dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Ngộ độc Theophylline

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Chủ đề này sẽ xem xét các đặc điểm lâm sàng và cách xử trí ngộ độc theophylline ở trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn. Bảng tổng quan nhanh (bảng 1) cung cấp các đặc điểm lâm sàng, quy trình chẩn đoán và xử trí ban đầu đối với ngộ độc theophylline. Cách tiếp cận chung đối với tình trạng ngộ độc, các phương pháp tăng cường thải độc và ngộ độc caffeine sẽ được thảo luận trong các phần riêng biệt:

DỊCH TỄ HỌC

Về mặt lịch sử, theophylline có hai chỉ định chính: thuốc giãn phế quản cho bệnh nhân hen hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, và là thuốc điều trị ngưng thở và nhịp chậm ở trẻ sơ sinh non tháng.

Tuy nhiên, theophylline vẫn là một thuốc quan trọng:

  • Thuốc hiện vẫn được sử dụng tại Hoa Kỳ để điều trị chứng ngưng thở và nhịp chậm ở trẻ non tháng, đồng thời vẫn được dùng rộng rãi tại các quốc gia ngoài Hoa Kỳ như một thuốc giãn phế quản.
  • Các chỉ định khác đã và đang được nghiên cứu bao gồm: điều trị đau đầu sau chọc dò thắt lưng 1, dự phòng bệnh thận do thuốc cản quang 2, phù bạch huyết 3, ngưng tim ngoài bệnh viện 4, dự phòng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn 5, đảo ngược nhịp chậm ở bệnh nhân chấn thương tủy sống 6, và chứng mất khứu giác 7.

Hầu hết các trường hợp tiếp xúc với theophylline là không cố ý và xảy ra ở bệnh nhân trên 20 tuổi 8. Quá liều đường uống các chế phẩm giải phóng chậm được báo cáo phổ biến nhất 9,10. Khi việc sử dụng thuốc trong điều trị giảm dần, tần suất ngộ độc theophylline nghiêm trọng cũng giảm theo. Trong vòng tám năm, số ca tiếp xúc với theophylline hàng năm được báo cáo tại các trung tâm chống độc ở Hoa Kỳ đã giảm từ 1395 xuống còn 347 11,12. Tại Hoa Kỳ, trong giai đoạn từ 1985 đến 1995, ngộ độc theophylline cần lọc máu hoặc lọc máu hấp phụ chiếm 49 ca trên một triệu cuộc gọi đến trung tâm chống độc, so với chỉ 6 ca trên một triệu cuộc gọi từ năm 1996 đến 2005 13. Chỉ có 128 ca tiếp xúc và một trường hợp tử vong được báo cáo tại các trung tâm chống độc Hoa Kỳ trong năm 2022 14. Tuy nhiên, ngộ độc theophylline đe dọa tính mạng vẫn là một mối quan ngại, đặc biệt ở người cao tuổi.

DƯỢC LÝ VÀ ĐỘC TÍNH TẾ BÀO

Nồng độ huyết thanh điều trị và liều dùng

Nồng độ theophylline huyết thanh ở trạng thái ổn định mục tiêu dao động từ 10 đến 20 mcg/mL (56 đến 111 micromol/L) khi điều trị hen. Các chỉ định khác có phạm vi điều trị thấp hơn. Theophylline có chỉ số trị liệu hẹp (tỷ lệ giữa liều gây độc cho 50% đối tượng và liều hiệu quả cho 50% đối tượng) từ 1 đến 1,5. Thuốc có sẵn dưới dạng thuốc nước (elixir), viên nang giải phóng kéo dài và viên nén giải phóng có kiểm soát.

Dạng tiêm tĩnh mạch của thuốc là aminophylline, một phức hợp 2:1 của theophylline và ethylenediamine. Aminophylline chứa khoảng 80% theophylline theo trọng lượng.

Quá trình chuyển hóa và thời gian bán thải của theophylline thay đổi rất lớn tùy theo độ tuổi. Độ thanh thải thấp ở trẻ mới sinh, tăng đáng kể sau sáu tháng tuổi, đạt đỉnh ở hai tuổi, sau đó giảm dần xuống mức của người lớn vào năm 16 tuổi. Do đó, liều duy trì đường tiêm tĩnh mạch và đường uống có sự biến thiên lớn. Ngoài ra, do chỉ số trị liệu hẹp, việc đánh giá nồng độ theophylline huyết thanh thường xuyên ở từng bệnh nhân là bắt buộc để đảm bảo an toàn khi dùng thuốc.

Liều gây độc

Các biểu hiện ngộ độc cấp tính (ví dụ: nôn ói) có thể xuất hiện khi bệnh nhân uống hoặc được dùng liều thấp khoảng 7,5 mg/kg (nồng độ đỉnh dự kiến là 15 mcg/mL [84 micromol/L]).

Vì ngộ độc theophylline mạn tính thường là kết quả của sự tích tụ thuốc do bão hòa các con đường chuyển hóa, giảm độ thanh thải, và/hoặc ức chế bởi các thuốc dùng kèm hay các loại thảo dược, nên tình trạng ngộ độc nghiêm trọng có thể xảy ra ngay cả khi dùng liều hàng ngày trong giới hạn bình thường theo cân nặng. (Xem mục ‘Động học’ bên dưới.)

Cơ chế tác dụng

Tác dụng của theophylline xuất phát từ việc đối kháng các thụ thể adenosine và hoạt tính adrenergic gián tiếp.

Các thụ thể adenosine phân bố rộng khắp cơ thể. Việc đối kháng các thụ thể này gây ra cả tác dụng điều trị lẫn độc tính, bao gồm:

  • Giãn phế quản
  • Nhịp tim nhanh
  • Rối loạn nhịp tim
  • Co giật
  • Co mạch não 15-17

Ngộ độc theophylline cũng được chứng minh có liên quan đến tình trạng tăng catecholamine trong huyết tương trên các mô hình động vật 18,19 cũng như trong các loạt ca lâm sàng trên người 20,21. Mức độ tăng và loại catecholamine được giải phóng thay đổi tùy thuộc vào kiểu ngộ độc:

  • Ngộ độc cấp tính có liên quan đến nồng độ epinephrine cao gấp 4 đến 8 lần và nồng độ norepinephrine cao gấp 4 đến 10 lần so với nhóm chứng 20,21.
  • Ở một vài bệnh nhân quá liều mạn tính đã được nghiên cứu, nồng độ norepinephrine và dopamine tăng cao so với người bình thường 20.

Ở nồng độ gây độc, theophylline là một chất ức chế phosphodiesterase. Việc ức chế phosphodiesterase làm tăng nồng độ cyclic adenosine monophosphate, từ đó làm tăng cường các tác dụng kích thích beta-adrenergic. Tình trạng cường adrenergic dẫn đến các bất thường chuyển hóa thường gặp khi ngộ độc theophylline (ví dụ: hạ kali máu, tăng đường huyết, toan chuyển hóa). Nồng độ catecholamine dư thừa cũng có thể gây ra rối loạn nhịp tim, cũng như góp phần gây hạ huyết áp thông qua cơ chế giãn mạch qua trung gian beta-adrenergic.

ĐỘNG HỌC

Theophylline có đặc điểm là thể tích phân bố thấp, khả năng hấp thu cao và quá trình chuyển hóa biến thiên mạnh tùy thuộc vào độ tuổi, tình trạng nhiễm virus, suy tim và bệnh lý gan. Ngộ độc mạn tính thường do quá trình chuyển hóa phức tạp của thuốc. Khi nồng độ chỉ cần vượt nhẹ ngưỡng điều trị, động học của thuốc sẽ chuyển từ bậc một sang bậc không. Sự chuyển đổi này khiến những thay đổi nhỏ trong liều dùng hoặc chuyển hóa dẫn đến sự khác biệt lớn về nồng độ trong huyết thanh.

Hấp thu – Khi dùng đường uống, theophylline được hấp thu từ 80 đến 100% và không trải qua quá trình chuyển hóa bước đầu đáng kể.

Liên kết protein – Theophylline liên kết với protein huyết tương khoảng 50 đến 65%.

Thể tích phân bố – Theophylline có thể tích phân bố (Vd) tương đối nhỏ, khoảng 0,45 L/kg. Vd này lớn hơn một chút ở các nhóm tuổi cực đoan (trẻ rất nhỏ hoặc người già) 22. Những yếu tố này cho phép bác sĩ lâm sàng ước tính chính xác nồng độ đỉnh dự kiến sau khi uống cấp tính theophylline. Với mỗi 1 mg/kg thuốc được hấp thu, nồng độ đỉnh dự kiến sẽ tăng 2 mcg/mL. Tương tự, vì 1 mg aminophylline tương đương với 0,8 mg theophylline, cứ mỗi 1,2 mg/kg tiêm tĩnh mạch dự kiến sẽ làm tăng nồng độ theophylline huyết thanh thêm 2 mcg/mL.

Chuyển hóa – Quá trình chuyển hóa và thời gian bán thải của theophylline thay đổi rất lớn theo độ tuổi. Độ thanh thải thấp ở trẻ mới sinh, tăng đáng kể sau sáu tháng tuổi, đạt đỉnh ở hai tuổi, sau đó giảm dần xuống mức của người lớn vào năm 16 tuổi.

  • Ở trẻ sơ sinh, 50% thuốc được đào thải nguyên vẹn qua nước tiểu, phần còn lại được chuyển hóa tại gan 22. Do hệ thống oxy hóa chức năng hỗn hợp chưa hoàn thiện, quá trình N-methyl hóa thành caffeine là một con đường chuyển hóa quan trọng. Caffeine thường tích tụ ở trẻ sơ sinh đang điều trị bằng theophylline 22,23.
  • Khi hệ thống oxy hóa chức năng hỗn hợp phát triển, khoảng 90% thuốc được chuyển hóa qua hệ thống này bởi CYP1A2, CYP2E1 và CYP3A4. Những thay đổi trong chuyển hóa ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian bán thải theo độ tuổi. Thời gian bán thải ở trẻ sinh non là 30 giờ, giảm xuống 25 giờ ở trẻ đủ tháng, 3 giờ ở trẻ nhỏ và tăng dần đến mức 8 giờ ở người lớn (từ 16 tuổi trở lên) 22.

Ở mọi lứa tuổi, quá trình chuyển hóa theophylline tuân theo động học Michaelis-Menten (có thể bão hòa). Trong phạm vi điều trị, quá trình này tuân theo động học bậc một (nghĩa là 50% lượng thuốc được chuyển hóa trong một chu kỳ bán thải). Tuy nhiên, khi nồng độ vượt nhẹ ngưỡng điều trị, động học chuyển sang bậc không (nghĩa là một lượng thuốc cố định được chuyển hóa trên một đơn vị thời gian) và những thay đổi nhỏ trong liều dùng có thể dẫn đến sự tăng vọt nồng độ theophylline trong huyết thanh.

Tương tác thuốc – Quá trình chuyển hóa của theophylline bị ảnh hưởng bởi bất kỳ quá trình nào làm thay đổi hoạt tính của các cytochrome oxidases CYP1A2, CYP2E1 và CYP3A4 tại gan. Các isoenzyme này đã được chứng minh bị ức chế bởi nhiều bệnh lý như nhiễm trùng đường hô hấp trên kèm sốt, cũng như rất nhiều loại dược phẩm bao gồm cimetidine, ciprofloxacin, erythromycin, clarithromycin và verapamil 22. Các chế phẩm thảo dược (ví dụ: cây Ban âu – St. John’s wort) cũng được chứng minh có khả năng cản trở quá trình chuyển hóa theophylline (bảng 2) 24. Việc sử dụng đồng thời theophylline với một số loại thuốc (như cimetidine) có liên quan đến việc tăng đáng kể nguy cơ nhập viện 25. Do đó, trước khi kê đơn một thuốc mới cho bệnh nhân đang điều trị theophylline mạn tính, bác sĩ cần thận trọng kiểm tra để đảm bảo không có sự ức chế đối với hệ thống oxy hóa chức năng hỗn hợp.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA QUÁ LIỀU

Bảng tổng quan nhanh cung cấp các biểu hiện lâm sàng thường gặp sau khi ngộ độc theophylline (bảng 1).

Bệnh sử

Ngộ độc theophylline được phân loại thành cấp tính hoặc mạn tính. Đây là một trong số ít các loại thuốc mà phương thức ngộ độc (cấp tính so với mạn tính) có ý nghĩa quan trọng đối với cả biểu hiện lâm sàng cũng như hướng xử trí. (Xem mục ‘Loại bỏ ngoài cơ thể’ bên dưới.)

Ba tình huống phổ biến dẫn đến ngộ độc theophylline bao gồm:

  • Bệnh nhân cố ý quá liều, dù là do tò mò khám phá (trẻ tập đi) hay âm mưu tự tử (trẻ tuổi học đường trở lên).
  • Nhầm lẫn vô ý khi dùng aminophylline thay cho một loại thuốc khác.
  • Bệnh nhân đang điều trị duy trì phát triển nồng độ độc tính thứ phát sau khi giảm chuyển hóa theophylline, thường do dùng thêm thuốc khác hoặc mắc bệnh lý xen kẽ.

Các dấu hiệu thực thể

Các triệu chứng có thể được nhóm lại thành năm lĩnh vực chính: chuyển hóa, cơ xương khớp, tiêu hóa, tim mạch và thần kinh. Phổ độc tính thay đổi rất rộng. Bệnh nhân ngộ độc mạn tính có thể có rất ít triệu chứng ban đầu nhưng lại đối mặt với nguy cơ biến chứng nghiêm trọng bao gồm rối loạn nhịp tim và co giật. Các triệu chứng nhẹ bao gồm bất thường chuyển hóa, run cơ thô, nôn và đau bụng. Co giật, hạ huyết áp và rối loạn nhịp tim là những triệu chứng đe dọa tính mạng xuất hiện sau khi ngộ độc. Tử vong thường là kết quả của các rối loạn nhịp thất khó kiểm soát 26.

Bệnh suất có tương quan với nồng độ theophylline trong huyết thanh ở bệnh nhân ngộ độc cấp tính, nhưng không tương quan ở bệnh nhân ngộ độc mạn tính, trong đó độ tuổi cực đoan là yếu tố dự báo tốt hơn. (Xem mục ‘Các xét nghiệm cận lâm sàng’ bên dưới.)

Trong một nghiên cứu quan sát tiến cứu trên 249 trẻ em và người lớn quá liều theophylline, độc tính nghiêm trọng (co giật hoặc rối loạn nhịp tim) có liên quan đáng kể với nồng độ theophylline huyết thanh ở bệnh nhân quá liều cấp tính (n = 119) nhưng không thấy ở bệnh nhân quá liều mạn tính (n = 92). Tuổi trên 60 là yếu tố dự báo tốt nhất về độc tính nghiêm trọng ở những bệnh nhân ngộ độc mạn tính 26.

Ngộ độc mạn tính là yếu tố nguy cơ chính gây ra các biến cố đe dọa tính mạng trong một nghiên cứu quan sát tiến cứu trên 125 bệnh nhi ngộ độc theophylline 27. Các bệnh nhi ngộ độc mạn tính gặp biến cố đe dọa tính mạng có độ tuổi thấp hơn đáng kể (1,6 so với 8,0 tuổi; p<0,001) nhưng không có nồng độ theophylline đỉnh cao hơn. Ngược lại, những trẻ quá liều cấp tính gặp biến cố đe dọa tính mạng có nồng độ theophylline đỉnh trong huyết thanh cao hơn đáng kể (100 so với 57 mcg/mL [550 so với 319 micromol/L]; p<0,004), và tuổi tác không phải là yếu tố nguy cơ 27.

Chuyển hóa

Hạ kali máu và tăng đường huyết thường gặp ở bệnh nhân ngộ độc theophylline (79% trường hợp cấp tính so với 43% trường hợp mạn tính) 9. Các tình trạng này là hệ quả từ sự kích thích adrenergic và hiếm khi có ý nghĩa lâm sàng quan trọng. Các bất thường chuyển hóa khác ít gặp hơn bao gồm toan chuyển hóa 28, tăng canxi máu 29 và hạ phosphate máu 30.

Cơ xương khớp

Run cơ thô là một triệu chứng nhẹ khác thường được ghi nhận 31 và được cho là xuất phát từ những rối loạn cân bằng nội môi kali tại cơ vân. Tiêu cơ vân cũng đã được báo cáo ở 4 đến 7% người lớn ngộ độc theophylline 9,30,32.

Tiêu hóa

Nôn ói hoặc đau bụng xảy ra gần như phổ quát sau quá liều cấp tính (79 đến 97%) 30,33 và ít phổ biến hơn sau khi dùng quá liều mạn tính (40 đến 66%) 9,30. Tình trạng nôn ói có xu hướng kéo dài 34 và khó kiểm soát 10. Điều này có thể cản trở việc thực hiện thành công phương pháp đa liều than hoạt và có thể gây nôn dữ dội dẫn đến rách Mallory-Weiss 30. (Xem “Hội chứng Mallory-Weiss”.)

Thần kinh

Co giật là triệu chứng thần kinh đáng lo ngại nhất sau ngộ độc theophylline và có thể là dấu hiệu đầu tiên của nhiễm độc, đặc biệt ở trẻ sơ sinh hoặc bệnh nhân ngộ độc mạn tính. Các cơn co giật thường xuyên là co giật đa ổ và toàn thể; co giật khu trú hoặc co giật cục bộ phức tạp có chuyển sang co giật toàn thể cũng có thể xảy ra, phổ biến nhất là ở những bệnh nhân ngộ độc mạn tính 30. Một số tác giả gợi ý rằng các bất thường thần kinh nền có thể là yếu tố nguy cơ khởi phát co giật 35,36.

Co giật là dấu hiệu đáng lo ngại ở người lớn vì chúng có thể khó kiểm soát 30, gây ra bệnh suất đáng kể, và ở người cao tuổi, tỷ lệ tử vong có thể lên tới 50% 37-39.

Ngược lại, các loạt ca lâm sàng chỉ ra rằng hầu hết các cơn co giật ở trẻ em đều dễ dàng được kiểm soát bằng benzodiazepine và chỉ xảy ra ở khoảng 5% bệnh nhân 27,33,40. Mặc dù không có báo cáo theo dõi dài hạn để đánh giá các di chứng thần kinh cho những trẻ này, kinh nghiệm lâm sàng cho thấy trẻ hoàn toàn có thể hồi phục nếu không trải qua tình trạng thiếu oxy hoặc hạ huyết áp kéo dài.

Lơ mơ và ảo giác thị giác là những biểu hiện thần kinh ít gặp hơn ở bệnh nhân ngộ độc theophylline 33.

Tim mạch

Ngoại trừ nhịp nhanh xoang – vốn xuất hiện ở hầu hết bệnh nhân 9,30,33 – các biểu hiện tim mạch do nhiễm độc theophylline dường như rất khác biệt giữa người lớn và trẻ em:

  • Rối loạn nhịp thất khó kiểm soát là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất ở người lớn và xảy ra ở 2 đến 20% bệnh nhân được nghiên cứu 9,26,30.
  • Ngược lại, trẻ em thường có xu hướng bị nhịp nhanh trên thất hoặc ngoại tâm thu nhĩ/thất đa ổ 27,33,40. Các thay đổi thoáng qua về huyết áp cũng đã được ghi nhận 33,40.

CẬN LÂM SÀNG

Bác sĩ lâm sàng nên thực hiện các xét nghiệm cấp cứu sau đây ở bệnh nhân nghi ngờ ngộ độc theophylline (bảng 1):

  • Nồng độ theophylline: Nếu bệnh nhân uống chế phẩm giải phóng chậm cấp tính, cần đo nồng độ theophylline mỗi hai giờ cho đến khi đạt đỉnh, sau đó mỗi bốn giờ trong vòng 24 giờ sau khi uống. Trong trường hợp không rõ loại chế phẩm đã uống, bác sĩ luôn nên giả định đó là chế phẩm giải phóng chậm. Chất nền sáp (wax-matrix) có trong nhiều loại chế phẩm giải phóng chậm có thể dẫn đến hình thành bã thức ăn (bezoar) với sự hấp thu thất thường và bị trì hoãn, đôi khi gây ra hậu quả tử vong 10,41.

    • Đối với bệnh nhân ngộ độc theophylline mạn tính, sau khi đã xác định được nồng độ đỉnh tăng cao, cần đánh giá nồng độ theophylline hàng ngày cho đến khi các dấu hiệu lâm sàng thuyên giảm.

  • Glucose máu: Tăng đường huyết được tìm thấy ở đa số bệnh nhân ngộ độc theophylline cấp tính nghiêm trọng.
  • Điện giải đồ: Ngộ độc theophylline dẫn đến hạ kali máu và toan chuyển hóa với sự sụt giảm bicarbonate huyết thanh.
  • Canxi huyết thanh: Ngộ độc theophylline có liên quan đến tình trạng tăng canxi máu.
  • Điện tâm đồ (ECG): Cần thực hiện ngay một điện tâm đồ 12 chuyển đạo để đánh giá sự hiện diện của các rối loạn nhịp tim và, ở bệnh nhân người lớn, tìm bằng chứng thiếu máu cơ tim. Theo dõi tim mạch liên tục cũng là cần thiết.

Các xét nghiệm bổ sung có thể được chỉ định tùy thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân:

  • Nồng độ acetaminophen huyết thanh ở những bệnh nhân uống theophylline với mục đích tự hại.
  • Aspartate transferase (AST), alanine transferase (ALT), thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin từng phần (PTT) ở những bệnh nhân nghi ngờ có bất thường chức năng gan nền.
  • Xét nghiệm nhanh thai kỳ bằng nước tiểu cho phụ nữ sau tuổi dậy thì.
  • Nồng độ salicylate huyết thanh, nồng độ sắt huyết thanh và xét nghiệm nước tiểu tìm chất gây nghiện ở những bệnh nhân không rõ đã uống phải thuốc gì nhưng có các biểu hiện lâm sàng gợi ý ngộ độc theophylline.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán ngộ độc theophylline cấp tính được đặt ra khi bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc hoặc uống theophylline, kèm theo/hoặc có các biểu hiện lâm sàng của quá liều bao gồm: nôn ói, kích động, run cơ, co giật, rối loạn nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, hoặc hạ kali máu kèm toan chuyển hóa. Nồng độ theophylline tăng cao trong huyết thanh sẽ xác định chẩn đoán.

Bệnh nhân ngộ độc mạn tính có thể có rất ít triệu chứng rõ ràng mặc dù nồng độ theophylline trong máu tăng rất cao. Co giật có thể là biểu hiện lâm sàng đầu tiên của tình trạng nhiễm độc ở những bệnh nhân này.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Cần xem xét khả năng ngộ độc theophylline ở bất kỳ bệnh nhân nào nhập viện với các biểu hiện như co giật, kích động, rối loạn nhịp tim nhanh, hạ huyết áp hoặc nôn ói dai dẳng, đặc biệt nếu bệnh nhân có kèm hạ kali máu và tăng đường huyết. Các tác nhân gây độc khác cần cân nhắc ở bệnh nhân có các triệu chứng này bao gồm:

  • Các chất chủ vận beta-2 adrenergic: Các thuốc như albuterol (còn gọi là salbutamol), clenbuterol và terbutaline cũng gây nôn ói, nhịp nhanh xoang, run cơ, hạ kali máu, tăng đường huyết và toan chuyển hóa khi quá liều. Tuy nhiên, co giật và rối loạn nhịp tim rất hiếm gặp 42.
  • Cocaine và amphetamine: Ngộ độc cocaine hoặc amphetamine có thể gây kích động, co giật, rối loạn nhịp tim và run rẩy. Tuy nhiên, tăng huyết áp, vã mồ hôi và tăng thân nhiệt là các đặc điểm bổ sung của ngộ độc nặng với những chất này, vốn không thường thấy ở bệnh nhân ngộ độc theophylline. Hơn nữa, nôn ói – một dấu hiệu sớm và nổi bật trong ngộ độc theophylline cấp tính – lại không thường gặp ở bệnh nhân ngộ độc cocaine hoặc amphetamine. (Xem “Cocaine: Ngộ độc cấp tính”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’ và “Methamphetamine: Ngộ độc cấp tính”, phần ‘Kết quả thăm khám liên quan đến ngộ độc và biến chứng’.)
  • Sắt: Nôn ói là dấu hiệu sớm và nhất quán của ngộ độc sắt và có thể kèm theo tăng bạch cầu, tăng đường huyết, toan chuyển hóa, nhịp nhanh xoang và hạ huyết áp. Quá liều sắt nghiêm trọng thường gây hôn mê và sốc tim. Co giật ít phổ biến hơn. (Xem “Ngộ độc sắt cấp tính”.)
  • Salicylate: Nôn ói, nhịp nhanh xoang, hạ huyết áp, thay đổi trạng thái tâm thần như hôn mê hoặc co giật, và tăng đường huyết là những biểu hiện tiềm tàng sau khi ngộ độc salicylate. Tuy nhiên, salicylate thường gây kiềm hô hấp với tình trạng thở nhanh rõ rệt ngay sau khi quá liều cấp tính. Tăng thân nhiệt có thể xuất hiện ở những bệnh nhân ngộ độc nặng. (Xem “Ngộ độc salicylate (aspirin): Biểu hiện lâm sàng và đánh giá”.)

XỬ TRÍ

Các khuyến cáo chăm sóc trẻ em và người lớn bị ngộ độc theophylline được rút ra từ các loạt ca lâm sàng và các báo cáo. Hướng xử trí được quyết định dựa trên các dấu hiệu ngộ độc, nồng độ theophylline đỉnh trong huyết thanh sau quá liều cấp tính, và đối với quá liều mạn tính, dựa trên các dấu hiệu thực thể và độ tuổi. Quản lý ngộ độc được tóm tắt trong bảng tổng quan nhanh (bảng 1).

Kết quả điều trị tốt ở những bệnh nhân này phụ thuộc vào việc chăm sóc hỗ trợ tập trung vào các biểu hiện chuyển hóa, tim mạch và thần kinh của tình trạng nhiễm độc, cùng với việc sử dụng kịp thời các phương pháp tăng cường thải độc.

Chăm sóc hỗ trợ

Hạ kali máu và toan chuyển hóa

Hạ kali máu và toan chuyển hóa phát sinh từ tình trạng dư thừa catecholamine và có thể đảo ngược nhanh chóng bằng cách tăng cường thải trừ theophylline một cách thích hợp. (Xem mục ‘Cơ chế tác dụng’ ở trên.)

Chúng tôi đề nghị bù kali (ví dụ: 40 mEq KCl/L trong dịch truyền tĩnh mạch với tốc độ 1 đến 1,5 lần nhu cầu duy trì) cho bệnh nhân ngộ độc theophylline bị hạ kali máu có nồng độ kali < 3 mEq/L hoặc có rối loạn nhịp thất 43. Ở bệnh nhân ngộ độc theophylline, hạ kali máu thường phản ánh sự di chuyển kali vào trong tế bào thay vì sự thiếu hụt tổng lượng kali cơ thể. Do đó, nhu cầu bù kali sẽ giảm dần khi nồng độ theophylline giảm, vì vậy việc theo dõi sát nồng độ kali huyết thanh và giảm bù kali là rất quan trọng. Tình trạng tăng kali máu nhẹ thường xảy ra sau khi bù kali 10.

Toan chuyển hóa sau ngộ độc theophylline hiếm khi cần can thiệp cụ thể (ví dụ: dùng sodium bicarbonate), trừ khi tình trạng nghiêm trọng (ví dụ: pH < 7).

Nôn ói

Nôn ói ở bệnh nhân ngộ độc theophylline thường kéo dài và khó điều trị, nhưng bắt buộc phải kiểm soát để cho phép thực hiện việc cho uống than hoạt đa liều 44.

Chúng tôi đề nghị bệnh nhân ngộ độc theophylline có nôn ói dai dẳng nên được dùng ondansetron liều cao (liều khởi đầu: 0,15 mg/kg, tối đa 16 mg qua đường tĩnh mạch). Khuyến cáo này dựa trên các báo cáo ca bệnh mô tả việc giảm nôn ở những bệnh nhân được dùng ondansetron sau khi các thuốc chống nôn tiêu chuẩn, bao gồm phenothiazine và metoclopramide, không hiệu quả 45,46.

Metoclopramide tiêm tĩnh mạch có thể được sử dụng kết hợp với ondansetron hoặc như một tác nhân thay thế. Tuy nhiên, nếu dùng đơn độc, có thể cần liều cao (lên đến 0,5 đến 1 mg/kg, liều tối đa 50 mg) 47. Liều cao có liên quan đến các phản ứng loạn trương lực cơ cấp tính và có thể được điều trị bằng diphenhydramine.

Ngoài thuốc chống nôn, chúng tôi đề nghị bệnh nhân ngộ độc theophylline có nôn ói nên được dùng famotidine – một thuốc kháng thụ thể H2. Thuốc kháng H2 là một phương thức bổ trợ quan trọng vì chúng làm giảm tình trạng tăng tiết axit dạ dày do theophylline gây ra 48. Famotidine có ưu điểm lý thuyết so với cimetidine là không cản trở quá trình chuyển hóa theophylline tại cytochrome 3A4.

Hạ huyết áp

Hạ huyết áp do sự kích thích beta-2 adrenergic và giãn mạch. Điều trị ban đầu bao gồm truyền nhanh dung dịch muối đẳng trương (liều khởi đầu: 20 mL/kg, lên đến 1 L) và điều trị các rối loạn nhịp tim (thuật toán 1, thuật toán 2 và thuật toán 3). (Xem mục ‘Rối loạn nhịp tim’ bên dưới.)

Nếu hạ huyết áp không đáp ứng với truyền dịch và/hoặc điều trị rối loạn nhịp tim, nên sử dụng một thuốc chủ vận alpha-adrenergic thuần túy (như phenylephrine) hoặc thuốc chủ vận alpha-adrenergic ưu thế (như norepinephrine). Các thuốc chủ vận beta-adrenergic chọn lọc (như dobutamine) và thuốc chủ vận hỗn hợp alpha-beta adrenergic (như epinephrine) không nên được sử dụng, vì nhiều rối loạn tim mạch trong ngộ độc theophylline gây ra bởi các tác động lên tế bào có thể trở nên tồi tệ hơn bởi tác dụng chủ vận beta-2 adrenergic.

Đối với những bệnh nhân kháng trị với các biện pháp trên, hạ huyết áp cũng có thể được đảo ngược bằng propranolol 18,49 hoặc các thuốc đối kháng beta-adrenergic khác như esmolol. Propranolol phải được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Quyết định sử dụng thuốc đối kháng beta-adrenergic để điều trị cho bệnh nhân hạ huyết áp là rất khó khăn và chỉ nên được thực hiện khi có sự hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa độc học lâm sàng. Tại Hoa Kỳ, hãy gọi 1-800-222-1222 để được kết nối với trung tâm chống độc gần nhất. Thông tin liên hệ các trung tâm chống độc trên thế giới được cung cấp riêng biệt. (Xem mục ‘Các tài nguyên bổ sung’ bên dưới.)

Rối loạn nhịp tim

Các rối loạn nhịp tim ban đầu cần được xử trí theo các khuyến cáo hỗ trợ sự sống tim mạch nâng cao (ACLS) hoặc hỗ trợ sự sống tim mạch nâng cao ở trẻ em (PALS) (thuật toán 1 và thuật toán 3). Rối loạn nhịp tim xảy ra phổ biến hơn nhiều ở người lớn, đặc biệt là người lớn tuổi, so với trẻ em 9,26,40. Nhịp nhanh trên thất và các nhịp nhanh nhĩ khác là những rối loạn nhịp thường gặp nhất do theophylline gây ra 26. Rối loạn nhịp thất rất hiếm gặp ở trẻ em 50.

Nhịp nhanh trên thất – Nên thực hiện sốc điện hoặc dùng thuốc chuyển nhịp theo các khuyến cáo ACLS hoặc PALS (thuật toán 1 và thuật toán 3).

Truyền tĩnh mạch nhanh adenosine (0,1 mg/kg, liều khởi đầu tối đa: 6 mg) đã giúp chuyển nhịp thành công nhịp nhanh trên thất (SVT) do theophylline 51 và được một số chuyên gia khuyến cáo là liệu pháp hàng đầu 43,47. Tuy nhiên, vì theophylline là một chất đối kháng adenosine mạnh, cần lường trước khả năng điều trị thất bại. Thời gian bán thải cực ngắn của adenosine cũng có thể khiến bệnh nhân dễ tái phát SVT. Ngoài ra, adenosine tiềm ẩn nguy cơ gây co thắt phế quản ở bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 52.

Thay vào đó, esmolol – một thuốc đối kháng chọn lọc beta-1 – an toàn khi sử dụng cho bệnh nhân ngộ độc theophylline có hen suyễn và cũng đã được sử dụng hiệu quả để cắt cơn nhịp nhanh trên thất 52,53. Ở trẻ em, liều dùng là 100 đến 500 mcg/kg truyền tĩnh mạch trong một phút. Ở người lớn, truyền tĩnh mạch nhanh 500 mcg/kg trong một phút, sau đó truyền duy trì 50 mcg/kg trong ít nhất bốn phút.

Ở người lớn, liệu pháp tĩnh mạch bằng các thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ: verapamil, liều khởi đầu 2,5 đến 5 mg; hoặc diltiazem 0,25 mg/kg, liều khởi đầu điển hình 20 mg) có thể hữu ích nhưng cần thận trọng ở những bệnh nhân bị hạ huyết áp. (Xem “Thuốc chẹn kênh canxi trong điều trị rối loạn nhịp tim”, phần ‘Nhịp nhanh trên thất’.)

Nên tránh dùng thuốc chẹn kênh canxi ở trẻ sơ sinh và trẻ em dưới ba tuổi bị SVT vì các thuốc này có thể gây hạ huyết áp, suy cơ tim, trụy tim mạch đột ngột và tử vong.

Rối loạn nhịp thất – Bệnh nhân rung thất hoặc nhịp nhanh thất không mạch nên được sốc điện và dùng thuốc theo khuyến cáo ACLS hoặc PALS (thuật toán 4 và thuật toán 5).

Ở bệnh nhân nhịp nhanh thất ổn định, có thể dùng lidocaine hoặc amiodarone. Các thuốc đối kháng beta-adrenergic chọn lọc (ví dụ: esmolol) hoặc các thuốc đối kháng beta-adrenergic không chọn lọc (ví dụ: propranolol – ở bệnh nhân không mắc hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính) là các liệu pháp hỗ trợ nhắm vào tình trạng dư thừa catecholamine thường gặp ở bệnh nhân quá liều theophylline. Ngoài ra, bệnh nhân bị rối loạn nhịp thất kèm hạ kali máu cần được bù kali qua đường tĩnh mạch. (Xem mục ‘Hạ kali máu và toan chuyển hóa’ ở trên.)

Mặc dù việc điều trị thành công rối loạn nhịp thất do theophylline bằng amiodarone chưa được mô tả chi tiết, cách tiếp cận này tỏ ra hợp lý vì amiodarone đường tĩnh mạch có tác dụng chống adrenergic khởi phát nhanh. (Xem “Amiodarone: Các chỉ định lâm sàng”.)

Co giật

Bệnh nhân bị co giật cần được điều trị trạng thái động kinh theo thuật toán dành cho trẻ em (thuật toán 6) và người lớn (thuật toán 7), các nội dung này đã được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Xử trí trạng thái động kinh co giật ở trẻ em”, “Trạng thái động kinh co giật ở người lớn: Xử trí” và “Trạng thái động kinh kháng trị ở người lớn”.)

Nên tránh sử dụng phenytoin hoặc fosphenytoin cho tất cả các bệnh nhân bị co giật do theophylline vì thuốc này không hiệu quả trong việc cắt cơn co giật ở bệnh nhân nhiễm độc 30 và trên các mô hình động vật, nó còn làm tăng tỷ lệ tử vong 54.

Những bệnh nhân có các đặc điểm sau cũng có thể hưởng lợi từ liệu pháp chống co giật dự phòng bằng benzodiazepine (ví dụ: lorazepam) hoặc phenobarbital do khả năng cao sẽ phát triển cơn co giật 22:

  • Có bằng chứng về tình trạng kích thích thần kinh cơ.
  • Quá liều cấp tính với nồng độ theophylline trong huyết thanh ≥ 80 mcg/mL (448 micromol/L).
  • Trẻ sơ sinh < 6 tháng tuổi hoặc người lớn ≥ 65 tuổi bị ngộ độc mạn tính và có nồng độ theophylline huyết thanh ≥ 30 mcg/mL (168 micromol/L).

Khử nhiễm đường tiêu hóa

Theophylline liên kết tốt với than hoạt (AC). Theophylline cũng được đào thải nhanh hơn khỏi máu ở những bệnh nhân được sử dụng AC đa liều. (Xem mục ‘Than hoạt đa liều’ bên dưới.)

Đối với tất cả bệnh nhân quá liều theophylline cấp tính, chúng tôi khuyến cáo dùng một liều AC đầu tiên (1 g/kg, liều tối đa: 50 g) qua đường miệng hoặc qua ống thông mũi-dạ dày sau khi đã hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa độc học (bảng 1). Nên trì hoãn sử dụng AC ở những bệnh nhân có tình trạng tâm thần thay đổi và có thể không bảo vệ được đường thở, trừ khi bệnh nhân đã được đặt nội khí quản trước đó. Tuy nhiên, không nên thực hiện đặt nội khí quản chỉ với mục đích dùng AC.

Khuyến cáo sử dụng AC sau khi quá liều theophylline bắt nguồn từ bằng chứng trực tiếp cho thấy nhiều liều AC giúp tăng độ thanh thải theophylline từ dòng máu và dường như rút ngắn thời gian nhiễm độc. (Xem mục ‘Than hoạt đa liều’ bên dưới.)

Ngoài ra còn có các bằng chứng gián tiếp về lợi ích từ các tình nguyện viên, các nghiên cứu trên động vật, và bằng chứng về lợi ích sau khi uống các loại thuốc khác. Do các tác dụng phụ như nôn ói và mất nước, việc kết hợp thuốc nhuận tràng (ví dụ: sorbitol) và AC nên được sử dụng hạn chế, nếu có dùng thì chỉ nên dùng một liều duy nhất cho bất kỳ bệnh nhân nào. (Xem “Khử nhiễm đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”, phần ‘Thuốc nhuận tràng’ và “Khử nhiễm đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”, phần ‘Than hoạt’.)

Không có vai trò của việc làm rỗng dạ dày bằng cách rửa dạ dày hoặc gây nôn bằng siro ipecac ở những bệnh nhân uống theophylline. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy lợi ích tối thiểu và những rủi ro có thể xảy ra đối với bệnh nhân thực hiện làm rỗng dạ dày sau khi ngộ độc. (Xem “Khử nhiễm đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”.)

Việc sử dụng rửa toàn bộ ruột (WBI) ở những bệnh nhân đã uống các chế phẩm theophylline giải phóng chậm vẫn còn là vấn đề gây tranh cãi. Viện Độc học Lâm sàng Hoa Kỳ và Hiệp hội các Trung tâm Kiểm soát Chất độc và Chuyên gia Độc học Lâm sàng Châu Âu xác định rằng việc uống một lượng độc tính các chế phẩm giải phóng chậm là một chỉ định có thể áp dụng cho WBI 55. Tuy nhiên, các mô hình động vật về WBI đối với việc uống theophylline giải phóng chậm không cho thấy bất kỳ lợi ích nào 56,57. Vì WBI đòi hỏi phải đặt ống thông mũi-dạ dày và cũng có thể thúc đẩy tình trạng nôn ói, chúng tôi không thường quy sử dụng phương pháp này trong điều trị ngộ độc theophylline.

Tăng cường thải trừ

Sau khi khử nhiễm đường tiêu hóa, phương pháp tăng cường thải trừ được chỉ định cho những bệnh nhân bị ngộ độc theophylline có triệu chứng và cho cả những bệnh nhân không có triệu chứng nhưng có nồng độ theophylline trong máu tăng cao đáng kể, bất kể có triệu chứng hay không.

Than hoạt đa liều

Đối với bệnh nhân ngộ độc theophylline có triệu chứng, chúng tôi khuyến cáo sử dụng than hoạt đa liều (MDAC) (bảng 1). Khi thực hiện MDAC, liều than hoạt ban đầu là 1 g/kg (có hoặc không kèm sorbitol), sau đó dùng 0,5 đến 1 g/kg than hoạt dạng hỗn dịch nước không kèm sorbitol mỗi hai đến bốn giờ. Thường cần phải dùng thuốc chống nôn liều cao và đặt ống thông mũi-dạ dày để đảm bảo việc dùng thuốc hiệu quả. Nhiều liều sorbitol có thể gây mất nước trầm trọng và tăng natri máu đe dọa tính mạng, do đó phải tránh việc vô ý dùng lặp lại sorbitol. (Xem “Các phương pháp tăng cường thải độc”, phần ‘Than hoạt đa liều’ và “Khử nhiễm đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”, phần ‘Thuốc nhuận tràng’.)

Khuyến cáo sử dụng MDAC dựa trên các quan sát sau:

  • Một thử nghiệm chéo trên sáu người lớn khỏe mạnh được truyền tĩnh mạch aminophylline cho thấy các liều than hoạt lặp lại đã giảm 50% thời gian bán thải của theophylline trong huyết thanh 58.
  • Một thử nghiệm chéo trên bảy người lớn khỏe mạnh được truyền tĩnh mạch aminophylline cho thấy các liều than hoạt lặp lại làm giảm đáng kể thời gian bán thải của theophylline từ 10,2 giờ xuống còn 4,6 giờ 59.
  • MDAC đã làm giảm rõ rệt thời gian bán thải của theophylline ở bốn người lớn bị ngộ độc theophylline nghiêm trọng, bao gồm một người đàn ông 72 tuổi có nồng độ theophylline huyết thanh 31 mcg/mL (172 micromol/L), rối loạn nhịp tim và co giật, với thời gian bán thải giảm từ 34,4 giờ xuống 5,7 giờ cùng sự hồi phục nhanh chóng các độc tính lâm sàng sau liệu pháp MDAC 59.

Ngoài việc gắn kết trực tiếp với theophylline trong ruột, tác dụng của MDAC dường như xảy ra thông qua một quá trình gọi là “lọc qua đường tiêu hóa”: thúc đẩy sự khuếch tán ngược của theophylline từ máu vào lòng ruột, nơi nó bị than hoạt gắn kết. Cơ chế tác dụng này được củng cố bởi khả năng của MDAC trong việc giảm thời gian bán thải của theophylline ngay cả khi thuốc được truyền tĩnh mạch ở người, cũng như tác động của than hoạt trong lòng ruột đối với sự khuếch tán theophylline ở mô hình chuột 50,59,60.

Loại bỏ ngoài cơ thể

Đối với những bệnh nhân bị ngộ độc theophylline nghiêm trọng đe dọa tính mạng (biểu hiện co giật, rối loạn nhịp tim hoặc hạ huyết áp) hoặc có nồng độ theophylline tăng rất cao bất kể triệu chứng (bảng 3), và những bệnh nhân bị ngộ độc theophylline có triệu chứng nhưng không thể sử dụng đường tiêu hóa, chúng tôi khuyến cáo loại bỏ ngoài cơ thể (ECR) 26,61. Đối với bệnh nhân thực hiện ECR, chúng tôi đề nghị sử dụng lọc máu hiệu suất cao thay vì lọc máu hấp phụ hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục. Bất cứ khi nào có thể, nên sử dụng ECR để điều trị bệnh nhân ngộ độc theophylline nghiêm trọng trước khi xảy ra co giật hoặc rối loạn nhịp tim, vì lọc máu hoặc lọc máu hấp phụ không được chứng minh là có khả năng cắt cơn đáng tin cậy đối với các biến cố đe dọa tính mạng này 62. Khi quyết định bắt đầu ECR cho bệnh nhân ngộ độc theophylline nghiêm trọng, chúng tôi khuyến khích hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa độc học hoặc trung tâm chống độc khu vực. (Xem mục ‘Các tài nguyên bổ sung’ bên dưới.)

Mặc dù lọc máu hiệu suất cao được ưu tiên mạnh mẽ, nếu không có sẵn hoặc không khả thi, các phương thức khác (như lọc máu hấp phụ hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục) có thể được sử dụng thay thế. Ở trẻ sơ sinh quá yếu không thể chịu đựng được việc lọc máu, lọc máu hấp phụ hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục, thay máu ba thể tích có thể mang lại hiệu quả 63. Lọc màng bụng có loại bỏ theophylline nhưng quá chậm để đóng vai trò trong việc điều trị ngộ độc theophylline 64.

Theophylline có các đặc tính vật lý (thể tích phân bố thấp mà không liên kết protein rộng rãi) khiến nó phù hợp với ECR. Nguy cơ phát triển các rối loạn nhịp tim hoặc co giật đe dọa tính mạng sau quá liều theophylline thay đổi tùy thuộc vào loại ngộ độc (cấp tính so với mạn tính), nồng độ theophylline trong huyết thanh ở bệnh nhân ngộ độc cấp tính và các yếu tố cá nhân của bệnh nhân 26,47,61,65,66. Về mặt lịch sử, lọc máu hấp phụ bằng than hoạt đã được coi là một phương thức điều trị ngộ độc theophylline. Tuy nhiên, lọc máu hiệu suất cao có hiệu quả tương đương với lọc máu hấp phụ than hoạt trong việc loại bỏ theophylline ra khỏi dòng máu, đồng thời an toàn hơn và dễ tiếp cận hơn 52,62,67.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Cơ chế tác dụng – Tác dụng độc của theophylline xuất phát từ việc đối kháng các thụ thể adenosine và hoạt tính adrenergic gián tiếp. (Xem mục ‘Cơ chế tác dụng’ ở trên.)

Liều gây độc – Sau quá liều cấp tính, các biểu hiện ngộ độc theophylline có thể xảy ra với liều uống hoặc dùng > 7,5 mg/kg (nồng độ theophylline đỉnh dự kiến > 15 mcg/mL [84 micromol/L]). Bệnh nhân ngộ độc mạn tính có thể bị ngộ độc nghiêm trọng ngay cả khi dùng liều hằng ngày trong giới hạn bình thường theo cân nặng. (Xem mục ‘Liều gây độc’, ‘Đặc điểm lâm sàng của quá liều’ và ‘Cận lâm sàng’ ở trên.)

Đặc điểm lâm sàng – Các đặc điểm lâm sàng của ngộ độc theophylline bao gồm (xem mục ‘Đặc điểm lâm sàng của quá liều’ ở trên):

  • Nôn ói
  • Đau bụng
  • Run cơ thô
  • Co giật
  • Sốc giảm huyết áp
  • Rối loạn nhịp tim

Tử vong thường là kết quả của các rối loạn nhịp thất khó kiểm soát. Bảng tổng quan nhanh (bảng 1) cung cấp các đặc điểm lâm sàng, đánh giá chẩn đoán và xử trí ban đầu ngộ độc theophylline.

Cận lâm sàng – Bệnh nhân nghi ngờ ngộ độc theophylline cần được thực hiện các xét nghiệm sau (xem mục ‘Cận lâm sàng’ ở trên):

  • Nồng độ theophylline; đối với trường hợp uống cấp tính chế phẩm giải phóng chậm hoặc không rõ loại, cần đo mỗi hai giờ cho đến khi đạt đỉnh, sau đó mỗi bốn giờ trong 24 giờ đầu tiên.
  • Glucose máu.
  • Điện giải đồ.
  • Canxi huyết thanh.
  • Điện tâm đồ (ECG).

Các xét nghiệm khác cũng có thể được chỉ định tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng như đã mô tả ở trên.

Chẩn đoán – Chẩn đoán ngộ độc theophylline cấp tính được đặt ra khi bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc hoặc uống thuốc, và/hoặc có các dấu hiệu lâm sàng của quá liều bao gồm: nôn ói, kích động, run cơ, co giật, nhịp nhanh, hạ huyết áp hoặc hạ kali máu kèm toan chuyển hóa.

Bệnh nhân ngộ độc mạn tính có thể có rất ít triệu chứng rõ ràng mặc dù nồng độ theophylline trong máu tăng rất cao. Co giật có thể là biểu hiện lâm sàng đầu tiên của nhiễm độc ở những bệnh nhân này. (Xem mục ‘Chẩn đoán’ và ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

Khử nhiễm đường tiêu hóa – Đối với tất cả bệnh nhân quá liều theophylline cấp tính, chúng tôi khuyến cáo dùng một liều than hoạt (AC, 1 g/kg, tối đa 50 g) qua đường miệng hoặc ống thông mũi-dạ dày (Độ 1B). Nên trì hoãn AC ở bệnh nhân có tình trạng tâm thần thay đổi và không thể bảo vệ đường thở, trừ khi bệnh nhân đã được đặt nội khí quản. Không có vai trò của việc làm rỗng dạ dày (rửa dạ dày hoặc siro ipecac). (Xem mục ‘Khử nhiễm đường tiêu hóa’ ở trên.)

Tăng cường thải trừ

  • Than hoạt đa liều (MDAC) – Đối với bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng ngộ độc theophylline, chúng tôi khuyến cáo sử dụng MDAC (Độ 1B). Khi dùng MDAC, bác sĩ nên tránh vô ý dùng lặp lại sorbitol vì có thể gây tăng natri máu đe dọa tính mạng và mất nước nghiêm trọng. Thường cần dùng thuốc chống nôn liều cao và đặt ống thông mũi-dạ dày để đảm bảo dùng thuốc hiệu quả. (Xem mục ‘Than hoạt đa liều’ ở trên.)
  • Lọc máu – Chúng tôi khuyến khích bác sĩ hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa độc học hoặc trung tâm chống độc khu vực khi quyết định khởi đầu phương pháp loại bỏ ngoài cơ thể (ECR) ở bệnh nhân ngộ độc theophylline nghiêm trọng (xem mục ‘Các tài nguyên bổ sung’ ở trên). Bất cứ khi nào có thể, hãy bắt đầu ECR trước khi xảy ra co giật hoặc rối loạn nhịp tim.

Đối với bệnh nhân bị ngộ độc theophylline nghiêm trọng đe dọa tính mạng như mô tả trong bảng (bảng 3), chúng tôi khuyến cáo ECR kết hợp với MDAC (Độ 1C). Với bệnh nhân thực hiện ECR, chúng tôi đề nghị lọc máu hiệu suất cao thay vì lọc máu hấp phụ hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục; lọc máu hấp phụ bằng than hoạt hoặc CRRT là các phương pháp thay thế nếu lọc máu không khả thi (Độ 2C). (Xem mục ‘Loại bỏ ngoài cơ thể’ ở trên.)

Ở trẻ sơ sinh quá yếu không thể chịu đựng lọc máu, lọc máu hấp phụ hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục, thay máu ba thể tích kết hợp với MDAC có thể mang lại hiệu quả.

Chăm sóc hỗ trợ

  • Hạ kali máu và toan chuyển hóa – Tình trạng này được đảo ngược nhanh chóng bằng việc tăng cường thải trừ theophylline hiệu quả. Chúng tôi bù kali (ví dụ: 40 mEq KCl/L trong dịch truyền tĩnh mạch với tốc độ 1 đến 1,5 lần nhu cầu duy trì) cho bệnh nhân hạ kali máu có nồng độ kali < 3 mEq/L hoặc bị rối loạn nhịp thất. (Xem mục ‘Hạ kali máu và toan chuyển hóa’ ở trên.)
  • Nôn ói dai dẳng – Chúng tôi đề nghị bệnh nhân ngộ độc theophylline bị nôn ói dai dẳng nên dùng ondansetron liều cao (liều khởi đầu: 0,15 mg/kg, tối đa 16 mg qua đường tĩnh mạch) thay vì phenothiazine hoặc metoclopramide (Độ 2C). Cần đo ECG để tầm soát khoảng QTc kéo dài trước khi dùng ondansetron. Ngoài ra, chúng tôi đề nghị sử dụng famotidine cho bệnh nhân nôn ói (Độ 2C). (Xem mục ‘Nôn ói’ ở trên.)
  • Hạ huyết áp và rối loạn nhịp tim – Điều trị ban đầu cho hạ huyết áp bao gồm truyền nhanh dung dịch muối đẳng trương hoặc dung dịch tinh thể cân bằng như Ringer lactat. Xử trí rối loạn nhịp tim theo các khuyến cáo ACLS hoặc PALS (thuật toán 1, thuật toán 2 và thuật toán 3).

Đối với bệnh nhân cần truyền thuốc vận mạch liên tục, chúng tôi đề nghị sử dụng norepinephrine hoặc phenylephrine là liệu pháp hàng đầu (Độ 2C). Nếu sốc kháng trị với các biện pháp này, việc sử dụng thuốc chẹn beta (ví dụ: propranolol hoặc esmolol) sau khi hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa độc học có thể hiệu quả nhưng cần thận trọng ở bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Nên tránh sử dụng epinephrine và dobutamine. (Xem mục ‘Hạ huyết áp’ và ‘Rối loạn nhịp tim’ ở trên.)

Co giật – Bệnh nhân co giật cần được điều trị trạng thái động kinh như đã mô tả trong thuật toán dành cho trẻ em (thuật toán 6) và người lớn (thuật toán 7), và các nội dung này đã được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Xử trí trạng thái động kinh co giật ở trẻ em”, “Trạng thái động kinh co giật ở người lớn: Xử trí” và “Trạng thái động kinh kháng trị ở người lớn”.)

Tài liệu tham khảo

  1. Basurto Ona X, Martínez García L, Solà I, Bonfill Cosp X. Drug therapy for treating post-dural puncture headache. Cochrane Database Syst Rev 2011; :CD007887.
  2. Huber W, Eckel F, Hennig M, et al. Prophylaxis of contrast material-induced nephropathy in patients in intensive care: acetylcysteine, theophylline, or both? A randomized study. Radiology 2006; 239:793.
  3. Dowden AM, Rullo OJ, Aziz N, et al. Idiopathic systemic capillary leak syndrome: novel therapy for acute attacks. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1111.
  4. Hurley KF. Does the administration of intravenous aminophylline improve survival in adults with bradyasystolic cardiac arrest? CJEM 2007; 9:26.
  5. Bordier P. Sleep apnoea in patients with heart failure: part II: therapy. Arch Cardiovasc Dis 2009; 102:711.
  6. Whitman CB, Schroeder WS, Ploch PJ, Raghavendran K. Efficacy of aminophylline for treatment of recurrent symptomatic bradycardia after spinal cord injury. Pharmacotherapy 2008; 28:131.
  7. Henkin RI, Velicu I, Schmidt L. An open-label controlled trial of theophylline for treatment of patients with hyposmia. Am J Med Sci 2009; 337:396.
  8. Gummin DD, Mowry JB, Beuhler MC, et al. 2020 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 38th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2021; 59:1282.
  9. Sessler CN. Theophylline toxicity: clinical features of 116 consecutive cases. Am J Med 1990; 88:567.
  10. Henderson A, Wright DM, Pond SM. Management of theophylline overdose patients in the intensive care unit. Anaesth Intensive Care 1992; 20:56.
  11. Litovitz TL, Klein-Schwartz W, White S, et al. 2000 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2001; 19:337.
  12. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, et al. 2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2009; 47:911.
  13. Holubek WJ, Hoffman RS, Goldfarb DS, Nelson LS. Use of hemodialysis and hemoperfusion in poisoned patients. Kidney Int 2008; 74:1327.
  14. Gummin DD, Mowry JB, Beuhler MC, et al. 2022 Annual Report of the National Poison Data System® (NPDS) from America's Poison Centers®: 40th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2023; 61:717.
  15. Pelleg A, Porter RS. The pharmacology of adenosine. Pharmacotherapy 1990; 10:157.
  16. Pinard E, Riche D, Puiroud S, Seylaz J. Theophylline reduces cerebral hyperaemia and enhances brain damage induced by seizures. Brain Res 1990; 511:303.
  17. Minton NA, Henry JA. Acute and chronic human toxicity of theophylline. Hum Exp Toxicol 1996; 15:471.
  18. Kearney TE, Manoguerra AS, Curtis GP, Ziegler MG. Theophylline toxicity and the beta-adrenergic system. Ann Intern Med 1985; 102:766.
  19. Curry SC, Vance MV, Requa R, Armstead R. The effects of toxic concentrations of theophylline on oxygen consumption, ventricular work, acid base balance, and plasma catecholamine levels in the dog. Ann Emerg Med 1985; 14:554.
  20. Shannon M. Hypokalemia, hyperglycemia and plasma catecholamine activity after severe theophylline intoxication. J Toxicol Clin Toxicol 1994; 32:41.
  21. Biberstein MP, Ziegler MG, Ward DM. Use of beta-blockade and hemoperfusion for acute theophylline poisoning. West J Med 1984; 141:485.
  22. Hendeles L, Jenkins J, Temple R. Revised FDA labeling guideline for theophylline oral dosage forms. Pharmacotherapy 1995; 15:409.
  23. Lowry JA, Jarrett RV, Wasserman G, et al. Theophylline toxicokinetics in premature newborns. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155:934.
  24. Nebel A, Schneider BJ, Baker RK, Kroll DJ. Potential metabolic interaction between St. John's wort and theophylline. Ann Pharmacother 1999; 33:502.
  25. Hamilton RA, Briceland LL, Andritz MH. Frequency of hospitalization after exposure to known drug-drug interactions in a Medicaid population. Pharmacotherapy 1998; 18:1112.
  26. Shannon M. Predictors of major toxicity after theophylline overdose. Ann Intern Med 1993; 119:1161.
  27. Shannon M, Lovejoy FH Jr. Effect of acute versus chronic intoxication on clinical features of theophylline poisoning in children. J Pediatr 1992; 121:125.
  28. Bernard S. Severe lactic acidosis following theophylline overdose. Ann Emerg Med 1991; 20:1135.
  29. McPherson ML, Prince SR, Atamer ER, et al. Theophylline-induced hypercalcemia. Ann Intern Med 1986; 105:52.
  30. Paloucek FP, Rodvold KA. Evaluation of theophylline overdoses and toxicities. Ann Emerg Med 1988; 17:135.
  31. Shannon M. Life-threatening events after theophylline overdose: a 10-year prospective analysis. Arch Intern Med 1999; 159:989.
  32. Titley OG, Williams N. Theophylline toxicity causing rhabdomyolysis and acute compartment syndrome. Intensive Care Med 1992; 18:129.
  33. Baker MD. Theophylline toxicity in children. J Pediatr 1986; 109:538.
  34. Amitai Y, Lovejoy FH Jr. Characteristics of vomiting associated with acute sustained release theophylline poisoning: implications for management with oral activated charcoal. J Toxicol Clin Toxicol 1987; 25:539.
  35. Miura T, Kimura K. Theophylline-induced convulsions in children with epilepsy. Pediatrics 2000; 105:920.
  36. Covelli HD, Knodel AR, Heppner BT. Predisposing factors to apparent theophylline-induced seizures. Ann Allergy 1985; 54:411.
  37. O'Riordan JI, Hutchinson J, FitzGerald MX, Hutchinson M. Amnesic syndrome after theophylline associated seizures: iatrogenic brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:643.
  38. Zwillich CW, Sutton FD, Neff TA, et al. Theophylline-induced seizures in adults. Correlation with serum concentrations. Ann Intern Med 1975; 82:784.
  39. Bahls FH, Ma KK, Bird TD. Theophylline-associated seizures with "therapeutic" or low toxic serum concentrations: risk factors for serious outcome in adults. Neurology 1991; 41:1309.
  40. Powell EC, Reynolds SL, Rubenstein JS. Theophylline toxicity in children: a retrospective review. Pediatr Emerg Care 1993; 9:129.
  41. Bernstein G, Jehle D, Bernaski E, Braen GR. Failure of gastric emptying and charcoal administration in fatal sustained-release theophylline overdose: pharmacobezoar formation. Ann Emerg Med 1992; 21:1388.
  42. Wiley JF 2nd, Spiller HA, Krenzelok EP, Borys DJ. Unintentional albuterol ingestion in children. Pediatr Emerg Care 1994; 10:193.
  43. Shannon, M. Theophylline: its rise, demise and resurrection. Clin Ped Emerg Med 2000; 1:213.
  44. Amitai Y, Yeung AC, Moye J, Lovejoy FH Jr. Repetitive oral activated charcoal and control of emesis in severe theophylline toxicity. Ann Intern Med 1986; 105:386.
  45. Sage TA, Jones WN, Clark RF. Ondansetron in the treatment of intractable nausea associated with theophylline toxicity. Ann Pharmacother 1993; 27:584.
  46. Roberts JR, Carney S, Boyle SM, Lee DC. Ondansetron quells drug-resistant emesis in theophylline poisoning. Am J Emerg Med 1993; 11:609.
  47. Shannon MW. Theophylline and caffeine. In: Haddad and Wincehster's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (Eds), Saunders Elsevier, Philadelphia 2007. p.1035.
  48. Minton NA, Henry JA. Treatment of theophylline overdose. Am J Emerg Med 1996; 14:606.
  49. Amin DN, Henry JA. Propranolol administration in theophylline overdose. Lancet 1985; 1:520.
  50. Bender PR, Brent J, Kulig K. Cardiac arrhythmias during theophylline toxicity. Chest 1991; 39:115.
  51. Cairns CB, Niemann JT. Intravenous adenosine in the emergency department management of paroxysmal supraventricular tachycardia. Ann Emerg Med 1991; 20:717.
  52. Hoffman RJ. Methylxanthines and selective beta2-adrenergic agonists. In: Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 8th, Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS, et al (Eds), McGraw-Hill, New York 2006. p.989.
  53. Seneff M, Scott J, Friedman B, Smith M. Acute theophylline toxicity and the use of esmolol to reverse cardiovascular instability. Ann Emerg Med 1990; 19:671.
  54. Blake KV, Massey KL, Hendeles L, et al. Relative efficacy of phenytoin and phenobarbital for the prevention of theophylline-induced seizures in mice. Ann Emerg Med 1988; 17:1024.
  55. Tenenbein M. Position statement: whole bowel irrigation. American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35:753.
  56. Burkhart KK, Wuerz RC, Donovan JW. Whole-bowel irrigation as adjunctive treatment for sustained-release theophylline overdose. Ann Emerg Med 1992; 21:1316.
  57. Minton NA, Henry JA. Prevention of drug absorption in simulated theophylline overdose. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33:43.
  58. Berlinger WG, Spector R, Goldberg MJ, et al. Enhancement of theophylline clearance by oral activated charcoal. Clin Pharmacol Ther 1983; 33:351.
  59. True RJ, Berman JM, Mahutte CK. Treatment of theophylline toxicity with oral activated charcoal. Crit Care Med 1984; 12:113.
  60. de Vries MH, Rademaker CM, Geerlings C, et al. Pharmacokinetic modelling of the effect of activated charcoal on the intestinal secretion of theophylline, using the isolated vascularly perfused rat small intestine. J Pharm Pharmacol 1989; 41:528.
  61. Ghannoum M, Wiegand TJ, Liu KD, et al. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:215.
  62. Shannon MW. Comparative efficacy of hemodialysis and hemoperfusion in severe theophylline intoxication. Acad Emerg Med 1997; 4:674.
  63. Shannon M, Wernovsky G, Morris C. Exchange transfusion in the treatment of severe theophylline poisoning. Pediatrics 1992; 89:145.
  64. Colonna F, Trappan A, de Vonderweid U, Nisi G. Peritoneal dialysis in a 6-weeks old preterm infant with severe theophylline intoxication. Minerva Pediatr 1996; 48:383.
  65. Garella S. Extracorporeal techniques in the treatment of exogenous intoxications. Kidney Int 1988; 33:735.
  66. Benowitz, NL, Toffelmire, EB. The use of hemodialysis and hemoperfusion in the treatment of theophylline intoxication. Semin Dial 1993; 6:243.
  67. Shalkham AS, Kirrane BM, Hoffman RS, et al. The availability and use of charcoal hemoperfusion in the treatment of poisoned patients. Am J Kidney Dis 2006; 48:239.

Có thể bạn quan tâm