dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Thuốc NSAID không chọn lọc: Tổng quan về các tác dụng phụ

GIỚI THIỆU

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi trong nhiều tình trạng bệnh lý nhờ đặc tính giảm đau, hạ sốt và kháng viêm. Hơn 17 triệu người Mỹ sử dụng các loại NSAID khác nhau (bảng 1) mỗi ngày, khiến nhóm thuốc này trở thành một trong những loại thuốc được dùng phổ biến nhất trên thế giới.

Bài viết này sẽ đánh giá các tác dụng phụ có thể xảy ra sau khi sử dụng thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (nsNSAID) – nhóm thuốc ức chế cả cyclooxygenase (COX)-1 và COX-2. Các tác dụng phụ liên quan đến thuốc ức chế COX-2 chọn lọc được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về NSAID ức chế chọn lọc COX-2” và “NSAID: Tác dụng phụ trên tim mạch”.)

Các thảo luận chi tiết về những tác dụng không mong muốn cụ thể của nsNSAID được trình bày riêng cho từng loại sau đây:

TỔNG QUAN

Nhiều độc tính của thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có liên quan đến cơ chế tác dụng chính của chúng: ức chế tổng hợp prostaglandin. Nhìn chung, tất cả các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (nsNSAID) hiện có đều ức chế cả hai đồng phân của cyclooxygenase (COX) là COX-1 và COX-2, ngoại trừ nhóm salicylate không acetyl hóa. (Xem “NSAID (bao gồm aspirin): Dược lý và cơ chế tác dụng”.)

Nhiều yếu tố có thể làm tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ do NSAID, bao gồm liều dùng, tương tác thuốc và các bệnh lý đi kèm. Hai yếu tố sau phổ biến hơn ở người lớn tuổi; ước tính có khoảng 14 triệu người Mỹ từ 45 tuổi trở lên sử dụng thường xuyên các loại NSAID không phải aspirin 1. Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) Hoa Kỳ dự báo rằng khi dân số già đi, tỷ lệ mắc các bệnh lý thấp khớp thoái hóa và viêm nhiễm gây đau sẽ gia tăng đáng kể. Điều này có khả năng dẫn đến sự gia tăng tương ứng trong việc sử dụng NSAID. Việc tăng sử dụng NSAID ở dân số già sẽ làm tăng số lượng các biến cố bất lợi liên quan đến nhóm thuốc này. Ước tính có khoảng 5 đến 7 phần trăm các trường hợp nhập viện có liên quan đến tác dụng phụ của thuốc; trong đó, các trường hợp nhập viện do tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa, hệ thần kinh, thận hoặc các phản ứng dị ứng từ các NSAID không phải aspirin chiếm khoảng 11 đến 12 phần trăm 2,3.

Với cơ chế tác dụng tương đồng và sự ảnh hưởng của các yếu tố làm tăng nguy cơ khác, rất khó để chỉ định một nsNSAID nào là “an toàn nhất”. Chẳng hạn, nhiều bác sĩ lâm sàng cho rằng ibuprofen khá an toàn, điều này đúng khi thuốc được sử dụng ở liều thấp nhất có thể. Tuy nhiên, việc tăng liều của bất kỳ NSAID nào cũng đều đi kèm với nguy cơ gia tăng đối với hầu hết các độc tính liên quan.

Tương tác thuốc cũng có thể là nguyên nhân gây ra các tác dụng phụ. Ví dụ, một tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa ibuprofen và aspirin, được gọi là “kháng aspirin”, đã được quan sát thấy trong các xét nghiệm tiểu cầu ex vivo khi dùng ibuprofen cho người khỏe mạnh trước khi dùng aspirin. Các ảnh hưởng tương tự, cũng phụ thuộc vào thời điểm dùng thuốc, đã được chứng minh với naproxen và có thể xảy ra với các NSAID khác. (Xem “NSAID: Tác dụng phụ trên tim mạch”, mục ‘Bệnh nhân sử dụng aspirin và các thuốc chống huyết khối khác’.)

Việc giảm thiểu độc tính của NSAID còn phụ thuộc vào việc đánh giá kỹ lưỡng bệnh nhân để xác định các đặc điểm hoặc bệnh lý đi kèm làm tăng nguy cơ nhiễm độc do NSAID. Ví dụ, các yếu tố nguy cơ đã được xác định đối với sự phát triển của độc tính trên dạ dày – tá tràng, suy thận cấp và các tác dụng phụ trên tim mạch, lần lượt là tiền sử biến cố tiêu hóa, suy giảm chức năng thận hoặc tiền sử bệnh tim mạch. (Xem ‘Tác dụng trên tiêu hóa’ bên dưới, ‘Tác dụng trên thận’ bên dưới và ‘Tác dụng trên tim mạch’ bên dưới.)

QUÁ LIỀU NSAID CẤP TÍNH

Việc vô tình hoặc cố ý nuốt phải một liều thuốc chống viêm không steroid (NSAID) đơn lẻ cao hơn liều khuyến cáo thường được dung nạp tốt và hiếm khi gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, tình trạng này có thể đi kèm với việc dùng đồng thời các loại thuốc giảm đau khác, vốn có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng hơn. Trong số các loại thuốc này, cần đặc biệt lưu ý đến salicylate và acetaminophen. (Xem “Ngộ độc salicylate (aspirin): Biểu hiện lâm sàng và đánh giá”, “Ngộ độc acetaminophen (paracetamol) ở người lớn: Sinh lý bệnh, triệu chứng và đánh giá” và “Ngộ độc acetaminophen (paracetamol): Xử trí ở người lớn và trẻ em”.)

Các triệu chứng khi quá liều cấp tính NSAID thường không đặc hiệu và bệnh nhân hầu như không có triệu chứng; khi có triệu chứng, phổ biến nhất bao gồm buồn nôn, nôn, buồn ngủ, nhìn mờ và chóng mặt.

Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cùng với việc đánh giá và xử trí ngộ độc NSAID cấp tính được trình bày chi tiết riêng. (Xem “Ngộ độc thuốc chống viêm không steroid (NSAID)”.)

TÁC DỤNG TRÊN TIÊU HÓA

Các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (nsNSAID) có tiềm ẩn những tác dụng phụ nghiêm trọng trên đường tiêu hóa, bao gồm chứng khó tiêu, bệnh loét dạ dày – tá tràng và xuất huyết. Những tác dụng này được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “NSAID (bao gồm aspirin): Cơ chế bệnh sinh và yếu tố nguy cơ gây độc dạ dày – tá tràng” và “NSAID: Tác dụng phụ trên đoạn xa ruột non và đại tràng”.)

Nguy cơ gây độc trên đường tiêu hóa sẽ gia tăng khi có sự hiện diện của một hoặc nhiều yếu tố sau: tiền sử biến cố tiêu hóa (loét, xuất huyết), tuổi >60, sử dụng liều cao NSAID, dùng đồng thời glucocorticoid, và dùng đồng thời các thuốc kháng tiểu cầu (ví dụ: aspirin, clopidogrel) cùng thuốc chống đông máu (ví dụ: đối kháng vitamin K, heparin, thuốc ức chế trực tiếp thrombin và thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa). Việc sử dụng kéo dài thay vì ngắn hạn, nhiễm Helicobacter pylori chưa được điều trị, và sử dụng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết hoặc thủng đường tiêu hóa. (Xem ‘Tác dụng kháng tiểu cầu’ bên dưới và ‘Tương tác với thuốc kháng tiểu cầu và thuốc chống đông máu’ bên dưới.)

TÁC DỤNG TRÊN THẬN

Các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (nsNSAID) có tiềm ẩn những tác dụng phụ quan trọng trên thận, vốn được thảo luận chi tiết riêng biệt. Các tác dụng này bao gồm:

Nguy cơ suy thận cấp gia tăng ở những bệnh nhân có sẵn bệnh lý cầu thận, suy thận, tăng canxi máu, trong các tình trạng giảm thể tích tuần hoàn hiệu dụng (như suy tim và xơ gan), và khi có tình trạng giảm thể tích thực do mất muối và nước qua đường tiêu hóa hoặc qua thận. (Xem “NSAID: Tổn thương thận cấp”.)

TÁC DỤNG TRÊN TIM MẠCH

Các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (nsNSAID) có nhiều tác động khác nhau trên hệ tim mạch. Cả việc sử dụng ngắn hạn lẫn dài hạn đều cho thấy làm tăng nguy cơ gặp các biến cố tim mạch bất lợi, bao gồm nhồi máu cơ tim và đột quỵ; ngoài ra, các thuốc này có thể làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim ở mức độ nhẹ. Một số nsNSAID có thể cản trở hoạt tính kháng tiểu cầu có lợi của aspirin. Những vấn đề này cùng các yếu tố làm tăng nguy cơ gây tác dụng phụ trên tim mạch được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “NSAID: Tác dụng phụ trên tim mạch”.)

TỔN THƯƠNG GAN

Tăng nồng độ aminotransferase (transaminase) huyết thanh thường gặp khi sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID); tuy nhiên, suy gan là biến cố rất hiếm gặp 4-11. Nguy cơ tổng thể dẫn đến tổn thương gan trên lâm sàng được ước tính chỉ từ 1 đến 8 trên 100.000 bệnh nhân-năm sử dụng thuốc và nguyên nhân là do tổn thương tế bào gan 11. Độc tính trên gan đã được báo cáo ở hầu hết các loại NSAID, thường xuất hiện trong 6 đến 12 tuần đầu điều trị và hồi phục trong vòng 4 đến 8 tuần sau khi ngừng thuốc.

Phổ lâm sàng và tần suất

Tổn thương gan cấp tính là tình trạng không phổ biến và không thể dự đoán trước dựa trên mức độ tăng nhẹ của aminotransferase 10,11. Nguy cơ tổn thương gan thực tế đã được minh họa trong một nghiên cứu hồi cứu trên 625.000 bệnh nhân được kê hơn hai triệu đơn thuốc NSAID và được đánh giá về tình trạng tổn thương gan cấp tính mới được chẩn đoán 10. Các kết quả sau đây đã được ghi nhận:

  • Có 23 trường hợp tổn thương gan cấp tính trong suốt thời gian nghiên cứu bốn năm.
  • Tỷ lệ mắc tổn thương gan cấp tính là 3,7 trên 100.000 người dùng NSAID hoặc 1,1 trên 100.000 đơn thuốc NSAID; không có trường hợp nào dẫn đến tử vong.
  • Sulindac là NSAID duy nhất có nguy cơ cao hơn đáng kể so với nhóm NSAID nói chung; tỷ lệ tổn thương gan với thuốc này là 27 trên 100.000 đơn thuốc. Tuy nhiên, tổn thương gan liên quan đến sulindac và các NSAID khác thường nhẹ và có khả năng hồi phục.
  • Người dùng NSAID mắc viêm khớp dạng thấp (RA) có nguy cơ tổn thương gan cấp tính cao gấp 10 lần so với bệnh nhân mắc thoái hóa khớp (OA) được điều trị bằng NSAID. Việc dùng đồng thời các loại thuốc gây độc cho gan khác có thể đã làm tăng nguy cơ tổn thương gan ở những bệnh nhân bị RA.
  • Sự gia tăng nhẹ thoáng qua các enzyme gan không phải là yếu tố dự đoán hữu ích cho tình trạng tổn thương gan cấp tính do NSAID.

Độc tính trên gan liên quan đến sulindac đã được nghiên cứu sâu hơn trong một phân tích các báo cáo gửi cho Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) 12. Báo cáo này cho thấy tổn thương do sulindac xảy ra ở nữ giới nhiều hơn nam giới và phổ biến hơn ở những bệnh nhân trên 50 tuổi. Phần lớn các biến cố là phản ứng quá mẫn đặc ứng.

Diclofenac đã được báo cáo gây viêm gan trên lâm sàng, bao gồm tình trạng dương tính với kháng thể kháng nhân (ANA) và các bằng chứng mô học của viêm gan mạn tính hoạt động 13. Việc chuyển sang một nhóm NSAID khác ở nhiều bệnh nhân này cho thấy kết quả an toàn. Tổn thương gan nghiêm trọng đã được ghi nhận nhưng vẫn rất hiếm gặp 14.

Nguy cơ có thể đặc thù theo bệnh lý

Có ý kiến cho rằng các bất thường về chức năng gan do NSAID có thể mang tính đặc thù theo từng loại bệnh. Vai trò tiềm tàng của bệnh lý nền đã được làm rõ trong một phân tích gộp trên hơn 1.600 bệnh nhân. Phân tích này nghiên cứu tình trạng tăng nồng độ aspartate aminotransferase (AST, trước đây gọi là serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) trong huyết thanh ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) và thoái hóa khớp (OA) đang sử dụng giả dược, aspirin hoặc diclofenac 15. Các yếu tố quyết định chính đến nồng độ AST được xác định là giá trị AST nền, việc sử dụng aspirin ở bệnh nhân RA và việc sử dụng diclofenac ở bệnh nhân OA. Các yếu tố quan trọng khác bao gồm thời gian điều trị và có thể là liều dùng hàng ngày. Mức độ tăng AST rất thấp và không liên quan đến sự khởi phát của viêm gan trên lâm sàng.

Trong các nghiên cứu khác, aspirin gây tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh ở 40% bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA) thể hoạt động 4-6,10. Một vài trường hợp trong số này đã dẫn đến các hậu quả nghiêm trọng trên gan như viêm gan. Tuy nhiên, hiện nay aspirin rất ít khi được sử dụng trong điều trị JIA. (Xem “Viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống: Điều trị và tiên lượng”.)

Xét nghiệm cận lâm sàng

Độc tính trên gan là biến cố hiếm gặp và hiệu quả chi phí của việc theo dõi nồng độ transaminase huyết thanh vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, nếu nồng độ aminotransferase tăng cao hơn ba lần giới hạn trên của mức bình thường, nếu có sự sụt giảm nồng độ albumin huyết thanh (gợi ý tình trạng suy giảm khả năng tổng hợp do thuốc), hoặc nếu chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) kéo dài, cần nghi ngờ độc tính do NSAID và nên ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ gây hại.

PHẢN VỆ VÀ DỊ ỨNG

Phản vệ do các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (nsNSAID) đã được ghi nhận và được cho là phản ứng miễn dịch qua trung gian immunoglobulin (Ig) E. Các triệu chứng của phản vệ bao gồm (nhưng không giới hạn ở): mày đay, phù mạch, ngứa toàn thân, nhịp tim nhanh hoặc chậm, hạ huyết áp, loạn nhịp tim, buồn nôn và nôn, đau đầu và choáng váng. Phản vệ cùng các phản ứng dị ứng và giả dị ứng khác đối với NSAID được thảo luận chi tiết ở các phần khác. (Xem “NSAID (bao gồm aspirin): Phản ứng dị ứng và giả dị ứng”.)

TÁC DỤNG TRÊN PHỔI

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) hiếm khi gây ra các vấn đề về phổi, mặc dù tỷ lệ biến cố bất lợi thực tế vẫn chưa được xác định. Các phản ứng phổi chính có thể xảy ra bao gồm co thắt phế quản (có thể nghiêm trọng) và thâm nhiễm phổi kèm tăng bạch cầu ái toan.

Co thắt phế quản

Điều trị bằng các NSAID ức chế cyclooxygenase (COX)-1 (loại không chọn lọc [ns]) có thể thúc đẩy các đợt cấp của tình trạng viêm đường thở ở bệnh nhân mắc “bệnh hô hấp trầm trọng hơn do aspirin” (AERD). Tình trạng này có thể biểu hiện là co thắt phế quản ở những người có hen suyễn tiềm ẩn, hoặc các cơn cấp tính bao gồm đỏ bừng mặt, xung huyết kết mạc, nghẹt mũi và co thắt phế quản ở những người có tình trạng viêm ảnh hưởng đến toàn bộ đường hô hấp. Biểu hiện sau thường khó phân biệt với phản vệ. Bệnh nhân mắc AERD có thể đồng thời bị viêm mũi xoang mạn tính và polyp mũi. (Xem “Bệnh hô hấp trầm trọng hơn do aspirin”.)

Trái ngược với nsNSAID, các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 ít có khả năng kích hoạt AERD hơn ở bệnh nhân mắc hội chứng này. Do đó, các tác dụng phụ của nsNSAID trên AERD dường như liên quan đến sự ức chế COX-1. Các tác dụng phụ trên hô hấp của NSAID được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “NSAID (bao gồm aspirin): Phản ứng dị ứng và giả dị ứng”.)

Thâm nhiễm phổi kèm tăng bạch cầu ái toan

Hội chứng thâm nhiễm phổi kèm tăng bạch cầu ái toan có thể xảy ra ở bệnh nhân đang sử dụng NSAID, nhưng tình trạng này rất hiếm gặp 16. Hiện vẫn chưa rõ hội chứng này có liên quan đến các loại NSAID cụ thể nào hay là do đặc tính chung của toàn nhóm thuốc. Trong một bài tổng quan, biểu hiện điển hình bao gồm sốt, ho, khó thở, hình ảnh thâm nhiễm trên phim X-quang ngực và tăng bạch cầu ái toan tuyệt đối trong máu ngoại vi 16,17. Kết quả khám nghiệm bệnh lý cho thấy các u hạt không rõ ràng kèm theo sự xâm nhập của bạch cầu ái toan. Để đảo ngược quá trình này, cần sử dụng glucocorticoid kết hợp với ngừng sử dụng thuốc. (Xem “Tổng quan về tình trạng tăng bạch cầu ái toan tại phổi”.)

TÁC ĐỘNG HUYẾT HỌC

Nhiều loại tác dụng phụ huyết học có thể xảy ra khi sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID). Các tác dụng này bao gồm các phản ứng đặc ứng hiếm gặp nhưng có khả năng nghiêm trọng như giảm bạch cầu trung tính và thậm chí ít gặp hơn là thiếu máu bất sản. Ngoài ra, NSAID có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết thông qua một số cơ chế: Tất cả các NSAID không đặc hiệu đều tác động trực tiếp lên tiểu cầu để ức chế chức năng tiểu cầu bằng cách giảm sự kết dính và kết tập tiểu cầu, điều này đặc biệt nguy hiểm ở những bệnh nhân đang dùng các thuốc kháng tiểu cầu hoặc thuốc chống đông máu khác; đồng thời, một số tương tác thuốc của NSAID với các thuốc khác cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết. (Xem ‘Giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu bất sản’ bên dưới, ‘Tác dụng kháng tiểu cầu’ bên dưới và ‘Tương tác với thuốc kháng tiểu cầu và thuốc chống đông máu’ bên dưới.)

Giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu bất sản

Giảm bạch cầu trung tính là một biến chứng không thường gặp trong liệu pháp dùng NSAID, có lẽ xảy ra ở dưới 1% số người dùng. Tình trạng này có thể do bất kỳ loại NSAID nào gây ra. Một nghiên cứu bệnh-chứng cho thấy tỷ số chênh (OR) đã hiệu chỉnh đối với sự xuất hiện tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân điều trị bằng NSAID là 4,2 so với nhóm chứng 18. Chỉ số OR giảm nhẹ xuống 3,5 khi loại trừ các bệnh nhân được điều trị bằng phenylbutazone hoặc indomethacin. Không có yếu tố nguy cơ cụ thể nào cho biến cố này và không có rủi ro nào liên quan đến các NSAID cụ thể; tuy nhiên, số lượng bệnh nhân được điều trị bằng một loại NSAID duy nhất có lẽ quá nhỏ để chứng minh sự khác biệt giữa các loại thuốc. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt do thuốc”.)

Một số NSAID đời đầu (ví dụ: phenylbutazone và ở mức độ thấp hơn là indomethacin) có liên quan đến việc tăng nguy cơ suy tủy xương (tức là thiếu máu bất sản). Phenylbutazone hiện rất hiếm khi được sử dụng và không còn được lưu hành tại Hoa Kỳ.

Tác dụng kháng tiểu cầu

NSAID gây ra tác dụng kháng tiểu cầu thông qua việc ức chế đồng phân cyclooxygenase (COX)-1, dẫn đến giảm sản xuất thromboxane A2 (TxA2) 19. TxA2 được tiểu cầu giải phóng để đáp ứng với một số chất chủ vận, giúp khuếch đại phản ứng tiểu cầu và dẫn đến kết tập tiểu cầu. Những tác dụng này có các ứng dụng điều trị, chẳng hạn như sử dụng aspirin như một tác nhân dự phòng ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch vành (xem “Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên: Liệu pháp kháng tiểu cầu ban đầu” và “Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên: Liệu pháp kháng tiểu cầu ban đầu”). Tuy nhiên, hoạt tính này lại tiềm ẩn những hậu quả tiêu cực ở các nhóm bệnh nhân khác:

  • Bệnh nhân có khiếm khuyết tiểu cầu từ trước – Nên tránh dùng NSAID ở những bệnh nhân có khiếm khuyết tiểu cầu về chất lượng hoặc số lượng từ trước (ví dụ: do urê huyết hoặc bệnh von Willebrand) và ở những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 50.000/microL). Các salicylate không acetyl hóa hoặc các thuốc ức chế COX-2 chọn lọc là những lựa chọn thay thế an toàn hơn cho những bệnh nhân này. Liều dùng các salicylate không acetyl hóa nên duy trì trong phạm vi khuyến cáo (ví dụ: 1,5 đến 3 g/ngày đối với salsalate) để tránh ức chế COX tiểu cầu, vốn có thể xảy ra ở liều cao.
  • Trong giai đoạn ngay trước phẫu thuật – Thông thường, nên ngừng dùng NSAID trước phẫu thuật trong khoảng thời gian bằng bốn đến năm lần thời gian bán thải của thuốc. Tuy nhiên, thời gian bán thải thải trừ có sự tương quan kém với việc ức chế COX và ảnh hưởng lên sự kết tập tiểu cầu 20,21. Ngoài ra, mối liên hệ giữa thời điểm ngừng NSAID và tình trạng xuất huyết lâm sàng trong và sau phẫu thuật vẫn chưa được xác định rõ ràng. Đối với hầu hết các NSAID, chức năng tiểu cầu bình thường trở lại trong vòng ba ngày sau khi ngừng thuốc, cho thấy rằng NSAID thường nên được ngừng ít nhất ba ngày trước khi phẫu thuật. Ở những người khỏe mạnh dùng ibuprofen trong một tuần, chức năng tiểu cầu dường như trở lại bình thường trong vòng 24 giờ sau liều cuối cùng 22; do đó, có thể ngừng ibuprofen 24 giờ trước khi phẫu thuật. (Xem “Quản lý thuốc chu phẫu”, mục ‘Thuốc chống viêm không steroid’.)

Aspirin ức chế không hồi phục COX tiểu cầu, và tiểu cầu không có cơ chế để sản xuất COX mới. Do đó, nếu ngừng aspirin trước phẫu thuật, bệnh nhân nên ngừng dùng thuốc ít nhất một tuần trước khi thực hiện phẫu thuật theo kế hoạch để cơ thể có thời gian sản sinh tiểu cầu mới chưa tiếp xúc với aspirin 19. (Xem “Quản lý thuốc chu phẫu”, mục ‘Aspirin’.)

Tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin được thảo luận chi tiết ở các phần khác. (Xem “Aspirin trong dự phòng tiên phát bệnh tim mạch và ung thư”, mục ‘Cơ chế tác dụng’; “NSAID: Sử dụng trị liệu và sự biến thiên đáp ứng ở người lớn”, mục ‘Liều lượng và thời gian’; và “Sinh học tiểu cầu và cơ chế của các thuốc kháng tiểu cầu”, mục ‘Các thuốc ức chế COX (aspirin và các NSAID khác)’.)

Các chất ức chế chọn lọc cao đồng phân COX-2 của cyclooxygenase có ít hoặc không có tác dụng lên tiểu cầu vì hoạt tính COX-2 không được tìm thấy trong tiểu cầu. (Xem “NSAID (bao gồm aspirin): Dược lý và cơ chế tác dụng” và “Tổng quan về NSAID ức chế chọn lọc COX-2”.)

Liệu pháp dùng đồng thời aspirin liều thấp để dự phòng tim mạch và một NSAID không phải salicylate cho một chỉ định khác có khả năng làm tăng nguy cơ biến cố tiêu hóa bất lợi, nhưng thường được dung nạp tốt, và NSAID cùng aspirin liều thấp nhìn chung có thể được sử dụng đồng thời. Tuy nhiên, chưa có NSAID không phải salicylate nào được đánh giá về tác dụng bảo vệ tim mạch trong các nghiên cứu lớn, và chúng không thể thay thế liệu pháp aspirin.

Như đã đề cập, việc sử dụng đồng thời aspirin liều thấp và các NSAID không phải salicylate có thể cản trở các tác dụng tim mạch có lợi của aspirin. (Xem “NSAID: Tác dụng phụ trên tim mạch”, mục ‘Bệnh nhân sử dụng aspirin và các thuốc chống huyết khối khác’.)

Tương tác với các thuốc kháng tiểu cầu và thuốc chống đông máu

Việc kết hợp NSAID với đặc tính kháng tiểu cầu của chúng (xem ‘Tác dụng kháng tiểu cầu’ ở trên) cùng với các thuốc kháng tiểu cầu khác (ví dụ: aspirin hoặc clopidogrel) hoặc các thuốc chống đông máu (ví dụ: warfarin và các thuốc đối kháng vitamin K khác, heparin, và thuốc ức chế yếu tố Xa) sẽ làm tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết so với khi chỉ sử dụng riêng NSAID hoặc các tác nhân đó 23-25. NSAID cũng có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết thông qua các tác động làm tăng chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) ở những bệnh nhân đang dùng thuốc đối kháng vitamin K.

Ảnh hưởng kết hợp của NSAID với các tác nhân khác cũng làm tăng nguy cơ xuất huyết – Nguy cơ xuất huyết có thể tăng thêm khi NSAID được sử dụng cùng với các tác nhân khác vốn cũng làm tăng nguy cơ này một cách độc lập 26-28, như được minh họa qua các nghiên cứu sau:

  • Trong một đoàn hệ lớn các bệnh nhân được theo dõi sau khi chẩn đoán mới rung nhĩ và bắt đầu dùng warfarin, aspirin hoặc clopidogrel, đã có sự gia tăng nguy cơ tuyệt đối về biến cố xuất huyết nghiêm trọng tại thời điểm ba tháng sau 14 ngày tiếp xúc với NSAID so với nhóm không tiếp xúc với NSAID 26,27. Mức tăng tuyệt đối trong nguy cơ xuất huyết dao động từ 2,1 đến 2,5 trường hợp trên 1.000 bệnh nhân.
  • Trong một nghiên cứu đoàn hệ khác sử dụng cơ sở dữ liệu đăng ký toàn quốc của Đan Mạch, nguy cơ xuất huyết (cần nhập viện) liên quan đến việc dùng NSAID đã được khảo sát ở những bệnh nhân đang điều trị chống huyết khối sau nhồi máu cơ tim lần đầu (và còn sống sau 30 ngày) 28. Các biến cố xuất huyết xảy ra ở 8,5% số bệnh nhân. Tỷ lệ này cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng NSAID kết hợp với aspirin, clopidogrel, thuốc chống đông đường uống hoặc kết hợp các thuốc này, so với những bệnh nhân dùng aspirin hoặc các thuốc chống đông khác mà không dùng thuốc kê đơn NSAID (tỷ lệ mắc thô trên 100 người-năm là 4,2; khoảng tin cậy [CI] 95% 3,8-4,6, so với 2,2; 95% CI 2,1-2.3). Trong các phân tích đa biến đã hiệu chỉnh, nguy cơ xuất huyết tăng gấp đôi ở những bệnh nhân dùng NSAID (tỷ số nguy hại [HR] 2,02; 95% CI 1,81-2,26). Hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu (hơn 90%) đã dùng các NSAID không chọn lọc (nsNSAID). Sự gia tăng nguy cơ xuất huyết đã được ghi nhận ngay từ ba ngày đầu tiên sử dụng NSAID. Việc sử dụng đồng thời NSAID với các thuốc chống huyết khối ở những bệnh nhân này cũng liên quan đến tỷ lệ gia tăng các biến cố tim mạch bất lợi. (Xem “NSAID: Tác dụng phụ trên tim mạch”, mục ‘Bệnh nhân đã biết mắc bệnh tim mạch vành’ và “NSAID: Tác dụng phụ trên tim mạch”, mục ‘Đặc tính của NSAID’.)

Tương tác thuốc làm tăng chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) – Ngoài ra, khi NSAID và thuốc đối kháng vitamin K (ví dụ: warfarin) được dùng đồng thời, có thể xảy ra sự gia tăng chỉ số INR có ý nghĩa lâm sàng. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu trên 112 bệnh nhân Hà Lan điều trị bằng thuốc chống đông đường uống acenocoumarol và có dùng thêm NSAID (diclofenac, naproxen hoặc ibuprofen) 29. Mười hai bệnh nhân (11%) có chỉ số INR tăng lên hơn sáu. Do đó, cần theo dõi INR thường xuyên hơn nếu thêm NSAID vào liệu pháp chống đông máu đồng thời với dẫn xuất warfarin hoặc nếu liều lượng của một trong hai loại thuốc bị thay đổi. (Xem “Sinh học của warfarin và các yếu tố điều hòa kiểm soát INR”, mục ‘Aspirin/NSAID’.)

Những ảnh hưởng này lên INR thường gặp nhất khi phối hợp thuốc đối kháng vitamin K với một nsNSAID và thường không quan sát thấy với các NSAID ức chế chọn lọc COX-2, mặc dù hiện tượng này đôi khi cũng có thể thấy với các tác nhân ức chế chọn lọc COX-2.

Rủi ro kết hợp của NSAID và thuốc chống trầm cảm – Thuốc chống trầm cảm, đặc biệt là nhóm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI), cũng có vẻ làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa; nguy cơ này, vốn có thể liên quan đến tác động lên serotonin tiểu cầu, còn tăng cao hơn nữa khi dùng kết hợp với NSAID 30.

Ngoài ra, mặc dù cả NSAID hay thuốc chống trầm cảm khi dùng riêng lẻ đều không liên quan đến việc tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ, một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu toàn quốc tại Hàn Quốc cho thấy sự kết hợp của NSAID với thuốc chống trầm cảm, trên tất cả các nhóm thuốc chống trầm cảm, đã làm tăng đáng kể (mặc dù chỉ ở mức độ nhẹ) nguy cơ xuất huyết nội sọ trong vòng 30 ngày sử dụng kết hợp so với việc chỉ dùng thuốc chống trầm cảm đơn độc (HR 1,6; 95% CI 1,32-1,85) 31. Nguy cơ tuyệt đối của xuất huyết như vậy là tương đối thấp (5,7 so với 1,6 trên 1.000 người-năm).

ÁC TÍNH

Việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) đã được mô tả là có liên quan đến việc giảm nguy cơ đối với nhiều bệnh ác tính, bao gồm ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú; những vấn đề này được thảo luận chi tiết ở các phần khác 32-34. (Xem “NSAID (bao gồm aspirin): Vai trò trong phòng ngừa ung thư đại trực tràng” và “Các yếu tố làm thay đổi nguy cơ ung thư vú ở nữ giới”, mục ‘Thuốc’.)

Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (nsNSAID) có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư tế bào thận 35,36. Trong một nghiên cứu trên gần 127.000 cá nhân với dữ liệu được thu thập tiến cứu trong quá trình theo dõi từ 16 đến 20 năm, việc sử dụng thường xuyên (ít nhất hai liều mỗi tuần) các NSAID không phải aspirin (nhưng không bao gồm aspirin hoặc acetaminophen) có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư tế bào thận (nguy cơ tương đối ở nhóm người dùng so với không dùng các NSAID không phải aspirin là 1,51; 95% CI 1,12-2,04) 35. Nguy cơ tăng lên theo thời gian sử dụng lâu hơn và độc lập với các yếu tố nguy cơ đã biết khác bao gồm béo phì, tăng huyết áp và hút thuốc lá. Mặc dù vậy, nguy cơ tuyệt đối là rất nhỏ; sự khác biệt về nguy cơ tuyệt đối giữa người dùng và không dùng các NSAID không phải aspirin lần lượt là 9,2 và 10,9 trên 100.000 người-năm đối với nữ giới và nam giới 37. Mối liên quan giữa việc sử dụng nsNSAID và ung thư tế bào thận được thảo luận chi tiết hơn ở các phần khác. (Xem “Dịch tễ học, bệnh học và cơ chế bệnh sinh của ung thư biểu mô tế bào thận”, mục ‘Thuốc giảm đau’.)

TÁC ĐỘNG THẦN KINH

Ảnh hưởng trên hệ thần kinh trung ương – Các tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương (CNS) đã được báo cáo của thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm viêm màng não vô khuẩn, loạn thần và rối loạn chức năng nhận thức 38-40. Việc sử dụng indomethacin có liên quan đến tác dụng phụ đau đầu trên hệ thần kinh trung ương.

Tình trạng loạn thần và suy giảm nhận thức phổ biến hơn ở những bệnh nhân lớn tuổi, đặc biệt là khi sử dụng indomethacin, loại thuốc vốn liên quan đến các tác dụng phụ bao gồm đau đầu và thay đổi trạng thái tâm thần. Do đó, indomethacin nên được kê đơn một cách thận trọng ở bệnh nhân lão khoa, với sự chú ý chặt chẽ đến những thay đổi về trạng thái tâm thần. Nhìn chung, liều dùng NSAID nên được giảm thiểu ở mức thấp nhất có thể trong nhóm đối tượng này.

Viêm màng não vô khuẩn dường như phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE) được điều trị bằng các thuốc NSAID thuộc nhóm acid phenylpropionic (ví dụ: ibuprofen, naproxen); tuy nhiên, mối liên hệ với thuốc nên được xem xét ở bất kỳ bệnh nhân nào bị viêm màng não vô khuẩn đang sử dụng NSAID. (Xem “Viêm màng não vô khuẩn ở người lớn”.)

Ù tai và giảm thính lực – Ù tai và giảm thính lực là những vấn đề phổ biến ở những bệnh nhân được kê đơn liều cao salicylate. Mặc dù có thể xảy ra với tất cả các loại NSAID hiện có, nhưng tình trạng này ít gặp hơn ở nhóm NSAID không phải salicylate. Ù tai thường hồi phục sau khi ngừng liệu pháp dùng thuốc và là một dấu hiệu cảnh báo tốt để nhận diện những bệnh nhân đang có nồng độ thuốc trong máu cao. Tuy nhiên, dấu hiệu này có thể không rõ ràng ở những bệnh nhân thuộc các nhóm tuổi cực đoan 40. Việc sử dụng ibuprofen mạn tính cũng có liên quan đến việc tăng nguy cơ tự báo cáo về tình trạng giảm thính lực 41.

Biểu hiện tại mắt – Các biểu hiện tại mắt do NSAID thường không quan trọng về mặt lâm sàng. Chúng bao gồm sự lắng đọng các tinh thể thuốc ở giác mạc và hiếm khi dẫn đến phù giác mạc. Tình trạng phù giác mạc có thể hồi phục, tuy nhiên khi xảy ra, nó có thể ảnh hưởng đến thị lực. Các biến cố đặc ứng và báo cáo lẻ tẻ hiếm gặp, bao gồm các tổn thương dây thần kinh thị giác với cơ chế sinh học vẫn chưa được hiểu rõ, cũng đã được ghi nhận 38.

PHẢN ỨNG TRÊN DA

Nhiều phản ứng trên da có thể phát triển liên quan đến việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID). Các phản ứng nghiêm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng như hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và hội chứng Stevens-Johnson (SJS) là những biến cố không phổ biến. Các dạng phát ban dạng sởi, hồng ban cố định nhiễm sắc và mày đay cũng được ghi nhận với nhóm thuốc này. (Xem “Phát ban do thuốc”.)

TEN và hội chứng Stevens-Johnson

TEN và SJS được đặc trưng bởi các tổn thương da dạng phỏng nước, có thể bắt đầu bằng các dát đỏ, và với SJS là các vùng tổn thương dạng bia bắn ở bất kỳ vị trí nào trên cơ thể. Cả hai hội chứng này đều có thể gây phỏng nước hoặc loét niêm mạc. (Xem “Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Trong một nghiên cứu trên 373 trường hợp mắc TEN hoặc SJS và 1.720 người trong nhóm chứng, các NSAID nhóm oxicam (piroxicam và tenoxicam) có nguy cơ cao nhất (nguy cơ tương đối là 34), trong khi nguy cơ tương đối thấp hơn đối với diclofenac và ibuprofen (lần lượt là 4,1 và 5,3) và không tăng đáng kể đối với ketoprofen 42. Tuy nhiên, ngay cả với việc sử dụng piroxicam hoặc tenoxicam, tỷ lệ mắc TEN hoặc SJS ước tính là 1 trên 100.000 bệnh nhân trong tám tuần đầu điều trị. Tỷ lệ mắc SJS và TEN được báo cáo tự nguyện đối với diflunisal, sulindac, oxaprozin và etodolac là “tương đương” với piroxicam tại Hoa Kỳ 42.

Giả porphyria

Tình trạng phỏng nước cũng có thể xảy ra ở các vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời do kết quả của việc sử dụng NSAID. Hiện tượng này được gọi là giả porphyria. (Xem “Porphyria cutanea tarda và porphyria hồng cầu gan: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, mục ‘Chẩn đoán phân biệt’.)

LÀNH TỔN THƯƠNG CƠ XƯƠNG KHỚP

Ảnh hưởng tiềm tàng đối với quá trình liền xương

Việc sử dụng các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (nsNSAID) hoặc các thuốc ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) chọn lọc đã được báo cáo là làm tăng nhẹ nguy cơ không liền xương (khớp giả) ở những bệnh nhân bị gãy xương. Tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả chưa được chứng minh, và tác động của các thuốc này đối với quá trình liền xương ở người vẫn còn chưa rõ ràng. Chúng tôi không tránh chỉ định sử dụng các thuốc này ở bệnh nhân gãy xương do nguy cơ tuyệt đối gây không liền xương là rất thấp.

Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp năm 2010 từ 11 nghiên cứu bệnh-chứng và nghiên cứu đoàn hệ, so sánh 2.067 bệnh nhân có tiếp xúc với NSAID và 9.984 bệnh nhân không tiếp xúc, đã chỉ ra rằng mức độ nguy cơ (tỷ số chênh gộp [OR]) gây không liền xương tăng lên đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng NSAID khi phân tích chung cả các nghiên cứu chất lượng trung bình về gãy xương dài và các nghiên cứu chất lượng cao hơn về hàn xương cột sống (OR 3,0; 95% CI 1,6-5,6) 43. Tuy nhiên, khi chỉ xem xét các nghiên cứu có chất lượng cao hơn, sự gia tăng đáng kể về nguy cơ đã không được quan sát thấy (OR 2,2; 95% CI 0,8-6,3). Không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào đạt tiêu chuẩn để đưa vào phân tích gộp này. Một phân tích gộp tiếp theo vào năm 2024 trên 20 nghiên cứu cũng ghi nhận kết quả tương tự 44.

Do tính chất hồi cứu của các nghiên cứu này, không rõ liệu việc sử dụng NSAID có góp phần vào sự xuất hiện của biến cố không liền xương hay đây là kết quả của việc dùng thuốc để điều trị các trường hợp gãy xương đau đớn không liền. Vì không liền xương là một biến cố hiếm gặp (khoảng 1% đối với các trường hợp gãy xương dài) với các phác đồ điều trị hiện đại, các nghiên cứu cần có quy mô rất lớn mới có thể chứng minh được mối liên hệ nếu thực sự tồn tại. Trong nghiên cứu lớn nhất được đưa vào phân tích gộp, bao gồm một đoàn hệ gần 10.000 bệnh nhân gãy thân xương cánh tay, thời điểm sử dụng thuốc đã được phân tích đối với nguy cơ không liền xương 45. Việc tiếp xúc với nsNSAID hoặc opioid trong giai đoạn từ 61 đến 90 ngày sau khi gãy xương có liên quan đến tình trạng không liền xương; tuy nhiên, việc tiếp xúc với một trong hai nhóm thuốc này trong các giai đoạn sớm hơn không tương quan đáng kể với biến chứng này. Thay vì việc sử dụng thuốc dẫn đến không liền xương, quan sát này phù hợp hơn với diễn tiến của các trường hợp gãy xương đau đớn không liền, sau đó buộc phải dùng NSAID hoặc opioid để giảm đau.

Ảnh hưởng tiềm tàng đối với tổn thương gân

Các nghiên cứu trên động vật gợi ý một tác động bất lợi mang tính lý thuyết của một số NSAID (cả loại không chọn lọc và loại ức chế COX-2 chọn lọc) đối với quá trình hồi phục các tổn thương gân và dây chằng, vốn là tình trạng mà NSAID thường được chỉ định 46,47. Tuy nhiên, hiện chưa có dữ liệu công bố nào trên người chứng minh được các tác động này. Việc sử dụng phổ biến NSAID cho những bệnh nhân này dựa trên kinh nghiệm thực tế từ các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân, mặc dù nhiều tổn thương trong số đó cũng có thể tự lành mà không cần điều trị cụ thể.

CÁC NHÓM ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Độ an toàn của thuốc chống viêm không steroid (NSAID) trong thời kỳ mang thai và cho con bú được thảo luận ở phần riêng biệt. (Xem “Độ an toàn của thuốc điều trị bệnh lý thấp khớp trong thai kỳ và cho con bú”, mục ‘NSAID’.)

Người lớn tuổi

Nên sử dụng NSAID một cách thận trọng ở người lớn tuổi và thường là trong thời gian giới hạn, do nguy cơ nhiễm độc gia tăng ở nhóm đối tượng này, bao gồm xuất huyết tiêu hóa, suy thận và suy tim. (Xem “Kê đơn thuốc cho người lớn tuổi” và “Kê đơn thuốc cho người lớn tuổi”, mục ‘Lưu ý khi sử dụng các loại thuốc thông thường’.)

Bệnh nhân mắc COVID-19

Nhiều nghiên cứu quan sát quy mô lớn không tìm thấy mối liên quan giữa việc sử dụng NSAID và nguy cơ gia tăng các kết cục bất lợi do nhiễm virus SARS-CoV-2 48-52, trái ngược với những lo ngại ban đầu khi đại dịch COVID-19 mới bùng phát 53. Chẳng hạn, trong một nghiên cứu đoàn hệ được thiết kế chặt chẽ theo phương pháp ghép cặp điểm xu hướng (propensity score-matched), theo dõi các bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán thoái hóa khớp trong năm 2020, hơn 13.200 bệnh nhân được kê đơn NSAID (không bao gồm các chế phẩm dùng tại chỗ) đã được so sánh với hơn 12.450 bệnh nhân được kê đơn acetaminophen phối hợp với codeine hoặc dihydrocodeine 48. Trong thời gian theo dõi, tỷ lệ mắc COVID-19 nghi ngờ/xác nhận lần lượt là 15,4 và 19,9 trên 1000 người-năm ở nhóm dùng NSAID và nhóm đối chứng. Tỷ số nguy hại (HR) đã hiệu chỉnh trong các phân tích ghép cặp điểm xu hướng đối với các lượt thăm khám chăm sóc ban đầu vì nghi ngờ/xác nhận mắc COVID-19 là 0,79 (95% CI 0,57-1,11) và đối với tỷ lệ tử vong sau đó là 0,85 (95% CI 0,61-1,20), nhất quán với việc không làm gia tăng nguy cơ khi sử dụng NSAID. Một nghiên cứu quan sát rất lớn khác từ Vương quốc Anh cũng cho thấy không có mối liên quan giữa các kết cục COVID-19 và việc sử dụng NSAID 49, tương tự kết quả từ một nghiên cứu đoàn hệ toàn quốc tại Đan Mạch 50 và các phân tích gộp năm 2021 51,52.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Tổng quan về NSAID không chọn lọc – Các tác dụng trên tiêu hóa, thần kinh, thận và phản ứng dị ứng của thuốc chống viêm không steroid (NSAID) không phải aspirin chiếm khoảng 12% số ca nhập viện liên quan đến tác dụng phụ của thuốc. Nhiều độc tính của NSAID liên quan đến cơ chế tác dụng chính là ức chế tổng hợp prostaglandin. Việc giảm thiểu độc tính của NSAID phụ thuộc vào đánh giá kỹ lưỡng bệnh nhân để xác định các đặc điểm làm tăng nguy cơ phát triển độc tính do NSAID, chẳng hạn như các yếu tố cụ thể làm tăng nguy cơ suy thận cấp hoặc độc tính trên đường tiêu hóa. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên và ‘Tổng quan’ ở trên.)

Quá liều NSAID cấp tính – Việc vô tình hoặc cố ý nuốt phải một liều NSAID cao hơn liều khuyến cáo thường được dung nạp tốt và không gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, việc này có thể đi kèm với việc dùng các thuốc giảm đau khác vốn có thể gây hậu quả nghiêm trọng hơn, như salicylate hoặc acetaminophen. (Xem ‘Quá liều NSAID cấp tính’ ở trên.)

Tác dụng trên tiêu hóa, thận và tim mạch – Các nsNSAID có những tác động quan trọng trên lâm sàng đối với hệ tiêu hóa, thận và tim mạch. Tác dụng phụ trên tiêu hóa bao gồm chứng khó tiêu, bệnh loét dạ dày – tá tràng và xuất huyết. Tác dụng phụ trên thận bao gồm suy thận cấp do co mạch thận, làm trầm trọng thêm tình trạng tăng huyết áp nền, cùng các bất thường về dịch và điện giải. Ngoài ra, nguy cơ ung thư tế bào thận có thể tăng lên. Tác động trên tim mạch bao gồm việc một số thuốc can thiệp vào hoạt tính kháng tiểu cầu của aspirin, ảnh hưởng đến các biến cố tim mạch như nhồi máu cơ tim và đột quỵ, cũng như làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim. (Xem ‘Tác dụng trên tiêu hóa’ ở trên, ‘Tác dụng trên thận’ ở trên, ‘Ung thư’ ở trên và ‘Tác dụng trên tim mạch’ ở trên.)

Tổn thương gan – Tăng nồng độ aminotransferase (transaminase) huyết thanh thường liên quan đến việc sử dụng NSAID. Tuy nhiên, sự gia tăng này thường nhẹ và có thể hồi phục, tình trạng suy gan rất hiếm gặp. Các phản ứng có thể phổ biến hơn với một số NSAID (ví dụ: sulindac, diclofenac và aspirin) và ở những bệnh nhân đang dùng các thuốc gây độc gan khác hoặc mắc một số bệnh lý nhất định, bao gồm viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA). Nên ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ gây hại nếu nồng độ aminotransferase tăng cao hơn ba lần giới hạn trên của mức bình thường, nếu có sự sụt giảm albumin huyết thanh, hoặc nếu thời gian prothrombin kéo dài. (Xem ‘Tổn thương gan’ ở trên.)

Tác dụng trên phổi và dị ứng – Các phản ứng trên phổi không phổ biến, bao gồm co thắt phế quản và thâm nhiễm phổi kèm tăng bạch cầu ái toan. Co thắt phế quản có thể là hệ quả của “bệnh hô hấp trầm trọng hơn do aspirin” (AERD), vốn dường như liên quan đến sự ức chế cyclooxygenase (COX)-1. Bệnh nhân mắc AERD có thể đồng thời bị viêm mũi xoang mạn tính và polyp mũi; tình trạng viêm ảnh hưởng đến toàn bộ đường hô hấp ở một số bệnh nhân có thể khó phân biệt với phản vệ. Phản vệ do NSAID cũng đã được ghi nhận và được cho là phản ứng miễn dịch qua trung gian IgE. (Xem ‘Tác dụng trên phổi’ ở trên và ‘Phản vệ và dị ứng’ ở trên.)

Tác dụng huyết học – Các nsNSAID có một vài tác động huyết học quan trọng. Tác dụng kháng tiểu cầu của NSAID, do ức chế COX-1, dẫn đến giảm sản xuất thromboxane A2, làm giảm kết tập tiểu cầu. Do đó, nên tránh dùng nsNSAID ở bệnh nhân có khiếm khuyết tiểu cầu từ trước và nên ngừng thuốc trước phẫu thuật ít nhất bốn đến năm lần thời gian bán thải của thuốc. Liệu pháp aspirin kéo dài làm tăng nhẹ nguy cơ xuất huyết não.

Sử dụng NSAID không phải salicylate kết hợp với warfarin có thể làm tăng chỉ số INR và nguy cơ xuất huyết do tác dụng kháng tiểu cầu cộng hưởng. Thiếu máu bất sản có mối liên quan mạnh mẽ nhất với một số NSAID đời đầu (ví dụ: phenylbutazone và indomethacin); giảm bạch cầu trung tính được ghi nhận ở dưới 1% bệnh nhân. (Xem ‘Tác động huyết học’ ở trên, ‘Tác dụng kháng tiểu cầu’ ở trên, ‘Tương tác với thuốc kháng tiểu cầu và thuốc chống đông máu’ ở trên và ‘Giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu bất sản’ ở trên.)

Tác dụng thần kinh – Các tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương (CNS) của NSAID bao gồm viêm màng não vô khuẩn, loạn thần và rối loạn chức năng nhận thức. Ù tai và giảm thính lực là những vấn đề phổ biến, đặc biệt với liều cao salicylate, nhưng có thể xảy ra với bất kỳ NSAID nào. Ù tai thường hồi phục sau khi ngừng thuốc và là dấu hiệu cảnh báo tốt để nhận diện một số bệnh nhân đang có nồng độ thuốc trong máu cao. (Xem ‘Tác dụng thần kinh’ ở trên.)

Phản ứng trên da – Nhiều phản ứng trên da có thể phát triển liên quan đến việc sử dụng NSAID. Các phản ứng nghiêm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng như TEN và SJS không phổ biến. Phát ban dạng sởi và mày đay cũng được ghi nhận. (Xem ‘Phản ứng trên da’ ở trên.)

Lành tổn thương cơ xương khớp – Nguy cơ không liền xương tăng nhẹ ở bệnh nhân gãy xương đã được báo cáo khi sử dụng nsNSAID hoặc các thuốc ức chế chọn lọc COX-2. Tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả chưa được chứng minh và chúng tôi không tránh chỉ định sử dụng các thuốc này ở bệnh nhân gãy xương do nguy cơ tuyệt đối gây không liền xương là rất nhỏ. (Xem ‘Ảnh hưởng tiềm tàng đối với quá trình liền xương’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Davis JS, Lee HY, Kim J, et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in US adults: changes over time and by demographic. Open Heart 2017; 4:e000550.
  2. Pirmohamed M, James S, Meakin S, et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ 2004; 329:15.
  3. Howard RL, Avery AJ, Slavenburg S, et al. Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review. Br J Clin Pharmacol 2007; 63:136.
  4. Carson JL, Strom BL, Duff A, et al. Safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with respect to acute liver disease. Arch Intern Med 1993; 153:1331.
  5. García Rodríguez LA, Pérez Gutthann S, Walker AM, Lueck L. The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute liver injury. BMJ 1992; 305:865.
  6. Rabinovitz M, Van Thiel DH. Hepatotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Gastroenterol 1992; 87:1696.
  7. Rostom A, Goldkind L, Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:489.
  8. Aithal GP, Day CP. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007; 11:563.
  9. Rubenstein JH, Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:373.
  10. García Rodríguez LA, Williams R, Derby LE, et al. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994; 154:311.
  11. O'Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. QJM 2003; 96:787.
  12. Tarazi EM, Harter JG, Zimmerman HJ, et al. Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the Food and Drug Administration. Gastroenterology 1993; 104:569.
  13. Scully LJ, Clarke D, Barr RJ. Diclofenac induced hepatitis. 3 cases with features of autoimmune chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 1993; 38:744.
  14. Helfgott SM, Sandberg-Cook J, Zakim D, Nestler J. Diclofenac-associated hepatotoxicity. JAMA 1990; 264:2660.
  15. Furst DE, Anderson W. Differential effects of diclofenac and aspirin on serum glutamic oxaloacetic transaminase elevations in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis Rheum 1993; 36:804.
  16. Goodwin SD, Glenny RW. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated pulmonary infiltrates with eosinophilia. Review of the literature and Food and Drug Administration Adverse Drug Reaction reports. Arch Intern Med 1992; 152:1521.
  17. Laidlaw TM. Pathogenesis of NSAID-induced reactions in aspirin-exacerbated respiratory disease. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2018; 4:162.
  18. Strom BL, Carson JL, Schinnar R, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia. Arch Intern Med 1993; 153:2119.
  19. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994; 330:1287.
  20. Van Hecken A, Schwartz JI, Depré M, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40:1109.
  21. Nunn B, Chamberlain PD. Effect of nabumetone (BRL 14777), a new anti-inflammatory drug, on human platelet reactivity ex vivo: comparison with naproxen. J Pharm Pharmacol 1982; 34:576.
  22. Goldenberg NA, Jacobson L, Manco-Johnson MJ. Brief communication: duration of platelet dysfunction after a 7-day course of Ibuprofen. Ann Intern Med 2005; 142:506.
  23. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Concurrent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants places elderly persons at high risk for hemorrhagic peptic ulcer disease. Arch Intern Med 1993; 153:1665.
  24. Battistella M, Mamdami MM, Juurlink DN, et al. Risk of upper gastrointestinal hemorrhage in warfarin users treated with nonselective NSAIDs or COX-2 inhibitors. Arch Intern Med 2005; 165:189.
  25. Davidson BL, Verheijen S, Lensing AW, et al. Bleeding risk of patients with acute venous thromboembolism taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs or aspirin. JAMA Intern Med 2014; 174:947.
  26. Lamberts M, Lip GY, Hansen ML, et al. Relation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs to serious bleeding and thromboembolism risk in patients with atrial fibrillation receiving antithrombotic therapy: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2014; 161:690.
  27. Grymonprez M, Capiau A, Steurbaut S, et al. Pharmacodynamic Drug-Drug Interactions and Bleeding Outcomes in Patients with Atrial Fibrillation Using Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants: a Nationwide Cohort Study. Cardiovasc Drugs Ther 2025; 39:133.
  28. Schjerning Olsen AM, Gislason GH, McGettigan P, et al. Association of NSAID use with risk of bleeding and cardiovascular events in patients receiving antithrombotic therapy after myocardial infarction. JAMA 2015; 313:805.
  29. van Dijk KN, Plat AW, van Dijk AA, et al. Potential interaction between acenocoumarol and diclofenac, naproxen and ibuprofen and role of CYP2C9 genotype. Thromb Haemost 2004; 91:95.
  30. Anglin R, Yuan Y, Moayyedi P, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2014; 109:811.
  31. Shin JY, Park MJ, Lee SH, et al. Risk of intracranial haemorrhage in antidepressant users with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide propensity score matched study. BMJ 2015; 351:h3517.
  32. Rostom A, Dubé C, Lewin G, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2007; 146:376.
  33. Jafari S, Etminan M, Afshar K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and prostate cancer: a systematic review of the literature and meta-analysis. Can Urol Assoc J 2009; 3:323.
  34. Takkouche B, Regueira-Méndez C, Etminan M. Breast cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1439.
  35. Cho E, Curhan G, Hankinson SE, et al. Prospective evaluation of analgesic use and risk of renal cell cancer. Arch Intern Med 2011; 171:1487.
  36. Lipworth L, Friis S, Blot WJ, et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark. Am J Ther 2004; 11:156.
  37. Choueiri TK, Je Y, Cho E. Analgesic use and the risk of kidney cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies. Int J Cancer 2014; 134:384.
  38. Hoppmann RA, Peden JG, Ober SK. Central nervous system side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Aseptic meningitis, psychosis, and cognitive dysfunction. Arch Intern Med 1991; 151:1309.
  39. Rodríguez SC, Olguín AM, Miralles CP, Viladrich PF. Characteristics of meningitis caused by Ibuprofen: report of 2 cases with recurrent episodes and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2006; 85:214.
  40. Simon LS, Mills JA. Drug therapy: nonsteroidal antiinflammatory drugs (first of two parts). N Engl J Med 1980; 302:1179.
  41. Curhan SG, Shargorodsky J, Eavey R, Curhan GC. Analgesic use and the risk of hearing loss in women. Am J Epidemiol 2012; 176:544.
  42. Mockenhaupt M, Kelly JP, Kaufman D, et al. The risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a multinational perspective. J Rheumatol 2003; 30:2234.
  43. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, et al. NSAID exposure and risk of nonunion: a meta-analysis of case-control and cohort studies. Calcif Tissue Int 2010; 87:193.
  44. Chuang PY, Yang TY, Tsai YH, Huang KC. Do NSAIDs affect bone healing rate, delay union, or cause non-union: an updated systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2024; 15:1428240.
  45. Bhattacharyya T, Levin R, Vrahas MS, Solomon DH. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and nonunion of humeral shaft fractures. Arthritis Rheum 2005; 53:364.
  46. Dimmen S, Engebretsen L, Nordsletten L, Madsen JE. Negative effects of parecoxib and indomethacin on tendon healing: an experimental study in rats. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2009; 17:835.
  47. Ferry ST, Dahners LE, Afshari HM, Weinhold PS. The effects of common anti-inflammatory drugs on the healing rat patellar tendon. Am J Sports Med 2007; 35:1326.
  48. Chandan JS, Zemedikun DT, Thayakaran R, et al. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Susceptibility to COVID-19. Arthritis Rheumatol 2021; 73:731.
  49. Wong AY, MacKenna B, Morton CE, et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of death from COVID-19: an OpenSAFELY cohort analysis based on two cohorts. Ann Rheum Dis 2021; 80:943.
  50. Lund LC, Kristensen KB, Reilev M, et al. Adverse outcomes and mortality in users of non-steroidal anti-inflammatory drugs who tested positive for SARS-CoV-2: A Danish nationwide cohort study. PLoS Med 2020; 17:e1003308.
  51. Moore N, Bosco-Levy P, Thurin N, et al. NSAIDs and COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis. Drug Saf 2021; 44:929.
  52. Prada L, D Santos C, Baião RA, et al. Risk of SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 Severity Associated With Exposure to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Pharmacol 2021; 61:1521.
  53. France says ibuprofen may aggravate coronavirus. Experts say more evidence is needed. Available at: https://edition.cnn.com/2020/03/16/health/coronavirus-ibuprofen-french-health-minister-scn-intl-scli/index.html (Accessed on March 16, 2021).

Có thể bạn quan tâm