Cơ chế bệnh sinh và phòng ngừa độc tính trên thận và tai của aminoglycoside

Những mối quan tâm chính khi sử dụng kháng sinh aminoglicoside là độc tính thận và độc tính tai. Chủ đề này sẽ xem xét những gì đã biết về cơ chế bệnh sinh của các biến chứng này và cách phòng ngừa độc tính thận. Các biểu hiện và yếu tố nguy cơ gây độc thận aminoglicoside được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện và yếu tố nguy cơ gây độc thận aminoglicoside”.)

Tổn thương thận cấp (AKI) do hoại tử ống thận cấp là một biến chứng tương đối phổ biến của liệu pháp aminogylcoside, với sự tăng nồng độ creatinine huyết thanh hơn 0,5 đến 1 mg/dL (44 đến 88 micromol/L) hoặc tăng 50 phần trăm nồng độ creatinine huyết thanh so với mức cơ bản xảy ra ở 10 đến 20 phần trăm bệnh nhân trưởng thành 1,2. Sự tăng creatinine huyết thanh xảy ra ở 20 đến 33 phần trăm bệnh nhân nhi, những người sử dụng gentamicin cao, đặc biệt ở trẻ sơ sinh trong đơn vị chăm sóc đặc biệt 3. Aminogylcoside được lọc tự do qua cầu thận; hầu hết thuốc sau đó được bài tiết, với 5 đến 10 phần trăm liều tĩnh mạch được hấp thụ và cô lập bởi các tế bào ống thận gần (PTCs), nơi aminogylcoside có thể đạt nồng độ vượt xa nồng độ huyết thanh đồng thời 4.

Sự tích lũy nội bào của aminogylcoside chủ yếu giới hạn ở các đoạn S1 và S2 của ống thận gần. Tuy nhiên, sau thiếu máu thận, phần S3 cũng là nơi có nồng độ aminogylcoside nội bào. AKI có thể phát triển ngay cả khi mức độ thuốc huyết thanh được theo dõi chặt chẽ 5. Các mô hình động vật cho thấy tổn thương tế bào ống góp cũng xảy ra 6.

Tần suất liều cũng có thể quan trọng vì nhiều nghiên cứu trên người cho thấy việc dùng liều lớn aminogylcoside một lần mỗi ngày cũng hiệu quả như một phác đồ kháng khuẩn và ít độc thận hơn so với việc dùng aminogylcoside theo phác đồ liều chia truyền thống 7-11 (xem “Liều lượng và dùng aminogylcoside tiêm tĩnh mạch”). Aminogylcoside cũng có thể có tác động có hại đến thận đang phát triển ở trẻ sơ sinh sinh non và nhỏ so với tuổi thai 12.

Aminoglycosides liên kết với phospholipid anion của PTC có thể được chuyển đến protein xuyên màng megalin hoặc liên kết trực tiếp với megalin bằng tương tác tĩnh điện, và sau đó được nội bào hóa 13,14,20-35. Megalin là một thụ thể dọn dẹp bề mặt tế bào 600 kD và có ái lực với các protein mang điện tích dương và các phân tử khác như aminoglycosides 36. Megalin liên kết với cubilin; cả hai protein này đều được biểu hiện dồi dào trong các ống gần thận và nhiều mô khác, bao gồm podocytes cầu thận và biểu mô lông và tai trong 13,26,37.

Sau khi quá trình nội bào hóa qua trung gian megalin/cubilin xảy ra, các endosome chứa aminoglycosides được vận chuyển qua hệ thống nội bào, nơi chúng có thể cục bộ hóa tại lysosome hoặc được vận chuyển, theo kiểu ngược, trước tiên đến phức hợp Golgi 33,38-41, sau đó đến lưới nội chất, và cuối cùng đến cytosol 42-45. Trong cytosol, các phân tử aminoglycoside tích tụ trong các bào quan dưới tế bào như ty thể và nhân, nơi chúng ức chế chức năng ty thể và gây tăng sản xuất các loài oxy phản ứng 44.

Con đường của aminoglycosides đến phức hợp Golgi và các bào quan dưới tế bào này phù hợp với sự gián đoạn trong cả việc phân loại và tổng hợp protein cũng như chức năng ty thể được quan sát thấy trong độc tính thận do aminoglycosides.

Một nhóm hợp chất, axit polyamino anion (PAAs), bao gồm axit polyaspartic và axit polyglutamic, đã được đánh giá rộng rãi 14,45,51-57. Các nghiên cứu ban đầu cho thấy PAA can thiệp vào sự gắn kết của aminoglycoside với màng plasma PTC 55-57. Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy PAA gắn trực tiếp với aminoglycoside và có thể thay thế chúng khỏi lysosome mang điện tích âm 58. Điều này đã dẫn các nhà nghiên cứu giả định rằng PAA bảo vệ thận bằng cách gắn trực tiếp vào aminoglycoside hoặc bằng cách thay thế nó khỏi lysosome và do đó ngăn chặn sự vận chuyển của nó qua PTC 58.

Các hợp chất khác được đánh giá về vai trò tiềm năng trong việc ngăn ngừa độc tính thận do aminoglycoside bao gồm các chất chống oxy hóa. Ví dụ, desferrioxamine, methimazole, vitamin E, vitamin C, và selenium đã có hiệu quả trong việc ngăn ngừa độc tính thận do gentamicin 45,59,60. Superoxide dismutase, axit lipoic, dimethyl-sulfoxide (DMSO), N-acetylcysteine (NAC), melatonin, và chất chủ vận thụ thể gamma hoạt hóa chất sinh sản peroxisome pioglitazone cũng đã chứng minh tính hữu ích trong việc ngăn ngừa độc tính thận do aminoglycoside trong các mô hình tiền lâm sàng 59,61-67. Cilastatin cạnh tranh với megalin để gắn kết với gentamicin và có thể ức chế độc tính 68. Trong mô hình động vật, việc ức chế nội nhập qua trung gian megalin bằng phối tử có thể đảo ngược Lrpap1, còn được gọi là protein liên kết thụ thể (RAP), đã ngăn ngừa cả nội nhập qua trung gian clathrin và nội nhập qua trung gian clathrin ở ống lượn gần và giảm thiểu độc tính thận do gentamicin 69.

Một đồng loại gentamicin giữ được hiệu quả kháng khuẩn với tiềm năng độc tính thận do aminoglycoside thấp hơn đã được phân lập. Gentamicin có sẵn trên thị trường không phải là một hợp chất đồng nhất; thay vào đó, nó là hỗn hợp các đồng loại C1, C1a, C2 và C2a khác nhau về tiềm năng độc tính thận 70. Hợp chất C2 là đồng loại cụ thể được chứng minh là có tác dụng diệt khuẩn với độc tính thận thấp hơn 70. Thông qua các kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, đồng loại C2 được vận chuyển nội bào đến phức hợp Golgi với số lượng giảm. Đây có thể là lý do cho việc nó thiếu độc tính thận 70.

Bất kể hoạt tính kháng khuẩn, aminoglycoside được đặc trưng bởi khả năng gây ra sự đọc xuyên qua các codon kết thúc sớm, khiến chúng trở thành các liệu pháp tiềm năng trong điều trị các bệnh di truyền như xơ g 71-76. Nghiên cứu phát triển các aminoglycoside thiết kế cho mục đích này đã dẫn đến việc phát hiện các dẫn xuất aminoglycoside với độc tính tế bào thấp hơn 71-74. Tuy nhiên, các hợp chất này cũng có hoạt tính diệt khuẩn giảm và do đó sẽ không phải là kháng sinh hiệu quả 71,74. Nghiên cứu đang diễn ra trong lĩnh vực này có thể dẫn đến việc phát hiện các dẫn xuất aminoglycoside khác duy trì hiệu quả kháng khuẩn đồng thời giảm thiểu độc tính tế bào.

Aminoglycoside có liên quan đến độc tính ốc tai và tiền đình ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân sử dụng thuốc trong thời gian dài, dẫn đến mất thính lực và mất thăng bằng, tương ứng 77,78. Tần suất tương đối xảy ra những tình trạng này là không chắc chắn, và cả hai có thể không rõ ràng về mặt lâm sàng ở cùng một bệnh nhân. Trong một loạt 33 bệnh nhân đến phòng khám thần kinh với các triệu chứng tiền đình, xét nghiệm thính học chính thức cho thấy 10 trên 27 bệnh nhân được kiểm tra không bị mất thính lực liên quan lớn hơn mức dự kiến theo tuổi 79. Trong một báo cáo sau này về 25 bệnh nhân, hầu hết không bị mất thính lực còn sót lại 77.

Gentamicin và tobramycin chủ yếu gây độc tiền đình, trong khi neomycin, kanamycin, và amikacin gây độc tai hơn 78. Các phát hiện lâm sàng và chẩn đoán của những người bị độc tính tiền đình do aminoglycoside được trình bày riêng. (Xem “Nguyên nhân chóng mặt”, phần về ‘Độc tính aminoglycoside’.)

Một giả thuyết liên quan đến các thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), vốn có mặt tại khớp thần kinh giữa tế bào lông ốc tai và sợi thần kinh cảm giác 80. Aminoglycosides có thể mô phỏng sự điều biến dương tính của polyamines tại các thụ thể này, có khả năng gây tổn thương kích thích độc. Việc quan sát thấy việc sử dụng chất đối kháng NMDA làm giảm đáng kể tình trạng mất thính lực ở động vật phù hợp với giả thuyết này. Hơn nữa, có mối tương quan cao giữa việc kích hoạt thụ thể trong ống nghiệm và độc tính ốc tai tương đối ở người (gentamicin > tobramycin > amikacin > neomycin). Ngoài những thay đổi chức năng này, aminoglycosides cũng có thể gây ra những thay đổi cấu trúc, chẳng hạn như mất chi phối thần kinh mục tiêu và thoái hóa tế bào hạch xoắn ốc 81.

Aminoglycosides tạo ra các loài oxy phản ứng gây tổn thương tai trong. Sự hỗ trợ cho giả thuyết này bao gồm các phát hiện về các loài oxy phản ứng do aminoglycoside gây ra trong ống nghiệm 78, và bằng chứng thực nghiệm trên động vật cho thấy việc ngăn ngừa độc tính tai bằng các chất chống oxy hóa 82,83.

Có vẻ như có một khuynh hướng di truyền đối với sự phát triển của độc tính tai với aminoglycosides. Các đột biến điểm trong gen RNA ribosome ty thể (12S) (ví dụ: thay thế nucleotide 1555 A thành G) đã được mô tả ở một số gia đình có tính nhạy cảm di truyền với độc tính tai 50,78,84,85. RNA ribosome người ty thể đột biến liên kết với aminoglycosides với ái lực cao; ngược lại, RNA ribosome người kiểu dại không liên kết với aminoglycosides chút nào 86. Việc liên kết aminoglycoside được cho là làm trầm trọng thêm khiếm khuyết ty thể vốn có do đột biến gây ra, dẫn đến giảm tốc độ dịch mã tổng thể xuống dưới mức tối thiểu cần thiết cho chức năng ty thể bình thường và làm tăng sự tạo ra các loài oxy phản ứng 87. Tỷ lệ mắc các đột biến điểm ở những cá nhân có nguồn gốc châu Âu là khoảng 1 trên 500 88,89.

Một cách tiếp cận khác là sử dụng kiểm tra thính lực ở những bệnh nhân được điều trị bằng aminoglycoside. Tuy nhiên, mất thính lực có thể xảy ra ngay cả sau khi kết thúc điều trị bằng kháng sinh 79,90.

Sàng lọc gen của bệnh nhân trước khi dùng aminoglycoside sẽ là một công cụ có giá trị để hỗ trợ phòng ngừa độc tính tai 88,89. Một xét nghiệm sàng lọc nhanh đã được sử dụng ở trẻ sơ sinh để phát hiện biến thể m.1555A>G trong khung thời gian có ý nghĩa lâm sàng 91. Tiền sử bệnh nhân và gia đình cũng vẫn là những công cụ có giá trị để ngăn ngừa độc tính tai do aminoglycoside gây ra.

Do sự hiếm gặp tương đối của các đột biến điểm ribosome 12S gây nhạy cảm với mất thính lực do aminoglycoside, việc thực hiện sàng lọc chung hoặc việc hầu hết các phòng thí nghiệm thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán này có thể không khả thi về mặt kinh tế. Mặc dù aminoglycoside vẫn là những công cụ mạnh mẽ trong kho vũ khí kháng sinh của chúng ta, nhưng có những giải pháp thay thế hợp lý cung cấp phổ bao phủ vi khuẩn tương tự. Đối với những bệnh nhân cần bao phủ vi khuẩn gram âm và có tiền sử cá nhân hoặc gia đình cho thấy nguy cơ độc tính tai, việc xem xét các giải pháp thay thế kháng sinh này có thể là một cách tiếp cận thận trọng hơn.

Dựa trên quan sát rằng stress oxy hóa có thể gây độc tính tai, hiệu quả của N-acetylcysteine (NAC), một chất chống oxy hóa chứa thiol, đã được đánh giá ở những bệnh nhân lọc máu nhận gentamicin 92-94. Trong một nghiên cứu, 53 bệnh nhân lọc máu bằng phương pháp máu được chỉ định ngẫu nhiên dùng gentamicin cộng với NAC (600 mg hai lần mỗi ngày) hoặc chỉ dùng gentamicin 92. Các biểu đồ thính lực tần số thuần đã được thực hiện tại thời điểm ban đầu, một tuần và sáu tuần sau khi ngừng điều trị gentamicin. NAC được dùng cho đến lần khám tai mũi họng đầu tiên, khoảng một tuần sau khi hoàn thành liệu pháp kháng sinh. So với nhóm đối chứng, liệu pháp NAC đã làm giảm đáng kể tỷ lệ độc tính thính giác (25 so với 60 phần trăm). Sự bảo vệ chủ yếu xảy ra ở dải tần số cao, và NAC không liên quan đến bất kỳ tác dụng phụ nào.

Một nghiên cứu khác bao gồm 60 bệnh nhân lọc phúc mạc lưu động liên tục (CAPD) cho thấy việc dùng NAC qua đường uống đã ngăn ngừa độc tính tai liên quan đến amikacin và vancomycin nội phúc mạc và có thể đã cải thiện chức năng tần số cao sau bốn tuần 93.

Chúng tôi tin rằng cần có nghiên cứu thêm ở số lượng bệnh nhân lớn hơn và trong các môi trường lâm sàng khác trước khi NAC được sử dụng thường quy để ngăn ngừa độc tính tai. Tuy nhiên, do tính an toàn của NAC, một số chuyên gia đề xuất rằng NAC nên được dùng cho tất cả bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối nhận một aminoglycoside 95,96.

Bằng chứng hạn chế ở bệnh nhân không lọc máu cho thấy aspirin có thể cung cấp một số sự bảo vệ chống lại độc tính tai 97-99. Việc liệu phát hiện này có mở rộng sang bệnh nhân lọc máu mà không gây ra tác dụng phụ đáng kể hay không vẫn chưa rõ.

Các dạng aminoglycoside ít độc tai hơn cũng có thể hữu ích trong việc ngăn ngừa độc tính tai. Một nghiên cứu trên động vật về một đồng loại aminoglycoside (N1MS) đã chứng minh hoạt tính tuyệt vời chống lại Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, và các beta-lactamase phổ rộng trong khi vẫn bảo tồn các tế bào lông và thính giác so với hợp chất mẹ của nó 100. Các kết quả tương tự đã được tìm thấy với gentamicin C1a, một đồng loại của gentamicin thương mại, và apramycin, một aminoglycoside được sử dụng trong y học thú y 101.

1. Humes HD. Aminoglycoside nephrotoxicity. Kidney Int 1988; 33:900.
2. Moore RD, Smith CR, Lipsky JJ, et al. Risk factors for nephrotoxicity in patients treated with aminoglycosides. Ann Intern Med 1984; 100:352.
3. McWilliam SJ, Antoine DJ, Smyth RL, Pirmohamed M. Aminoglycoside-induced nephrotoxicity in children. Pediatr Nephrol 2017; 32:2015.
4. Galløe AM, Graudal N, Christensen HR, Kampmann JP. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis on efficacy and safety. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48:39.
5. Smith CR, Lipsky JJ, Laskin OL, et al. Double-blind comparison of the nephrotoxicity and auditory toxicity of gentamicin and tobramycin. N Engl J Med 1980; 302:1106.
6. Huang H, Jin WW, Huang M, et al. Gentamicin-Induced Acute Kidney Injury in an Animal Model Involves Programmed Necrosis of the Collecting Duct. J Am Soc Nephrol 2020; 31:2097.
7. Munckhof WJ, Grayson ML, Turnidge JD. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. J Antimicrob Chemother 1996; 37:645.
8. Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124:717.
9. Ferriols-Lisart R, Alós-Almiñana M. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. Am J Health Syst Pharm 1996; 53:1141.
10. Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ 1996; 312:338.
11. Prins JM, Büller HR, Kuijper EJ, et al. Once versus thrice daily gentamicin in patients with serious infections. Lancet 1993; 341:335.
12. Samiee-Zafarghandy S, van den Anker JN. Nephrotoxic effects of the aminoglycosides on the developing kidney. J Ped Neonat Individ Med 2013; 2:1.
13. Nagai J, Takano M. Molecular aspects of renal handling of aminoglycosides and strategies for preventing the nephrotoxicity. Drug Metab Pharmacokinet 2004; 19:159.
14. Sastrasinh M, Knauss TC, Weinberg JM, Humes HD. Identification of the aminoglycoside binding site in rat renal brush border membranes. J Pharmacol Exp Ther 1982; 222:350.
15. Giuliano RA, Verpooten GA, Verbist L, et al. In vivo uptake kinetics of aminoglycosides in the kidney cortex of rats. J Pharmacol Exp Ther 1986; 236:470.
16. Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Aminoglycosides: nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1003.
17. Smith CR, Baughman KL, Edwards CQ, et al. Controlled comparison of amikacin and gentamicin. N Engl J Med 1977; 296:349.
18. Lerner AM, Reyes MP, Cone LA, et al. Randomised, controlled trial of the comparative efficacy, auditory toxicity, and nephrotoxicity of tobramycin and netilmicin. Lancet 1983; 1:1123.
19. Williams PD, Bennett DB, Gleason CR, Hottendorf GH. Correlation between renal membrane binding and nephrotoxicity of aminoglycosides. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:570.
20. Moestrup SK, Cui S, Vorum H, et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96:1404.
21. Hammond TG, Majewski RR, Kaysen JH, et al. Gentamicin inhibits rat renal cortical homotypic endosomal fusion: role of megalin. Am J Physiol 1997; 272:F117.
22. Christensen EI, Birn H. Megalin and cubilin: multifunctional endocytic receptors. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3:256.
23. Christensen EI, Birn H. Megalin and cubilin: synergistic endocytic receptors in renal proximal tubule. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 280:F562.
24. Christensen EI, Willnow TE. Essential role of megalin in renal proximal tubule for vitamin homeostasis. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2224.
25. Kerjaschki D, Farquhar MG. The pathogenic antigen of Heymann nephritis is a membrane glycoprotein of the renal proximal tubule brush border. Proc Natl Acad Sci U S A 1982; 79:5557.
26. Lundgren S, Carling T, Hjälm G, et al. Tissue distribution of human gp330/megalin, a putative Ca(2+)-sensing protein. J Histochem Cytochem 1997; 45:383.
27. Schmitz C, Hilpert J, Jacobsen C, et al. Megalin deficiency offers protection from renal aminoglycoside accumulation. J Biol Chem 2002; 277:618.
28. Cui S, Verroust PJ, Moestrup SK, Christensen EI. Megalin/gp330 mediates uptake of albumin in renal proximal tubule. Am J Physiol 1996; 271:F900.
29. Nagai J, Tanaka H, Nakanishi N, et al. Role of megalin in renal handling of aminoglycosides. Am J Physiol Renal Physiol 2001; 281:F337.
30. Christensen EI, Birn H, Verroust P, Moestrup SK. Membrane receptors for endocytosis in the renal proximal tubule. Int Rev Cytol 1998; 180:237.
31. Bennett WM. Mechanisms of aminoglycoside nephrotoxicity. Clin Exp Pharmacol Physiol 1989; 16:1.
32. Olbricht CJ, Fink M, Gutjahr E. Alterations in lysosomal enzymes of the proximal tubule in gentamicin nephrotoxicity. Kidney Int 1991; 39:639.
33. Ford DM, Dahl RH, Lamp CA, Molitoris BA. Apically and basolaterally internalized aminoglycosides colocalize in LLC-PK1 lysosomes and alter cell function. Am J Physiol 1994; 266:C52.
34. Takano M, Ohishi Y, Okuda M, et al. Transport of gentamicin and fluid-phase endocytosis markers in the LLC-PK1 kidney epithelial cell line. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268:669.
35. Hori R, Okuda M, Ohishi Y, et al. Surface binding and intracellular uptake of gentamicin in the cultured kidney epithelial cell line (LLC-PK1). J Pharmacol Exp Ther 1992; 261:1200.
36. Dagil R, O'Shea C, Nykjær A, et al. Gentamicin binds to the megalin receptor as a competitive inhibitor using the common ligand binding motif of complement type repeats: insight from the nmr structure of the 10th complement type repeat domain alone and in complex with gentamicin. J Biol Chem 2013; 288:4424.
37. Spiegel DM, Shanley PF, Molitoris BA. Mild ischemia predisposes the S3 segment to gentamicin toxicity. Kidney Int 1990; 38:459.
38. Wedeen RP, Batuman V, Cheeks C, et al. Transport of gentamicin in rat proximal tubule. Lab Invest 1983; 48:212.
39. Silverblatt FJ, Kuehn C. Autoradiography of gentamicin uptake by the rat proximal tubule cell. Kidney Int 1979; 15:335.
40. Servais H, Van Der Smissen P, Thirion G, et al. Gentamicin-induced apoptosis in LLC-PK1 cells: involvement of lysosomes and mitochondria. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 206:321.
41. Sandoval R, Leiser J, Molitoris BA. Aminoglycoside antibiotics traffic to the Golgi complex in LLC-PK1 cells. J Am Soc Nephrol 1998; 9:167.
42. Sandvig K, Ryd M, Garred O, et al. Retrograde transport from the Golgi complex to the ER of both Shiga toxin and the nontoxic Shiga B-fragment is regulated by butyric acid and cAMP. J Cell Biol 1994; 126:53.
43. Lord JM, Roberts LM. Toxin entry: retrograde transport through the secretory pathway. J Cell Biol 1998; 140:733.
44. Sandoval RM, Molitoris BA. Gentamicin traffics retrograde through the secretory pathway and is released in the cytosol via the endoplasmic reticulum. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286:F617.
45. Sandvig K, Garred O, van Helvoort A, et al. Importance of glycolipid synthesis for butyric acid-induced sensitization to shiga toxin and intracellular sorting of toxin in A431 cells. Mol Biol Cell 1996; 7:1391.
46. Guo X, Nzerue C. How to prevent, recognize, and treat drug-induced nephrotoxicity. Cleve Clin J Med 2002; 69:289.
47. Baciewicz AM, Sokos DR, Cowan RI. Aminoglycoside-associated nephrotoxicity in the elderly. Ann Pharmacother 2003; 37:182.
48. Bailey TC, Little JR, Littenberg B, et al. A meta-analysis of extended-interval dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997; 24:786.
49. Bacopoulou F, Markantonis SL, Pavlou E, Adamidou M. A study of once-daily amikacin with low peak target concentrations in intensive care unit patients: pharmacokinetics and associated outcomes. J Crit Care 2003; 18:107.
50. Fu X, Wan P, Li P, et al. Mechanism and Prevention of Ototoxicity Induced by Aminoglycosides. Front Cell Neurosci 2021; 15:692762.
51. Ali BH. Agents ameliorating or augmenting experimental gentamicin nephrotoxicity: some recent research. Food Chem Toxicol 2003; 41:1447.
52. Beauchamp D, Laurent G, Maldague P, et al. Protection against gentamicin-induced early renal alterations (phospholipidosis and increased DNA synthesis) by coadministration of poly-L-aspartic acid. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255:858.
53. Kishore BK, Lambricht P, Laurent G, et al. Mechanism of protection afforded by polyaspartic acid against gentamicin-induced phospholipidosis. II. Comparative in vitro and in vivo studies with poly-L-aspartic, poly-L-glutamic and poly-D-glutamic acids. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255:875.
54. Ramsammy LS, Josepovitz C, Lane BP, Kaloyanides GJ. Polyaspartic acid protects against gentamicin nephrotoxicity in the rat. J Pharmacol Exp Ther 1989; 250:149.
55. Williams PD, Hottendorf GH, Bennett DB. Inhibition of renal membrane binding and nephrotoxicity of aminoglycosides. J Pharmacol Exp Ther 1986; 237:919.
56. Kishore BK, Ibrahim S, Lambricht P, et al. Comparative assessment of poly-L-aspartic and poly-L-glutamic acids as protectants against gentamicin-induced renal lysosomal phospholipidosis, phospholipiduria and cell proliferation in rats. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262:424.
57. Josepovitz C, Pastoriza-Munoz E, Timmerman D, et al. Inhibition of gentamicin uptake in rat renal cortex in vivo by aminoglycosides and organic polycations. J Pharmacol Exp Ther 1982; 223:314.
58. Kishore BK, Kállay Z, Lambricht P, et al. Mechanism of protection afforded by polyaspartic acid against gentamicin-induced phospholipidosis. I. Polyaspartic acid binds gentamicin and displaces it from negatively charged phospholipid layers in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1990; 255:867.
59. Ali BH. Gentamicin nephrotoxicity in humans and animals: some recent research. Gen Pharmacol 1995; 26:1477.
60. Ben Ismail TH, Ali BH, Bashir AA. Influence of iron, deferoxamine and ascorbic acid on gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. Gen Pharmacol 1994; 25:1249.
61. Ali BH, Bashir AK. Effect of superoxide dismutase treatment on gentamicin nephrotoxicity in rats. Gen Pharmacol 1996; 27:349.
62. Ali BH, Mousa HM. Effect of dimethyl sulfoxide on gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. Hum Exp Toxicol 2001; 20:199.
63. Sandhya P, Mohandass S, Varalakshmi P. Role of DL alpha-lipoic acid in gentamicin induced nephrotoxicity. Mol Cell Biochem 1995; 145:11.
64. Mazzon E, Britti D, De Sarro A, et al. Effect of N-acetylcysteine on gentamicin-mediated nephropathy in rats. Eur J Pharmacol 2001; 424:75.
65. Reiter RJ, Tan DX, Sainz RM, et al. Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs. J Pharm Pharmacol 2002; 54:1299.
66. Ozbek E, Turkoz Y, Sahna E, et al. Melatonin administration prevents the nephrotoxicity induced by gentamicin. BJU Int 2000; 85:742.
67. Medić B, Stojanović M, Rovčanin B, et al. Pioglitazone attenuates kidney injury in an experimental model of gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. Sci Rep 2019; 9:13689.
68. Hori Y, Aoki N, Kuwahara S, et al. Megalin Blockade with Cilastatin Suppresses Drug-Induced Nephrotoxicity. J Am Soc Nephrol 2017; 28:1783.
69. Wagner MC, Sandoval RM, Yadav SPS, et al. Lrpap1 (RAP) Inhibits Proximal Tubule Clathrin Mediated and Clathrin Independent Endocytosis, Ameliorating Renal Aminoglycoside Nephrotoxicity. Kidney360 2023; 4:591.
70. Sandoval RM, Reilly JP, Running W, et al. A non-nephrotoxic gentamicin congener that retains antimicrobial efficacy. J Am Soc Nephrol 2006; 17:2697.
71. Nudelman I, Glikin D, Smolkin B, et al. Repairing faulty genes by aminoglycosides: development of new derivatives of geneticin (G418) with enhanced suppression of diseases-causing nonsense mutations. Bioorg Med Chem 2010; 18:3735.
72. Wang D, Belakhov V, Kandasamy J, et al. The designer aminoglycoside NB84 significantly reduces glycosaminoglycan accumulation associated with MPS I-H in the Idua-W392X mouse. Mol Genet Metab 2012; 105:116.
73. Rowe SM, Sloane P, Tang LP, et al. Suppression of CFTR premature termination codons and rescue of CFTR protein and function by the synthetic aminoglycoside NB54. J Mol Med (Berl) 2011; 89:1149.
74. Nudelman I, Rebibo-Sabbah A, Cherniavsky M, et al. Development of novel aminoglycoside (NB54) with reduced toxicity and enhanced suppression of disease-causing premature stop mutations. J Med Chem 2009; 52:2836.
75. Richardson R, Smart M, Tracey-White D, et al. Mechanism and evidence of nonsense suppression therapy for genetic eye disorders. Exp Eye Res 2017; 155:24.
76. Baradaran-Heravi A, Niesser J, Balgi AD, et al. Gentamicin B1 is a minor gentamicin component with major nonsense mutation suppression activity. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114:3479.
77. Dobie RA, Black FO, Pezsnecker SC, Stallings VL. Hearing loss in patients with vestibulotoxic reactions to gentamicin therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 132:253.
78. Huth ME, Ricci AJ, Cheng AG. Mechanisms of aminoglycoside ototoxicity and targets of hair cell protection. Int J Otolaryngol 2011; 2011:937861.
79. Black FO, Pesznecker S, Stallings V. Permanent gentamicin vestibulotoxicity. Otol Neurotol 2004; 25:559.
80. Basile AS, Huang JM, Xie C, et al. N-methyl-D-aspartate antagonists limit aminoglycoside antibiotic-induced hearing loss. Nat Med 1996; 2:1338.
81. Ernfors P, Duan ML, ElShamy WM, Canlon B. Protection of auditory neurons from aminoglycoside toxicity by neurotrophin-3. Nat Med 1996; 2:463.
82. Wu WJ, Sha SH, Schacht J. Recent advances in understanding aminoglycoside ototoxicity and its prevention. Audiol Neurootol 2002; 7:171.
83. Sinswat P, Wu WJ, Sha SH, Schacht J. Protection from ototoxicity of intraperitoneal gentamicin in guinea pig. Kidney Int 2000; 58:2525.
84. Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet 1993; 4:289.
85. Casano RA, Johnson DF, Bykhovskaya Y, et al. Inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity: genetic heterogeneity and clinical implications. Am J Otolaryngol 1999; 20:151.
86. Hamasaki K, Rando RR. Specific binding of aminoglycosides to a human rRNA construct based on a DNA polymorphism which causes aminoglycoside-induced deafness. Biochemistry 1997; 36:12323.
87. Guan MX, Fischel-Ghodsian N, Attardi G. A biochemical basis for the inherited susceptibility to aminoglycoside ototoxicity. Hum Mol Genet 2000; 9:1787.
88. Bitner-Glindzicz M, Pembrey M, Duncan A, et al. Prevalence of mitochondrial 1555A–>G mutation in European children. N Engl J Med 2009; 360:640.
89. Vandebona H, Mitchell P, Manwaring N, et al. Prevalence of mitochondrial 1555A–>G mutation in adults of European descent. N Engl J Med 2009; 360:642.
90. Aran JM. Current perspectives on inner ear toxicity. Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 112:133.
91. McDermott JH, Mahaveer A, James RA, et al. Rapid Point-of-Care Genotyping to Avoid Aminoglycoside-Induced Ototoxicity in Neonatal Intensive Care. JAMA Pediatr 2022; 176:486.
92. Feldman L, Efrati S, Eviatar E, et al. Gentamicin-induced ototoxicity in hemodialysis patients is ameliorated by N-acetylcysteine. Kidney Int 2007; 72:359.
93. Tokgoz B, Ucar C, Kocyigit I, et al. Protective effect of N-acetylcysteine from drug-induced ototoxicity in uraemic patients with CAPD peritonitis. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:4073.
94. Gaffney PJ, Shetty KR, Yuksel S, Kaul VF. Antioxidant Therapies in the Treatment of Aminoglycoside-Induced Ototoxicity: A Meta-Analysis. Laryngoscope 2025; 135:1278.
95. Feldman L, Sherman RA, Weissgarten J. N-acetylcysteine use for amelioration of aminoglycoside-induced ototoxicity in dialysis patients. Semin Dial 2012; 25:491.
96. Li PK, Chow KM, Cho Y, et al. ISPD peritonitis guideline recommendations: 2022 update on prevention and treatment. Perit Dial Int 2022; 42:110.
97. Chen Y, Huang WG, Zha DJ, et al. Aspirin attenuates gentamicin ototoxicity: from the laboratory to the clinic. Hear Res 2007; 226:178.
98. Sha SH, Qiu JH, Schacht J. Aspirin to prevent gentamicin-induced hearing loss. N Engl J Med 2006; 354:1856.
99. Rybak LP, Ramkumar V. Ototoxicity. Kidney Int 2007; 72:931.
100. Huth ME, Han KH, Sotoudeh K, et al. Designer aminoglycosides prevent cochlear hair cell loss and hearing loss. J Clin Invest 2015; 125:583.
101. Ishikawa M, García-Mateo N, Čusak A, et al. Lower ototoxicity and absence of hidden hearing loss point to gentamicin C1a and apramycin as promising antibiotics for clinical use. Sci Rep 2019; 9:2410.