Biểu hiện và yếu tố nguy cơ của độc tính thận do aminoglycoside

Tổn thương thận cấp là một biến chứng tương đối phổ biến của liệu pháp kháng sinh aminogylcoside, với sự tăng nồng độ creatinine huyết tương hơn 0,5 đến 1 mg/dL (44 đến 88 micromol/L) hoặc tăng 50 phần trăm nồng độ creatinine huyết tương so với mức cơ bản xảy ra ở 10 đến 20 phần trăm bệnh nhân nhập viện 1-4. Ở trẻ em, tổn thương thận cấp do aminogylcoside có thể được thấy ở tỷ lệ cao, từ 20 đến 33 phần trăm trẻ được điều trị 5.

Aminogylcoside được lọc tự do qua cầu thận và sau đó được hấp thụ một phần và tập trung trong các tế bào ống lượn gần vỏ thận, nơi xảy ra hầu hết tổn thương thận. Sau khi dùng, tới 5 đến 10 phần trăm liều tiêm tĩnh mạch được giữ lại ở vỏ thận, nơi nó có thể đạt nồng độ vượt xa nồng độ huyết thanh đồng thời 6. Sự cô lập ưu tiên aminogylcoside trong các tế bào ống lượn gần này giải thích cho việc suy thận có thể trở nên rõ ràng về mặt lâm sàng muộn nhất là vài ngày sau khi ngừng thuốc. (Xem “Sinh lý bệnh và phòng ngừa độc tính thận và độc tính tai của aminogylcoside”.)

Các biểu hiện và yếu tố nguy cơ gây độc thận aminogylcoside được xem xét tại đây. Hoại tử ống thận cấp do thiếu máu cục bộ hoặc các tổn thương khác, cũng như sinh lý bệnh và các liệu pháp tiềm năng cho độc tính thận aminogylcoside được thảo luận riêng:

Hoại tử ống cấp tính xảy ra do phơi nhiễm aminoglycoside khó có khả năng nghiêm trọng nếu được phát hiện sớm, với sự gia tăng dần creatinine huyết tương thường nhẹ (0,5 đến 2 mg/dL [44 đến 177 micromol/liter]) 7. Cũng có bằng chứng cho thấy bệnh nhân không mắc bệnh thận mạn tính (CKD) khó phát triển CKD sau một đợt tổn thương thận cấp do aminoglycoside 8. Tuy nhiên, độc tính aminoglycoside có thể dẫn đến tiến triển của CKD có sẵn, thậm chí gây ra liệu pháp thay thế thận. Cặn nước tiểu thường cho thấy protein niệu nhẹ, và các thể nhầy (hyaline) và thể hạt (granular). Sự bài tiết phân số natri thường trên 1 phần trăm (calculator 1) hoặc, đối với đơn vị tiêu chuẩn, (calculator 2). (Xem “Bài tiết phân số natri, urea và các phân tử khác trong tổn thương thận cấp”.)

Điều trị tình trạng mất magie do aminoglycoside bao gồm việc dùng các chất bổ sung magie qua đường uống hoặc tĩnh mạch. Tuy nhiên, hiệu quả của chế độ điều trị bằng đường uống này bị hạn chế bởi việc bài tiết qua nước tiểu của hầu hết magie dư thừa. (Xem “Hạ magie máu: Biểu hiện lâm sàng của tình trạng suy giảm magie” và “Hạ magie máu: Đánh giá và điều trị”.)

Tổn thương thận không hồi phục là hiếm gặp với độc tính thận cấp do aminoglycoside. Tuy nhiên, nó có thể xảy ra với liệu trình kéo dài, ngay cả với liều thấp 10.

Các nghiên cứu về các dạng tổn thương thận cấp có thể hồi phục khác cho thấy việc bình thường hóa nồng độ creatinine huyết tương và thậm chí tốc độ lọc cầu thận có thể không phản ánh sự phục hồi hoàn toàn. Tổn thất nephron không hồi phục trong trường hợp này có thể bị che giấu bởi tình trạng tăng lọc bù trừ ở các cầu thận bình thường còn lại. (Xem “Kết quả thận và bệnh nhân sau tổn thương thận cấp ở người lớn”.)

Mặc dù kiểu tổn thương thận cấp không tiểu nhiều năm đến bảy ngày sau khi tiếp xúc với aminoglycoside là gợi ý, việc phân biệt tổn thương thận cấp do aminoglycoside với các nguyên nhân khác gây hoại tử ống cấp tính có thể khó khăn vì nó thường xảy ra trong bối cảnh các bệnh đi kèm đáng kể, nhiễm trùng huyết và tiếp xúc đồng thời với chất độc thận. Ngoài ra, tổn thương thận cấp thường là đa yếu tố, và độc tính thận do aminoglycoside chỉ là một trong các thành phần của nó. Một bước chẩn đoán ban đầu thiết yếu trong chẩn đoán độc tính thận do aminoglycoside là việc hỏi bệnh sử cẩn thận, chú ý đến các nguyên nhân có khả năng hồi phục, chẳng hạn như giảm thể tích động mạch hiệu quả hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu. Ngoài ra, việc xem xét tất cả các quy trình chẩn đoán hình ảnh để kiểm tra phơi nhiễm thuốc cản quang tĩnh mạch và thuốc dùng đồng thời để chống độc thận là điều bắt buộc.

Một số yếu tố nguy cơ đã được xác định làm tăng nguy cơ độc thận aminoglicoside 1-3. Các yếu tố nguy cơ chính là:

Đối với bất kỳ loại aminoglycoside nào, tồn tại mối quan hệ trực tiếp giữa nồng độ aminoglycoside trong huyết thanh, nồng độ tế bào ống gần vỏ thận, và độc tính thận 1,11,12. Do sự cô lập aminoglycoside ở vỏ thận, nguy cơ độc tính thận do aminoglycoside cũng tăng lên ở bệnh nhân được dùng thuốc theo các đợt lặp lại cách nhau vài ngày hoặc vài tuần 1. Ngược lại, sự tích tụ ở vỏ thận ít hơn khi aminoglycoside được dùng bằng một liều lớn hàng ngày, như trong các chương trình dùng liều một lần mỗi ngày, là do tính bão hòa của sự hấp thu ở vỏ thận 13. (Xem “Liều lượng và dùng aminoglycoside qua đường tiêm”, phần ‘Độc tính thận’.)

Các nghiên cứu ban đầu về độc tính thận do aminoglycoside đã báo cáo nguy cơ tăng độc tính thận do aminoglycoside ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính (CKD). Tuy nhiên, trong các nghiên cứu này, nồng độ aminoglycoside chưa được điều chỉnh dược động học, và bệnh nhân có khả năng tiếp xúc với mức huyết thanh aminoglycoside cao kèm theo độc tính thận. Điều thú vị là, các nghiên cứu tiếp theo cho thấy bệnh nhân có độ thanh thải creatinine cao hơn có liên quan đến nguy cơ độc tính thận tăng 2,14.

Nhìn chung, bệnh nhân mắc CKD có nguy cơ cao hơn bị độc tính thận do aminoglycoside vì nguy cơ dùng quá liều vô ý lớn hơn so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nguy cơ tăng này là do sự thiếu chính xác của các công cụ tại giường bệnh của chúng ta trong việc ước tính chức năng thận và liều dùng aminoglycoside. Hơn nữa, bệnh nhân mắc CKD có dự trữ chức năng thận thấp hơn và khả năng phục hồi khỏi độc tính thận do aminoglycoside bị suy giảm.

Trong số bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối, sự kích hoạt hệ thống renin-angiotensin-aldosterone có thể đóng vai trò bệnh sinh trong việc tăng nguy cơ độc tính thận do aminoglycoside 2. Ngoài ra, vàng da tắc mật với nồng độ bilirubin huyết tương trên 5 mg/dL (85 micromol/L) có liên quan đến nguy cơ độc tính thận do aminoglycoside tăng 2,19,20. Cơ chế vàng da tắc mật làm tăng độ nhạy cảm với độc tính aminoglycoside vẫn chưa được biết, nhưng có thể liên quan đến bilirubin hoặc nội độc tố (được hấp thụ do giảm lượng muối mật đi vào lòng ruột) 20. Tình trạng hạ albumin máu thường thấy ở bệnh gan giai đoạn cuối cũng là một yếu tố nguy cơ độc lập gây độc tính thận do aminoglycoside 8.

Hai yếu tố được giả định là trung gian cho sự hiệp đồng giữa aminoglycósit và thiếu máu cục bộ thận:

Các nghiên cứu ban đầu cho thấy cephalothin làm tăng độc tính thận của aminoglycosides 26. Tuy nhiên, bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết hoặc hạ huyết áp đã bị loại trừ. Trong nhóm dân số hạn chế này, cephalothin có tác dụng tăng cường, nhưng tổn thương thận là nhẹ, với nồng độ creatinine huyết tương vẫn dưới 2 mg/dL (176 micromol/L) ở hầu hết bệnh nhân 26.

So sánh, dường như không có sự gia tăng tác dụng độc khi bao gồm tất cả bệnh nhân được điều trị, điều này mô phỏng gần hơn thực tế 2. Hơn nữa, không rõ liệu kết quả ban đầu với cephalothin có thể ngoại suy cho bất kỳ loại thuốc nhóm cephalosporin nào khác hay không. Bằng chứng cho thấy điều này có lẽ không xảy ra và rằng cephalosporins có thể được sử dụng an toàn cùng với aminoglycoside 3.

Mặc dù có vẻ như cephalosporins không có tác động lớn đến độc tính thận của aminoglycoside, nhưng có bằng chứng gợi ý rằng việc dùng đồng thời penicillin thực sự có thể có tác dụng bảo vệ 27,28. Cơ chế này chưa được biết, nhưng việc giảm hấp thu qua ống thận của aminoglycoside có thể liên quan. Tuy nhiên, cần nhấn mạnh rằng penicillins, như piperacillin-tazobactam và ticarcillin-clavulanate, có thể tạo phức vật lý với aminoglycosides; do đó, các tác nhân này không thể được trộn lẫn trong cùng một truyền tĩnh mạch.

Đáng chú ý, việc liệu nồng độ đáy hay nồng độ đỉnh tăng cao góp phần vào nguy cơ độc tính thận tăng lên với aminoglicoside vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Trong một phân tích, không tìm thấy mối quan hệ nhân quả nào giữa nồng độ aminoglicoside đỉnh hoặc đáy huyết thanh trong nhiều nghiên cứu được xem xét 31.

Thành công điều trị quan sát được với các chương trình aminoglicoside một lần mỗi ngày với mức độ liên quan siêu trị liệu chắc chắn gây nghi ngờ về việc liệu nồng độ aminoglicoside đỉnh có làm tăng nguy cơ độc tính thận trong bối cảnh lâm sàng này hay không. Tuy nhiên, nồng độ đáy tăng cao đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ độc tính thận trong các chương trình aminoglicoside một lần mỗi ngày ở người lớn tuổi 15. Tương tự, ở một nhóm bệnh nhân lớn tuổi khác, nồng độ đỉnh tăng cao đã làm tăng độc tính aminoglicoside với liều dùng thông thường 15.

Mặc dù vẫn còn sự không chắc chắn về việc liệu nồng độ đỉnh hay nồng độ đáy là nguyên nhân chính gây độc tính thận, việc theo dõi aminoglicoside trong huyết thanh là có lợi và được khuyến nghị vì các lý do sau:

Nhiều nhà nghiên cứu đã chứng minh lợi ích của việc theo dõi dược động học liệu pháp aminoglicoside. Điều này đặc biệt quan trọng vì ít bệnh nhân nào có tốc độ lọc cầu thận đã biết cho phép mô hình hóa dược động học thích hợp. Trong số các lợi ích được đề cập là ít trường hợp độc tính thận và thất bại điều trị hơn, và thời gian nằm viện ngắn hơn 32-35.

Nồng độ đỉnh và đáy huyết thanh nên được đo định kỳ khi sử dụng liều aminoglicoside thông thường. Hơn nữa, việc theo dõi đỉnh và đáy trong liều thông thường là điều cần thiết ở bệnh nhân lớn tuổi bị béo phì. Ngược lại, các chương trình aminoglicoside một lần mỗi ngày chỉ yêu cầu nồng độ đáy định kỳ. Nồng độ đáy này được sử dụng để xác định thời điểm dùng liều aminoglicoside tiếp theo. (Xem “Liều và dùng aminoglicoside tiêm”.)

Nhìn chung, khi so sánh các thử nghiệm so sánh tiền cứu, gentamicin có tiềm năng gây độc thận lớn nhất, tiếp theo theo thứ tự giảm dần về độc tính thận là tobramycin, amikacin, và netilmicin 1,29,36. Mặc dù amikacin và netilmicin được coi là ít độc thận hơn gentamicin và tobramycin, sự khác biệt này không được coi là đáng kể 1. Có ít dữ liệu để xác định độc tính thận của plazomicin 37,38. Nguy cơ độc thận tương đối của một aminoglycoside cụ thể luôn phụ thuộc vào các yếu tố của bệnh nhân, bệnh đi kèm và môi trường lâm sàng mà aminoglycoside đó được sử dụng.

1. Humes HD. Aminoglycoside nephrotoxicity. Kidney Int 1988; 33:900.
2. Moore RD, Smith CR, Lipsky JJ, et al. Risk factors for nephrotoxicity in patients treated with aminoglycosides. Ann Intern Med 1984; 100:352.
3. Meyer RD. Risk factors and comparisons of clinical nephrotoxicity of aminoglycosides. Am J Med 1986; 80:119.
4. Bell S, Davey P, Nathwani D, et al. Risk of AKI with gentamicin as surgical prophylaxis. J Am Soc Nephrol 2014; 25:2625.
5. McWilliam SJ, Antoine DJ, Smyth RL, Pirmohamed M. Aminoglycoside-induced nephrotoxicity in children. Pediatr Nephrol 2017; 32:2015.
6. Laurent G, Kishore BK, Tulkens PM. Aminoglycoside-induced renal phospholipidosis and nephrotoxicity. Biochem Pharmacol 1990; 40:2383.
7. Chambers HF. Aminoglycosides. In: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed, Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, et al. (Eds), McGraw-Hill, New York 2006.
8. Chou CL, Chuang NC, Chiu HW, et al. Aminoglycosides use has a risk of acute kidney injury in patients without prior chronic kidney disease. Sci Rep 2022; 12:17212.
9. Patel R, Savage A. Symptomatic hypomagnesemia associated with gentamicin therapy. Nephron 1979; 23:50.
10. Houghton DC, English J, Bennett WM. Chronic tubulointerstitial nephritis and renal insufficiency associated with long-term "subtherapeutic" gentamicin. J Lab Clin Med 1988; 112:694.
11. Schentag JJ, Jusko WJ. Renal clearance and tissue accumulation of gentamicin. Clin Pharmacol Ther 1977; 22:364.
12. Dahlgren JG, Anderson ET, Hewitt WL. Gentamicin blood levels: a guide to nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1975; 8:58.
13. Prins JM, Büller HR, Kuijper EJ, et al. Once versus thrice daily gentamicin in patients with serious infections. Lancet 1993; 341:335.
14. Smith CR, Moore RD, Lietman PS. Studies of risk factors for aminoglycoside nephrotoxicity. Am J Kidney Dis 1986; 8:308.
15. Raveh D, Kopyt M, Hite Y, et al. Risk factors for nephrotoxicity in elderly patients receiving once-daily aminoglycosides. QJM 2002; 95:291.
16. Galløe AM, Graudal N, Christensen HR, Kampmann JP. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis on efficacy and safety. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48:39.
17. Paterson DL, Robson JM, Wagener MM. Risk factors for toxicity in elderly patients given aminoglycosides once daily. J Gen Intern Med 1998; 13:735.
18. Bertino JS Jr, Booker LA, Franck PA, et al. Incidence of and significant risk factors for aminoglycoside-associated nephrotoxicity in patients dosed by using individualized pharmacokinetic monitoring. J Infect Dis 1993; 167:173.
19. Cabrera J, Arroyo V, Ballesta AM, et al. Aminoglycoside nephrotoxicity in cirrhosis. Value of urinary beta 2-microglobulin to discriminate functional renal failure from acute tubular damage. Gastroenterology 1982; 82:97.
20. Desai TK, Tsang TK. Aminoglycoside nephrotoxicity in obstructive jaundice. Am J Med 1988; 85:47.
21. Munckhof WJ, Grayson ML, Turnidge JD. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. J Antimicrob Chemother 1996; 37:645.
22. Ferriols-Lisart R, Alós-Almiñana M. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. Am J Health Syst Pharm 1996; 53:1141.
23. Zager RA. Gentamicin effects on renal ischemia/reperfusion injury. Circ Res 1992; 70:20.
24. Molitoris BA, Meyer C, Dahl R, Geerdes A. Mechanism of ischemia-enhanced aminoglycoside binding and uptake by proximal tubule cells. Am J Physiol 1993; 264:F907.
25. Zager RA. Endotoxemia, renal hypoperfusion, and fever: interactive risk factors for aminoglycoside and sepsis-associated acute renal failure. Am J Kidney Dis 1992; 20:223.
26. Wade JC, Smith CR, Petty BG, et al. Cephalothin plus an aminoglycoside is more nephrotoxic than methicillin plus an aminoglycoside. Lancet 1978; 2:604.
27. English J, Gilbert DN, Kohlhepp S, et al. Attenuation of experimental tobramycin nephrotoxicity by ticarcillin. Antimicrob Agents Chemother 1985; 27:897.
28. Bennett WM, Wood CA, Houghton DC, Gilbert DN. Modification of experimental aminoglycoside nephrotoxicity. Am J Kidney Dis 1986; 8:292.
29. Smith CR, Lipsky JJ, Laskin OL, et al. Double-blind comparison of the nephrotoxicity and auditory toxicity of gentamicin and tobramycin. N Engl J Med 1980; 302:1106.
30. Aronson JK, Reynolds DJ. ABC of monitoring drug therapy. Aminoglycoside antibiotics. BMJ 1992; 305:1421.
31. McCormack JP, Jewesson PJ. A critical reevaluation of the "therapeutic range" of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1992; 14:320.
32. Whipple JK, Ausman RK, Franson T, Quebbeman EJ. Effect of individualized pharmacokinetic dosing on patient outcome. Crit Care Med 1991; 19:1480.
33. Bartal C, Danon A, Schlaeffer F, et al. Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides: a controlled trial. Am J Med 2003; 114:194.
34. Destache CJ, Meyer SK, Bittner MJ, Hermann KG. Impact of a clinical pharmacokinetic service on patients treated with aminoglycosides: a cost-benefit analysis. Ther Drug Monit 1990; 12:419.
35. Burton ME, Ash CL, Hill DP Jr, et al. A controlled trial of the cost benefit of computerized bayesian aminoglycoside administration. Clin Pharmacol Ther 1991; 49:685.
36. Lerner AM, Reyes MP, Cone LA, et al. Randomised, controlled trial of the comparative efficacy, auditory toxicity, and nephrotoxicity of tobramycin and netilmicin. Lancet 1983; 1:1123.
37. Shaeer KM, Zmarlicka MT, Chahine EB, et al. Plazomicin: A Next-Generation Aminoglycoside. Pharmacotherapy 2019; 39:77.
38. Wagenlehner FME, Cloutier DJ, Komirenko AS, et al. Once-Daily Plazomicin for Complicated Urinary Tract Infections. N Engl J Med 2019; 380:729.