Cơ chế bệnh sinh của viêm tụy cấp

Viêm tụy cấp là một tình trạng viêm phổ biến của tuyến tụy, được đặc trưng lâm sàng bằng đau bụng và mức độ enzyme tụy tăng cao trong máu 1,2. Nhiều tình trạng được biết là gây ra rối loạn này với mức độ chắc chắn khác nhau. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh của rối loạn này vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Bài đánh giá chủ đề này sẽ tập trung vào cơ chế bệnh sinh của viêm tụy cấp. Các tình trạng nguyên nhân liên quan đến rối loạn này được thảo luận riêng. (Xem “Nguyên nhân gây viêm tụy cấp”.)

Một số mô hình động vật đã được phát triển để hiểu cơ chế bệnh sinh của viêm tụy cấp 3,4. Không mô hình nào hoàn toàn tương đương với tình trạng ở người. Ví dụ, sỏi mật và rượu là nguyên nhân gây ra 75 phần trăm trường hợp viêm tụy cấp ở người, nhưng không mô hình động vật nào tái tạo được những tình huống này. Ngoài ra, các tác nhân thường được sử dụng để gây viêm tụy ở mô hình động vật, chẳng hạn như cerulein và chế độ ăn bổ sung ethionine thiếu choline, không phải là nguyên nhân được công nhận gây viêm tụy cấp ở người.

Tuy nhiên, những thay đổi cấu trúc và sinh hóa được quan sát thấy ở giai đoạn sớm của viêm tụy cấp là rất ổn định ở các mô hình động vật khác nhau, và những thay đổi tương tự đã được chứng minh ở viêm tụy cấp ở người. Hơn nữa, các đặc điểm lâm sàng và bệnh lý của viêm tụy cấp ở người, bất kể sự kiện kích hoạt là gì, đều rất giống nhau.

Do đó, mặc dù có những hạn chế của mô hình động vật, dữ liệu cho thấy một chuỗi các sự kiện tương tự xảy ra một khi viêm tụy bắt đầu, chuỗi sự kiện này độc lập với sự kiện kích hoạt hoặc cơ chế ban đầu. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng chuỗi sự kiện này không thể được ngăn chặn thành công trừ khi liệu pháp được bắt đầu một cách phòng ngừa hoặc trong vòng vài giờ sau sự kiện kích hoạt. Vẫn chưa rõ từ các nghiên cứu này tại sao một số cá nhân chỉ bị viêm tụy khoảng kẽ hoặc phù nề, trong khi những người khác lại phát triển dạng hoại tử của bệnh.

Mặc dù nhiều tình huống có thể gây ra viêm tụy cấp, chỉ một phần nhỏ bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này phát triển bệnh. Tỷ lệ này chỉ thấy ở 3 đến 7 phần trăm bệnh nhân sỏi mật 5, dưới 10 phần trăm bệnh nhân rối loạn sử dụng rượu 6, và ít bệnh nhân bị tăng canxi máu 7.

Cơ chế chính xác gây ra viêm tụy của các tác nhân này vẫn chưa được biết đến.

Các đột biến ở ít nhất một alen của CFTR đã được phát hiện ở khoảng 2 đến 37 phần trăm bệnh nhân viêm tụy mạn tính và tái phát cấp tính vô căn 12-16, và tỷ lệ tương tự ở bệnh nhân viêm tụy cấp tái phát liên quan đến tình trạng chia tụy (pancreas divisum) 14. Tỷ lệ đột biến CFTR trong viêm tụy đường mật cấp 15 và viêm tụy mạn tính liên quan đến rượu (khoảng 0 đến 5 phần trăm) 14 không cao hơn so với dân số chung.

Các hàm ý chẩn đoán, tiên lượng và điều trị của các nghiên cứu này vẫn cần được làm rõ. Có khả năng các nguyên nhân được cho là gây viêm tụy, chẳng hạn như chia tụy và rối loạn chức năng cơ vòng Oddi, chỉ là hiện tượng thứ phát và thực chất là do các đột biến CFTR tiềm ẩn. Việc tiếp tục giải trình tự CFTR ở bệnh nhân viêm tụy không rõ nguyên nhân có thể phát hiện thêm các đột biến vì chỉ một số ít trong hơn 850 đột biến CFTR đã biết được tìm kiếm. Mặt khác, hầu hết các đối tượng được xác định đột biến đều có nồng độ clorua mồ hôi và chênh lệch điện thế mũi bình thường, làm dấy lên nghi ngờ về ý nghĩa chức năng của các đột biến này.

Một cách tốt hơn để hiểu sự đóng góp của đột biến CFTR là kiểm tra chênh lệch điện thế mũi (PD). PD mũi có thể bất thường ngay cả ở bệnh nhân có kết quả xét nghiệm mồ hôi bình thường. Điều này cho thấy xét nghiệm mồ hôi có thể không đủ nhạy để phát hiện các bất thường chức năng tụy có thể góp phần gây viêm tụy ở bệnh nhân đột biến CFTR. Xét nghiệm PD mũi chưa phổ biến và khó thực hiện.

Tuyến tụy ngoại tiết tổng hợp và tiết ra nhiều loại enzyme tiêu hóa, các enzyme này thường được kích hoạt sau khi đến tá tràng. Một lượng nhỏ trypsinogen được kích hoạt tự phát, nhưng tuyến tụy có các cơ chế để nhanh chóng loại bỏ trypsin đã được kích hoạt:

Sự hoạt hóa trypsinogen trong tuyến tụy xảy ra trong vòng 10 phút sau khi truyền cho chuột liều lượng kích thích siêu tối đa của chất tương tự cholecystokinin là cerulein, một tác nhân phổ biến được sử dụng để gây viêm tụy ở động vật 19. Sự hoạt hóa trypsinogen xảy ra trước khi có bằng chứng tổn thương sinh hóa hoặc hình thái đối với các tế bào tiểu túi. Một mô hình in vitro đã phát hiện ra rằng việc ức chế hoàn toàn hoạt tính cathepsin B của tuyến tụy bằng E-64d (một chất ức chế cathepsin B đặc hiệu, mạnh và không hồi phục) đã ngăn chặn sự hoạt hóa trypsinogen do cerulein gây ra 20. Quan sát này ủng hộ tầm quan trọng của việc cathepsin B hoạt hóa trypsinogen, và tầm quan trọng của việc đồng định vị các enzyme tiêu hóa tụy và hydrolase lysosome. Ngoài ra, nó cho thấy rằng việc ức chế hoàn toàn cathepsin B có thể có lợi trong việc phòng ngừa hoặc điều trị viêm tụy cấp.

Quan sát này đã được xác nhận 18, mặc dù các cơ chế khác ngoài cathepsin B cũng được đề xuất có vai trò như tự hoạt hóa trypsinogen hoặc hoạt hóa bởi các proteinase lysosome khác. Nồng độ canxi nội bào cũng tăng lên sớm cùng với việc giảm pH nội bào. Điều này có thể gây ra sự hoạt hóa trypsinogen sớm và sau đó là sự tăng cường biểu hiện của nhân tố hạt nhân-kappa B và protein kích hoạt-1.

Chymotrypsin, một protease tiểu túi khác, đã được chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ trypsin hoạt hóa bệnh lý và bảo vệ chống lại tổn thương tụy 21.

Cũng có những suy đoán về vai trò của tổn thương thiếu máu cục bộ-tái tưới máu ở tuyến tụy 26. Cơ chế tổn thương này đã được thiết lập rõ ràng ở các cơ quan khác như tim, ruột và cơ xương. Tái tưới máu các mô bị tổn thương dẫn đến việc giải phóng các gốc tự do và cytokine gây viêm vào tuần hoàn, điều này có thể gây ra tổn thương thêm. (Xem “Tổn thương tái tưới máu của tim”.) Tầm quan trọng của tổn thương vi tuần hoàn có thể được thấy qua tầm quan trọng của việc thay thế dịch tích cực trong quản lý viêm tụy cấp tính, giúp giảm thiểu tổn thương này.

Sự hoạt hóa của bạch cầu hạt và đại thực bào gây ra việc giải phóng các cytokine tiền viêm (yếu tố hoại tử khối u, interleukins 1, 6 và 8), các chất chuyển hóa axit arachidonic (prostaglandins, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và leukotrienes), các enzyme tiêu protein và tiêu mỡ, và các chất chuyển hóa oxy phản ứng, làm quá tải khả năng loại bỏ của hệ thống chống oxy hóa nội sinh. Các chất này cũng tương tác với vi tuần hoàn tụy để tăng tính thấm mạch máu và gây huyết khối cũng như xuất huyết, dẫn đến hoại tử tụy.

Các enzyme tụy hoạt hóa, suy giảm vi tuần hoàn và sự giải phóng các chất trung gian gây viêm dẫn đến sự nặng lên nhanh chóng của tổn thương và hoại tử tụy. Sự tương tác này khiến việc ước tính vai trò riêng lẻ của các yếu tố này trong việc gây tổn thương tụy trở nên khó khăn. Ngoài ra, khoảng 80 phần trăm bệnh nhân viêm tụy chỉ bị viêm tụy khoảng kẽ thay vì viêm tụy hoại tử; các yếu tố liên quan đến việc hạn chế tổn thương tụy chưa được hiểu rõ.

Protein sốc nhiệt, angiotensin II, substance P và cyclooxygenase 2 đã được mô tả là các yếu tố gây bệnh trong viêm tụy thực nghiệm, trong đó protein sốc nhiệt là yếu tố bảo vệ duy nhất 31.

Một số bệnh nhân bị tổn thương tuyến tụy nặng phát triển các biến chứng toàn thân bao gồm sốt, hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS), tràn dịch màng phổi, suy thận, sốc và suy cơ tim. Hội chứng phản ứng viêm toàn thân (SIRS) này có thể được trung gian bởi các enzyme tụy hoạt hóa (phospholipase, elastase, trypsin, v.v.) và các cytokine (yếu tố hoại tử khối u, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu) được giải phóng vào tuần hoàn từ tuyến tụy bị viêm 32,33. (Xem “Hội chứng nhiễm trùng huyết ở người lớn: Dịch tễ học, định nghĩa, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng”.)

Các biến chứng toàn thân này ít gặp và ít nghiêm trọng hơn nhiều ở bệnh nhân viêm tụy kẽ so với bệnh nhân viêm tụy hoại tử. Tuy nhiên, chỉ khoảng 50 phần trăm bệnh nhân viêm tụy hoại tử bị suy tạng, và biến chứng này không thể dự đoán được từ mức độ hoại tử tuyến tụy hoặc sự hiện diện hay vắng mặt của hoại tử nhiễm trùng 33. Một nghiên cứu cho rằng nồng độ mô tăng cao của yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào là một yếu tố quan trọng trong sinh lý bệnh của viêm tụy cấp nặng 34.

Đường ruột người bình thường ngăn chặn sự di chuyển của vi khuẩn vào tuần hoàn hệ thống thông qua một hàng rào phức tạp bao gồm các thành phần miễn dịch, vi khuẩn và hình thái. Trong quá trình viêm tụy cấp, hàng rào ruột bị tổn thương, dẫn đến sự di chuyển của vi khuẩn, có thể gây nhiễm trùng tại chỗ và toàn thân 35. Sự phá vỡ hàng rào ruột được cho là hậu quả của tình trạng thiếu máu cục bộ do giảm thể tích tuần hoàn và tình trạng đoản mạch động-tĩnh mạch ruột do viêm tụy 36.

Hầu hết các nhiễm trùng trong viêm tụy cấp là do các sinh vật đường ruột thông thường, cho thấy chúng có nguồn gốc từ đường tiêu hóa. Trong mô hình chó bị viêm tụy cấp, các chủng Escherichia coli được gắn plasmid và định cư trong ruột đã được tìm thấy ở các hạch bạch huyết mạc treo và các vị trí xa 37.

Hậu quả của sự di chuyển vi khuẩn từ ruột trong viêm tụy cấp có thể gây tử vong. Nhiễm trùng vi khuẩn tại chỗ ở các mô tụy và quanh tụy xảy ra ở khoảng 30% bệnh nhân viêm tụy cấp nặng, có khả năng dẫn đến suy đa cơ quan và các di chứng của nó. Do đó, các nỗ lực duy trì chức năng hàng rào ruột tiếp tục được nghiên cứu. Trong số các can thiệp được nghiên cứu tốt nhất là nuôi ăn qua đường ruột, loại này có liên quan đến việc giảm di chuyển vi khuẩn ở mô hình động vật bị viêm tụy cấp và có thể có lợi cho người bị viêm tụy cấp. (Xem “Quản lý viêm tụy cấp”.)

Tổn thương phổi có thể xảy ra ở bệnh nhân viêm tụy cấp. Sự suy giảm hàng rào niêm mạc ruột và sự di chuyển vi khuẩn ruột sau đó ở bệnh nhân hoại tử tụy thúc đẩy một chuỗi các sự kiện viêm dẫn đến tổn thương phổi, được gọi chung là “con đường viêm tụy-ruột/endotoxin-phổi (P-I-I/E-L)”. Ngoài ra, các thụ thể nhận dạng mẫu (PRRS) đã được mô tả, chúng liên kết với các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh 38,39.

Các yếu tố tiềm ẩn khác trong bệnh sinh viêm tụy cấp bao gồm:

1. Iannuzzi JP, King JA, Leong JH, et al. Global Incidence of Acute Pancreatitis Is Increasing Over Time: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2022; 162:122.
2. Zaman S, Gorelick F. Acute pancreatitis: pathogenesis and emerging therapies. J Pancreatol 2024; 7:10.
3. Rattner DW. Experimental models of acute pancreatitis and their relevance to human disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1996; 219:6.
4. Minaga K, Watanabe T, Kamata K, et al. A Mouse Model of Acute and Chronic Pancreatitis. Curr Protoc 2022; 2:e422.
5. Moreau JA, Zinsmeister AR, Melton LJ 3rd, DiMagno EP. Gallstone pancreatitis and the effect of cholecystectomy: a population-based cohort study. Mayo Clin Proc 1988; 63:466.
6. Dufour MC, Adamson MD. The epidemiology of alcohol-induced pancreatitis. Pancreas 2003; 27:286.
7. Bess MA, Edis AJ, van Heerden JA. Hyperparathyroidism and pancreatitis. Chance or a causal association? JAMA 1980; 243:246.
8. Mechanisms of alcoholic pancreatitis. Proceedings of a conference. Chicago, Illinois, USA, November 2002. Pancreas 2003; 27:281.
9. Barreto SG. How does cigarette smoking cause acute pancreatitis? Pancreatology 2016; 16:157.
10. Opie EL. The etiology of acute hemorrhagic pancreatitis. Bull Johns Hopkins Hosp 1901; 12:182.
11. Lerch MM, Saluja AK, Rünzi M, et al. Pancreatic duct obstruction triggers acute necrotizing pancreatitis in the opossum. Gastroenterology 1993; 104:853.
12. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, et al. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339:653.
13. Sharer N, Schwarz M, Malone G, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339:645.
14. Choudari CP, Yu AC, Imperiale TF, et al. Significance of heterozygous cystic fibrosis gene (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mutations) in idiopathic pancreatitis (abstract). Gastroenterology 1998; 114:A447.
15. Choudari CP, Stewart T, Crabb D, et al. Yield of genetic testing in pancreatic disease as we know it in 1997 (abstract). Gastroenterology 1998; 114:A447.
16. Castellani C, Sgarb D, Cavallini G, et al. CFTR mutations and IV658-57 prevalence in chronic and acute idiopathic pancreatitis (abstract). Gastroenterology 1998; 114:A445.
17. Steer ML. Pathogenesis of acute pancreatitis. Digestion 1997; 58 Suppl 1:46.
18. Halangk W, Lerch MM, Brandt-Nedelev B, et al. Role of cathepsin B in intracellular trypsinogen activation and the onset of acute pancreatitis. J Clin Invest 2000; 106:773.
19. Grady T, Saluja A, Kaiser A, Steer M. Edema and intrapancreatic trypsinogen activation precede glutathione depletion during caerulein pancreatitis. Am J Physiol 1996; 271:G20.
20. Saluja AK, Donovan EA, Yamanaka K, et al. Cerulein-induced in vitro activation of trypsinogen in rat pancreatic acini is mediated by cathepsin B. Gastroenterology 1997; 113:304.
21. Saluja A, Dudeja V, Dawra R, Sah RP. Early Intra-Acinar Events in Pathogenesis of Pancreatitis. Gastroenterology 2019; 156:1979.
22. Sah RP, Dawra RK, Saluja AK. New insights into the pathogenesis of pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2013; 29:523.
23. Hall JC, Crawford HC. The conspiracy of autophagy, stress and inflammation in acute pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2014; 30:495.
24. Prinz RA. Mechanisms of acute pancreatitis. Vascular etiology. Int J Pancreatol 1991; 9:31.
25. Klar E, Messmer K, Warshaw AL, Herfarth C. Pancreatic ischaemia in experimental acute pancreatitis: mechanism, significance and therapy. Br J Surg 1990; 77:1205.
26. Toyama MT, Lewis MP, Kusske AM, et al. Ischaemia-reperfusion mechanisms in acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol Suppl 1996; 219:20.
27. Rinderknecht H. Fatal pancreatitis, a consequence of excessive leukocyte stimulation? Int J Pancreatol 1988; 3:105.
28. Kingsnorth A. Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis. Gut 1997; 40:1.
29. Sweiry JH, Mann GE. Role of oxidative stress in the pathogenesis of acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol Suppl 1996; 219:10.
30. Bhatia M, Saluja AK, Singh VP, et al. Complement factor C5a exerts an anti-inflammatory effect in acute pancreatitis and associated lung injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280:G974.
31. Chan YC, Leung PS. Acute pancreatitis: animal models and recent advances in basic research. Pancreas 2007; 34:1.
32. Agarwal N, Pitchumoni CS. Acute pancreatitis: a multisystem disease. Gastroenterologist 1993; 1:115.
33. Tenner S, Sica G, Hughes M, et al. Relationship of necrosis to organ failure in severe acute pancreatitis. Gastroenterology 1997; 113:899.
34. Sakai Y, Masamune A, Satoh A, et al. Macrophage migration inhibitory factor is a critical mediator of severe acute pancreatitis. Gastroenterology 2003; 124:725.
35. Schmid SW, Uhl W, Friess H, et al. The role of infection in acute pancreatitis. Gut 1999; 45:311.
36. Andersson R, Wang XD. Gut barrier dysfunction in experimental acute pancreatitis. Ann Acad Med Singapore 1999; 28:141.
37. Kazantsev GB, Hecht DW, Rao R, et al. Plasmid labeling confirms bacterial translocation in pancreatitis. Am J Surg 1994; 167:201.
38. Ge P, Luo Y, Okoye CS, et al. Intestinal barrier damage, systemic inflammatory response syndrome, and acute lung injury: A troublesome trio for acute pancreatitis. Biomed Pharmacother 2020; 132:110770.
39. Wang Z, Li F, Liu J, et al. Intestinal Microbiota – An Unmissable Bridge to Severe Acute Pancreatitis-Associated Acute Lung Injury. Front Immunol 2022; 13:913178.
40. Jiao J, Liu J, Li Q, et al. Gut Microbiota-Derived Diaminopimelic Acid Promotes the NOD1/RIP2 Signaling Pathway and Plays a Key Role in the Progression of Severe Acute Pancreatitis. Front Cell Infect Microbiol 2022; 12:838340.
41. Li G, Chen H, Liu L, et al. Role of Interleukin-17 in Acute Pancreatitis. Front Immunol 2021; 12:674803.
42. Fu X, Xiu Z, Xu H. Interleukin-22 and acute pancreatitis: A review. Medicine (Baltimore) 2023; 102:e35695.
43. Chen X, Zhong R, Hu B. Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of acute pancreatitis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2025; 24:76.
44. Biczo G, Vegh ET, Shalbueva N, et al. Mitochondrial Dysfunction, Through Impaired Autophagy, Leads to Endoplasmic Reticulum Stress, Deregulated Lipid Metabolism, and Pancreatitis in Animal Models. Gastroenterology 2018; 154:689.