dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Ca lâm sàng

Hoại tử xương đùi liên quan đến Bevacizumab: Báo cáo ca bệnh

Bevacizumab-Associated Osteonecrosis of the Femur: A Case Report

Serkalem G. Abebe; Hussein Gharib; Zyad Kafri. "Bevacizumab-Associated Osteonecrosis of the Femur: A Case Report". Annals of Internal Medicine: Clinical Cases. doi: 10.7326/aimcc.2025.1265. Open access.
Show
Hide
EN – VI
VI – EN

Abstract

Tóm tắt

Osteonecrosis, also known as avascular necrosis, is bone death due to impaired blood supply. Established risk factors include trauma, corticosteroids, and alcohol. Antiangiogenic agents, such as bevacizumab, may contribute to this effect by inhibiting vascular endothelial growth factor and impairing the formation of new blood vessels. Bevacizumab is approved for multiple malignancies, including non–small cell lung cancer (NSCLC). We describe a case of a 63-year-old African American man with stage IV squamous cell carcinoma of the lung who developed femoral head osteonecrosis after extended bevacizumab therapy. This case underscores the importance of monitoring musculoskeletal complications in patients on long-term antiangiogenic therapy.

Hoại tử xương, còn được gọi là hoại tử vô mạch, là tình trạng xương chết do nguồn cung cấp máu bị suy giảm. Các yếu tố nguy cơ đã được xác định bao gồm chấn thương, tác nhân corticosteroid và rượu. Các chất chống tăng sinh mạch máu, chẳng hạn như bevacizumab, có thể góp phần gây ra tác dụng này bằng cách ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và làm suy giảm sự hình thành các mạch máu mới. Bevacizumab được phê duyệt cho nhiều u ác tính, bao gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Chúng tôi mô tả trường hợp một người đàn ông người Mỹ gốc Phi 63 tuổi mắc carcinoma tế bào vảy giai đoạn IV ở phổi, người này bị hoại tử xương đầu đùi sau liệu pháp bevacizumab kéo dài. Trường hợp này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi các biến chứng cơ xương ở bệnh nhân dùng liệu pháp chống tăng sinh mạch máu dài hạn.

Background

Bối cảnh

Osteonecrosis is characterized by the death of bone tissue due to compromised vascular supply. It most commonly affects the femoral head. This ischemic process can lead to structural collapse and joint dysfunction. While trauma, corticosteroids, and alcohol are common causes, pharmacologic agents, particularly antiangiogenic therapies, have also been implicated (1).

Hoại tử xương được đặc trưng bởi cái chết của mô xương do nguồn cung cấp mạch máu bị suy giảm. Nó thường ảnh hưởng nhất đến đầu xương đùi. Quá trình thiếu máu cục bộ này có thể dẫn đến sụp đổ cấu trúc và rối loạn chức năng khớp. Trong khi chấn thương, corticosteroid và rượu là những nguyên nhân phổ biến, các tác nhân dược lý, đặc biệt là các liệu pháp chống tân mạch, cũng đã được liên quan (1).

Bevacizumab (Avastin) is a monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor (VEGF), widely used to treat advanced malignancies such as non–small cell lung cancer (NSCLC). By inhibiting angiogenesis, tumor growth is impeded; physiologic bone perfusion may be compromised as a result 2, 3. Although generally well tolerated, it is associated with hypertension, proteinuria, hemorrhage, and impaired wound healing 2. Osteonecrosis of the jaw is a recognized complication, particularly in patients receiving concurrent bisphosphonates. Osteonecrosis of the hip, a possible result of impaired bone perfusion, is rare and underreported 4, 5.

Bevacizumab (Avastin) là một kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), được sử dụng rộng rãi để điều trị các khối u ác tính giai đoạn tiến triển như ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Bằng cách ức chế sự hình thành mạch máu (angiogenesis), sự phát triển khối u bị cản trở; tuần hoàn xương sinh lý có thể bị ảnh hưởng do đó 2, 3. Mặc dù nhìn chung dung nạp tốt, nó có liên quan đến tăng huyết áp, protein niệu, xuất huyết và vết thương lành kém 2. Hoại tử xương hàm là một biến chứng đã được công nhận, đặc biệt ở bệnh nhân dùng bisphosphonate đồng thời. Hoại tử xương hông, một kết quả có thể của tình trạng tuần hoàn xương bị suy giảm, là hiếm và ít được báo cáo 4, 5.

This case describes the clinical presentation of femoral head osteonecrosis in a patient with stage IV squamous cell carcinoma of the lung. The patient developed the condition after receiving prolonged bevacizumab therapy.

Trường hợp này mô tả biểu hiện lâm sàng của hoại tử xương đầu đùi ở bệnh nhân mắc carcinoma tế bào vảy giai đoạn IV phổi. Bệnh nhân phát triển tình trạng này sau khi nhận liệu pháp bevacizumab kéo dài.

Case Report

Báo cáo ca bệnh

A 63-year-old African American man was diagnosed in 2018 with stage IV squamous cell carcinoma of the right upper lobe of the lung, with brain metastases. He initially received stereotactic brain radiation therapy, followed by 6 cycles of carboplatin; paclitaxel treatment was completed by January 29, 2019. He also received pembrolizumab as part of his initial treatment, followed by maintenance therapy that continued thereafter. In July 2019, the patient had a seizure. Magnetic resonance imaging of his brain revealed new metastatic lesions, for which he had repeat stereotactic radiation. His treatment was subsequently changed to atezolizumab, 1200 mg IV and bevacizumab, 15 mg/kg bodyweight IV every 21 days, starting on August 30, 2019. He remained on this regimen without significant interruption through June 2022, during which time he continued routine oncology follow‑up and imaging surveillance.

Một nam người Mỹ gốc Phi, 63 tuổi, được chẩn đoán năm 2018 mắc ung thư tế bào vảy giai đoạn IV của thùy phổi trên phải, kèm di căn não. Ban đầu ông được xạ trị não định vị, tiếp theo là 6 chu kỳ điều trị Carboplatin; điều trị paclitaxel đã hoàn thành trước ngày 29 tháng 1 năm 2019. Ông cũng được dùng pembrolizumab như một phần điều trị ban đầu, tiếp theo là phác đồ duy trì được tiếp tục sau đó. Vào tháng 7 năm 2019, bệnh nhân bị cơn động kinh. Chụp cộng hưởng từ não của ông cho thấy các tổn thương di căn mới, vì vậy ông được xạ trị định vị lặp lại. Sau đó, việc điều trị của ông được thay đổi thành atezolizumab, 1200 mg IV và bevacizumab, 15 mg/kg trọng lượng cơ thể IV mỗi 21 ngày, bắt đầu từ ngày 30 tháng 8 năm 2019. Ông duy trì phác đồ này mà không gián đoạn đáng kể cho đến tháng 6 năm 2022, trong thời gian đó ông tiếp tục khám theo dõi ung thư định kỳ và theo dõi hình ảnh.

In June 2022, after nearly 3 years of treatment with VEGF‑inhibiting therapy, he reported progressively worsening left hip pain, particularly with prolonged sitting and weight‑bearing. Symptoms were interfering with his activities of daily living. Magnetic resonance imaging of the femur and pelvis demonstrated multifocal abnormal signal intensity with gadolinium enhancement involving the left femoral head and neck, the distal left femur, and partial involvement of the right femoral condyle consistent with vascular necrosis (Figures 1 and 2). Bevacizumab was considered a possible cause of the patient’s avascular necrosis (AVN), as he had no history of chronic corticosteroid use, alcohol use, or trauma, although he had a 50-pack-year smoking history. Consequently, bevacizumab was discontinued and he continued to receive atezolizumab monotherapy. Approximately 1 year and 6 months later, the patient experienced further intracranial disease progression and received bevacizumab treatment again. However, treatment was again complicated by significant proteinuria, resulting in discontinuation of bevacizumab. The patient is currently receiving atezolizumab monotherapy. Imaging in August 2025 showed stable disease, and he remains under close oncologic and orthopedic follow-up.

Vào tháng 6 năm 2022, sau gần 3 năm điều trị bằng liệu pháp ức chế VEGF, bệnh nhân báo cáo cơn đau háng trái ngày càng nặng hơn, đặc biệt khi ngồi lâu và chịu trọng lượng cơ thể. Các triệu chứng này đã cản trở các hoạt động sinh hoạt hàng ngày của ông. Chụp cộng hưởng từ xương đùi và xương chậu cho thấy cường độ tín hiệu bất thường đa ổ với sự tăng cường gadolinium liên quan đến chỏm và cổ xương đùi trái, đầu xa xương đùi trái, và liên quan một phần đến lồi cầu xương đùi phải, phù hợp với hoại tử mạch máu (Hình 1 và 2). Bevacizumab được xem là nguyên nhân có thể gây hoại tử vô mạch (AVN) của bệnh nhân, vì ông không có tiền sử sử dụng corticosteroid mạn tính, rượu, hoặc chấn thương, mặc dù ông có tiền sử hút thuốc 50 gói-năm. Do đó, bevacizumab đã được ngưng và ông tiếp tục nhận liệu pháp đơn bằng atezolizumab. Khoảng 1 năm 6 tháng sau, bệnh nhân trải qua sự tiến triển bệnh lý nội sọ hơn và được điều trị bằng bevacizumab một lần nữa. Tuy nhiên, việc điều trị lại bị biến chứng bởi protein niệu đáng kể, dẫn đến việc ngưng bevacizumab. Hiện tại, bệnh nhân đang nhận liệu pháp đơn bằng atezolizumab. Chụp hình vào tháng 8 năm 2025 cho thấy bệnh ổn định, và ông vẫn được theo dõi chặt chẽ về ung bướu và chỉnh hình.

Figure 1. Magnetic resonance imaging of the patient’s pelvis. Coronal turbo spin echo T1-weighted (A) and axial T1-weighted (B) images with and without contrast show abnormal signal intensity changes consistent with avascular necrosis.
Hình 1. Chụp cộng hưởng từ xương chậu của bệnh nhân. Hình ảnh đứng ngang turbo spin echo T1-weighted (A) và trục T1-weighted (B) có và không có thuốc cản quang cho thấy những thay đổi cường độ tín hiệu bất thường phù hợp với hoại tử vô mạch.
Figure 2. Magnetic resonance imaging of the patient’s left distal femur. Axial T2 fat-suppressed with contrast (A) and sagittal proton density (B) images showing abnormal signal intensity in the distal femur and femoral condyle, with gadolinium enhancement consistent with avascular necrosis.
Hình 2. Chụp cộng hưởng từ của xương đùi xa trái của bệnh nhân. Ảnh T2 trục khử mỡ với chất cản quang (A) và ảnh mật độ proton đứng dọc (B) cho thấy cường độ tín hiệu bất thường ở xương đùi xa và lồi cầu xương đùi, với sự tăng quang gadolinium phù hợp với hoại tử vô mạch.

Discussion

Thảo luận

Osteonecrosis, especially of the femoral head, results from compromised vascular supply and impaired bone repair. The term osteonecrosis is now favored over AVN to emphasize the multifactorial nature of this problem 1. Trauma, corticosteroids, and alcohol are common causes. Antiangiogenic agents, such as bevacizumab, have also emerged as potential contributors to this phenomenon. Bevacizumab inhibits VEGF, disrupting angiogenesis and possibly impairing bone vascularization 2, 3.

Hoại tử xương, đặc biệt là đầu xương đùi, là kết quả của việc cung cấp mạch máu bị suy giảm và khả năng sửa chữa xương bị suy giảm. Thuật ngữ *hoại tử xương* hiện được ưu tiên hơn *AVN* để nhấn mạnh bản chất đa yếu tố của vấn đề này 1. Chấn thương, tác nhân corticosteroid và rượu là những nguyên nhân phổ biến. Các chất chống tân sinh mạch, chẳng hạn như bevacizumab, cũng nổi lên là những yếu tố đóng góp tiềm năng vào hiện tượng này. Bevacizumab ức chế VEGF, làm gián đoạn quá trình tân sinh mạch và có thể làm suy giảm sự mạch máu hóa xương 2, 3.

Building on this understanding, our report describes a case of multifocal AVN in a patient who received prolonged treatment with bevacizumab. Similar case reports have described cases of bilateral femoral head and tibial involvement after bevacizumab, suggesting a possible class effect among anti-VEGF agents 3, 4. While osteonecrosis of the jaw is a known complication of antiangiogenic therapy, appendicular skeletal involvement, such as femoral and tibial osteonecrosis, is rare. Tabouret and colleagues reported a retrospective review linking long-term bevacizumab therapy for metastatic colorectal carcinoma to osteonecrosis of the humeral and femoral heads in the absence of other predisposing factors. Osteonecrosis occurred in patients treated for more than 6 months, with an estimated incidence of 4 per 1000 6. Another case report describes a case of bilateral osteonecrosis of the knee in a patient receiving regular intranasal bevacizumab for hereditary hemorrhagic telangiectasia 7.

Dựa trên sự hiểu biết này, báo cáo của chúng tôi mô tả một trường hợp hoại tử vô mạch đa ổ ở bệnh nhân được điều trị kéo dài bằng bevacizumab. Các báo cáo ca bệnh tương tự đã mô tả các trường hợp tổn thương đầu xương đùi và xương chày hai bên sau khi dùng bevacizumab, cho thấy một tác dụng nhóm có thể xảy ra ở các tác nhân chống VEGF 3, 4. Mặc dù hoại tử xương hàm là biến chứng đã biết của liệu pháp chống tân mạch, nhưng tổn thương bộ xương treo, chẳng hạn như hoại tử xương đùi và xương chày, là hiếm. Tabouret và các đồng nghiệp đã báo cáo một đánh giá hồi cứu liên kết liệu pháp bevacizumab dài hạn cho ung thư biểu mô đại trực tràng di căn với hoại tử xương ở đầu cánh tay và đầu xương đùi khi không có các yếu tố nguy cơ khác. Hoại tử xương xảy ra ở bệnh nhân được điều trị hơn 6 tháng, với tỷ lệ ước tính là 4 trên 1000 6. Một báo cáo ca bệnh khác mô tả trường hợp hoại tử xương khớp gối hai bên ở bệnh nhân được dùng bevacizumab nội mũi định kỳ điều trị giãn mạch di truyền xuất huyết 7.

Our patient developed multifocal AVN after prolonged exposure to bevacizumab. This temporal relationship supports a potential drug‑related effect, although causality cannot be definitively established in a single case. Potential confounders considered in our patient are smoking, radiation therapy, use of corticosteroids, and exposure to multiple systemic treatments. Smoking is an important confounder in our patient. It independently raises AVN risk by disrupting microcirculation, affecting the VEGF pathway, and increasing oxidative stress 8–10. In our patient, although a history of smoking increases the risk for AVN, its development more than 4 years after quitting and following prolonged bevacizumab therapy supports bevacizumab as a potential contributor.

Bệnh nhân của chúng tôi đã phát triển AVN đa ổ sau khi tiếp xúc kéo dài với bevacizumab. Mối quan hệ thời gian này ủng hộ một tác dụng tiềm tàng liên quan đến thuốc, mặc dù mối quan hệ nhân quả không thể được xác định dứt khoát trong một trường hợp đơn lẻ. Các yếu tố gây nhiễu tiềm năng được xem xét ở bệnh nhân của chúng tôi là hút thuốc, xạ trị liệu, sử dụng corticosteroid và phơi nhiễm với nhiều phương pháp điều trị tác dụng hệ thống. Hút thuốc là một yếu tố gây nhiễu quan trọng ở bệnh nhân của chúng tôi. Nó làm tăng độc lập nguy cơ AVN bằng cách phá vỡ vi tuần hoàn, ảnh hưởng đến con đường VEGF và tăng stress oxy hóa 8–10. Ở bệnh nhân của chúng tôi, mặc dù tiền sử hút thuốc làm tăng nguy cơ AVN, nhưng việc phát triển bệnh hơn 4 năm sau khi bỏ thuốc và sau liệu pháp bevacizumab kéo dài ủng hộ bevacizumab là một yếu tố đóng góp tiềm năng.

Another important confounder is corticosteroid use. Our patient received short inpatient dexamethasone courses (4 mg IV every 6 hours for 4 days) during hospitalization for a seizure. There was no chronic steroid use. Avascular necrosis sometimes follows brief steroid use. However, such dosing is an uncommon sole cause of multifocal AVN; thus, corticosteroids remain a possible but less likely confounder 11. We also considered radiation therapy as a confounder. Although our patient received radiation, it was limited to the brain and AVN of the femur is unlikely to be related to brain radiation since these areas were not within the irradiated field.

Một yếu tố gây nhiễu quan trọng khác là việc sử dụng corticosteroid. Bệnh nhân của chúng tôi đã được dùng liều dexamethasone ngắn trong thời gian nội trú (4 mg IV mỗi 6 giờ trong 4 ngày) khi nhập viện vì cơn động kinh. Không có tiền sử sử dụng steroid mãn tính. Hoại tử vô mạch đôi khi xảy ra sau khi sử dụng steroid ngắn hạn. Tuy nhiên, liều dùng như vậy là nguyên nhân đơn lẻ không phổ biến gây AVN nhiều ổ; do đó, corticosteroid vẫn là một yếu tố gây nhiễu có thể nhưng ít khả năng hơn 11. Chúng tôi cũng xem xét xạ trị là một yếu tố gây nhiễu. Mặc dù bệnh nhân của chúng tôi đã được xạ trị, nhưng nó chỉ giới hạn ở não và AVN của xương đùi khó có khả năng liên quan đến xạ trị não vì các vùng này không nằm trong trường nhiễm xạ.

The fact that our patient developed proteinuria again when bevacizumab was reintroduced to his regimen represents a positive rechallenge and supports bevacizumab‑related endothelial toxicity 12. Although proteinuria is a separate adverse effect, its recurrence shows that this patient had a VEGF pathway–mediated reaction to the drug. This makes it more biologically plausible that prolonged bevacizumab exposure contributed to the development of multifocal AVN in this case.

Việc bệnh nhân của chúng tôi lại phát triển protein niệu khi bevacizumab được đưa trở lại phác đồ của anh ấy đại diện cho một thử thách lại dương tính và ủng hộ độc tính nội mô liên quan đến bevacizumab 12. Mặc dù protein niệu là một tác dụng phụ riêng biệt, sự tái phát của nó cho thấy bệnh nhân này đã có phản ứng với thuốc qua con đường VEGF. Điều này làm cho khả năng về mặt sinh học rằng việc phơi nhiễm bevacizumab kéo dài đã góp phần gây ra bệnh hoại tử vô mạch đa ổ trong trường hợp này trở nên hợp lý hơn.

Taking these points into account, we applied the WHO‑UMC Causality Assessment, developed by the World Health Organization and Uppsala Monitoring Centre, to better evaluate the likelihood of bevacizumab‑associated osteonecrosis, and the result indicated probable causality. This case underscores the importance of raising awareness about this often-overlooked adverse effect. Early imaging and clinical vigilance are crucial for timely diagnosis and management, as emphasized in the ACR Appropriateness Criteria 13. In our patient, surgery was not feasible. Symptom control and close monitoring were essential.

Xem xét những điểm này, chúng tôi đã áp dụng Đánh giá Quan hệ Nhân quả WHO-UMC, được phát triển bởi Tổ chức Y tế Thế giới và Trung tâm Giám sát Uppsala, để đánh giá khả năng hoại tử xương liên quan đến bevacizumab, và kết quả cho thấy mối quan hệ nhân quả có khả năng. Trường hợp này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nâng cao nhận thức về tác dụng phụ thường bị bỏ qua này. Chẩn đoán hình ảnh sớm và sự cảnh giác lâm sàng là rất quan trọng để chẩn đoán và quản lý kịp thời, như đã nhấn mạnh trong Tiêu chí Phù hợp ACR 13. Ở bệnh nhân của chúng tôi, phẫu thuật là không khả thi. Kiểm soát triệu chứng và theo dõi sát sao là điều cần thiết.

This case highlights a rare but significant complication of long-term antiangiogenic therapy with bevacizumab: osteonecrosis of the femoral head and surrounding structures. Bevacizumab remains a widely used treatment of advanced malignancies. Clinicians should maintain a high index of suspicion for musculoskeletal adverse effects, especially in patients with new-onset joint pain. Early recognition, timely imaging, and prompt discontinuation of the offending agent are essential. This can help prevent further progression and optimize patient outcomes. Further research and post-marketing surveillance are warranted to better understand the incidence, risk factors, and mechanisms of bevacizumab-associated osteonecrosis.

Trường hợp này nêu bật một biến chứng hiếm gặp nhưng đáng kể của liệu pháp chống tăng sinh mạch máu dài hạn bằng bevacizumab: hoại tử xương đầu xương đùi và các cấu trúc xung quanh. Bevacizumab vẫn là một phương pháp điều trị được sử dụng rộng rãi cho các u ác tính giai đoạn tiến triển. Các bác sĩ lâm sàng nên duy trì mức độ nghi ngờ cao về các tác dụng bất lợi cơ xương khớp, đặc biệt ở bệnh nhân bị đau khớp khởi phát mới. Nhận biết sớm, chẩn đoán hình ảnh kịp thời và ngừng ngay tác nhân gây bệnh là điều cần thiết. Điều này có thể giúp ngăn ngừa tiến triển thêm và tối ưu hóa kết quả điều trị cho bệnh nhân. Cần có nghiên cứu sâu hơn và theo dõi sau thị trường để hiểu rõ hơn về tỷ lệ mắc, các yếu tố nguy cơ và cơ chế của hoại tử xương liên quan đến bevacizumab.

Reference

  1. Cheng EY,Mirzaei A,Sugano N,et al. Osteonecrosis: a more appropriate term than avascular necrosis-pathophysiologic rationale. J Arthroplasty. 2025;40:2729-36. [PMID:40436079] doi:10.1016/j.arth.2025.05.064
  2. Genentech, Inc. Avastin® (bevacizumab) injection, for intravenous use: US prescribing information. Silver Spring, MD: U.S. Food and Drug Administration; revised January 2025. Accessed athttps://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=939b5d1f-9fb2-4499-80ef-0607aa6b114eon 3 May 2026.
  3. Oliveira LJC,Canedo FSNA,Sacardo KP,et al. Bevacizumab-associated osteonecrosis of the femur and tibia. Oxf Med Case Reports. 2019;2019:omz040. [PMID:31198576] doi:10.1093/omcr/omz040
  4. Mir O,Coriat R,Gregory T,et al. Avascular necrosis of the femoral head: a rare class-effect of anti-VEGF agents. Invest New Drugs. 2011;29:716-18. [PMID:20177735] doi:10.1007/s10637-010-9406-6
  5. Santos-Silva AR,Belizário Rosa GA,de Castro Júnior G,et al. Osteonecrosis of the mandible associated with bevacizumab therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013;115:e32-6. [PMID:23567260] doi:10.1016/j.oooo.2013.02.001
  6. Tabouret T,Gregory T,Dhooge M,et al. Long term exposure to antiangiogenic therapy, bevacizumab, induces osteonecrosis. Invest New Drugs. 2015;33:1144-7. [PMID:26311072] doi:10.1007/s10637-015-0283-x
  7. Steineger J,Merckoll E,Slåstad JM,et al. Osteonecrosis after intranasal injection with bevacizumab in treating hereditary hemorrhagic telangiectasia: a case report. Laryngoscope. 2018;128:593-6. [PMID:28671294] doi:10.1002/lary.26722
  8. Takahashi S,Fukushima W,Kubo T,et al. Pronounced risk of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head among cigarette smokers who have never used oral corticosteroids: a multicenter case-control study in Japan. J Orthop Sci. 2012;17:730‑6. [PMID:22927108] doi:10.1007/s00776-012-0293-x
  9. Leone A,Landini L. Vascular pathology from smoking: look at the microcirculation! Curr Vasc Pharmacol. 2013;11:524‑30. [PMID:22022776] doi:10.2174/1570161111311040016
  10. Michaud SE,Ménard C,Guy LG,et al. Inhibition of hypoxia-induced angiogenesis by cigarette smoke exposure: impairment of the HIF-1alpha/VEGF pathway. FASEB J. 2003;17:1150‑2. [PMID:12709416] doi:10.1096/fj.02-0172fje
  11. Lai SW,Lin CL,Liao KF. Evaluating the association between avascular necrosis of femoral head and oral corticosteroids use in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2020;99:e18585. [PMID:32011437] doi:10.1097/MD.0000000000018585
  12. Izzedine H,Massard C,Spano JP,et al. VEGF signalling inhibition-induced proteinuria: mechanisms, significance and management. Eur J Cancer. 2010;46:439‑48. [PMID:20006922] doi:10.1016/j.ejca.2009.11.001
  13. Expert Panel on Musculoskeletal Imaging;Ha AS,Chang EY,Bartolotta RJ,et al. ACR Appropriateness Criteria® osteonecrosis: 2022 update. J Am Coll Radiol. 2022;19:S409-16. [PMID:36436966] doi:10.1016/j.jacr.2022.09.009