dontbemed

Y học chứng cứ song ngữ

,

Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid đường toàn thân

GIỚI THIỆU

Glucocorticoid đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị nhiều bệnh lý viêm, dị ứng, miễn dịch và ác tính. Độc tính từ glucocorticoid là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh lý do thầy thuốc (iatrogenic) liên quan đến việc điều trị các bệnh viêm mạn tính. Việc nhận biết các độc tính này, trong đó nhiều biểu hiện tương tự như hội chứng Cushing tự phát (nội sinh), có giá trị quan trọng trong công tác phòng ngừa và quản lý. (Xem “Dịch tễ học và các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing”.)

Các tác dụng phụ chính được ghi nhận khi sử dụng liệu pháp glucocorticoid toàn thân (đường uống và đường tiêm) sẽ được xem xét tại đây. Các tác dụng phụ do sử dụng glucocorticoid đường hít, tại chỗ và tiêm nội khớp; tác dụng phụ của glucocorticoid lên hệ miễn dịch; các biểu hiện lâm sàng của tình trạng thừa glucocorticoid nội sinh (hội chứng Cushing); hội chứng cai glucocorticoid; và việc sử dụng trong thai kỳ sẽ được thảo luận chi tiết riêng biệt:

Chủ đề này tập trung cụ thể vào các tác dụng phụ của prednisone, prednisolone và methylprednisolone đường toàn thân, do đây là các thuốc có nhiều dữ liệu nghiên cứu hơn. Thông tin chi tiết về các loại steroid khác nhau và liều lượng tương đương có thể được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về việc sử dụng dược lý của glucocorticoid”.)

CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỘC TÍNH CỦA GLUCOCORTICOID

Vô số độc tính, hay tác dụng phụ, đã được quy cho glucocorticoid (bảng 1). Tuy nhiên, các yếu tố khác cũng có thể góp phần vào sự phát triển các tác dụng phụ ở một bệnh nhân cụ thể, chẳng hạn như bản chất và mức độ nghiêm trọng của bệnh lý tiềm ẩn đang được điều trị và các loại thuốc dùng đồng thời khác. Các ước tính về tần suất và mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ, cũng như liều lượng và thời gian điều trị tương ứng có thể dẫn đến tác dụng phụ, cũng bị hạn chế bởi số lượng khiêm tốn các nghiên cứu tiến cứu và rất ít các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giải quyết vấn đề này với sự chặt chẽ về phương pháp luận.

Cơ chế của các tác dụng phụ

Glucocorticoid được sử dụng trong các bệnh mạn tính (ví dụ: prednisone hoặc prednisolone) không có hoạt tính khoángocorticoid, androgen hoặc estrogen đáng kể; do đó, các tác dụng phụ chính của chúng phát sinh từ việc ức chế chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận và sự phát triển của hội chứng Cushing do thầy thuốc (iatrogenic). (Xem “Dịch tễ học và các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing” và “Hội chứng cai glucocorticoid”.)

Sự khác biệt về sinh khả dụng và khả năng kích hoạt thụ thể của glucocorticoid ảnh hưởng đến hiệu quả và độc tính của các loại glucocorticoid khác nhau. Do đó, các đa hình di truyền ở thụ thể glucocorticoid và quá trình chuyển hóa glucocorticoid có thể tác động đến các hiệu quả của glucocorticoid. Sự biến đổi này giúp giải thích sự khác biệt về mức độ kháng trị và độc tính giữa các bệnh nhân 1-4. Các cơ chế liên quan đến tác dụng phụ của glucocorticoid được mô tả chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về việc sử dụng dược lý của glucocorticoid”, phần về ‘Cơ chế tác dụng’.)

Các tác dụng kéo dài của việc phơi nhiễm glucocorticoid, chẳng hạn như teo các tế bào ở thùy trước tuyến yên và tuyến thượng thận, một phần là do các tác dụng không đặc hiệu của glucocorticoid lên chức năng tế bào 5. Khi sự teo tế bào xảy ra, quá trình phục hồi hoàn toàn sau các tác dụng của glucocorticoid có thể mất nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm sau khi ngừng thuốc.

Liều lượng và thời gian sử dụng glucocorticoid

Một số đánh giá hồi cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng glucocorticoid lâu dài, ngay cả ở liều thấp, là một yếu tố dự báo độc lập đáng kể cho nhiều tác dụng phụ và nguy cơ này phụ thuộc vào cả liều lượng và thời gian sử dụng 6-9.

Liều lượng

Liều glucocorticoid hàng ngày là yếu tố then chốt trong độc tính, với liều cao hơn mang lại nguy cơ tác dụng phụ cao hơn 6,7,9. Một nghiên cứu trên 112 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) cho thấy liều prednisone trung bình hàng ngày là yếu tố dự báo mạnh nhất cho một tác dụng phụ nghiêm trọng có khả năng do liệu pháp glucocorticoid gây ra, ngay cả sau khi đã điều chỉnh theo mức độ nghiêm trọng của bệnh RA (tỷ số chênh [OR] là 4,5 đối với liều 5 đến 10 mg và 32,3 đối với liều 10 đến 15 mg) (hình 1) 7. Các tác dụng phụ được chọn trước trong phân tích bao gồm gãy xương, nhiễm trùng nghiêm trọng, xuất huyết hoặc loét đường tiêu hóa và đục thủy tinh thể.

Liều rất thấp – Có một số dữ liệu cho thấy rằng việc sử dụng glucocorticoid liều rất thấp (ví dụ: prednisone <5 mg/ngày) liên quan đến ít tác dụng phụ hơn 10,11. Mặc dù dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên còn hạn chế, một thử nghiệm mù đôi có đối chứng giả dược đã ngẫu nhiên hóa các bệnh nhân trên 65 tuổi mắc RA sử dụng thêm 5 mg/ngày prednisolone trong thời gian hai năm 12. Ít nhất một tác dụng phụ đã được ghi nhận ở 60 phần trăm bệnh nhân dùng prednisolone so với 49 phần trăm bệnh nhân dùng giả dược, cho thấy nguy cơ tương đối điều chỉnh tăng là 1,24 (giới hạn tin cậy [CL] 95% là 1,04). Sự khác biệt lớn nhất giữa các nhóm là các trường hợp nhiễm trùng nhẹ đến trung bình cần điều trị, và các tác dụng phụ đặc hiệu khác của glucocorticoid là hiếm gặp. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã gợi ý về các tác dụng phụ ngay cả ở liều thấp, bao gồm ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (HPA) ở những bệnh nhân dùng dưới 5 mg/ngày prednisone trong chưa đầy bốn tuần và sự phát triển của đục thủy tinh thể 6,13.

Mô hình tuyến tính và mô hình ngưỡng của các tác dụng phụ – Các mô hình khác nhau về tác dụng phụ của glucocorticoid liên quan đến liều lượng đã được mô tả, bao gồm mối quan hệ “tuyến tính” (tần suất tăng dần theo liều lượng) và hiệu ứng “ngưỡng” (tác dụng phổ biến hơn trên một mức liều nhất định). Một phân tích hồi cứu lớn, bao gồm dữ liệu từ 1066 bệnh nhân RA dùng glucocorticoid trong hơn sáu tháng, đã quan sát thấy mô hình tuyến tính đối với kiểu hình Cushing, xuất huyết dưới da (ecchymosis), phù chân, nhiễm nấm, da mỏng như giấy (parchment-like skin), khó thở và rối loạn giấc ngủ 6,14. Mô hình ngưỡng được ghi nhận đối với bệnh tăng nhãn áp (glaucoma), trầm cảm và tăng huyết áp ở liều prednisone lớn hơn 7,5 mg/ngày, và đối với tình trạng tăng cân và chảy máu cam ở liều prednisone lớn hơn 5 mg/ngày.

Liều “xung” cao – Glucocorticoid đôi khi được dùng dưới dạng truyền “xung” liều cao (ví dụ: 1 g/ngày methylprednisolone đường tĩnh mạch trong nhiều ngày) nhằm mục đích kiểm soát nhanh chóng các biểu hiện nghiêm trọng của các bệnh tự miễn hoặc các bệnh thấp khớp khác. Việc dùng liều như vậy có thể gây ra các tác dụng phụ nổi bật hơn bao gồm tăng cảm giác thèm ăn và tăng cân, viêm dạ dày, mất ngủ và thay đổi tâm trạng. Nó cũng có thể gây nhịp tim chậm và hiếm khi gây ra các độc tính tim mạch nghiêm trọng khác 15. (Xem ‘Tác dụng tim mạch’ bên dưới.)

Thời gian sử dụng

Thời gian trị liệu bằng glucocorticoid kéo dài và do đó tổng liều tích lũy cao hơn có liên quan đến các tác dụng phụ 6-9. Tuy nhiên, việc sử dụng glucocorticoid ngắn hạn cũng có thể liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là với liều cao hơn.

Hiện chưa rõ liệu có ngưỡng thời gian cho việc trị liệu bằng glucocorticoid mà tại đó các tác dụng phụ trở nên rõ rệt hơn hay không. Ví dụ, bệnh nhân có thể bị suy tuyến thượng thận do thầy thuốc bất kể thời gian điều trị, mặc dù tình trạng này phổ biến hơn với các đợt dùng thuốc kéo dài 16. Theo ý kiến của chúng tôi, việc dùng prednisone trong một tuần, ngay cả ở liều cao hơn, khó có khả năng ức chế trục HPA; tuy nhiên, điều này dựa trên dữ liệu hạn chế. Một nghiên cứu về đợt dùng prednisone liều trung bình ngắn hạn (40 mg/ngày, giảm dần trong bảy ngày) đã không cho thấy tình trạng ức chế trục HPA 17.

Một số nghiên cứu mô tả mối liên hệ tiềm tàng giữa các tác dụng phụ nghiêm trọng và việc sử dụng glucocorticoid trong thời gian tương đối ngắn. Các nghiên cứu này sử dụng bộ dữ liệu toàn quốc về yêu cầu bồi thường bảo hiểm tư nhân, nghĩa là những hạn chế quan trọng bao gồm khả năng phân loại sai chẩn đoán trong các cơ sở dữ liệu lớn, thiếu việc hạch toán các bệnh đồng mắc và các thuốc dùng đồng thời, và không có khả năng kiểm soát các yếu tố thay đổi theo thời gian khác có thể đã được phân bổ khác biệt giữa các nhóm nguy cơ và nhóm nền.

Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu và chuỗi ca bệnh tự kiểm soát sử dụng bộ dữ liệu toàn quốc về yêu cầu bồi thường bảo hiểm tư nhân ở Hoa Kỳ đã đánh giá nguy cơ của ba tác dụng phụ (nhiễm khuẩn huyết, huyết khối tĩnh mạch [VTE] và gãy xương) ở 327.452 người lớn dưới 65 tuổi, những người đã nhận ít nhất một đơn thuốc ngoại trú ngắn hạn (<30 ngày) trong khoảng thời gian ba năm 18. Liều glucocorticoid thay đổi, với methylprednisolone được đóng gói sẵn chiếm gần một nửa số đơn thuốc (tương đương 105 mg prednisone trong sáu ngày) và các liều tương đương <17,5 mg/ngày prednisone chỉ chiếm 6,3 phần trăm số đơn thuốc. Trong vòng 30 ngày kể từ khi bắt đầu dùng thuốc, tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết (tỷ số tỷ suất [IRR] 5,30, KTC 95% 3,80-7,41), VTE (IRR 3,33, KTC 95% 2,78-3,00) và gãy xương (IRR 1,887, KTC 95% 1,69-2,07) đã tăng lên, sau đó giảm dần trong khoảng thời gian từ 31 đến 90 ngày tiếp theo. Rủi ro tuyệt đối của mỗi tác dụng phụ là thấp.

Một chuỗi ca bệnh chứng lớn khác sử dụng bộ dữ liệu toàn quốc về yêu cầu bồi thường bảo hiểm tư nhân bao gồm 2.623.327 người từ 20 đến 64 tuổi đã nhận một đợt prednisone duy nhất trong 14 ngày hoặc ít hơn 19. Trong vòng 5 đến 30 ngày sau khi bắt đầu dùng glucocorticoid, tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa (IRR 1,80, KTC 95% 1,75-1,84), nhiễm khuẩn huyết (IRR 1,99, KTC 95% 1,70-2,32) và suy tim (IRR 2,37, KTC 95% 2,13-2,63) đã tăng lên, nhưng sau đó nguy cơ giảm dần trong khoảng thời gian 31 đến 90 ngày tiếp theo.

ĐỘC TÍNH CỦA GLUCOCORTICOID TOÀN THÂN THEO CƠ QUAN

Biểu hiện muộn

Một số tác dụng phụ, chẳng hạn như giảm mật độ khoáng xương nhanh chóng hoặc đục thủy tinh thể giai đoạn đầu, có thể phần lớn không có triệu chứng cho đến khi phát triển các biểu hiện sau này đòi hỏi sự can thiệp y tế (ví dụ: xẹp đốt sống cấp tính, đục thủy tinh thể cần phẫu thuật lấy bỏ).

Khả năng hồi phục

Nhiều độc tính của glucocorticoid có thể hồi phục ít nhất một phần theo thời gian khi ngừng sử dụng, ngoại trừ đục thủy tinh thể, khả năng thúc đẩy bệnh lý mạch máu do xơ vữa, các tác động lên xương (loãng xương và hoại tử xương), và các tác động tiềm ẩn lâu dài lên sự phát triển chiều cao ở trẻ em. (Xem ‘Các cân nhắc chung về điều trị và theo dõi’ bên dưới.)

Các hệ cơ quan cụ thể

Glucocorticoid có nhiều độc tính đa dạng (bảng 1). Các tác dụng phụ này dao động từ những tác dụng tạm thời nhưng gây khó khăn cho bệnh nhân (ví dụ: mất ngủ) đến những tác dụng đe dọa tính mạng (ví dụ: nhiễm trùng nghiêm trọng).

Tác động nội tiết và chuyển hóa

Ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận – Việc dùng glucocorticoid ngoại sinh, đặc biệt là khi dùng liều chia nhỏ, có thể ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (HPA). Việc ngừng thuốc đột ngột hoặc giảm liều nhanh chóng ở những bệnh nhân này có thể gây ra các triệu chứng suy tuyến thượng thận. Phương pháp cai glucocorticoid, ức chế trục HPA và các biểu hiện lâm sàng của suy tuyến thượng thận được trình bày riêng biệt 20. (Xem “Hội chứng cai glucocorticoid” và “Các biểu hiện lâm sàng của suy tuyến thượng thận ở người lớn”.)

Tăng đường huyết – Cơ chế khiến glucocorticoid gây tăng đường huyết là đa yếu tố, bao gồm tăng tân tạo đường tại gan, ức chế hấp thu glucose ở mô mỡ, và thay đổi chức năng thụ thể và sau thụ thể 1,21-23. Cũng có khả năng một số rối loạn tiềm ẩn mà glucocorticoid được sử dụng để điều trị, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp (RA), có thể độc lập làm tăng nguy cơ không dung nạp glucose 24. Việc theo dõi tình trạng tăng đường huyết sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Theo dõi và điều trị các tác dụng phụ’ bên dưới.)

Bệnh nhân không mắc đái tháo đường trước đó – Những bệnh nhân không mắc bệnh đái tháo đường từ trước có thể phát triển tình trạng tăng đường huyết và/hoặc đái tháo đường khi sử dụng glucocorticoid. Một phân tích gộp các nghiên cứu liên quan đến glucocorticoid chỉ ra rằng tình trạng tăng đường huyết và đái tháo đường được phát hiện lần lượt ở 32 và 19 phần trăm bệnh nhân 25. Tăng đường huyết do glucocorticoid sẽ cải thiện khi giảm liều glucocorticoid và thường hồi phục khi ngừng thuốc, mặc dù một số bệnh nhân vẫn phát triển bệnh đái tháo đường dai dẳng 26,27. Tăng đường huyết khởi phát mới hoặc hiếm gặp hơn là tình trạng tăng áp lực thẩm thấu không nhiễm ceton hay nhiễm toan ceton do đái tháo đường có thể phát triển mà không có cảnh báo ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường dưới lâm sàng hoặc không dung nạp glucose từ trước 28-30.

Phổ biến hơn, glucocorticoid toàn thân có thể gây ra sự gia tăng nồng độ glucose lúc đói thường ở mức nhẹ và sự gia tăng lớn hơn ở nồng độ glucose sau ăn ở những bệnh nhân không mắc đái tháo đường trước đó. Trong một nghiên cứu bệnh-chứng trên những người nhận trợ cấp Medicaid, nguy cơ tương đối phát triển tình trạng tăng đường huyết cần điều trị bằng thuốc hạ đường huyết đã tăng dần theo mức tăng liều glucocorticoid 30. Nguy cơ tương đối tăng từ 1,8 ở những bệnh nhân được điều trị với liều tương đương dưới 10 mg/ngày prednisone lên 10,3 ở những người dùng liều tương đương hơn 30 mg/ngày prednisone 30. Các yếu tố nguy cơ gây tăng đường huyết khởi phát mới trong quá trình điều trị bằng glucocorticoid được cho là giống với các yếu tố nguy cơ ở những bệnh nhân khác, bao gồm tiền sử gia đình mắc đái tháo đường, tuổi cao, béo phì và tiền sử đái tháo đường thai kỳ 31. (Xem “Các bệnh đồng mắc ảnh hưởng đến việc quản lý viêm xương khớp”, phần về ‘Đái tháo đường’.)

Bệnh nhân mắc đái tháo đường trước đó – Những bệnh nhân đã mắc bệnh đái tháo đường hoặc không dung nạp glucose từ trước sẽ biểu hiện nồng độ đường huyết cao hơn khi dùng glucocorticoid, dẫn đến khó khăn hơn trong việc kiểm soát đường huyết.

Tác động da liễu và ngoại hình

Nhiều tác dụng phụ có liên quan lâm sàng của glucocorticoid đối với da và ngoại hình đã được quan sát thấy ngay cả ở liều thấp, bao gồm các đặc điểm kiểu hình Cushing, tăng cân, da mỏng, rạn da, xuất huyết dưới da (ecchymoses), mụn trứng cá, rậm lông nhẹ và đỏ bừng mặt.

Đặc điểm kiểu hình Cushing – Sự phát triển của các đặc điểm kiểu hình Cushing (tái phân bố mỡ cơ thể với béo bụng, bướu trâu và mặt tròn như mặt trăng) và tăng cân phụ thuộc vào liều lượng và thời gian, có thể phát triển trong vòng hai tháng đầu điều trị (hình 1 và hình 2 và hình 3). Ngoại hình Cushing không phổ biến ở liều dưới mức thay thế glucocorticoid sinh lý nhưng có thể phát triển ngay cả với liệu pháp liều thấp. Các đặc điểm kiểu hình Cushing cho thấy sự gia tăng tần suất tuyến tính theo liều lượng thay vì hiệu ứng ngưỡng. Trong một nghiên cứu quan sát trên 779 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) nhận liều <5, 5 đến 7,5, và >7,5 mg/ngày prednisone hoặc tương đương, các đặc điểm kiểu hình Cushing được quan sát thấy lần lượt ở 4,3, 15,8 và 24,6 phần trăm bệnh nhân 6. (Xem “Dịch tễ học và các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing”, phần về ‘Béo phì tiến triển’.)

Tăng cân – Tăng cân thường được báo cáo ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid, và là tác dụng phụ tự báo cáo phổ biến nhất (70 phần trăm bệnh nhân) trong một cuộc khảo sát trên 2167 bệnh nhân dùng glucocorticoid dài hạn (liều tương đương prednisone trung bình ± độ lệch chuẩn [SD] là 16±14 mg/ngày trong ≥60 ngày) 9. Các nghiên cứu đã lưu ý rằng tăng cân phổ biến hơn ở những bệnh nhân RA dùng 5 mg prednisone hoặc nhiều hơn mỗi ngày 6. Mức độ tăng cân có thể thay đổi, nhưng trong phân tích bốn thử nghiệm tiến cứu về glucocorticoid ở bệnh nhân RA, việc sử dụng 5 đến 10 mg/ngày prednisone hoặc tương đương trong hai năm có liên quan đến việc tăng trọng lượng cơ thể trung bình từ 4 đến 8 phần trăm 10. Các yếu tố có thể góp phần làm tăng cân bao gồm tăng cảm giác thèm ăn, vốn là một tác dụng phụ phổ biến của liệu pháp glucocorticoid, và tăng lượng thức ăn nạp vào để làm dịu triệu chứng ở những bệnh nhân mắc bệnh lý dạ dày hoặc loét tiêu hóa 32.

Da mỏng, rạn da và xuất huyết dưới da – Trong số các độc tính phổ biến nhất có thể quy cho glucocorticoid là da mỏng, rạn da và xuất huyết dưới da, có thể xảy ra ngay cả ở liều thấp và tương tự như những gì đã lưu ý trong hội chứng Cushing (hình 4 và hình 5) 10,33. Một nghiên cứu quan sát lớn với dữ liệu tự báo cáo từ các bệnh nhân RA dùng glucocorticoid trong ít nhất sáu tháng đã báo cáo tỷ lệ da mỏng như giấy và xuất huyết dưới da lần lượt là 10 và 17 phần trăm 6. Tỷ lệ mắc các tác dụng này cũng tăng theo liều prednisone cao hơn. Trong một nghiên cứu tiến cứu với 80 bệnh nhân, các thay đổi về da được quan sát thấy ở 46 phần trăm bệnh nhân được điều trị trong ba tháng với prednisone ở liều lớn hơn 20 mg/ngày 33. Xuất huyết dưới da hoặc ban xuất huyết liên quan đến sử dụng glucocorticoid thường ảnh hưởng đến các vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời ở mu bàn tay và cẳng tay và không kèm theo sưng nề có thể sờ thấy (xem “Lão hóa da do ánh sáng”, phần về ‘Lão hóa da do ánh sáng ở các cá nhân có phân loại da I đến IV’). Rạn da thường phát triển do sự kết hợp của da mỏng và tăng cân.

Mặc dù bằng chứng hỗ trợ cho bất kỳ biện pháp can thiệp nào để ngăn ngừa các biểu hiện trên da còn hạn chế, bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ các biện pháp bảo vệ chống nắng (ví dụ: sử dụng kem chống nắng có chỉ số chống nắng [SPF]) và giữ ẩm cho da. Mặc dù có một số thành công được báo cáo đối với các loại kem, laser và mài da vi điểm khác nhau, nhưng chưa có nghiên cứu lớn nào được thực hiện bài bản và không có khuyến cáo cụ thể nào có thể được đưa ra để ngăn ngừa hoặc điều trị rạn da liên quan đến sử dụng glucocorticoid 34.

Khác – Các tác dụng phụ khác như mụn trứng cá (xảy ra ở 2 đến 19 phần trăm bệnh nhân), rậm lông (xảy ra ở 5 đến 8 phần trăm bệnh nhân) và sưng mặt có thể xảy ra nhưng có thể hồi phục khi ngừng sử dụng glucocorticoid. Việc điều trị các tình trạng này cũng giống như đối với những người không dùng glucocorticoid. (Xem “Mụn trứng cá thông thường: Tổng quan về quản lý” và “Loại bỏ lông không mong muốn”.)

Tác động tim mạch

Việc sử dụng glucocorticoid có liên quan đến nhiều tác động tim mạch bất lợi, bao gồm giữ nước, tăng huyết áp, bệnh lý xơ vữa động mạch sớm và rối loạn nhịp tim. Nguy cơ mắc bệnh tim mạch phụ thuộc vào liều lượng và có thể thấp hoặc không đáng kể ở những bệnh nhân đang điều trị bằng glucocorticoid liều thấp 35.

Giữ nước – Glucocorticoid liều cao hơn có thể thúc đẩy tình trạng giữ nước, đây là mối quan tâm đặc biệt đối với bệnh nhân mắc bệnh tim hoặc thận tiềm ẩn. Vấn đề này không xảy ra ở những bệnh nhân không mắc các bệnh đồng mắc này do hiện tượng thoát mineralocorticoid (mineralocorticoid escape) giúp ngăn ngừa tình trạng quá tải dịch tiến triển. (Xem “Sinh lý bệnh và đặc điểm lâm sàng của cường aldosteron nguyên phát”.)

Tăng huyết áp – Tăng huyết áp là một tác dụng phụ đã được biết đến của glucocorticoid và đã được quan sát thấy ở tới 20 phần trăm bệnh nhân mắc hội chứng Cushing do thầy thuốc 36. Đây là tác dụng phụ liên quan đến liều lượng và ít có khả năng xảy ra ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid liều thấp (ví dụ: 10 mg/ngày prednisone) 6,28,37-39. Dựa trên dữ liệu gộp từ các thử nghiệm liên quan đến bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA), huyết áp không cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng glucocorticoid liều thấp (tương đương 7,5 mg/ngày prednisone hoặc thấp hơn) trong hai năm so với những người dùng giả dược 40. Ở những bệnh nhân dùng liều thấp, tình trạng tăng huyết áp đáng kể có thể được giải thích do tuổi tác và huyết áp ban đầu hơn là do chính thuốc glucocorticoid 41. Cơ chế mà liệu pháp glucocorticoid làm tăng huyết áp vẫn chưa được hiểu rõ 42,43. (Xem “Dịch tễ học và các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing”, phần về ‘Tăng huyết áp’.)

Bệnh lý xơ vữa động mạch sớm – Việc sử dụng glucocorticoid có liên quan đến tỷ lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim và tử vong do mọi nguyên nhân tăng cao, ít nhất là ở liều lớn hơn 5 đến 7,5 mg/ngày 35,44. Tuy nhiên, các bệnh lý thấp khớp có thể là yếu tố nguy cơ độc lập gây bệnh xơ vữa động mạch sớm, và chưa rõ mức độ gây nhiễu của yếu tố này trong các nghiên cứu hiện tại. Mối liên quan giữa việc sử dụng glucocorticoid và bệnh xơ vữa động mạch trở nên ít rõ ràng hơn khi các nghiên cứu chỉ giới hạn trong các quần thể sử dụng glucocorticoid cho các bệnh lý viêm 39,45-47. Trong một nghiên cứu đoàn hệ dọc lớn trên hơn 12.000 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, mối quan hệ giữa việc phơi nhiễm glucocorticoid và các biến cố tim mạch bất lợi chính (MACE) mới khởi phát đã được đánh giá qua thời gian theo dõi trung bình là 8,7 năm 48. Những bệnh nhân dùng >5 mg/ngày prednisolone có nguy cơ MACE cao hơn so với bệnh nhân không dùng glucocorticoid (tỷ số nguy cơ điều chỉnh [HR] 2,20 [KTC 95%, 1,87-2,37]), và nguy cơ này tăng lên khi sử dụng trung hạn (lên đến 180 ngày) và dài hạn (>180 ngày). Nguy cơ MACE không có sự khác biệt đáng kể ở những bệnh nhân dùng dưới 5 mg prednisolone so với bệnh nhân không dùng glucocorticoid.

Rối loạn nhịp tim – Mối liên quan giữa việc sử dụng glucocorticoid với nguy cơ rung nhĩ và cuồng nhĩ đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu 49-51. Trong một nghiên cứu bệnh-chứng dựa trên quần thể, việc sử dụng glucocorticoid hiện tại phổ biến hơn ở 20.221 bệnh nhân bị rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ so với 202.130 người kiểm soát (6,4 so với 2,6 phần trăm) 51. Việc đang sử dụng glucocorticoid có liên quan đến nguy cơ rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ tăng đáng kể so với những người chưa bao giờ sử dụng 1 (tỷ số chênh điều chỉnh [OR] 1,9). Nguy cơ tăng cao ở những người mới bắt đầu dùng và người dùng dài hạn, nhưng không tăng ở những người đã ngừng dùng (các chỉ số OR lần lượt là 3,6; 1,7 và 1,0) và không liên quan đến việc có mắc bệnh lý phổi hoặc tim mạch hay không. Nhịp chậm xoang cũng đã được báo cáo khi dùng glucocorticoid, đặc biệt là với liều “xung” cao hơn 52.

Các độc tính tim mạch nghiêm trọng, bao gồm đột tử, đã được báo cáo ở một vài bệnh nhân được truyền glucocorticoid liều xung (ví dụ: 1 g/ngày methylprednisolone trong nhiều lần truyền) 15. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, rất khó để xác định liệu tác dụng phụ này có nhiều khả năng do glucocorticoid hay do bệnh lý tiềm ẩn cần điều trị. Do đó, việc theo dõi tim mạch được chỉ định cho những bệnh nhân mắc bệnh tim đáng kể đang được điều trị bằng liệu pháp glucocorticoid liều xung, đặc biệt là những bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu, vốn có thể liên quan đến các rối loạn điện giải như hạ kali máu.

Thuyên tắc phổi và huyết khối tĩnh mạch – Các dữ liệu quan sát hạn chế cho thấy glucocorticoid có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ thuyên tắc phổi và huyết khối tĩnh mạch (VTE).

Trong một nghiên cứu hồi cứu tại Hà Lan so sánh 648 bệnh nhân sử dụng glucocorticoid mạn tính do hen suyễn với dân số chung, cả bệnh hen suyễn nặng và glucocorticoid đường uống dường như đều là các yếu tố nguy cơ độc lập đối với thuyên tắc phổi (HR lần lượt là 3,33; KTC 95% 1,16-9,93 và 2,82; KTC 95% 1,09-7,30) 53.

Hai nghiên cứu hồi cứu lớn sử dụng cơ sở dữ liệu quốc gia tại Hoa Kỳ đã xác định nguy cơ VTE tăng cao. Một nghiên cứu đoàn hệ và chuỗi ca bệnh tự kiểm soát sử dụng yêu cầu bồi thường bảo hiểm tư nhân đã đánh giá nguy cơ VTE ở 27.452 người lớn sử dụng glucocorticoid ngắn hạn (tức là dưới 30 ngày) trong ba năm. Trong vòng 30 ngày sử dụng glucocorticoid, tỷ lệ VTE tăng lên (tỷ số tỷ suất [IRR] 3,33, KTC 95% 2,78-3,00), sau đó giảm dần trong khoảng thời gian từ 31 đến 90 ngày tiếp theo 18. Một phân tích khác trên 94.620 bệnh nhân phẫu thuật thần kinh cho thấy glucocorticoid có liên quan đến việc tăng nguy cơ thuyên tắc phổi (OR 1,47, 1,13-1,90) và huyết khối tĩnh mạch sâu (OR 1,55, 1,28-1,87) trong vòng 30 ngày sau phẫu thuật 54.

Tăng lipid máu tiềm ẩn – Tác động của glucocorticoid lên bệnh mạch máu do xơ vữa được cho là một phần qua trung gian do nồng độ lipoprotein không chức năng tăng cao 55. Tuy nhiên, các nghiên cứu phân tích tác động của glucocorticoid đối với tình trạng tăng lipid máu cho kết quả trái ngược và việc giải thích trở nên phức tạp do khó khăn trong việc phân biệt các tác động do hoạt động của bệnh và các tác động liên quan trực tiếp đến chính thuốc 56. Một nghiên cứu quan sát lớn kết luận rằng việc sử dụng glucocorticoid có liên quan đến hồ sơ lipid thuận lợi hơn ở người lớn tuổi (≥60 tuổi) 57. Trong một báo cáo khác, prednisone liều trung bình đến thấp (20 mg/ngày giảm dần xuống 5 mg/ngày trong ba tháng) không có tác dụng phụ đáng kể nào đối với nồng độ lipoprotein nếu các yếu tố nguy cơ khác được tính đến 58. Các nghiên cứu trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE) đã chỉ ra rằng các tác dụng phụ của glucocorticoid lên hồ sơ lipid phụ thuộc vào liều lượng, chỉ xảy ra ở liều prednisone lớn hơn 10 mg/ngày 59-61.

Tác động trên đường tiêu hóa

Biến chứng đường tiêu hóa trên – Glucocorticoid làm tăng nguy cơ gặp các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, chẳng hạn như viêm dạ dày, hình thành vết loét và xuất huyết tiêu hóa. Nguy cơ tương đối ước tính của việc chỉ sử dụng glucocorticoid đối với các tác dụng phụ đường tiêu hóa dao động từ 1,1 (không có ý nghĩa thống kê) đến 1,5 (có ý nghĩa thống kê biên) 62,63. Tuy nhiên, sự kết hợp giữa glucocorticoid và thuốc chống viêm không steroid (NSAID) dẫn đến sự gia tăng hiệp đồng về tỷ lệ mắc các biến cố tiêu hóa, như được thể hiện qua các phát hiện sau từ hai phân tích gộp:

  • Việc sử dụng glucocorticoid có liên quan đến nguy cơ gặp tác dụng phụ đường tiêu hóa tăng gần gấp đôi ở những bệnh nhân đang dùng cả NSAID so với những người chỉ sử dụng NSAID đơn thuần 64,65.
  • Việc sử dụng NSAID và glucocorticoid có liên quan đến nguy cơ gặp tác dụng phụ đường tiêu hóa tăng gấp bốn lần so với việc không sử dụng cả hai loại thuốc này 63.

Hiện chưa rõ liệu việc thay thế NSAID không chọn lọc bằng thuốc ức chế cyclooxygenase (COX) 2 chọn lọc có làm giảm nguy cơ này hay không.

Biến chứng đường tiêu hóa dưới – Các biến chứng tiềm ẩn khi sử dụng glucocorticoid bao gồm thủng tạng rỗng 66-68. Glucocorticoid cũng có thể che lấp các triệu chứng của bệnh lý tiêu hóa nghiêm trọng, một tác dụng có thể giải thích một phần cho việc tăng nguy cơ áp xe do thủng túi thừa đại tràng sigma liên quan đến việc sử dụng chúng 68.

Do sự liên quan rõ rệt của tocilizumab và tofacitinib với các trường hợp thủng đường tiêu hóa dưới, câu hỏi đã được đặt ra là liệu việc sử dụng đồng thời glucocorticoid có thể làm tăng thêm nguy cơ này hay không. Trong một nghiên cứu sử dụng dữ liệu đăng ký của các bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc sinh học cho bệnh viêm khớp dạng thấp (RA), nguy cơ thủng ruột dưới tăng 1,28 (KTC 95% 1,18-1,38) cho mỗi mức tăng 5 mg/ngày liều prednisone khi kết hợp với tocilizumab 65. Trong một nghiên cứu đoàn hệ khác bao gồm 167.113 bệnh nhân RA, việc sử dụng tocilizumab, và có thể là cả tofacitinib, có liên quan đến tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa 69. Nguy cơ thủng đường tiêu hóa dường như tăng cao hơn khi sử dụng prednisone với liều trên 7,5 mg/ngày (HR 2,29, KTC 95% 1,39-3,78).

Gan nhiễm mỡ – Việc sử dụng glucocorticoid có liên quan đến tình trạng gan nhiễm mỡ, trường hợp hiếm gặp có thể dẫn đến xơ gan 70-73. Tình trạng này phổ biến hơn khi bệnh nhân bị béo phì.

Viêm tụy – Mặc dù glucocorticoid cũng đã bị cho là có liên quan đến việc gây ra viêm tụy cấp 74-76, vai trò của chúng vẫn chưa chắc chắn. Trong một nghiên cứu bao gồm 6161 bệnh nhân viêm tụy cấp, mỗi bệnh nhân được ghép cặp với 10 người đối chứng, nguy cơ viêm tụy cấp sau khi điều chỉnh đa biến đã tăng lên ở những người đang sử dụng glucocorticoid so với người không sử dụng (OR 1,53, KTC 95% 1,27-1,84) 76. Các nghiên cứu khác, đặc biệt là ở bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE), đã cho thấy rằng viêm tụy thường do chính bệnh lý gây ra chứ không phải do thuốc và glucocorticoid thậm chí có thể có lợi về mặt trị liệu 77,78. (Xem “Nguyên nhân gây viêm tụy cấp”.)

Tác động trên xương và cơ

Loãng xương – Loãng xương là một tác dụng phụ rất nổi tiếng và đặc biệt phổ biến của việc sử dụng glucocorticoid, được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và đánh giá loãng xương do glucocorticoid” và “Phòng ngừa và điều trị loãng xương do glucocorticoid”.)

Hoại tử xương – Hoại tử xương (hoại tử vô mạch hoặc hoại tử thiếu máu cục bộ của xương) cũng có liên quan đến việc sử dụng glucocorticoid, đặc biệt là với liều cao. Hoại tử xương do glucocorticoid được thảo luận riêng biệt. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hoại tử xương (hoại tử vô mạch)”.)

Bệnh cơ – Bệnh cơ là một biến chứng không thường xuyên của liệu pháp glucocorticoid và thường thấy ở liều cao hơn. Bệnh biểu hiện bằng tình trạng yếu vận động cơ gốc chi không đau ở cả hai chi trên và chi dưới. Bệnh cơ do glucocorticoid được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Bệnh cơ do glucocorticoid”.)

Tình trạng yếu cơ cấp tính và nghiêm trọng hơn được ghi nhận ở các bệnh nhân nguy kịch được cho là ít nhất một phần do việc sử dụng glucocorticoid. Được gọi bằng nhiều tên gọi khác nhau như bệnh cơ do bệnh lý nguy kịch và bệnh cơ liệt tứ chi cấp tính, tình trạng này cũng bị nghi ngờ là do tương tác giữa glucocorticoid và các thuốc giãn cơ. Vấn đề này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Yếu thần kinh cơ liên quan đến bệnh lý nguy kịch”, phần về ‘Bệnh cơ do bệnh lý nguy kịch’.)

Tác động tâm thần – thần kinh

Glucocorticoid gây ra một loạt các triệu chứng tâm thần và nhận thức, phụ thuộc vào liều lượng và thời gian điều trị 33,79. Ở hầu hết bệnh nhân, các triệu chứng này ở mức độ nhẹ và có thể hồi phục, nhưng tình trạng mất ổn định cảm xúc, hưng cảm nhẹ, hưng cảm, trầm cảm, loạn thần, mê sảng, lú lẫn hoặc mất phương hướng (phổ biến hơn ở bệnh nhân lớn tuổi), mất ngủ, bồn chồn vận động và thay đổi nhận thức bao gồm suy giảm trí nhớ có thể xảy ra 80,81. Bệnh nhân lớn tuổi có thể có nguy cơ cao hơn đối với trầm cảm, hưng cảm, mê sảng, lú lẫn hoặc mất phương hướng 81. Nguy cơ phát triển các tác dụng tâm thần – thần kinh nhất định sau khi điều trị bằng glucocorticoid có thể tăng lên ở những bệnh nhân có tiền sử mắc các rối loạn tâm thần – thần kinh 81. Chúng tôi mô tả chi tiết hơn một số tình trạng dưới đây:

Rối loạn giấc ngủ – Bệnh nhân thường báo cáo về tình trạng rối loạn giấc ngủ 82. Sự bài tiết cortisol thấp nhất trong khoảng từ 4 giờ chiều đến 8 giờ tối, vì vậy theo logic, việc sử dụng glucocorticoid trong thời gian đó có xác suất cao nhất gây gián đoạn nhịp sinh học 83. Rối loạn giấc ngủ thường có thể được giảm thiểu bằng cách uống thuốc hàng ngày khi thức dậy vào buổi sáng và tránh chia nhỏ liều hàng ngày nếu có thể.

Rối loạn tâm trạng – Bệnh nhân dùng glucocorticoid thường cảm thấy cải thiện sức khỏe tinh thần trong vòng vài ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc; cảm giác hưng phấn nhẹ hoặc lo âu cũng có thể xuất hiện 80,84,85. Các phản ứng hưng cảm nhẹ và trạng thái kích động thường phổ biến hơn trong giai đoạn đầu điều trị so với trầm cảm, nhưng tỷ lệ trầm cảm lại cao hơn ở những bệnh nhân điều trị lâu dài, ngay cả ở liều thấp đến trung bình 80,84,86. Bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc trầm cảm hoặc nghiện rượu có nguy cơ cao mắc các bệnh lý cảm xúc khi dùng glucocorticoid 87. Nguy cơ mắc rối loạn hoảng sợ có thể hiện diện 81.

Các triệu chứng rối loạn tâm trạng nghiêm trọng hơn có thể xuất hiện trong vòng vài ngày ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid liều cao. Ví dụ, trong một nghiên cứu tiến cứu nhưng không có đối chứng trên 50 bệnh nhân dùng 75 đến 100 mg prednisone hoặc tương đương trong hơn một tuần cho các chỉ định nhãn khoa khác nhau, các triệu chứng hưng cảm nhẹ và trầm cảm đã được ghi nhận ở khoảng 30 và 10 phần trăm bệnh nhân tương ứng vào cuối tuần đầu tiên 88. Không có bệnh nhân nào phát triển chứng sa sút trí tuệ hoặc trở nên mê sảng hoặc loạn thần rõ rệt.

Có thể có sự gia tăng nguy cơ hành vi tự sát ở bệnh nhân sử dụng glucocorticoid, đặc biệt là ở những bệnh nhân trẻ tuổi. Trong một phân tích hồi cứu trên 372.696 bệnh nhân trưởng thành tại các cơ sở thực hành tổng quát ở Vương quốc Anh, nguy cơ tự tử thành công hoặc cố gắng tự tử tăng từ năm đến bảy lần ở những bệnh nhân đang dùng glucocorticoid so với những bệnh nhân có cùng chẩn đoán nhưng không dùng các loại thuốc này; tuy nhiên, nguy cơ tuyệt đối là cực kỳ thấp, xấp xỉ 0,1 trường hợp trên 100 bệnh nhân-năm điều trị 81. Bản chất quan sát của nghiên cứu và khả năng có các biến số gây nhiễu chưa xác định làm hạn chế việc diễn giải nghiên cứu.

Loạn thần – Loạn thần có thể xảy ra nhưng gần như chỉ xuất hiện ở liều prednisone trên 20 mg/ngày dùng trong thời gian kéo dài 10,89,90. Khoảng 10 phần trăm bệnh nhân có các triệu chứng dai dẳng có thể cần điều trị dù đã giảm liều glucocorticoid 91. Đáp ứng với điều trị bằng thuốc chống loạn thần thường hoàn toàn và xảy ra trong vòng hai tuần kể từ khi bắt đầu dùng thuốc an thần kinh.

Giảm albumin máu có thể là một yếu tố nguy cơ gây loạn thần do glucocorticoid ở bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE) 92. Bệnh nhân SLE đang dùng liều glucocorticoid cao hơn đặt ra một vấn đề đặc biệt vì thường khó phân biệt loạn thần do prednisone với lupus tâm thần – thần kinh, vốn có thể đòi hỏi phải điều trị bằng glucocorticoid liều cao. (Xem “Biểu hiện thần kinh và tâm thần – thần kinh của bệnh lupus ban đỏ hệ thống” và “Loạn thần ở người lớn: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và đánh giá chẩn đoán”, phần về ‘Nguyên nhân y khoa và liên quan đến chất/thuốc’.)

Suy giảm trí nhớ – Suy giảm trí nhớ có liên quan đến việc sử dụng glucocorticoid. Ví dụ, một nghiên cứu đoàn hệ trên 115 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) cho thấy việc sử dụng glucocorticoid là một yếu tố dự báo suy giảm nhận thức khi đã kiểm soát các yếu tố về trầm cảm, mức độ nghiêm trọng và thời gian mắc bệnh, cũng như nồng độ protein phản ứng C 93. Một báo cáo khác cho thấy những bệnh nhân được điều trị bằng liều prednisone từ 5 đến 40 mg/ngày trong ít nhất một năm bị mất một phần trí nhớ tường thuật (explicit memory); bệnh nhân lớn tuổi dễ bị suy giảm trí nhớ hơn ngay cả với thời gian điều trị ít kéo dài hơn 79,94. Tác động lên trí nhớ bắt đầu sớm nhất là ba tháng sau khi bắt đầu điều trị. Khoảng 1 phần trăm bệnh nhân có thể bị ảnh hưởng bởi các rối loạn nhận thức nghiêm trọng và dai dẳng hơn bắt đầu trong quá trình điều trị bằng glucocorticoid; tình trạng này được gọi là sa sút trí tuệ do steroid. Ở một số bệnh nhân, tình trạng này có thể không thuyên giảm trong khoảng từ 1 đến 11 tháng sau khi ngừng thuốc.

Triệu chứng khác – Chứng đứng ngồi không yên (akathisia) có thể xảy ra ngay cả ở những bệnh nhân dùng liều thấp. Các trường hợp hiếm gặp của u giả não (pseudotumor cerebri) đã được ghi nhận có liên quan đến việc sử dụng glucocorticoid, mặc dù liều cao hơn thường có hiệu quả trong việc làm giảm rối loạn vốn thường tự giới hạn này 95.

Tác động nhãn khoa

Nguy cơ mắc cả bệnh đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp đều tăng ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid và phụ thuộc vào liều lượng 10. (Xem “Đục thủy tinh thể ở người lớn”, “Glocôm góc mở: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Glocôm góc đóng”.)

Đục thủy tinh thể – Đục thủy tinh thể thường xảy ra sau khi sử dụng glucocorticoid kéo dài, ngay cả ở liều rất thấp. Chúng thường xuất hiện ở cả hai mắt và tiến triển chậm. Chúng thường xuất hiện ở vị trí dưới bao sau và thường có thể được phân biệt với đục thủy tinh thể do tuổi già.

Có thể không có liều lượng an toàn tối thiểu đối với nguy cơ hình thành đục thủy tinh thể, mặc dù nguy cơ phụ thuộc vào liều lượng và thời gian, và phổ biến hơn với liều prednisone trên 10 mg/ngày hoặc với các loại thuốc đã được sử dụng trong hơn một năm 96-98. Trong một nghiên cứu đánh giá 122 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) dùng liều prednisone trung bình là 8 mg/ngày trong trung bình 6,9 năm, 29 phần trăm đã phát triển đục thủy tinh thể so với 18 phần trăm ở nhóm đối chứng tương ứng 8. Một nghiên cứu khác trên các bệnh nhân RA dùng liều trung bình 6 mg/ngày prednisone trong trung bình sáu năm cũng cho thấy đục thủy tinh thể phổ biến hơn ở những bệnh nhân dùng glucocorticoid so với những bệnh nhân không dùng prednisone (15 so với 4,5 phần trăm) 7. Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng ngay cả liều prednisone <5 mg/ngày cũng có liên quan đến đục thủy tinh thể 6.

Tăng nhãn áp – Glucocorticoid cũng có thể làm tăng áp lực nội nhãn. Hình thái glôcôm này xảy ra phổ biến nhất ở những bệnh nhân sử dụng thuốc nhỏ mắt chứa glucocorticoid. Tuy nhiên, nó cũng đã được quan sát thấy khi sử dụng glucocorticoid toàn thân mạn tính và ở mức độ thấp hơn là cấp tính, đặc biệt là ở những người có nguy cơ mắc glôcôm từ trước và những người dùng liều prednisone ≥7,5 mg/ngày 6,99. Nguy cơ glôcôm liên quan đến việc sử dụng glucocorticoid này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Glocôm góc mở: Điều trị”, phần về ‘Glucocorticoid’.)

Lồi mắt – Lồi mắt và sưng mi mắt cùng các cơ nhãn cầu là những biến chứng nhãn khoa hiếm gặp của glucocorticoid 100,101.

Bệnh võng mạc trung tâm thanh dịch – Một tác dụng phụ hiếm gặp của việc sử dụng glucocorticoid đường toàn thân, tại chỗ hoặc thậm chí đường bôi tại chỗ là bệnh võng mạc trung tâm thanh dịch 102-104. Bệnh võng mạc liên quan đến sự hình thành phù nề có thể tách võng mạc khỏi màng mạch. Giảm liều glucocorticoid là yếu tố quan trọng nhất của việc điều trị nếu có thể thực hiện được mà không gây ra đợt cấp nguy hiểm của bệnh lý đang được điều trị bằng glucocorticoid 105.

Tác động trên hệ miễn dịch

Glucocorticoid đường toàn thân có nhiều ảnh hưởng đến miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thu được, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, dẫn đến sự gia tăng nguy cơ này theo liều lượng, đặc biệt là với các tác nhân gây bệnh phổ biến như vi khuẩn, virus và nấm. Ngoài ra, bệnh nhân sử dụng glucocorticoid có thể không biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng một cách rõ ràng do sự ức chế giải phóng cytokine và giảm đáp ứng viêm cũng như đáp ứng sốt liên quan. Điều này có thể gây khó khăn cho việc nhận diện sớm tình trạng nhiễm trùng. Tương tự như các tác dụng phụ khác của glucocorticoid, rất khó để phân biệt mức độ mà nguy cơ nhiễm trùng được trung gian hoặc chịu ảnh hưởng độc lập bởi các yếu tố khác của bệnh nhân, bao gồm bệnh lý tiềm ẩn, các bệnh đồng mắc khác, độ tuổi và tình trạng chức năng của bệnh nhân, sự hiện diện của các liệu pháp ức chế miễn dịch dùng đồng thời, tình trạng giảm bạch cầu lympho và việc nhập viện 106,107. Các dữ liệu mới hơn cho thấy ngay cả steroid liều thấp cũng có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng 108. Nguy cơ nhiễm trùng khi điều trị bằng glucocorticoid và các cơ chế nền tảng của nguy cơ này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Tác dụng của glucocorticoid lên hệ miễn dịch”.)

Tương tự như nhiều tác dụng phụ khác của glucocorticoid, nguy cơ nhiễm trùng có thể tăng ngay cả với liều nhỏ được sử dụng trong thời gian kéo dài (ví dụ: 5 mg/ngày dùng trong hai năm), và sự phơi nhiễm tích lũy là rất quan trọng, như được minh họa trong các nghiên cứu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) 12,109.

Glucocorticoid đường hít và tại chỗ thường không liên quan đến việc tăng nguy cơ nhiễm trùng toàn thân, trái ngược với các tác động thấy được từ các thuốc đường toàn thân. Các tác dụng phụ của glucocorticoid đường hít và tại chỗ được xem xét ở nơi khác. (Xem “Tác dụng phụ chính của glucocorticoid đường hít” và “Corticosteroid tại chỗ: Sử dụng và tác dụng phụ”, phần về ‘Tác dụng phụ’.)

Các tác động khác

Tác động huyết học – Liều glucocorticoid dược lý thường dẫn đến tăng số lượng bạch cầu (bạch cầu tăng) do chủ yếu là sự gia tăng số lượng bạch cầu trung tính (tăng bạch cầu trung tính). Hiện tượng này là do giảm tỷ lệ bạch cầu trung tính bám dính vào nội mô. Tác động này của glucocorticoid được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân bị tăng bạch cầu trung tính”, phần về ‘Thuốc’.)

Tác động lên nồng độ creatinine huyết thanh – Việc sử dụng glucocorticoid có thể làm tăng creatinine huyết tương mà không ảnh hưởng đến mức lọc cầu thận 110. Nồng độ cystatin C huyết thanh dường như không bị ảnh hưởng 111.

Đau răng – Tình trạng đau răng kiểu quá mẫn nha khoa liên quan đến glucocorticoid đã được mô tả và được báo cáo ở gần 18 phần trăm bệnh nhân trong một nghiên cứu 112.

CÁC QUẦN THỂ ĐẶC BIỆT

Trẻ nhỏ

Suy giảm tăng trưởng thường thấy ở trẻ em đang điều trị bằng glucocorticoid. Tác động này rõ rệt nhất với liệu pháp dùng hàng ngày, có thể ít hơn với phác đồ dùng cách ngày, và có thể xảy ra với cả glucocorticoid đường hít. Các tác động của liệu pháp glucocorticoid đối với sự tăng trưởng ở trẻ em được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Các nguyên nhân gây tầm vóc thấp”, phần về ‘Liệu pháp glucocorticoid’.)

Trẻ em dễ bị hình thành đục thủy tinh thể hơn so với người lớn. (Xem “Đục thủy tinh thể ở trẻ em”, phần về ‘Glucocorticoid’.)

Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản

Một số bệnh nhân nữ đang trong độ tuổi sinh sản có thể báo cáo về tình trạng kinh nguyệt bị trì hoãn, không đều, ra nhiều hoặc ra ít hơn 33. Điều này có thể xảy ra ngay cả sau một lần tiêm glucocorticoid duy nhất 113.

Thai kỳ

Các nguy cơ liên quan đến việc sử dụng glucocorticoid trong thai kỳ và cho con bú được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Tính an toàn của việc sử dụng thuốc điều trị bệnh thấp khớp trong thai kỳ và cho con bú”, phần về ‘Glucocorticoid’.)

CÁC CÂN NHẮC CHUNG VỀ ĐIỀU TRỊ VÀ THEO DÕI

Chúng tôi cố gắng hạn chế các tác dụng phụ của glucocorticoid bằng cách thực hiện các bước sau:

  • Sử dụng liều glucocorticoid thấp nhất trong thời gian ngắn nhất cần thiết để đạt được các mục tiêu điều trị.
  • Đánh giá các bệnh đồng mắc đã có từ trước có thể làm tăng nguy cơ, và tối ưu hóa việc quản lý các tình trạng đó.
  • Sử dụng các biện pháp can thiệp dự phòng khi có sẵn (ví dụ: tiêm chủng để phòng ngừa nhiễm trùng, tập thể dục và các phương pháp điều trị để ngăn ngừa loãng xương).
  • Theo dõi bệnh nhân về các tác dụng phụ và thực hiện các can thiệp điều chỉnh khi có thể (bảng 2).

Hướng dẫn thêm về việc sử dụng glucocorticoid, bao gồm việc thiết lập các mục tiêu điều trị và liều lượng, được trình bày chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tổng quan về việc sử dụng dược lý của glucocorticoid”, phần về ‘Các nguyên tắc sử dụng chung’ và “Tổng quan về việc sử dụng dược lý của glucocorticoid”, phần về ‘Liều dùng glucocorticoid’.)

Đánh giá các bệnh đồng mắc đã có từ trước

Các tình trạng đã có từ trước cần được đánh giá và điều trị khi bắt đầu sử dụng glucocorticoid bao gồm 114:

  • Đái tháo đường và tiền đái tháo đường
  • Tăng huyết áp kiểm soát kém
  • Suy tim và phù ngoại biên
  • Béo phì và thừa cân
  • Đục thủy tinh thể hoặc glôcôm
  • Bệnh loét tiêu hóa
  • Sự hiện diện của nhiễm trùng, đặc biệt là các nhiễm trùng tiềm ẩn
  • Mật độ xương thấp hoặc loãng xương

Sử dụng các biện pháp can thiệp dự phòng

Khuyến cáo về tiêm chủng

Những bệnh nhân cần một đợt điều trị glucocorticoid kéo dài nên được tiêm chủng phù hợp trước khi bắt đầu liệu pháp nếu khả thi về mặt lâm sàng; việc tiêm chủng có thể thay đổi tùy thuộc vào chỉ định sử dụng glucocorticoid. Các loại vắc-xin dành cho bệnh nhân mắc các bệnh lý thấp khớp viêm tự miễn được nêu trong bảng sau (bảng 3). Đáp ứng miễn dịch với vắc-xin có thể bị ảnh hưởng khi dùng glucocorticoid với liều ≥20 mg/ngày prednisone. Các khuyến cáo về quản lý tiêm chủng ở các quần thể bệnh nhân cụ thể đang dùng glucocorticoid được mô tả ở nơi khác. (Xem “Tiêm chủng trong bệnh lý thấp khớp viêm tự miễn ở người lớn”, “Tiêm chủng cho ứng viên, người nhận và người hiến tế bào gốc tạo máu”, “Tiêm chủng cho ứng viên và người nhận ghép tạng đặc” và “Tiêm chủng cho người lớn mắc ung thư”.)

Tính an toàn của các loại vắc-xin virus sống được mô tả ngắn gọn dưới đây nhưng được xem xét chi tiết riêng biệt. (Xem “Tiêm vắc-xin sởi, quai bị và rubella ở người lớn”, “Tiêm vắc-xin phòng bệnh thủy đậu (nhiễm varicella nguyên phát)” và “Tiêm vắc-xin phòng bệnh zona (herpes zoster) ở người lớn”.)

Nhìn chung, vắc-xin virus sống có thể được tiêm cho những bệnh nhân đã sử dụng:

  • Prednisone hoặc tương đương với liều dưới 20 mg/ngày trong 14 ngày hoặc ít hơn.
  • Glucocorticoid dùng để thay thế sinh lý dài hạn.
  • Glucocorticoid dùng đường tại chỗ, đường khí dung, hoặc tiêm nội khớp/bao hoạt dịch, với điều kiện không có bằng chứng lâm sàng hoặc cận lâm sàng về tình trạng ức chế miễn dịch.

Đối với những bệnh nhân đang dùng từ 20 mg/ngày prednisone hoặc tương đương trở lên, vắc-xin phối hợp sởi-quai bị-rubella (MMR) và các loại vắc-xin virus sống khác không nên được tiêm trong vòng một tháng sau khi ngừng liệu pháp glucocorticoid.

Phòng ngừa nhiễm trùng cơ hội

Như đã mô tả ở trên, glucocorticoid có liên quan đến việc tăng nguy cơ nhiễm trùng (xem ‘Tác động trên hệ miễn dịch’ ở trên). Trong một số trường hợp, việc sử dụng dự phòng nhiễm trùng cơ hội do Pneumocystis jirovecii (PJP) được khuyến cáo. Tuy nhiên, điều này thay đổi tùy theo liều lượng và thời gian điều trị bằng glucocorticoid, cũng như bệnh lý tiềm ẩn đang được điều trị và tình trạng ức chế miễn dịch đi kèm (xem các bài đánh giá chủ đề phù hợp). Chúng tôi thường khuyến cáo dự phòng PJP khi glucocorticoid được dùng ở liều trên 20 mg/ngày trong hơn bốn tuần cho những bệnh nhân có nguyên nhân gây suy giảm miễn dịch khác. (Xem “Điều trị và phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”, phần về ‘Chỉ định’.)

Phòng ngừa loãng xương

Tùy thuộc vào thời gian của đợt điều trị glucocorticoid, việc phòng ngừa loãng xương có thể được thực hiện ngay khi bắt đầu liệu pháp. Cần khuyến khích bổ sung đầy đủ canxi và vitamin D qua chế độ ăn uống hoặc thực phẩm bổ sung. Hướng dẫn phòng ngừa và điều trị loãng xương do glucocorticoid được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Phòng ngừa và điều trị loãng xương do glucocorticoid”.)

Phòng ngừa độc tính dạ dày-tá tràng

Những bệnh nhân cần điều trị đồng thời bằng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) hoặc thuốc chống đông máu có thể cần điều trị dự phòng để ngăn ngừa độc tính dạ dày-tá tràng. (Xem “NSAID (bao gồm aspirin): Dự phòng cấp 1 độc tính dạ dày-tá tràng”.)

Theo dõi và điều trị các tác dụng phụ

Bệnh nhân cần được thường xuyên hỏi về các tác dụng phụ liên quan đến glucocorticoid. Cường độ theo dõi sẽ phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ cá nhân như liều lượng và thời gian sử dụng glucocorticoid, các thuốc khác đang được sử dụng và các bệnh đồng mắc. Tuy nhiên, nhìn chung trong quá trình điều trị bằng glucocorticoid, cần đặc biệt chú ý đến (bảng 2) 114:

Nhiễm trùng – Bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp liều cao nên được tầm soát các nhiễm trùng tiềm ẩn như bệnh lao. Các triệu chứng hô hấp ở bệnh nhân dùng glucocorticoid liều trung bình đến cao cũng nên thúc đẩy việc xem xét các xét nghiệm chẩn đoán viêm phổi PJP, đặc biệt nếu bệnh nhân đang trong các đợt dùng glucocorticoid kéo dài cùng với các tác nhân ức chế miễn dịch khác và/hoặc không sử dụng liệu pháp dự phòng PJP. (Xem “Nhiễm lao (lao tiềm ẩn) ở trẻ em” và “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”, phần về ‘Chẩn đoán’.)

Loãng xương – Những bệnh nhân có thể cần các đợt điều trị kéo dài hoặc liều cao glucocorticoid có thể được hưởng lợi từ việc tầm soát loãng xương và xem xét điều trị. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và đánh giá loãng xương do glucocorticoid” và “Phòng ngừa và điều trị loãng xương do glucocorticoid”.)

Đái tháo đường hoặc không dung nạp glucose – Việc tầm soát tình trạng không dung nạp glucose và đái tháo đường tuýp 2 có thể cần được tăng cường đối với những bệnh nhân đang dùng glucocorticoid liều trung bình đến cao hoặc dùng liều thấp kéo dài. Việc tầm soát đái tháo đường tuýp 2 được nêu chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tầm soát bệnh đái tháo đường tuýp 2 và tiền đái tháo đường”.)

Khi glucocorticoid gây ra đái tháo đường có triệu chứng hoặc tăng đường huyết không triệu chứng nhưng có ý nghĩa lâm sàng, các tình trạng này thường được điều trị bằng dược lý theo cách tương tự như đối với những bệnh nhân không dùng liệu pháp glucocorticoid. Thật thú vị, một thử nghiệm pha 2 nhỏ cho thấy những bệnh nhân đang dùng prednisone liên tục cho các bệnh lý viêm được chọn ngẫu nhiên để nhận metformin đã chứng minh được những cải thiện trong các thước đo về hoạt động chuyển hóa cũng như các dấu hiệu lâm sàng khác về hoạt động của bệnh so với những bệnh nhân dùng giả dược 115. Tuy nhiên, hiện chưa có đủ dữ liệu để khuyến cáo dùng đồng thời metformin cho bệnh nhân đang dùng glucocorticoid nếu không có chỉ định lâm sàng nào khác. (Xem “Quản lý bệnh đái tháo đường tuýp 2 ở trẻ em và thanh thiếu niên”, phần về ‘Các tác nhân dược lý’ và “Tổng quan về chăm sóc y tế chung ở người lớn không mang thai mắc bệnh đái tháo đường”, phần về ‘Quản lý đường huyết’.)

Đục thủy tinh thể hoặc glôcôm – Bệnh nhân điều trị liều trung bình đến cao kéo dài nên được bác sĩ nhãn khoa khám định kỳ để thúc đẩy việc phát hiện sớm đục thủy tinh thể và glôcôm. (Xem “Glocôm góc mở: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần về ‘Tầm soát’.)

Có một số công cụ để đo lường độc tính của glucocorticoid, bao gồm Chỉ số Độc tính Glucocorticoid (GTI) ở người lớn và Chỉ số Độc tính Glucocorticoid Nhi khoa (pGTI) ở trẻ em 116-118. Các công cụ này chủ yếu được sử dụng trong nghiên cứu lâm sàng, mặc dù chúng cũng có thể hữu ích trong thực hành lâm sàng.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Các yếu tố liên quan đến độc tính của glucocorticoid – Các tác dụng phụ của glucocorticoid phụ thuộc vào cả liều lượng và thời gian sử dụng. Tác động của glucocorticoid được điều hòa bởi các thụ thể glucocorticoid trong tế bào chất và các cơ chế gen cũng như phi gen diễn ra sau đó. Các đa hình di truyền ở thụ thể glucocorticoid và trong quá trình chuyển hóa glucocorticoid có thể giải thích sự không đồng nhất về độc tính của glucocorticoid được quan sát thấy. (Xem ‘Cơ chế của các tác dụng phụ’ ở trên và ‘Liều lượng và thời gian sử dụng glucocorticoid’ ở trên.)

Độc tính theo cơ quan – Glucocorticoid có tác dụng phụ lên nhiều hệ cơ quan (bảng 1). Các tác dụng phụ dao động từ những biểu hiện tạm thời nhưng gây khó khăn cho bệnh nhân (ví dụ: mất ngủ) đến những biểu hiện đe dọa tính mạng (ví dụ: nhiễm trùng nghiêm trọng). Một số tác dụng phụ, chẳng hạn như giảm mật độ khoáng xương nhanh chóng hoặc đục thủy tinh thể giai đoạn đầu, có thể phần lớn không có triệu chứng cho đến khi phát triển các biểu hiện sau này đòi hỏi sự can thiệp y tế (ví dụ: xẹp đốt sống cấp tính, đục thủy tinh thể cần phẫu thuật lấy bỏ). Các hệ cơ quan sau đây có thể bị ảnh hưởng bởi glucocorticoid toàn thân ở các mức độ khác nhau. (Xem ‘Độc tính của glucocorticoid toàn thân theo cơ quan’ ở trên.)

Các quần thể đặc biệt – Một số quần thể nhất định có thể gặp các biến chứng khác nhau khi sử dụng glucocorticoid, bao gồm trẻ nhỏ, phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ mang thai. (Xem ‘Các quần thể đặc biệt’ ở trên.)

Các cân nhắc chung về điều trị và theo dõi – Chúng tôi cố gắng hạn chế các tác dụng phụ của glucocorticoid bằng cách thực hiện các bước sau (xem ‘Các cân nhắc chung về điều trị và theo dõi’ ở trên):

Tài liệu tham khảo

  1. Schäcke H, Döcke WD, Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther 2002; 96:23.
  2. Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH, et al. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2011; 63:1.
  3. Schäcke H, Berger M, Rehwinkel H, Asadullah K. Selective glucocorticoid receptor agonists (SEGRAs): novel ligands with an improved therapeutic index. Mol Cell Endocrinol 2007; 275:109.
  4. Ramamoorthy S, Cidlowski JA. Exploring the molecular mechanisms of glucocorticoid receptor action from sensitivity to resistance. Endocr Dev 2013; 24:41.
  5. Baker EH. Is there a safe and effective way to wean patients off long-term glucocorticoids? Br J Clin Pharmacol 2020.
  6. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis 2009; 68:1119.
  7. Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994; 96:115.
  8. McDougall R, Sibley J, Haga M, Russell A. Outcome in patients with rheumatoid arthritis receiving prednisone compared to matched controls. J Rheumatol 1994; 21:1207.
  9. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, et al. Population-based assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use. Arthritis Rheum 2006; 55:420.
  10. Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR, et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006; 65:285.
  11. W J Bijlsma J, Buttgereit F. Adverse events of glucocorticoids during treatment of rheumatoid arthritis: lessons from cohort and registry studies. Rheumatology (Oxford) 2016; 55:ii3.
  12. Boers M, Hartman L, Opris-Belinski D, et al. Low dose, add-on prednisolone in patients with rheumatoid arthritis aged 65+: the pragmatic randomised, double-blind placebo-controlled GLORIA trial. Ann Rheum Dis 2022; 81:925.
  13. Joseph RM, Hunter AL, Ray DW, Dixon WG. Systemic glucocorticoid therapy and adrenal insufficiency in adults: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2016; 46:133.
  14. Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Glucocorticoids and invasive fungal infections. Lancet 2003; 362:1828.
  15. White KP, Driscoll MS, Rothe MJ, Grant-Kels JM. Severe adverse cardiovascular effects of pulse steroid therapy: is continuous cardiac monitoring necessary? J Am Acad Dermatol 1994; 30:768.
  16. Broersen LH, Pereira AM, Jørgensen JO, Dekkers OM. Adrenal Insufficiency in Corticosteroids Use: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2171.
  17. Carella MJ, Srivastava LS, Gossain VV, Rovner DR. Hypothalamic-pituitary-adrenal function one week after a short burst of steroid therapy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:1188.
  18. Waljee AK, Rogers MA, Lin P, et al. Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study. BMJ 2017; 357:j1415.
  19. Yao TC, Huang YW, Chang SM, et al. Association Between Oral Corticosteroid Bursts and Severe Adverse Events : A Nationwide Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med 2020; 173:325.
  20. Volkmann ER, Rezai S, Tarp S, et al. We still don't know how to taper glucocorticoids in rheumatoid arthritis, and we can do better. J Rheumatol 2013; 40:1646.
  21. McMahon M, Gerich J, Rizza R. Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Diabetes Metab Rev 1988; 4:17.
  22. Shamoon H, Soman V, Sherwin RS. The influence of acute physiological increments of cortisol on fuel metabolism and insulin binding to monocytes in normal humans. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50:495.
  23. Simmons PS, Miles JM, Gerich JE, Haymond MW. Increased proteolysis. An effect of increases in plasma cortisol within the physiologic range. J Clin Invest 1984; 73:412.
  24. Hoes JN, van der Goes MC, van Raalte DH, et al. Glucose tolerance, insulin sensitivity and β-cell function in patients with rheumatoid arthritis treated with or without low-to-medium dose glucocorticoids. Ann Rheum Dis 2011; 70:1887.
  25. Liu XX, Zhu XM, Miao Q, et al. Hyperglycemia induced by glucocorticoids in nondiabetic patients: a meta-analysis. Ann Nutr Metab 2014; 65:324.
  26. Hricik DE, Bartucci MR, Moir EJ, et al. Effects of steroid withdrawal on posttransplant diabetes mellitus in cyclosporine-treated renal transplant recipients. Transplantation 1991; 51:374.
  27. Simmons LR, Molyneaux L, Yue DK, Chua EL. Steroid-induced diabetes: is it just unmasking of type 2 diabetes? ISRN Endocrinol 2012; 2012:910905.
  28. Wolfe F, Michaud K. The risk of myocardial infarction and pharmacologic and nonpharmacologic myocardial infarction predictors in rheumatoid arthritis: a cohort and nested case-control analysis. Arthritis Rheum 2008; 58:2612.
  29. Olefsky JM, Kimmerling G. Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Am J Med Sci 1976; 271:202.
  30. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ, et al. Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy. Arch Intern Med 1994; 154:97.
  31. Hirsch IB, Paauw DS. Diabetes management in special situations. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26:631.
  32. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993; 119:1198.
  33. Fardet L, Flahault A, Kettaneh A, et al. Corticosteroid-induced clinical adverse events: frequency, risk factors and patient's opinion. Br J Dermatol 2007; 157:142.
  34. Shen Y, Pang Q, Xu J. Comprehensive pathogenesis and clinical therapy in striae distensae: An overview and current perspective. Clin J Plast Reconstr Surg 2022; 4:203.
  35. Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med 2004; 141:764.
  36. Whitworth JA. Mechanisms of glucocorticoid-induced hypertension. Kidney Int 1987; 31:1213.
  37. Mebrahtu TF, Morgan AW, West RM, et al. Oral glucocorticoids and incidence of hypertension in people with chronic inflammatory diseases: a population-based cohort study. CMAJ 2020; 192:E295.
  38. Panoulas VF, Douglas KM, Stavropoulos-Kalinoglou A, et al. Long-term exposure to medium-dose glucocorticoid therapy associates with hypertension in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:72.
  39. Ajeganova S, Svensson B, Hafström I, BARFOT Study Group. Low-dose prednisolone treatment of early rheumatoid arthritis and late cardiovascular outcome and survival: 10-year follow-up of a 2-year randomised trial. BMJ Open 2014; 4:e004259.
  40. Palmowski A, Nielsen SM, Boyadzhieva Z, et al. The Effect of Low-Dose Glucocorticoids Over Two Years on Weight and Blood Pressure in Rheumatoid Arthritis: Individual Patient Data From Five Randomized Trials. Ann Intern Med 2023; 176:1181.
  41. Jackson SH, Beevers DG, Myers K. Does long-term low-dose corticosteroid therapy cause hypertension? Clin Sci (Lond) 1981; 61 Suppl 7:381s.
  42. Whitworth JA. Adrenocorticotrophin and steroid-induced hypertension in humans. Kidney Int Suppl 1992; 37:S34.
  43. Saruta T, Suzuki H, Handa M, et al. Multiple factors contribute to the pathogenesis of hypertension in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:275.
  44. Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, et al. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study. Heart 2004; 90:859.
  45. Maradit Kremers H, Reinalda MS, Crowson CS, et al. Glucocorticoids and cardiovascular and cerebrovascular events in polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum 2007; 57:279.
  46. Pujades-Rodriguez M, Morgan AW, Cubbon RM, Wu J. Dose-dependent oral glucocorticoid cardiovascular risks in people with immune-mediated inflammatory diseases: A population-based cohort study. PLoS Med 2020; 17:e1003432.
  47. Aviña-Zubieta JA, Abrahamowicz M, De Vera MA, et al. Immediate and past cumulative effects of oral glucocorticoids on the risk of acute myocardial infarction in rheumatoid arthritis: a population-based study. Rheumatology (Oxford) 2013; 52:68.
  48. So H, Lam TO, Meng H, et al. Time and dose-dependent effect of systemic glucocorticoids on major adverse cardiovascular event in patients with rheumatoid arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis 2023; 82:1387.
  49. van der Hooft CS, Heeringa J, Brusselle GG, et al. Corticosteroids and the risk of atrial fibrillation. Arch Intern Med 2006; 166:1016.
  50. Huerta C, Lanes SF, García Rodríguez LA. Respiratory medications and the risk of cardiac arrhythmias. Epidemiology 2005; 16:360.
  51. Christiansen CF, Christensen S, Mehnert F, et al. Glucocorticoid use and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based, case-control study. Arch Intern Med 2009; 169:1677.
  52. Akikusa JD, Feldman BM, Gross GJ, et al. Sinus bradycardia after intravenous pulse methylprednisolone. Pediatrics 2007; 119:e778.
  53. Majoor CJ, Kamphuisen PW, Zwinderman AH, et al. Risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in asthma. Eur Respir J 2013; 42:655.
  54. Lieber BA, Han J, Appelboom G, et al. Association of Steroid Use with Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism in Neurosurgical Patients: A National Database Analysis. World Neurosurg 2016; 89:126.
  55. MacLeod C, Hadoke PWF, Nixon M. Glucocorticoids: Fuelling the Fire of Atherosclerosis or Therapeutic Extinguishers? Int J Mol Sci 2021; 22.
  56. Boers M, Nurmohamed MT, Doelman CJ, et al. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:842.
  57. Choi HK, Seeger JD. Glucocorticoid use and serum lipid levels in US adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2005; 53:528.
  58. Svenson KL, Lithell H, Hällgren R, Vessby B. Serum lipoprotein in active rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory arthritides. II. Effects of anti-inflammatory and disease-modifying drug treatment. Arch Intern Med 1987; 147:1917.
  59. Petri M, Spence D, Bone LR, Hochberg MC. Coronary artery disease risk factors in the Johns Hopkins Lupus Cohort: prevalence, recognition by patients, and preventive practices. Medicine (Baltimore) 1992; 71:291.
  60. Leong KH, Koh ET, Feng PH, Boey ML. Lipid profiles in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1994; 21:1264.
  61. MacGregor AJ, Dhillon VB, Binder A, et al. Fasting lipids and anticardiolipin antibodies as risk factors for vascular disease in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1992; 51:152.
  62. Messer J, Reitman D, Sacks HS, et al. Association of adrenocorticosteroid therapy and peptic-ulcer disease. N Engl J Med 1983; 309:21.
  63. Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991; 114:735.
  64. Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. Ann Intern Med 1991; 115:787.
  65. Strangfeld A, Richter A, Siegmund B, et al. Risk for lower intestinal perforations in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in comparison to treatment with other biologic or conventional synthetic DMARDs. Ann Rheum Dis 2017; 76:504.
  66. Glenn F, Grafe WR Jr. Surgical complications of adrenal steroid therapy. Ann Surg 1967; 165:1023.
  67. Sterioff S, Orringer MB, Cameron JL. Colon perforations associated with steroid therapy. Surgery 1974; 75:56.
  68. Mpofu S, Mpofu CM, Hutchinson D, et al. Steroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and sigmoid diverticular abscess perforation in rheumatic conditions. Ann Rheum Dis 2004; 63:588.
  69. Xie F, Yun H, Bernatsky S, Curtis JR. Brief Report: Risk of Gastrointestinal Perforation Among Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Tofacitinib, Tocilizumab, or Other Biologic Treatments. Arthritis Rheumatol 2016; 68:2612.
  70. Jones JP Jr, Engleman EP, Najarian JS. Systemic fat embolism after renal homotransplantation and treatment with corticosteroids. N Engl J Med 1965; 273:1453.
  71. HILL LW. Certain aspects of allergy in children. A critical review of the recent literature. N Engl J Med 1961; 265:1298.
  72. Dourakis SP, Sevastianos VA, Kaliopi P. Acute severe steatohepatitis related to prednisolone therapy. Am J Gastroenterol 2002; 97:1074.
  73. Cusi K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications. Gastroenterology 2012; 142:711.
  74. CARONE FA, LIEBOW AA. Acute pancreatic lesions in patients treated with ACTH and adrenal corticoids. N Engl J Med 1957; 257:690.
  75. Chrousos GA, Kattah JC, Beck RW, Cleary PA. Side effects of glucocorticoid treatment. Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. JAMA 1993; 269:2110.
  76. Sadr-Azodi O, Mattsson F, Bexlius TS, et al. Association of oral glucocorticoid use with an increased risk of acute pancreatitis: a population-based nested case-control study. JAMA Intern Med 2013; 173:444.
  77. Derk CT, DeHoratius RJ. Systemic lupus erythematosus and acute pancreatitis: a case series. Clin Rheumatol 2004; 23:147.
  78. Saab S, Corr MP, Weisman MH. Corticosteroids and systemic lupus erythematosus pancreatitis: a case series. J Rheumatol 1998; 25:801.
  79. Wolkowitz OM, Burke H, Epel ES, Reus VI. Glucocorticoids. Mood, memory, and mechanisms. Ann N Y Acad Sci 2009; 1179:19.
  80. Brown ES, Chandler PA. Mood and Cognitive Changes During Systemic Corticosteroid Therapy. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2001; 3:17.
  81. Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Suicidal behavior and severe neuropsychiatric disorders following glucocorticoid therapy in primary care. Am J Psychiatry 2012; 169:491.
  82. Sarnes E, Crofford L, Watson M, et al. Incidence and US costs of corticosteroid-associated adverse events: a systematic literature review. Clin Ther 2011; 33:1413.
  83. Shaikh S, Verma H, Yadav N, et al. Applications of steroid in clinical practice: A review. Int Sch Res Notices 2012.
  84. Bolanos SH, Khan DA, Hanczyc M, et al. Assessment of mood states in patients receiving long-term corticosteroid therapy and in controls with patient-rated and clinician-rated scales. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92:500.
  85. Swinburn CR, Wakefield JM, Newman SP, Jones PW. Evidence of prednisolone induced mood change ('steroid euphoria') in patients with chronic obstructive airways disease. Br J Clin Pharmacol 1988; 26:709.
  86. Brown ES, Suppes T, Khan DA, Carmody TJ 3rd. Mood changes during prednisone bursts in outpatients with asthma. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:55.
  87. Minden SL, Orav J, Schildkraut JJ. Hypomanic reactions to ACTH and prednisone treatment for multiple sclerosis. Neurology 1988; 38:1631.
  88. Naber D, Sand P, Heigl B. Psychopathological and neuropsychological effects of 8-days' corticosteroid treatment. A prospective study. Psychoneuroendocrinology 1996; 21:25.
  89. Acute adverse reactions to prednisone in relation to dosage. Clin Pharmacol Ther 1972; 13:694.
  90. Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. The neuropsychiatric complications of glucocorticoid use: steroid psychosis revisited. Psychosomatics 2012; 53:103.
  91. Kershner P, Wang-Cheng R. Psychiatric side effects of steroid therapy. Psychosomatics 1989; 30:135.
  92. Chau SY, Mok CC. Factors predictive of corticosteroid psychosis in patients with systemic lupus erythematosus. Neurology 2003; 61:104.
  93. Shin SY, Katz P, Wallhagen M, Julian L. Cognitive impairment in persons with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:1144.
  94. Keenan PA, Jacobson MW, Soleymani RM, et al. The effect on memory of chronic prednisone treatment in patients with systemic disease. Neurology 1996; 47:1396.
  95. WALKER AE, ADAMKIEWICZ JJ. PSEUDOTUMOR CEREBRI ASSOCIATED WITH PROLONGED CORTICOSTEROID THERAPY. REPORTS OF FOUR CASES. JAMA 1964; 188:779.
  96. Black RL, Oglesby RB, von Sallmann L, Bunim JJ. Posterior subcapsular cataracts induced by corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis. JAMA 1960; 174:166.
  97. Berkowitz JS, David DS, Sakai S, et al. Ocular complications in renal transplant recipients. Am J Med 1973; 55:492.
  98. Skalka HW, Prchal JT. Effect of corticosteroids on cataract formation. Arch Ophthalmol 1980; 98:1773.
  99. Long WF. A case of elevated intraocular pressure associated with systemic steroid therapy. Am J Optom Physiol Opt 1977; 54:248.
  100. Slansky HH, Kolbert G, Gartner S. Exophathalmos induced by steroids. Arch Ophthalmol 1967; 77:578.
  101. Crews SJ. Adverse Reactions to Corticosteroid Therapy in the Eye. Proc R Soc Med 1965; 58:533.
  102. De Nijs E, Brabant P, De Laey JJ. The adverse effects of corticosteroids in central serous chorioretinopathy. Bull Soc Belge Ophtalmol 2003; :35.
  103. Haimovici R, Koh S, Gagnon DR, et al. Risk factors for central serous chorioretinopathy: a case-control study. Ophthalmology 2004; 111:244.
  104. Karadimas P, Kapetanios A, Bouzas EA. Central serous chorioretinopathy after local application of glucocorticoids for skin disorders. Arch Ophthalmol 2004; 122:784.
  105. Sharma T, Shah N, Rao M, et al. Visual outcome after discontinuation of corticosteroids in atypical severe central serous chorioretinopathy. Ophthalmology 2004; 111:1708.
  106. Grijalva CG, Chen L, Delzell E, et al. Initiation of tumor necrosis factor-α antagonists and the risk of hospitalization for infection in patients with autoimmune diseases. JAMA 2011; 306:2331.
  107. Migita K, Arai T, Ishizuka N, et al. Rates of serious intracellular infections in autoimmune disease patients receiving initial glucocorticoid therapy. PLoS One 2013; 8:e78699.
  108. George MD, Baker JF, Winthrop K, et al. Risk for Serious Infection With Low-Dose Glucocorticoids in Patients With Rheumatoid Arthritis : A Cohort Study. Ann Intern Med 2020; 173:870.
  109. Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, et al. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control analysis. Ann Rheum Dis 2012; 71:1128.
  110. Andreev E, Koopman M, Arisz L. A rise in plasma creatinine that is not a sign of renal failure: which drugs can be responsible? J Intern Med 1999; 246:247.
  111. Liang S, Shi M, Bai Y, et al. The effect of glucocorticoids on serum cystatin C in identifying acute kidney injury: a propensity-matched cohort study. BMC Nephrol 2020; 21:519.
  112. Shoji N, Endo Y, Iikubo M, et al. Dentin hypersensitivity-like tooth pain seen in patients receiving steroid therapy: An exploratory study. J Pharmacol Sci 2016; 132:187.
  113. Mens JM, Nico de Wolf A, Berkhout BJ, Stam HJ. Disturbance of the menstrual pattern after local injection with triamcinolone acetonide. Ann Rheum Dis 1998; 57:700.
  114. Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007; 66:1560.
  115. Pernicova I, Kelly S, Ajodha S, et al. Metformin to reduce metabolic complications and inflammation in patients on systemic glucocorticoid therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8:278.
  116. Brogan P, Naden R, Ardoin SP, et al. The pediatric glucocorticoid toxicity index. Semin Arthritis Rheum 2022; 56:152068.
  117. Miloslavsky EM, Naden RP, Bijlsma JW, et al. Development of a Glucocorticoid Toxicity Index (GTI) using multicriteria decision analysis. Ann Rheum Dis 2017; 76:543.
  118. Stone JH, McDowell PJ, Jayne DRW, et al. The glucocorticoid toxicity index: Measuring change in glucocorticoid toxicity over time. Semin Arthritis Rheum 2022; 55:152010.

Có thể bạn quan tâm