dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

,

Tổng quan về sử dụng dược lý học của glucocorticoid

GIỚI THIỆU

Các glucocorticoid tự nhiên và tổng hợp (còn được gọi là steroid) có thể được sử dụng cho nhiều tình trạng rối loạn khác nhau. Các tác nhân này thường được dùng ở liều dược lý để kiểm soát các tình trạng cần ức chế viêm. Ít phổ biến hơn, chúng được sử dụng để chẩn đoán và xác định nguyên nhân gây hội chứng Cushing, cũng như để thay thế hormone trong suy tuyến thượng thận và tăng sản thượng thận bẩm sinh.

Bài viết này sẽ xem xét các điểm chính trong dược lý học của glucocorticoid và các yếu tố liên quan đến việc lựa chọn phác đồ glucocorticoid. Các khía cạnh khác về việc sử dụng glucocorticoid được thảo luận riêng biệt:

CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG VÀ CHỈ ĐỊNH CHUNG

Glucocorticoid rất sẵn có, tác dụng nhanh và thường được dung nạp tốt khi sử dụng trong thời gian ngắn ở liều thấp. Tuy nhiên, phạm vi tác dụng phụ rộng và độc tính tích lũy của chúng làm nổi bật tầm quan trọng của việc chỉ sử dụng trong các tình huống cụ thể.

Nguyên tắc sử dụng chung

Nhìn chung, chúng tôi áp dụng các hướng dẫn sau đây cho liệu pháp glucocorticoid dược lý:

Các kiểu hình tự nhiên của cortisol nội sinh

Điều quan trọng là phải hiểu các mức độ và nhịp điệu cơ bản của các glucocorticoid nội sinh như cortisol để dự đoán tác dụng của việc bổ sung glucocorticoid ngoại sinh. Cortisone thường được sản xuất tại tuyến thượng thận và phải được chuyển hóa thành dạng hoạt động là cortisol. Quá trình sinh tổng hợp các glucocorticoid nội sinh được mô tả chi tiết ở một nơi khác. (Xem “Sinh tổng hợp steroid thượng thận”.)

Bệnh nhân khỏe mạnh sản xuất một lượng cortisol hàng ngày tương đương khoảng 7 đến 10 mg mỗi ngày 1 và trong những trường hợp hiếm hoi, có thể tăng lượng này lên đến 400 mg khi chịu áp lực sinh lý đáng kể 2,3. Đây là lý do tại sao những bệnh nhân đang dùng các liều dược lý của glucocorticoid thấp hơn lượng sinh lý này (ví dụ: ít hơn 5 mg prednisone mỗi ngày) có nguy cơ phát triển suy tuyến thượng thận thấp hơn một chút. Tương tự, đó là lý do tại sao những bệnh nhân bị suy tuyến thượng thận có thể cần dùng liều glucocorticoid dược lý cao hơn tạm thời khi họ trải qua các trạng thái căng thẳng sinh lý.

Nồng độ cortisol thay đổi trong ngày, đạt đỉnh vào sáng sớm khoảng 6:00 đến 9:00 sáng và chạm mức thấp nhất vào buổi tối trong khoảng từ 8:00 tối đến 2:00 sáng 4. Đây là một lý do để thực hiện dùng các liều glucocorticoid dược lý vào buổi sáng nhằm bắt chước tốt hơn nhịp sinh học tự nhiên.

Chỉ định dùng glucocorticoid

Có rất nhiều chỉ định cho các loại liệu pháp glucocorticoid khác nhau. Chúng tôi chỉ dành việc sử dụng glucocorticoid cho các triệu chứng hoặc chẩn đoán có bằng chứng công bố về lợi ích điều trị khách quan và chỉ khi các liệu pháp đặc hiệu hơn không đủ đáp ứng, không hiệu quả hoặc bị chống chỉ định. Mặc dù danh sách dưới đây không đầy đủ, một số ví dụ bao gồm:

DƯỢC LÝ HỌC

Cơ chế tác dụng

Glucocorticoid chủ yếu tạo ra các tác dụng thông qua việc tăng hoặc giảm điều hòa phiên mã gen, nhưng các cơ chế khác cũng đã được đề xuất 4. Các cơ chế bao gồm:

  • Tương tác với các thụ thể glucocorticoid – Glucocorticoid khuếch tán thụ động qua màng tế bào và liên kết với các thụ thể glucocorticoid trong tế bào chất 4. Phức hợp thụ thể glucocorticoid-glucocorticoid cuối cùng ảnh hưởng đến việc kích hoạt và ức chế phiên mã gen trong một quá trình phức tạp có thể liên quan đến nhiều yếu tố khác nhau bao gồm các chất đồng hoạt hóa (coactivators), chất đồng ức chế (corepressors) và sự phosphoryl hóa thụ thể. Các yếu tố đáp ứng glucocorticoid (GREs) nằm trong các vùng khởi động gen và tương tác với các homodimer của thụ thể glucocorticoid để thúc đẩy phiên mã gen.
  • Tương tác với các yếu tố phiên mã tiền viêm – Glucocorticoid và các thụ thể glucocorticoid tương tác trực tiếp với các yếu tố phiên mã tiền viêm, cụ thể là yếu tố hạt nhân kB (nuclear factor kB) và protein hoạt hóa 1 (activator protein 1), do đó làm giảm phiên mã của các gen tiền viêm 4.
  • Các cơ chế khác – Dữ liệu ủng hộ các cơ chế khác ngoài những cơ chế được mô tả ở trên còn hạn chế. Tuy nhiên, theo lý thuyết, các cơ chế thay thế có thể chịu trách nhiệm cho tác dụng của glucocorticoid liều xung, vì các thụ thể glucocorticoid được ước tính là đã bão hòa sau khi dùng liều tương đương 100 đến 200 mg prednisolone 6. Các cơ chế tiềm năng có thể bao gồm những tác động xuôi dòng của sự tương tác với các thụ thể glucocorticoid hoặc phi glucocorticoid không phụ thuộc vào quá trình phiên mã gen, cũng như tương tác với màng tế bào và màng lysosome 7-9.

Các đa hình trong gen thụ thể glucocorticoid có thể làm tăng hoặc giảm độ nhạy với glucocorticoid và do đó, ảnh hưởng đến đáp ứng với cả cortisol nội sinh và các tác nhân ngoại sinh 10,11. Tương tự, các đa hình của gen vận chuyển kháng đa thuốc 1 (multidrug-resistant transporter 1) có thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị với steroid 12.

Các tác động xuôi dòng của glucocorticoid đối với hệ miễn dịch được mô tả ở nơi khác. (Xem “Ảnh hưởng của glucocorticoid đối với hệ miễn dịch”.)

Tương đương sinh học và hoạt tính sinh học

Các chế phẩm khác nhau của glucocorticoid đường uống có cùng tốc độ hấp thu và gần như tương đương về mặt sinh học (nghĩa là các thành phần hoạt tính được hấp thu như nhau và cùng một lượng thuốc đến vị trí tác động). Tuy nhiên, một số glucocorticoid (ví dụ: prednisone, prednisolone, dexamethasone) có thể khác nhau về hiệu lực và động học, hoặc có sự khác biệt nhỏ trong cơ chế tác dụng. Ví dụ, sinh khả dụng toàn thân của prednisone và dexamethasone là bằng nhau, nhưng hiệu lực, hoạt tính kháng viêm tương đối và thời gian tác dụng của chúng lại khác nhau (bảng 1) 13,14.

Sinh khả dụng của các glucocorticoid tổng hợp thay đổi tùy theo đường dùng và công thức bào chế thuốc:

  • Glucocorticoid đường uống – Sinh khả dụng của các dạng glucocorticoid đường uống khác nhau nằm trong khoảng từ 60 đến 100 phần trăm 4. Sinh khả dụng không hoàn toàn của glucocorticoid đường uống đôi khi được ghi nhận ở một số bệnh nhân nhất định. Ví dụ, trong một nghiên cứu, 20 phần trăm bệnh nhân dùng methylprednisolone cho thấy sinh khả dụng kém (23 đến 65 phần trăm) so với chỉ 1 trong 12 bệnh nhân dùng prednisone 15.
  • Glucocorticoid dạng hít – Sinh khả dụng của các glucocorticoid dạng hít thay đổi tùy theo đặc tính vật lý của từng tác nhân cụ thể. Tám mươi phần trăm glucocorticoid dạng hít bị nuốt phải, phần còn lại lắng đọng trong phổi. Việc sử dụng đúng buồng đệm với các thiết bị hít có thể cải thiện việc phân phối thuốc. (Xem “Sử dụng thiết bị hít ở người lớn” và “Sử dụng thiết bị hít ở trẻ em”.)

Sự hấp thu của các glucocorticoid dạng hít cũng thay đổi tùy theo từng tác nhân cụ thể. Các thuốc có tính ưa lipid cao (như fluticasone và beclomethasone) được hấp thu qua đường uống tương đối kém (dưới 11 phần trăm) và được giữ lại lâu hơn trong mô phổi khi lắng đọng tại đó. Để so sánh, các tác nhân không ưa lipid (như budesonide) được hấp thu qua đường uống tốt hơn đôi chút (dưới 20 phần trăm). Vì tất cả lượng thuốc lắng đọng trong phổi cuối cùng đều đi vào tuần hoàn toàn thân, tổng lượng hấp thu của các glucocorticoid dạng hít dao động từ 20 đến 40 phần trăm liều dùng 16.

Nhiều glucocorticoid tổng hợp liên kết với transcortin (còn gọi là globulin gắn corticosteroid) và/hoặc albumin; chúng không thể tương tác với các thụ thể glucocorticoid khi ở dạng liên kết 4. Do đó, những bệnh nhân có nồng độ albumin thấp hơn có thể thấy nồng độ glucocorticoid tự do cao hơn và gặp nhiều tác dụng phụ hơn 17. Các glucocorticoid tổng hợp không liên kết tốt với transcortin. Khi so sánh ái lực tương đối để gắn kết với transcortin giữa các glucocorticoid, prednisolone có khoảng 60 phần trăm, prednisone có 5 phần trăm, còn methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone và triamcinolone có ái lực dưới 1 phần trăm so với cortisol.

Chuyển hóa

Có hai enzyme chính tham gia vào quá trình kích hoạt hoặc bất hoạt glucocorticoid trong các tế bào đích:

  • Isoenzyme 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase loại 1 chuyển đổi cortisone không hoạt động thành cortisol có hoạt tính. Nhiều mô đích của glucocorticoid biểu hiện isoenzyme này.
  • Isoenzyme 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase loại 2 chuyển đổi cortisol có hoạt tính thành cortisone không hoạt động. Nó được tìm thấy chủ yếu ở các mô đích của mineralocorticoid (thận, đại tràng, tuyến nước bọt) và trong nhau thai, nơi nó bảo vệ tế bào khỏi tác động của cortisol khi kích hoạt thụ thể corticosteroid loại 1 (mineralocorticoid). Một số chế phẩm glucocorticoid được bảo vệ khỏi sự bất hoạt bởi quá trình oxy hóa nhờ isoenzyme loại 2 và do đó có tác dụng mineralocorticoid lớn hơn, bao gồm các glucocorticoid được fluor hóa ở vị trí 6-alpha hoặc 9-alpha (dexamethasone, fludrocortisone, betamethasone), được methyl hóa ở vị trí 6-alpha (methylprednisolone), hoặc methyloxazoline ở vị trí 16,17 (deflazacort) 18. Lượng cortisol cao cũng có thể làm bão hòa isoenzyme này và dẫn đến tăng kích hoạt thụ thể mineralocorticoid. Ngược lại, prednisolone bị oxy hóa bởi 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase loại 2 hiệu quả hơn cortisol, điều này có thể giải thích tại sao prednisone có hoạt tính giữ muối thấp hơn cortisol.

Cuối cùng, các glucocorticoid được chuyển đổi thành các chất chuyển hóa không hoạt động ưa nước và được bài tiết qua thận. Các glucocorticoid ngoại sinh cũng phải chịu các phản ứng khử, oxy hóa, hydroxyl hóa và liên hợp tại gan tương tự như các steroid nội sinh. Một số loại thuốc nhất định (ví dụ: phenobarbital, phenytoin, rifampin, mitotane) làm tăng chuyển hóa của cả glucocorticoid tổng hợp và tự nhiên theo cách tương tự, đặc biệt là bằng cách tăng hoạt tính 6-beta-hydroxylase của cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) tại gan 19-23. (Xem ‘Tương tác thuốc’ bên dưới.)

Độ thanh thải

Độ thanh thải của prednisolone là 210 mL/phút trên 1,73 m2, với thời gian bán thải khoảng ba giờ. Độ thanh thải giảm dần theo tuổi; ví dụ, trẻ em dưới 12 tuổi có độ thanh thải cao hơn 33 phần trăm so với trẻ lớn hơn và người lớn 15.

Glucocorticoid thể hiện động học phụ thuộc vào liều dùng. Tổng độ thanh thải prednisolone tăng 75 phần trăm khi tăng liều tiêm tĩnh mạch từ 5 lên 40 mg 24,25. Độ thanh thải prednisolone tự do cũng thay đổi theo liều dùng, nhưng ở mức độ thấp hơn và đòi hỏi liều lượng lớn hơn để thể hiện động học như vậy 26. Hậu quả lâm sàng của các đặc tính này là tác dụng của thuốc được quan sát thấy lớn hơn đôi chút và không tuyến tính ở liều prednisolone trên 40 mg so với liều từ 10 đến 20 mg.

Độ thanh thải cũng thay đổi theo thời điểm trong ngày. Độ thanh thải của cả prednisolone và methylprednisolone đều thấp hơn (từ 18 đến 28 phần trăm) vào buổi sáng so với buổi tối 27,28. Đặc tính này, kết hợp với việc phá vỡ nhịp sinh học cortisol thông thường do glucocorticoid ngoại sinh, có thể dẫn đến sự thay đổi về hiệu quả khi glucocorticoid được sử dụng vào các thời điểm khác nhau trong ngày 29,30. Ví dụ, trong một nghiên cứu, hiệu quả của prednisolone đã được đánh giá ở bảy bệnh nhân hen suyễn, trong đó thuốc được cho dùng lúc 8 giờ sáng và 3 giờ chiều, hoặc lúc 3 giờ chiều và 8 giờ tối 31. Phác đồ dùng thuốc sớm hơn có hiệu quả hơn trong việc cải thiện chức năng phổi và các triệu chứng vào ban đêm. Việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh ít mang tính sinh lý hơn (ví dụ: hai lần mỗi ngày) dẫn đến hiệu quả cao hơn nhưng cũng đi kèm với độc tính cao hơn.

LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ GLUCOCORTICOID

Khi sử dụng glucocorticoid, nhà cung cấp dịch vụ y tế nên chọn chế phẩm, đường dùng và liều lượng giúp tối đa hóa lợi ích và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân. Họ cũng cần lưu ý đến nhu cầu điều chỉnh trong các bệnh lý và trạng thái sinh lý nhất định, cũng như các tương tác thuốc tiềm ẩn.

Các chế phẩm glucocorticoid phổ biến

Có nhiều chế phẩm glucocorticoid toàn thân khác nhau về thời gian tác dụng và hiệu lực. Những khác biệt này và liều tương đương được tóm tắt trong bảng (bảng 1). Tất cả các chế phẩm đều chia sẻ các đặc điểm cấu trúc chính thiết yếu cho hoạt tính sinh học, bao gồm cấu hình delta-4,3-keto-11-beta,17-alpha,21-trihydroxyl (hình 1 và hình 2), vốn hiện diện trong tất cả các glucocorticoid tự nhiên và tổng hợp 32,33. Một số chế phẩm glucocorticoid phổ biến hơn bao gồm:

  • Hydrocortisone – Hydrocortisone là phiên bản tổng hợp của cortisol và là một dạng glucocorticoid có hoạt tính. Thuốc có thời gian tác dụng ngắn.
  • Prednisolone và prednisone – Prednisolone là dạng hoạt động của prednisone. Prednisone chuyển hóa thành prednisolone sau khi uống. Cả hai đều có thời gian tác dụng trung bình và có hoạt tính glucocorticoid mạnh gấp khoảng bốn lần so với cortisol 34,35.
  • Methylprednisolone – Methylprednisolone là một dạng glucocorticoid tổng hợp có hoạt tính. Thuốc có thời gian tác dụng trung bình và có hoạt tính glucocorticoid mạnh gấp năm lần so với cortisol.
  • Dexamethasone – Dexamethasone là một dạng glucocorticoid tổng hợp có hoạt tính. Thuốc có thời gian tác dụng kéo dài và có hoạt tính glucocorticoid mạnh gấp khoảng 30 lần so với cortisol.

Đường dùng thuốc

Glucocorticoid tổng hợp có thể được dùng theo nhiều cách, bao gồm đường tiêm, đường uống và đường dùng tại chỗ (ví dụ: bôi ngoài da, hít, tiêm trong khớp). Đường dùng nhắm mục tiêu tại chỗ được ưu tiên bất cứ khi nào có thể để giảm thiểu các tác dụng phụ.

  • Liệu pháp tiêm – Việc tiêm liều cao có thể được chỉ định trong các tình huống cấp cứu, chẳng hạn như sốc nhiễm khuẩn và hen suyễn cấp tính nặng. Đường dùng này cũng có thể được ưu tiên khi việc đảm bảo cung cấp thuốc đầy đủ là rất quan trọng (ví dụ: lo ngại về tình trạng kém hấp thu như viêm ruột do lupus).
  • Đường uống – Các chế phẩm đường uống thường được sử dụng cho liệu pháp điều trị mạn tính. Thuốc được hấp thu trong vòng khoảng 30 phút 36.
  • Đường dùng tại chỗ – Khi có thể, liệu pháp glucocorticoid tại chỗ nên được sử dụng nhằm mục đích cung cấp nồng độ tại chỗ cao hơn trong khi giảm thiểu mức độ phơi nhiễm toàn thân. Ví dụ, các bác sĩ có thể sử dụng tiêm trong khớp cho tình trạng viêm khớp, liệu pháp hít cho bệnh hen suyễn và bôi tại chỗ cho các rối loạn viêm da.

Tất cả các loại glucocorticoid dùng tại chỗ và dạng hít đều dẫn đến một mức độ hấp thu toàn thân nhất định (dù biến đổi) và do đó có tiềm năng gây ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận và hội chứng Cushing 37-39. Đặc biệt, fluticasone propionate dạng hít dường như có khả năng hấp thu toàn thân cao hơn và liên quan nhiều hơn đến tình trạng ức chế tuyến thượng thận 37. (Xem “Corticosteroid tại chỗ: Sử dụng và tác dụng phụ”, phần về ‘Toàn thân’ và “Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid dạng hít”, phần về ‘Tác dụng phụ toàn thân’.)

Các cân nhắc bổ sung cho glucocorticoid dùng tại chỗ bao gồm:

  • Glucocorticoid dạng tiêm – Glucocorticoid dạng tiêm khác nhau đáng kể về tốc độ hấp thu. Các muối hydrocortisone được hấp thu từ vị trí tiêm bắp trong vòng vài phút, và các ester ít tan hơn được hấp thu trong vòng một giờ. Cortisone acetate được hấp thu chậm hơn, và các muối cũng như ester của triamcinolone được hấp thu chậm hơn nữa. Sự hấp thu từ các vị trí tiêm trong khớp có thể rất khác biệt. (Xem “Tiêm trong khớp và mô mềm: Sử dụng loại thuốc nào và tần suất ra sao?”.)
  • Glucocorticoid dùng tại chỗ – Mức độ hấp thu của glucocorticoid dùng tại chỗ thay đổi tùy thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm vị trí bôi trên cơ thể, tính toàn vẹn của da, độ dày của lớp sừng, sự hiện diện của các tác nhân làm tăng hấp thu trong chế phẩm glucocorticoid, và việc sử dụng băng ép (băng kín) lên vùng bôi thuốc. Vấn đề này được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Corticosteroid tại chỗ: Sử dụng và tác dụng phụ”, phần về ‘Tá dược và công thức bào chế’.)

Các công thức bào chế khác nhau của glucocorticoid đang được phát triển để cải thiện khả năng phân phối thuốc này (ví dụ: các hạt lớn xốp palmitate, công thức phim tan trong miệng, các hệ hỗn dịch nano trong kính áp tròng mềm, các loại ống hít bột khô đa liều), điều này có thể cải thiện tính hữu dụng của glucocorticoid 40-43.

Liều dùng glucocorticoid

Đôi khi, glucocorticoid ngoại sinh được dùng ở mức gần hoặc dưới mức sinh lý (thường là 10 mg prednisone hoặc tương đương trở xuống), ví dụ như ở bệnh nhân suy tuyến thượng thận hoặc bệnh nhân đau đa cơ do thấp khớp. Phổ biến hơn, thuốc được dùng ở liều trên sinh lý. Trong những trường hợp hiếm hoi, thuốc có thể được dùng dưới dạng liều “xung” (thường là 500 đến 1000 mg methylprednisolone tiêm tĩnh mạch) cho các biểu hiện nghiêm trọng của bệnh tự miễn, chẳng hạn như bệnh lupus ban đỏ hệ thống. (Xem “Điều trị suy tuyến thượng thận ở người lớn”, phần về ‘Thay thế glucocorticoid cho tất cả bệnh nhân’ và “Điều trị đau đa cơ do thấp khớp”, phần về ‘Glucocorticoid toàn thân’ và “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Tổng quan về quản lý và tiên lượng”, phần về ‘Leo thang điều trị dựa trên hoạt tính và mức độ nghiêm trọng của bệnh’.)

Liều dùng glucocorticoid đôi khi cũng được phân loại thành thấp đến trung bình so với cao nhằm xác định ngưỡng mà trên đó độc tính trở nên phổ biến hơn khi sử dụng kéo dài. Ngưỡng giữa liều thấp đến trung bình và liều cao thường được định nghĩa là lên đến 1 mg/kg mỗi ngày đối với prednisone ở trẻ em hoặc 40 mg prednisone mỗi ngày ở người lớn. Tuy nhiên, các tác dụng phụ có thể xuất hiện ở liều thấp hơn nhiều. (Xem “Ảnh hưởng của glucocorticoid đối với hệ miễn dịch”, phần về ‘Các khoảng liều’ và “Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid toàn thân”, phần về ‘Liều lượng và thời gian dùng glucocorticoid’.)

Những bệnh nhân bị suy tuyến thượng thận nguyên phát hoặc do thuốc có thể cần liều glucocorticoid cao hơn khi bị căng thẳng sinh lý. Mặc dù Trường Đại học Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR) không khuyến nghị “liều stress” glucocorticoid vào thời điểm phẫu thuật thay khớp cho bệnh nhân mắc các bệnh thấp khớp đang dùng glucocorticoid hàng ngày, nhưng các loại phẫu thuật khác và các nhóm bệnh nhân khác vẫn chưa được đề cập 44. (Xem “Điều trị suy tuyến thượng thận ở người lớn”, phần về ‘Các trường hợp cần điều chỉnh liều glucocorticoid’ và “Quản lý bệnh nhân phẫu thuật đang dùng glucocorticoid”.)

Liều dùng glucocorticoid có thể cần được điều chỉnh để tính đến các tương tác thuốc tiềm ẩn. (Xem ‘Tương tác thuốc’ bên dưới.)

Tác động của một số bệnh lý và trạng thái sinh lý

Dược động học của glucocorticoid thay đổi tùy theo một số bệnh lý và tình trạng bệnh sinh nhất định.

Bệnh thận giai đoạn cuối

Bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) thường không cần điều chỉnh liều đối với các glucocorticoid tổng hợp, mặc dù dược động học có thể bị thay đổi. Ở những bệnh nhân điều trị bằng chạy thận nhân tạo, độ thanh thải của tổng lượng prednisolone phụ thuộc vào liều dùng, trong khi độ thanh thải của prednisolone tự do (không liên kết) là hằng định 45. Chạy thận nhân tạo cũng loại bỏ một lượng đáng kể methylprednisolone, dẫn đến việc giảm 32 phần trăm thời gian bán thải trong huyết tương so với những người không mắc ESKD 46. Tốc độ loại bỏ cortisol tự do ở bệnh nhân điều trị bằng thẩm phân phúc mạc tương tự như ở bệnh nhân không mắc ESKD 46,47.

Hội chứng thận hư

Bệnh nhân mắc hội chứng thận hư có nồng độ albumin và globulin gắn cortisol trong huyết thanh thấp. Tuy nhiên, không có dữ liệu nào cho thấy cần phải thay đổi liều lượng ở những bệnh nhân này. Mặc dù nồng độ glucocorticoid liên kết (và do đó là tổng nồng độ glucocorticoid) bị giảm, nồng độ prednisone và prednisolone tự do trong huyết thanh (vốn quan trọng về mặt sinh lý) vẫn tương tự như ở những người không mắc hội chứng thận hư.

Có lẽ do sự khác biệt trong liên kết protein, độ thanh thải ngoài thận cao hơn và độ thanh thải qua thận thấp hơn ở bệnh nhân mắc hội chứng thận hư so với những người không mắc hội chứng này 48. Tổng độ thanh thải prednisolone cao hơn ở bệnh nhân thận hư vì mức tăng độ thanh thải ngoài thận có cường độ lớn hơn so với sự giảm độ thanh thải qua thận.

Bệnh gan nặng

Khi có bệnh gan nặng, chúng tôi thường sử dụng prednisolone thay vì prednisone hoặc methylprednisolone cho những bệnh nhân này. Điều này là do quá trình kích hoạt prednisone thông qua chuyển hóa thành các hợp chất 6-beta-hydroxyl có thể bị suy giảm, từ đó có khả năng ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp glucocorticoid 49.

Bệnh nhân được ghép gan do nhiễm virus viêm gan C nên nhận liều glucocorticoid thấp nhất có thể sau khi ghép. Tổng liều glucocorticoid có mối tương quan chặt chẽ với tải lượng virus viêm gan C sau ghép và với tỷ lệ tử vong 50.

Cường giáp

Độ thanh thải của prednisolone tăng lên trong tình trạng cường giáp và có thể cần liều dùng cao hơn một chút. Trong một nghiên cứu nhỏ, tổng độ thanh thải prednisolone tăng 58 phần trăm và độ thanh thải ngoài thận (chủ yếu tại gan) tăng 84 phần trăm 51. Cũng có những thay đổi nhỏ trong quá trình hấp thu và liên kết. Những khác biệt này không dẫn đến sự thay đổi rõ rệt về hiệu quả điều trị, nhưng cần sự thận trọng thích hợp.

Béo phì

Liều dùng glucocorticoid ở người béo phì nên dựa trên cân nặng lý tưởng, thay vì tổng trọng lượng cơ thể. Béo phì có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu, dự trữ và chuyển hóa của glucocorticoid, mặc dù các kết quả nghiên cứu còn hơi mâu thuẫn.

Trong một nghiên cứu, thể tích phân bố và độ thanh thải của prednisone ở người béo phì có cân nặng vượt quá 133 phần trăm cân nặng lý tưởng cao hơn từ 20 đến 30 phần trăm so với người không béo phì 52.

Một báo cáo khác chỉ ra rằng cứ mỗi 1 phần trăm chỉ số khối cơ thể (BMI) cơ bản tăng thêm có liên quan đến việc giảm 2,9 phần trăm nồng độ cortisol lúc thức và tổng diện tích dưới đường cong (AUC), cho thấy rằng chỉ số BMI cao hơn sẽ ức chế cortisol 53.

Một báo cáo xem xét quá trình chuyển hóa của methylprednisolone và dexamethasone cho thấy độ thanh thải ở bệnh nhân béo phì giảm khoảng 40 phần trăm khi so sánh với những người không béo phì 54.

Xơ nang

Khi sử dụng prednisolone ở bệnh nhân xơ nang, có thể cần dùng thuốc thường xuyên hơn do tổng độ thanh thải prednisolone tăng hơn 50 phần trăm 55.

Thai kỳ và cho con bú

Các glucocorticoid được fluor hóa bao gồm betamethasone và dexamethasone được sử dụng khi cần tác động lên thai nhi (ví dụ: để thúc đẩy sự trưởng thành phổi thai nhi khi dự đoán sinh non) vì chúng đi qua nhau thai. Ngược lại, nhau thai làm bất hoạt prednisolone và prednisone, do đó rất ít thuốc ở dạng hoạt động đến được thai nhi 56. Glucocorticoid được bài tiết với một lượng nhỏ trong sữa mẹ và việc điều chỉnh khi cho con bú có thể được chỉ định cho một số liều nhất định. Một cuộc thảo luận chi tiết hơn về ảnh hưởng của glucocorticoid trong thai kỳ và cho con bú được trình bày ở nơi khác. (Xem “Tính an toàn của việc sử dụng thuốc điều trị bệnh thấp khớp trong thai kỳ và cho con bú”, phần về ‘Glucocorticoid’.)

Tương tác thuốc

Các tương tác thuốc chính với glucocorticoid toàn thân, tóm tắt về (các) tác dụng và các gợi ý quản lý được liệt kê trong bảng (bảng 2). Để biết thêm các tương tác khác, hãy xem chương trình tương tác thuốc đi kèm.

Các thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) và/hoặc các chất vận chuyển P-glycoprotein có thể làm thay đổi đáng kể nồng độ glucocorticoid trong huyết thanh 4,57. Glucocorticoid trải qua quá trình chuyển hóa tại gan và các mô khác bởi CYP3A4 và các quá trình biến đổi khác. Các dữ liệu in vitro cho thấy dexamethasone, methylprednisolone và prednisolone cũng là các cơ chất của chất vận chuyển đẩy qua màng P-glycoprotein. Danh sách các loại thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 có thể được tìm thấy trong bảng này (bảng 3). Các ví dụ phổ biến về các loại thuốc cần cân nhắc bao gồm:

  • Các thuốc làm tăng nồng độ glucocorticoid toàn thân bao gồm các dẫn xuất estrogen, chẳng hạn như thuốc tránh thai đường uống 58-61, và các chất ức chế mạnh CYP3A4 (bảng 3) bao gồm một số kháng sinh (ví dụ: clarithromycin, ritonavir, telaprevir) 62-64 và thuốc kháng nấm (ví dụ: posaconazole, voriconazole) 4,65,66.
  • Các thuốc làm giảm nồng độ glucocorticoid toàn thân bao gồm các thuốc kháng acid có chứa nhôm/magie, làm giảm sinh khả dụng của prednisone do giảm hấp thu qua đường uống 67,68, và các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin và rifampin) (bảng 3) 69-74.

Glucocorticoid dùng qua đường mũi và đường hít cũng có thể bị ảnh hưởng bởi việc dùng đồng thời các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4, vấn đề này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid dạng hít”, phần về ‘Tương tác thuốc’ và “Dược trị liệu viêm mũi dị ứng”.)

Một số tác nhân thường được sử dụng cùng với glucocorticoid dường như không có tương tác đáng kể với chúng. Các thuốc này bao gồm azathioprine, methotrexate, thuốc đối kháng histamine (ví dụ: famotidine, cimetidine, ranitidine), thuốc ức chế bơm proton (ví dụ: omeprazole, pantoprazole, rabeprazole) và diazepam 69,75-79.

TÁC DỤNG PHỤ

Có rất nhiều tác dụng phụ tiềm ẩn từ glucocorticoid, đáng chú ý nhất ở những bệnh nhân dùng liều cao và/hoặc những người có gánh nặng steroid tích lũy cao theo thời gian (bảng 4). Tuy nhiên, tác dụng phụ có thể xảy ra ngay cả ở liều thấp, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kê đơn glucocorticoid một cách thận trọng. Các tác dụng phụ và hướng dẫn theo dõi chi tiết được mô tả ở nơi khác:

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

  • Các nguyên tắc sử dụng và chỉ định chung – Glucocorticoid rất sẵn có, tác dụng nhanh và thường được dung nạp tốt khi sử dụng trong thời gian ngắn ở liều thấp. Tuy nhiên, phạm vi tác dụng phụ rộng và độc tính tích lũy của chúng làm nổi bật tầm quan trọng của việc chỉ sử dụng trong các tình huống cụ thể. (Xem ‘Các nguyên tắc sử dụng và chỉ định chung’ ở trên.)
  • Dược lý học – Glucocorticoid hoạt động thông qua các cơ chế khác nhau, bao gồm tương tác với các thụ thể glucocorticoid và các yếu tố phiên mã tiền viêm. Các công thức glucocorticoid khác nhau có thể khác nhau về hoạt tính sinh học, quá trình chuyển hóa và độ thanh thải. (Xem ‘Dược lý học’ ở trên.)
  • Lựa chọn phác đồ glucocorticoid
    • Các chế phẩm và đường dùng thuốc – Glucocorticoid thường có sẵn dưới nhiều dạng chế phẩm (ví dụ: prednisone, prednisolone) và đường dùng (ví dụ: tiêm, uống và dùng tại chỗ). Đường dùng nhắm mục tiêu tại chỗ được ưu tiên bất cứ khi nào có thể để giảm thiểu các tác dụng phụ. (Xem ‘Các chế phẩm glucocorticoid phổ biến’ và ‘Đường dùng thuốc’ ở trên.)
    • Liều dùng – Đôi khi, glucocorticoid ngoại sinh được dùng ở mức gần hoặc dưới mức sinh lý (thường là 10 mg prednisone hoặc tương đương trở xuống), chẳng hạn như ở bệnh nhân suy tuyến thượng thận hoặc đau đa cơ do thấp khớp. Phổ biến hơn, thuốc được dùng ở liều trên sinh lý. Trong những trường hợp hiếm hoi, thuốc có thể được dùng dưới dạng liều “xung” (thường là 500 đến 1000 mg methylprednisolone tiêm tĩnh mạch) cho các biểu hiện nghiêm trọng của bệnh tự miễn (ví dụ: lupus ban đỏ hệ thống). (Xem ‘Liều dùng glucocorticoid’ ở trên.)
  • Tác động của một số bệnh lý và trạng thái sinh lý – Dược động học của glucocorticoid thay đổi tùy theo một số bệnh lý và tình trạng bệnh sinh nhất định, chẳng hạn như bệnh gan nặng và cường giáp. Các bác sĩ có thể cần điều chỉnh công thức hoặc liều dùng glucocorticoid tùy thuộc vào tình trạng bệnh. (Xem ‘Tác động của một số bệnh lý và trạng thái sinh lý’ ở trên.)
  • Tương tác thuốc – Các tương tác thuốc chính với glucocorticoid toàn thân, tóm tắt về (các) tác dụng và các gợi ý quản lý được liệt kê trong bảng (bảng 2). Điều này bao gồm các loại thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) và/hoặc các chất vận chuyển P-glycoprotein. (Xem ‘Tương tác thuốc’ ở trên.)
  • Tác dụng phụ – Có rất nhiều tác dụng phụ tiềm ẩn từ glucocorticoid, đáng chú ý nhất ở những bệnh nhân dùng liều cao và/hoặc những người có gánh nặng steroid tích lũy cao theo thời gian (bảng 4). Tuy nhiên, tác dụng phụ có thể xảy ra ngay cả ở liều thấp, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kê đơn glucocorticoid một cách thận trọng. (Xem ‘Tác dụng phụ’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Kerrigan JR, Veldhuis JD, Leyo SA, et al. Estimation of daily cortisol production and clearance rates in normal pubertal males by deconvolution analysis. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:1505.
  2. Esteban NV, Loughlin T, Yergey AL, et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:39.
  3. Lamberts SW, Bruining HA, de Jong FH. Corticosteroid therapy in severe illness. N Engl J Med 1997; 337:1285.
  4. Czock D, Keller F, Rasche FM, Häussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 2005; 44:61.
  5. Becker DE. Basic and clinical pharmacology of glucocorticosteroids. Anesth Prog 2013; 60:25.
  6. Buttgereit F, Scheffold A. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002; 67:529.
  7. Whiting KP, Restall CJ, Brain PF. Steroid hormone-induced effects on membrane fluidity and their potential roles in non-genomic mechanisms. Life Sci 2000; 67:743.
  8. Hinz B, Hirschelmann R. Dexamethasone megadoses stabilize rat liver lysosomal membranes by non-genomic and genomic effects. Pharm Res 2000; 17:1489.
  9. Buttgereit F, Wehling M, Burmester GR. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions: steroid treatment of rheumatic diseases revisited. Arthritis Rheum 1998; 41:761.
  10. Koetz KR, van Rossum EF, Ventz M, et al. BclI polymorphism of the glucocorticoid receptor gene is associated with increased bone resorption in patients on glucocorticoid replacement therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78:831.
  11. Giordano R, Marzotti S, Berardelli R, et al. BClI polymorphism of the glucocorticoid receptor gene is associated with increased obesity, impaired glucose metabolism and dyslipidaemia in patients with Addison's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 77:863.
  12. Youssef DM, Attia TA, El-Shal AS, Abduelometty FA. Multi-drug resistance-1 gene polymorphisms in nephrotic syndrome: impact on susceptibility and response to steroids. Gene 2013; 530:201.
  13. Lima JJ, Giller J, Mackichan JJ, Jusko WJ. Bioavailability of hydrocortisone retention enemas in normal subjects. Am J Gastroenterol 1980; 73:232.
  14. Garg DC, Wagner JG, Sakmar E, et al. Rectal and oral absorption of methylprednisolone acetate. Clin Pharmacol Ther 1979; 26:232.
  15. Hill MR, Szefler SJ, Ball BD, et al. Monitoring glucocorticoid therapy: a pharmacokinetic approach. Clin Pharmacol Ther 1990; 48:390.
  16. Johnson M. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:169.
  17. Lewis GP, Jusko WJ, Graves L, Burke CW. Prednisone side-effects and serum-protein levels. A collaborative study. Lancet 1971; 2:778.
  18. Diederich S, Eigendorff E, Burkhardt P, et al. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase types 1 and 2: an important pharmacokinetic determinant for the activity of synthetic mineralo- and glucocorticoids. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5695.
  19. BURSTEIN S, KLAIBER EL. PHENOBARBITAL-INDUCED INCREASE IN 6-BETA-HYDROXYCORTISOL EXCRETION: CLUE TO ITS SIGNIFICANCE IN HUMAN URINE. J Clin Endocrinol Metab 1965; 25:293.
  20. WERK EE Jr, MACGEE J, SHOLITON LJ. EFFECT OF DIPHENYLHYDANTOIN ON CORTISOL METABOLISM IN MAN. J Clin Invest 1964; 43:1824.
  21. Yamada S, Iwai K. Letter: Induction of hepatic cortisol-6-hydroxylase by rifampicin. Lancet 1976; 2:366.
  22. BLEDSOE T, ISLAND DP, NEY RL, LIDDLE GW. AN EFFECT OF O,P'-DDD ON THE EXTRA-ADRENAL METABOLISM OF CORTISOL IN MAN. J Clin Endocrinol Metab 1964; 24:1303.
  23. Guengerich FP. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39:1.
  24. Rose JQ, Yurchak AM, Jusko WJ. Dose dependent pharmacokinetics of prednisone and prednisolone in man. J Pharmacokinet Biopharm 1981; 9:389.
  25. Legler UF, Frey FJ, Benet LZ. Prednisolone clearance at steady state in man. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55:762.
  26. Wald JA, Law RM, Ludwig EA, et al. Evaluation of dose-related pharmacokinetics and pharmacodynamics of prednisolone in man. J Pharmacokinet Biopharm 1992; 20:567.
  27. Meffin PJ, Wing LM, Sallustio BC, Brooks PM. Alterations in prednisolone disposition as a result of oral contraceptive use and dose. Br J Clin Pharmacol 1984; 17:655.
  28. Fisher LE, Ludwig EA, Wald JA, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylprednisolone when administered at 8 am versus 4 pm. Clin Pharmacol Ther 1992; 51:677.
  29. Sugita ET, Niebergall PJ. Bioavailability monograph: Prednisolone. J Am Pharm Assoc 1975; NS15:529.
  30. Theissen JJ. Bioavailability monograph: Prednisolone. J Am Pharm Assoc 1976; NS16:143.
  31. Reinberg A, Gervais P, Chaussade M, et al. Circadian changes in effectiveness of corticosteroids in eight patients with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1983; 71:425.
  32. Dluhy RG, Newmark SR, Lauler DP, Thorn GW. Pharmacology and chemistry of adrenal glucocorticoids. In: Steroid Therapy, Azarnoff DL (Ed), WB Saunders, 1975. p.1.
  33. Christy NP. Principles of systemic corticosteroid therapy in nonendocrine disease. In: Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 3rd ed, Bardin CW (Ed), BC Decker, 1988. p.104.
  34. HERZOG HL, NOBILE A, TOLKSDORF S, et al. New antiarthritic steroids. Science 1955; 121:176.
  35. STAFFORD RO, BARNES LE, BOWMAN BJ, MEINZINGER MM. Glucocorticoid and mineralocorticoids activities of delta1-fluorohydrocortisone. Proc Soc Exp Biol Med 1955; 89:371.
  36. Kehlet H, Binder C, Blichert-Toft M. Glucocorticoid maintenance therapy following adrenalectomy: assessment of dosage and preparation. Clin Endocrinol (Oxf) 1976; 5:37.
  37. Ng PC, Fok TF, Wong GW, et al. Pituitary-adrenal suppression in preterm, very low birth weight infants after inhaled fluticasone propionate treatment. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2390.
  38. Walsh P, Aeling JL, Huff L, Weston WL. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis suppression by superpotent topical steroids. J Am Acad Dermatol 1993; 29:501.
  39. Keipert JA, Kelly R. Temporary Cushing's syndrome from percutaneous absorption of betamethasone 17-valerate. Med J Aust 1971; 1:542.
  40. N'Guessan A, Fattal E, Chapron D, et al. Dexamethasone palmitate large porous particles: A controlled release formulation for lung delivery of corticosteroids. Eur J Pharm Sci 2018; 113:185.
  41. Diamant Z, Samuelsson Palmgren G, Westrin B, Bjermer L. Phase I study evaluating the safety, tolerability and pharmacokinetics of a novel oral dissolvable film containing dexamethasone versus Fortecortin dexamethasone tablets. Eur Clin Respir J 2017; 4:1353395.
  42. García-Millán E, Quintáns-Carballo M, Otero-Espinar FJ. Improved release of triamcinolone acetonide from medicated soft contact lenses loaded with drug nanosuspensions. Int J Pharm 2017; 525:226.
  43. Bernstein DI, Gillespie M, Song S, Steinfeld J. Safety, efficacy, and dose response of fluticasone propionate delivered via the novel MDPI in patients with severe asthma: A randomized, controlled, dose-ranging study. J Asthma 2017; 54:559.
  44. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al. 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1538.
  45. Frey FJ, Gambertoglio JG, Frey BM, et al. Nonlinear plasma protein binding and haemodialysis clearance of prednisolone. Eur J Clin Pharmacol 1982; 23:65.
  46. Sherlock JE, Letteri JM. Effect of hemodialysis on methylprednisolone plasma levels. Nephron 1977; 18:208.
  47. Zager PG, Spalding CT, Frey HJ, et al. Dialysance of adrenocorticoids during continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:110.
  48. Frey FJ, Frey BM. Altered plasma protein-binding of prednisolone in patients with the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1984; 3:339.
  49. Renner E, Horber FF, Jost G, et al. Effect of liver function on the metabolism of prednisone and prednisolone in humans. Gastroenterology 1986; 90:819.
  50. Charlton M. Management of recurrence of hepatitis C infection following liver transplantation. Minerva Chir 2003; 58:717.
  51. Frey FJ, Horber FF, Frey BM. Altered metabolism and decreased efficacy of prednisolone and prednisone in patients with hyperthyroidism. Clin Pharmacol Ther 1988; 44:510.
  52. Milsap RL, Plaisance KI, Jusko WJ. Prednisolone disposition in obese men. Clin Pharmacol Ther 1984; 36:824.
  53. Joseph JJ, Wang X, Diez Roux AV, et al. Antecedent longitudinal changes in body mass index are associated with diurnal cortisol curve features: The multi-ethnic study of atherosclerosis. Metabolism 2017; 68:95.
  54. Dunn TE, Ludwig EA, Slaughter RL, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylprednisolone in obesity. Clin Pharmacol Ther 1991; 49:536.
  55. Dove AM, Szefler SJ, Hill MR, et al. Altered prednisolone pharmacokinetics in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1992; 120:789.
  56. Beitins IZ, Bayard F, Ances IG, et al. The transplacental passage of prednisone and prednisolone in pregnancy near term. J Pediatr 1972; 81:936.
  57. Wynn GH. Transplant surgery and rheumatology. In: Clinical Manual of Drug Interaction Principles for Medical Practice, 1st ed, Wynn GH (Ed), APA Publishing Inc., 2009. p.462.
  58. Olivesi A. Modified elimination of prednisolone in epileptic patients on carbamazepine monotherapy, and in women using low-dose oral contraceptives. Biomed Pharmacother 1986; 40:301.
  59. Boekenoogen SJ, Szefler SJ, Jusko WJ. Prednisolone disposition and protein binding in oral contraceptive users. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56:702.
  60. Gustavson LE, Legler UF, Benet LZ. Impairment of prednisolone disposition in women taking oral contraceptives or conjugated estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:234.
  61. Frey BM, Schaad HJ, Frey FJ. Pharmacokinetic interaction of contraceptive steroids with prednisone and prednisolone. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26:505.
  62. LaForce CF, Szefler SJ, Miller MF, et al. Inhibition of methylprednisolone elimination in the presence of erythromycin therapy. J Allergy Clin Immunol 1983; 72:34.
  63. Szefler SJ, Brenner M, Jusko WJ, et al. Dose- and time-related effect of troleandomycin on methylprednisolone elimination. Clin Pharmacol Ther 1982; 32:166.
  64. Szefler SJ, Ellis EF, Brenner M, et al. Steroid-specific and anticonvulsant interaction aspects of troleandomycin-steroid therapy. J Allergy Clin Immunol 1982; 69:455.
  65. Zürcher RM, Frey BM, Frey FJ. Impact of ketoconazole on the metabolism of prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1989; 45:366.
  66. Yamashita SK, Ludwig EA, Middleton E Jr, Jusko WJ. Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between ketoconazole and prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1991; 49:558.
  67. Tanner AR, Caffin JA, Halliday JW, Powell LW. Concurrent administration of antacids and prednisone: effect on serum levels of prednisolone. Br J Clin Pharmacol 1979; 7:397.
  68. Uribe M, Casian C, Rojas S, et al. Decreased bioavailability of prednisone due to antacids in patients with chronic active liver disease and in healthy volunteers. Gastroenterology 1981; 80:661.
  69. Stjernholm MR, Katz FH. Effects of diphenylhydantoin, phenobarbital, and diazepam on the metabolism of methylprednisolone and its sodium succinate. J Clin Endocrinol Metab 1975; 41:887.
  70. Frey FJ, Frey BM. Urinary 6 beta-hydroxyprednisolone excretion indicates enhanced prednisolone catabolism. J Lab Clin Med 1983; 101:593.
  71. Brooks SM, Werk EE, Ackerman SJ, et al. Adverse effects of phenobarbital on corticosteroid metabolism in patients with bronchial asthma. N Engl J Med 1972; 286:1125.
  72. Frey BM, Frey FJ. Phenytoin modulates the pharmacokinetics of prednisolone and the pharmacodynamics of prednisolone as assessed by the inhibition of the mixed lymphocyte reaction in humans. Eur J Clin Invest 1984; 14:1.
  73. Evans PJ, Walker RF, Peters JR, et al. Anticonvulsant therapy and cortisol elimination. Br J Clin Pharmacol 1985; 20:129.
  74. Petereit LB, Meikle AW. Effectiveness of prednisolone during phenytoin therapy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22:912.
  75. Frey FJ, Lozada F, Guentert T, Frey BM. A single dose of azathioprine does not affect the pharmacokinetics of prednisolone following oral prednisone. Eur J Clin Pharmacol 1981; 19:209.
  76. Frey FJ, Schnetzer A, Horber FF, Frey BM. Evidence that cyclosporine does not affect the metabolism of prednisolone after renal transplantation. Transplantation 1987; 43:494.
  77. Glynn-Barnhart AM, Erzurum SC, Leff JA, et al. Effect of low-dose methotrexate on the disposition of glucocorticoids and theophylline. J Allergy Clin Immunol 1991; 88:180.
  78. Sirgo MA, Rocci ML Jr, Ferguson RK, et al. Effects of cimetidine and ranitidine on the conversion of prednisone to prednisolone. Clin Pharmacol Ther 1985; 37:534.
  79. Brooks SM, Sholiton LJ, Werk EE Jr, Altenau P. The effects of ephedrine and theophylline on dexamethasone metabolism in bronchial asthma. J Clin Pharmacol 1977; 17:308.

Có thể bạn quan tâm