dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

,

Thiết lập chẩn đoán hội chứng Cushing

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Sự hiện diện có thể có của hội chứng Cushing được gợi ý bởi một số triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng. Tuy nhiên, không có triệu chứng nào trong số đó là đặc hiệu (pathognomonic) và nhiều triệu chứng không đặc hiệu (ví dụ: béo phì, tăng huyết áp, rối loạn kinh nguyệt và không dung nạp glucose). Do đó, chẩn đoán phải được xác nhận bằng các xét nghiệm sinh hóa. Việc chẩn đoán hội chứng Cushing bao gồm ba bước: nghi ngờ dựa trên các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh nhân, chứng minh sự hiện diện của tình trạng tăng cortisol (hypercortisolism) và xác định nguyên nhân. Nội dung dưới đây sẽ xem xét quá trình đánh giá để xác định xem bệnh nhân có bị tăng cortisol (hội chứng Cushing) hay không. Cơ chế bệnh sinh, nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng và phương pháp chẩn đoán phân biệt hội chứng Cushing đã xác định được thảo luận riêng biệt. (Xem “Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của hội chứng Cushing”, “Dịch tễ học và các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing” và “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”.)

TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN

Ai cần được xét nghiệm?

Chúng tôi đề xuất thực hiện xét nghiệm tăng cortisol ở những bệnh nhân có khả năng cao mắc bệnh, bao gồm các trường hợp sau (bảng 1) 1-3:

  • Các dấu hiệu bất thường so với độ tuổi (ví dụ: loãng xương hoặc tăng huyết áp ở người trẻ tuổi).
  • Nhiều đặc điểm tiến triển của hội chứng Cushing, đặc biệt là những đặc điểm có giá trị dự báo như: mặt đỏ bừng (facial plethora), yếu cơ gốc chi, vết rạn da (>1 cm chiều rộng và có màu đỏ/tím), và dễ bầm tím.
  • Các dấu hiệu nghiêm trọng không giải thích được (tăng huyết áp kháng trị, loãng xương) ở mọi lứa tuổi.
  • Các khối u tuyến thượng thận tình cờ phát hiện (adrenal incidentalomas).

Loại trừ việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh

Trước khi đánh giá khả năng mắc hội chứng Cushing, điều cốt yếu là phải khai thác tiền sử kỹ lưỡng để loại trừ việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh, vì những bệnh nhân này không nên được chỉ định làm các xét nghiệm đánh giá hội chứng Cushing:

  • Nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng cortisol là việc sử dụng glucocorticoid theo đơn thuốc, thường là để điều trị các bệnh lý không thuộc hệ nội tiết. Tuy nhiên, hội chứng Cushing cũng có thể do các loại glucocorticoid đường uống, đường tiêm, dùng ngoài da và xịt mũi gây ra 4-6, hoặc do sử dụng liều cao megestrol acetate hay các progestin khác có hoạt tính glucocorticoid nội tại 7.
  • Ritonavir ức chế quá trình chuyển hóa qua CYP3A4 của nhiều loại glucocorticoid, có thể dẫn đến việc hấp thụ quá mức một số loại steroid dạng hít hoặc tiêm, gây ra hội chứng Cushing 8,9. Hội chứng Cushing cũng có thể xuất phát từ việc sử dụng các loại kem bôi hoặc chế phẩm thảo dược có chứa glucocorticoid, hoặc lạm dụng glucocorticoid qua bất kỳ đường dùng nào 10,11.
  • Tất cả các glucocorticoid (bao gồm cả các loại dạng hít và bôi có hiệu lực mạnh như beclomethasone và fluocinolone, đặc biệt là fluticasone dạng hít) đều ức chế bài tiết corticotropin (ACTH) nếu được dùng với liều lượng đủ cao (xem mục “Tác dụng phụ chính của glucocorticoid dạng hít”, phần ‘Ức chế tuyến thượng thận’). Do đó, nồng độ ACTH huyết tương, cortisol huyết thanh và bài tiết cortisol qua nước tiểu đều có thể thấp (trừ khi steroid được sử dụng là cortisol hoặc cortisone) 12.
  • Ngược lại, bài tiết cortisol qua nước tiểu có thể tăng giả tạo khi sử dụng hydrocortisone bôi vùng âm hộ – âm đạo 13.
  • Việc bí mật sử dụng glucocorticoid được gọi là hội chứng Cushing giả tạo (factitious Cushing syndrome), một rối loạn hiếm gặp có thể thấy ở những cá nhân làm việc gần gũi với ngành y tế 12,14. Hội chứng Cushing giả tạo chiếm dưới 1% bệnh nhân mắc hội chứng Cushing, nhưng ngay cả khi khai thác tiền sử cẩn thận cũng có thể không phát hiện ra tình trạng này và rất khó để loại trừ bằng các xét nghiệm thông thường 14-16.
  • Các manh mối quan trọng để chẩn đoán bao gồm giá trị cortisol trong nước tiểu thấp hoặc thất thường, gợi ý việc nuốt phải glucocorticoid tổng hợp hoặc sử dụng cortisol/cortisone không liên tục 14; hoặc nồng độ cortisol trong nước tiểu quá cao so với nồng độ cortisol huyết thanh, gợi ý việc thêm hydrocortisone trực tiếp vào mẫu nước tiểu 16. Xét nghiệm có giá trị nhất là phát hiện glucocorticoid tổng hợp trong nước tiểu bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao hoặc sắc ký khí/khối phổ (GCMS) 12,14,15. Tuy nhiên, cách tiếp cận này không phát hiện được việc lạm dụng hydrocortisone ngoại sinh, do loại này có cấu trúc giống hệt cortisol nội sinh.

Xét nghiệm ban đầu

Các xét nghiệm chẩn đoán ban đầu cho tình trạng tăng cortisol (hypercortisolism) nên có độ nhạy cao, ngay cả khi chẩn đoán có thể bị loại trừ sau đó bằng các xét nghiệm đặc hiệu hơn 17,18. Chẩn đoán hội chứng Cushing được xác lập khi có ít nhất hai xét nghiệm đầu tay khác nhau cho kết quả bất thường rõ rệt.

Khi chẩn đoán đã được xác lập, các đánh giá bổ sung sẽ được thực hiện để xác định nguyên nhân gây tăng cortisol. (Xem “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”.)

Chúng tôi đồng ý với phương pháp chẩn đoán được nêu trong hướng dẫn lâm sàng dựa trên bằng chứng năm 2008 của Hội Nội tiết (Endocrine Society) 1:

  • Đối với những bệnh nhân có chỉ số nghi ngờ thấp, chúng tôi đề xuất thực hiện xét nghiệm ban đầu với một trong các xét nghiệm đầu tay sau: cortisol nước bọt vào ban đêm (hai lần đo), cortisol tự do trong nước tiểu (UFC) 24 giờ (hai lần đo), hoặc xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) 1 mg qua đêm. Ví dụ, một phụ nữ bị thiểu kinh và rậm lông có thể được xét nghiệm hội chứng Cushing; tuy nhiên, xác suất mắc hội chứng trước khi xét nghiệm là thấp nếu không có các dấu hiệu hoặc triệu chứng liên quan khác.
  • Đối với những bệnh nhân có chỉ số nghi ngờ cao, chẳng hạn như những người có các đặc điểm gợi ý hội chứng Cushing, chúng tôi thực hiện hai hoặc ba xét nghiệm đầu tay (với ít nhất hai lần đo cho UFC hoặc cortisol nước bọt).
  • Để tối ưu hóa độ nhạy, chúng tôi đề xuất sử dụng giới hạn trên của khoảng tham chiếu cho UFC và cortisol nước bọt, cùng với nồng độ cortisol huyết thanh < 1,8 mcg/dL (50 nmol/L) sau khi dùng dexamethasone làm tiêu chí cho một phản ứng bình thường.
  • Nếu UFC được chọn là xét nghiệm sàng lọc ban đầu, kết quả phải tăng rõ rệt (gấp ba lần giới hạn trên của mức bình thường đối với phương pháp xét nghiệm), nếu không, chẩn đoán hội chứng Cushing vẫn còn không chắc chắn và cần thực hiện các xét nghiệm khác.
  • Một số trung tâm sử dụng xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) liều thấp kéo dài (2 mg/ngày trong 48 giờ) như một xét nghiệm ban đầu 1.

Các phép đo UFC và cortisol nước bọt ban đêm được thực hiện ít nhất hai lần mỗi loại vì tình trạng tăng cortisol trong hội chứng Cushing có thể biến đổi. Hai kết quả đo phải bất thường thì xét nghiệm mới được coi là bất thường; đối với những bệnh nhân mắc bệnh nhẹ hoặc dao động, việc này có thể đòi hỏi phải thu thập nhiều mẫu cortisol nước bọt hoặc UFC trong nhiều tuần.

Kết quả bình thường

Nếu xét nghiệm ban đầu cho kết quả bình thường ở người có chỉ số nghi ngờ thấp về hội chứng Cushing, khả năng bệnh nhân mắc hội chứng Cushing là không cao, trừ khi bệnh ở thể cực kỳ nhẹ hoặc có tính chất chu kỳ. Chúng tôi không đề xuất đánh giá thêm trừ khi các triệu chứng tiến triển hoặc nghi ngờ mắc hội chứng Cushing chu kỳ. Trong trường hợp này, chúng tôi đề xuất chuyển tuyến đến bác sĩ nội tiết để làm lại xét nghiệm và đánh giá sâu hơn.

Mặt khác, nếu xét nghiệm ban đầu cho kết quả bình thường ở người có chỉ số nghi ngờ cao về hội chứng Cushing (các đặc điểm lâm sàng gợi ý hội chứng Cushing), chúng tôi đề xuất chuyển tuyến đến bác sĩ nội tiết để đánh giá bổ sung nhằm xác nhận hoặc loại trừ chẩn đoán hội chứng Cushing.

Bất kỳ kết quả bất thường nào

Đối với bệnh nhân có ít nhất một kết quả xét nghiệm bất thường (có thể đại diện cho hội chứng Cushing thật sự hoặc kết quả dương tính giả), chúng tôi đề xuất thực hiện đánh giá bổ sung. Việc này bao gồm loại trừ tình trạng tăng cortisol sinh lý và chuyển tuyến đến bác sĩ nội tiết. Đánh giá bổ sung có thể bao gồm việc lặp lại xét nghiệm ban đầu hoặc thực hiện các xét nghiệm đầu tay khác.

Loại trừ tình trạng tăng cortisol sinh lý

Tăng cortisol có thể xảy ra trong một số rối loạn khác ngoài hội chứng Cushing 2. Khi những bệnh nhân này có các đặc điểm lâm sàng phù hợp với hội chứng Cushing, họ có thể được gọi là mắc tình trạng tăng cortisol sinh lý hoặc giả Cushing (pseudo-Cushing syndrome). Về mặt lâm sàng, bệnh nhân mắc các dạng tăng cortisol sinh lý này hiếm khi có các dấu hiệu ở da (ví dụ: dễ bầm tím, da mỏng và dễ tổn thương) hoặc ở cơ (ví dụ: teo cơ và yếu cơ gốc chi) của hội chứng Cushing 17. Những tình trạng/rối loạn này nên được loại trừ khi đánh giá bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng Cushing.

Ví dụ về các tình trạng liên quan đến tăng cortisol sinh lý có thể có một số đặc điểm lâm sàng của hội chứng Cushing bao gồm:

  • Thai kỳ
  • Bệnh nhân béo phì nặng, đặc biệt là béo phì tạng hoặc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS)
  • Bệnh nhân bị căng thẳng tâm lý, đặc biệt là những người bị rối loạn trầm cảm nặng và có triệu chứng u sầu
  • Đái tháo đường kiểm soát kém
  • Hiếm gặp hơn là nghiện rượu mạn tính, đặc biệt là trong giai đoạn cai rượu
  • Căng thẳng thể chất (bệnh tật, nhập viện/phẫu thuật, đau đớn)
  • Chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn

Ví dụ về các tình trạng liên quan đến tăng cortisol sinh lý không chắc chắn có các đặc điểm lâm sàng của hội chứng Cushing bao gồm:

  • Suy dinh dưỡng, chán ăn tâm thần
  • Tập thể dục cường độ cao kéo dài
  • Vô kinh do vùng dưới đồi
  • Tăng globulin gắn kết corticosteroid (CBG) (làm tăng cortisol huyết thanh nhưng không làm tăng UFC)
  • Đề kháng glucocorticoid

Chúng tôi đề xuất không thực hiện xét nghiệm thường quy hội chứng Cushing ở những bệnh nhân này trừ khi họ phát triển các đặc điểm dự báo hội chứng Cushing như vết rạn da rộng màu tím, yếu cơ gốc chi hoặc dễ bầm tím.

Sự phân biệt giữa tăng cortisol sinh lý và hội chứng Cushing không phải lúc nào cũng đơn giản, vì bệnh nhân hội chứng Cushing có thể bị nhiễm trùng nghiêm trọng, thường xuyên bị trầm cảm (mặc dù thường là trầm cảm không điển hình, dễ bị kích động) 19,20, và có khả năng có tỷ lệ nghiện rượu mạn tính tương tự như dân số chung.

Các tài liệu tâm thần học gợi ý rằng có tới 80% bệnh nhân bị rối loạn trầm cảm nặng có tăng bài tiết cortisol 21-23. Tuy nhiên, sự tăng bài tiết cortisol này, nếu có, thường ở mức độ nhẹ. Hơn nữa, ngay cả những bệnh nhân bị trầm cảm nặng và tăng bài tiết cortisol đáng kể cũng hiếm khi phát triển thành hội chứng Cushing lâm sàng. Tuy nhiên, một số bệnh nhân trầm cảm có thể khó phân biệt về mặt lâm sàng hoặc sinh hóa với những người mắc bệnh Cushing. Sự bài tiết cortisol bất thường của họ có thể là kết quả của sự tăng hoạt động trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (HPA) 22 và sẽ biến mất sau khi trầm cảm thuyên giảm 24. (Xem mục “Trầm cảm đơn cực: Thần kinh sinh học”, phần ‘Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận’.)

Khoảng 70 bệnh nhân nghiện rượu mạn tính có biểu hiện lâm sàng hoặc sinh hóa của hội chứng Cushing đã được báo cáo 25,26. Hầu hết đều bị rối loạn chức năng gan, mặc dù các thay đổi nội tiết không tương quan chặt chẽ với mức độ bất thường của chức năng gan. Ngoài rối loạn chức năng gan, những bệnh nhân này có thể tăng tiết nhất thời hormon giải phóng corticotropin (CRH) hoặc suy giảm khả năng đáp ứng của vùng dưới đồi/tuyến yên với cortisol. Tuy nhiên, nồng độ CRH trong huyết tương ngoại biên và xoang đá của họ là bình thường, mặc dù các xét nghiệm này không có chỉ định lâm sàng 27. Các bất thường nội tiết biến mất nhanh chóng trong thời gian cai rượu.

Phụ nữ bị vô kinh do vùng dưới đồi do căng thẳng hoặc sụt cân cũng có thể có UFC tăng cao 28, và nam giới tập thể dục cường độ cao bắt buộc có nồng độ cortisol và ACTH buổi tối tăng lên 29. (Xem “Vô kinh do vùng dưới đồi chức năng: Cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng”.)

Giá trị UFC và cortisol trở về bình thường ở những bệnh nhân chán ăn tâm thần khi họ tăng cân và ổn định chỉ số khối cơ thể (BMI) 30 (xem mục “Chán ăn tâm thần: Biến chứng nội tiết và cách quản lý”, phần ‘Tuyến thượng thận’). Điều này gợi ý rằng việc điều trị các nguyên nhân sinh lý khác gây tăng cortisol có thể dẫn đến sự bình thường hóa UFC và hỗ trợ việc phân biệt giữa các trạng thái sinh lý này với hội chứng Cushing.

Xét nghiệm CRH sau dexamethasone

Xét nghiệm hormon giải phóng corticotropin (CRH; corticorelin) sau khi dùng dexamethasone tận dụng độ nhạy cao hơn của quá trình bài tiết ACTH đối với sự ức chế của dexamethasone ở bệnh nhân trầm cảm hoặc các nguyên nhân khác gây tăng cortisol sinh lý 31,32, cũng như đáp ứng cortisol huyết thanh bị giảm đối với CRH ngoại sinh so với người khỏe mạnh hoặc bệnh nhân mắc bệnh Cushing 23,32. Mặc dù xét nghiệm này có độ chính xác chẩn đoán tương tự như các xét nghiệm sàng lọc khác 33, nhưng CRH hiện không còn phổ biến trên toàn thế giới.

Chuyển tuyến đến bác sĩ nội tiết để làm thêm xét nghiệm

Như đã đề cập, đối với bệnh nhân có ít nhất một kết quả xét nghiệm bất thường, chúng tôi đề xuất chuyển tuyến đến bác sĩ nội tiết để đánh giá bổ sung. Quá trình đánh giá thêm có thể bao gồm việc lặp lại xét nghiệm bất thường hoặc thực hiện các xét nghiệm đầu tay khác.

Kết quả bình thường (Ít khả năng mắc hội chứng Cushing)

Chúng tôi đề xuất không thực hiện thêm xét nghiệm hội chứng Cushing ở những bệnh nhân có kết quả âm tính trên hai xét nghiệm khác nhau (trừ khi nghi ngờ bệnh có tính chất chu kỳ, vốn rất hiếm gặp).

Kết quả bất thường (Đã xác nhận hội chứng Cushing)

Chẩn đoán hội chứng Cushing được xác lập khi có ít nhất hai xét nghiệm đầu tay khác nhau cho kết quả bất thường rõ rệt 1 và đã loại trừ được tình trạng tăng cortisol sinh lý. Khi chẩn đoán đã được xác lập, các đánh giá bổ sung sẽ được thực hiện để xác định nguyên nhân gây tăng cortisol. (Xem “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”.)

Đối với những trường hợp hiếm gặp có xác suất mắc hội chứng Cushing trước xét nghiệm cao nhưng kết quả ban đầu và lặp lại lại âm tính hoặc mâu thuẫn, chúng tôi đề xuất theo dõi thêm bằng cách thực hiện các xét nghiệm bổ sung.

Chậm trễ trong chẩn đoán

Chẩn đoán sớm rất quan trọng để tránh các biến chứng và nguy cơ tử vong quá mức liên quan đến hội chứng Cushing. Tuy nhiên, đối với hầu hết bệnh nhân, phải mất nhiều năm mới được chẩn đoán 34. Ở một số bệnh nhân, điều này có thể là do các đặc điểm lâm sàng vừa không đặc hiệu vừa phổ biến ở những người không bị tăng cortisol (như tăng huyết áp, béo phì và không dung nạp glucose). (Xem “Dịch tễ học và các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing”.)

Trong một phân tích gộp từ 44 nghiên cứu (bao gồm 5367 bệnh nhân), thời gian trung bình để chẩn đoán là 38 tháng (KTC 95% 33-43) đối với bệnh nhân mắc hội chứng Cushing do tuyến yên và 30 tháng (KTC 95% 24-36) đối với hội chứng Cushing do tuyến thượng thận. Thời gian này ngắn hơn đối với những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing ngoại lai (ectopic Cushing syndrome), có thể là do mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng cortisol (14 tháng [KTC 95% 11-17]) 34.

CÁC XÉT NGHIỆM KHẢ DỤNG

Không có xét nghiệm ban đầu nào có độ nhạy hoặc độ đặc hiệu lý tưởng. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 369 bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì kèm theo hai đặc điểm khác của hội chứng Cushing, độ đặc hiệu của các xét nghiệm chẩn đoán dao động từ 84 đến 96% 35. Trong một phân tích gộp từ 139 nghiên cứu trên 14.140 người tham gia, tất cả các xét nghiệm sàng lọc ban đầu đều có độ nhạy và độ đặc hiệu tương đương nhau 33. Vì không có xét nghiệm nào ưu việt hơn các xét nghiệm khác, việc lựa chọn xét nghiệm cần được cá nhân hóa để giảm thiểu kết quả dương tính giả.

Ví dụ, xét nghiệm cortisol nước bọt vào ban đêm có khả năng cho kết quả bất thường ở người làm việc theo ca, và đáp ứng với xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) có thể bất thường ở phụ nữ đang dùng estrogen đường uống do làm tăng globulin gắn kết corticosteroid (CBG; từ đó làm tăng cortisol toàn phần). Những xét nghiệm này không phải là lựa chọn lý tưởng, và các xét nghiệm khác nên được lựa chọn dựa trên tiền sử và lối sống của từng cá nhân.

Định lượng cortisol bài tiết trong nước tiểu 24 giờ

Bài tiết cortisol trong nước tiểu 24 giờ cung cấp một chỉ số trực tiếp và đáng tin cậy về quá trình bài tiết cortisol 36,37. Corticotropin (ACTH) và cortisol được bài tiết theo các đợt gián đoạn, không chỉ ở người bình thường mà còn ở hầu hết bệnh nhân mắc bệnh Cushing 38-40; ngoài ra, cortisol còn được bài tiết theo từng đợt bởi một số khối u thượng thận (hình 1) 39. (Xem mục “Đánh giá chức năng trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận bằng xét nghiệm”, phần ‘Sinh lý cơ bản của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận’.)

Bài tiết cortisol trong nước tiểu 24 giờ là phép đo tích hợp của nồng độ cortisol tự do trong huyết thanh (tức là cortisol không gắn với CBG [transcortin] hoặc các protein huyết thanh khác). Hai yếu tố quan trọng nhất để thu được kết quả hợp lệ là thu thập mẫu nước tiểu 24 giờ hoàn chỉnh và sử dụng phòng xét nghiệm tham chiếu đáng tin cậy. Yếu tố đầu tiên thường đạt được bằng cách giải thích cẩn thận cho bệnh nhân cách thu thập mẫu và đo lượng creatinine bài tiết trong nước tiểu (xem “Giáo dục bệnh nhân: Thu thập mẫu nước tiểu 24 giờ (Nâng cao)”). Các phương pháp xét nghiệm cortisol nước tiểu được xem xét chi tiết riêng biệt. (Xem mục “Đánh giá chức năng trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận bằng xét nghiệm”, phần ‘Các phương pháp xét nghiệm’.)

Bằng chứng tốt nhất về tính hữu dụng của cortisol tự do trong nước tiểu (UFC) như một xét nghiệm sàng lọc đến từ một đánh giá hệ thống và phân tích gộp các nghiên cứu về xét nghiệm chẩn đoán hội chứng Cushing được thực hiện cùng với hướng dẫn của Hội Nội tiết (Endocrine Society) năm 2008 41. Các xét nghiệm có tỷ số khả dĩ (likelihood ratio) cao cho kết quả dương tính (bất thường) cho thấy đó là những xét nghiệm giúp xác nhận hội chứng Cushing, trong khi những xét nghiệm có tỷ số khả dĩ rất thấp cho kết quả âm tính (bình thường) giúp loại trừ hội chứng này. Cortisol nước bọt, UFC và DST qua đêm có độ chính xác tương đương nhau. Đối với cortisol nước tiểu, 14 nghiên cứu đã được đưa vào phân tích với 646 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing và 5226 người không mắc bệnh. Tỷ số khả dĩ là 10,6 (KTC 95% 5,5-20,5) đối với kết quả bất thường và tỷ số khả dĩ là 0,16 (KTC 95% 0,08-0,33) đối với kết quả bình thường. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác gợi ý rằng trong các trường hợp hội chứng Cushing thể nhẹ, UFC có độ nhạy chẩn đoán thấp hơn cortisol nước bọt 42,43. Mặc dù các phương pháp sắc ký lỏng-khối phổ song song (LC-MS/MS) có độ đặc hiệu về phân tích cao hơn các xét nghiệm miễn dịch, việc sử dụng chúng để đo UFC vẫn còn gây tranh cãi vì chúng cho kết quả thấp hơn (và có khả năng âm tính giả) 44.

Một số chuyên gia cho rằng việc xác định UFC là không cần thiết vì các giá trị cortisol huyết thanh hoặc cortisol nước bọt vào ban đêm có giá trị chẩn đoán tương tự và tiện lợi hơn (xem mục ‘Cortisol nước bọt vào ban đêm’ bên dưới). Nếu việc thu thập nước tiểu không thuận tiện để làm xét nghiệm thứ hai, thì DST nên được sử dụng kết hợp với xét nghiệm cortisol vào ban đêm.

Phiên giải kết quả và hạn chế

Bệnh nhân có thể được coi là mắc hội chứng Cushing nếu nồng độ cortisol niệu cơ bản cao hơn gấp ba lần giới hạn trên của mức bình thường (có thể thay đổi tùy theo phương pháp xét nghiệm) và có thêm một xét nghiệm khác cho kết quả bất thường. Sau đó, bệnh nhân cần được đánh giá để tìm nguyên nhân gây tăng cortisol. (Xem “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”.)

Tăng cortisol dưới lâm sàng (Subclinical hypercortisolism) – UFC có giá trị hạn chế đối với bệnh nhân bị tăng cortisol dưới lâm sàng (ví dụ: bệnh nhân mắc hội chứng Cushing thể nhẹ do u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ). Những bệnh nhân này có thể có giá trị cortisol niệu bình thường nhưng nồng độ cortisol nước bọt vào ban đêm lại tăng cao 1. Xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) qua đêm được khuyến nghị cho bệnh nhân có u tuyến thượng thận tình cờ. (Xem mục “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận tình cờ”, phần ‘Hội chứng Cushing dưới lâm sàng’.)

Kết quả dương tính giả

  • Tăng cortisol sinh lý – Những bệnh nhân có giá trị cortisol niệu tăng không rõ ràng (trên mức bình thường nhưng dưới ba lần giới hạn trên của khoảng tham chiếu) có thể bị tăng cortisol sinh lý (giả Cushing). Ví dụ, tới 40% bệnh nhân bị trầm cảm nặng hoặc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) có bài tiết cortisol niệu 24 giờ cao nhẹ 14,45. Trong bối cảnh này, bệnh nhân nên được đánh giá lại sau vài tuần hoặc thực hiện một hoặc nhiều xét nghiệm đầu tay khác, tùy thuộc vào mức độ nghi ngờ trên lâm sàng.
  • Lượng dịch nhập cao – Những người uống rất nhiều nước cũng bài tiết nhiều cortisol hơn (lượng cortisol bài tiết tăng 64% khi uống 5 lít nước mỗi ngày), trong khi bài tiết creatinine và 17-hydroxycorticosteroids không thay đổi 46. Do đó, cần thận trọng khi phiên giải các trường hợp tăng nhẹ bài tiết cortisol niệu ở bệnh nhân có lượng nước tiểu hơn 3 lít mỗi ngày.

Kết quả âm tính giả – Nếu giá trị bài tiết cortisol niệu không xác định được (trên giới hạn trên của khoảng tham chiếu nhưng dưới ba lần giới hạn trên), và nồng độ cortisol huyết thanh hoặc cortisol nước bọt vào ban đêm bình thường, thì bệnh nhân không mắc hội chứng Cushing trừ khi bệnh ở thể chu kỳ hoặc thể nhẹ 42,47.

Một vài nghiên cứu báo cáo rằng một số bệnh nhân mắc bệnh Cushing có thể có kết quả UFC bình thường (khi đo bằng phương pháp sắc ký khối phổ song song) nhưng lại dễ có kết quả cortisol nước bọt vào ban đêm bất thường hơn 42,48. Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 426 bệnh nhân hội chứng Cushing, 47% trong số 288 bệnh nhân mắc bệnh Cushing, 31% trong số 80 bệnh nhân có u tuyến thượng thận, 21% trong số 25 bệnh nhân bị tiết ACTH hoặc hormon giải phóng corticotropin (CRH) lạc chỗ, và 5% trong số 24 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thượng thận có ít nhất một giá trị cortisol niệu 24 giờ nằm trong khoảng không rõ ràng này 49.

Những ví dụ này minh họa cho sự cần thiết của các xét nghiệm bổ sung, sự cân nhắc kỹ lưỡng đối với các xét nghiệm được lựa chọn, và sự tương quan giữa các kết quả xét nghiệm.

Cortisol nước bọt vào ban đêm

Nồng độ cortisol nước bọt vào ban đêm có thể được sử dụng để xác lập chẩn đoán hội chứng Cushing 50-57. Việc đo cortisol nước bọt vào cuối buổi tối trước khi đi ngủ dựa trên thực tế là điểm thấp nhất (nadir) của cortisol huyết thanh vào buổi tối ở người bình thường vẫn được bảo tồn ở những bệnh nhân bị tăng cortisol sinh lý, nhưng lại mất đi ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing (xem mục “Đánh giá chức năng trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận bằng xét nghiệm”). Do nồng độ cortisol dường như gắn liền với thời điểm bắt đầu giấc ngủ, việc đo cortisol nước bọt vào ban đêm không phải là xét nghiệm tốt cho những bệnh nhân có lịch ngủ thất thường hoặc làm việc theo ca.

Thu thập nước bọt có nhiều ưu điểm: đây là phương pháp không xâm lấn, bệnh nhân có thể dễ dàng thực hiện tại nhà và cortisol trong nước bọt vẫn ổn định ngay cả ở nhiệt độ phòng trong vài ngày. Xét nghiệm này đặc biệt hữu ích đối với những bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng Cushing theo chu kỳ hoặc gián đoạn; họ có thể thu thập nhiều mẫu trong một khoảng thời gian dài và gửi các mẫu đã tích lũy đến phòng xét nghiệm cùng một lúc. Giống như các xét nghiệm cortisol khác, việc đánh giá ít nhất ba mẫu từ các ngày khác nhau là rất hữu ích. Có thể thực hiện thu thập nước bọt vào ban đêm đồng thời với quá trình thu thập nước tiểu 24 giờ để định lượng UFC nhằm đối chiếu kết quả xét nghiệm. (Xem mục ‘Định lượng cortisol bài tiết trong nước tiểu 24 giờ’ ở trên.)

Các tiêu chí được sử dụng để diễn giải kết quả cortisol nước bọt khác nhau giữa các nghiên cứu do sự khác biệt về phương pháp xét nghiệm. Do đó, các khoảng tham chiếu đã công bố không phù hợp cho tất cả các phương pháp xét nghiệm thương mại 58. (Xem mục “Đánh giá chức năng trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận bằng xét nghiệm”.)

Ngoài ra, một nghiên cứu trên những người đàn ông lớn tuổi (độ tuổi trung bình 61), một số mắc bệnh đồng mắc như đái tháo đường và/hoặc tăng huyết áp, cho thấy độ đặc hiệu của xét nghiệm kém. Hai mươi phần trăm người tham gia có kết quả dương tính giả (ví dụ: giá trị cortisol nước bọt vào ban đêm cao hơn giới hạn trên của mức bình thường [1,6 ng/mL, 4,3 nmol/L] khi đo bằng xét nghiệm miễn dịch enzyme) 59. Không ai trong số họ mắc hội chứng Cushing.

Trong phân tích gộp cho hướng dẫn của Hội Nội tiết (Endocrine Society) đã mô tả ở trên, cortisol nước bọt vào ban đêm là một xét nghiệm chẩn đoán chính xác dựa trên phân tích gộp từ bốn nghiên cứu trên 136 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing 41. Tỷ số khả dĩ (likelihood ratio) cho kết quả bất thường (dương tính) là 8,8 (KTC 95% 3,5-21,8), và đối với kết quả bình thường (âm tính), tỷ số khả dĩ là 0,07 (KTC 95% 0,00-1,20). Phân tích gộp lớn hơn bao gồm 1868 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing và 5049 người không mắc bệnh cho kết quả tỷ số khả dĩ tương tự (dương tính: 14,6, KTC 95% 10,3-20,7; âm tính: 0,045, KTC 95% 0,030-0,066) 33.

Như vậy, mặc dù việc đo cortisol nước bọt vào ban đêm là một xét nghiệm hữu ích để chẩn đoán hội chứng Cushing, nhưng cần sử dụng các giá trị chuẩn phù hợp theo phương pháp xét nghiệm cụ thể và có thể theo độ tuổi để diễn giải kết quả.

Trong một số tình huống, các xét nghiệm hàng thứ hai khác có thể được sử dụng. Những xét nghiệm này có thể được lựa chọn do các hạn chế tại cơ sở y tế, thiếu khả năng tiếp cận các xét nghiệm cortisol nước bọt, hoặc dựa trên sở thích và kinh nghiệm lâm sàng.

Cortisol huyết thanh vào ban đêm

Như đã đề cập đối với cortisol nước bọt vào ban đêm, việc đo cortisol huyết thanh vào cuối buổi tối, thường là vào lúc nửa đêm, cũng dựa trên thực tế là điểm thấp nhất (nadir) của cortisol huyết thanh sau khi bắt đầu ngủ vẫn được bảo tồn ở những bệnh nhân bị tăng cortisol sinh lý, nhưng lại không thấy ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing. Xét nghiệm này kém thuận tiện hơn so với đo cortisol nước bọt vào ban đêm và do đó không được sử dụng thường quy trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, nó đôi khi được sử dụng tại các trung tâm chuyên khoa.

Giá trị cortisol huyết thanh vào ban đêm >7,5 mcg/dL (207 nmol/L) được sử dụng để nhận diện hội chứng Cushing. Tiêu chuẩn này dựa trên một nghiên cứu trên 198 bệnh nhân mắc bệnh Cushing, 27 bệnh nhân mắc hội chứng ACTH ngoại lai, 15 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing do tuyến thượng thận nguyên phát và 23 bệnh nhân mắc hội chứng giả Cushing. Một lần đo cortisol huyết thanh vào ban đêm >7,5 mcg/dL (207 nmol/L) đã xác định đúng 225 trong số 234 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing; các giá trị bình thường được ghi nhận ở tất cả 23 bệnh nhân mắc hội chứng giả Cushing (độ nhạy 96%, độ đặc hiệu 100%) 60.

Xét nghiệm này thường được thực hiện tại bệnh viện, và một nhóm nghiên cứu đã lấy máu sau khi bệnh nhân có vẻ đã ngủ 61. Tuy nhiên, sự khác biệt giữa kết quả khi đang ngủ và khi thức vẫn chưa được đánh giá một cách hệ thống, và theo kinh nghiệm của chúng tôi, xét nghiệm này có thể được thực hiện một cách đáng tin cậy trên bệnh nhân ngoại trú. Điều này có thể đạt được bằng cách đặt đường truyền tĩnh mạch heparin vào ban ngày để tránh tình trạng giải phóng cortisol do căng thẳng gây ra bởi sự lo âu hoặc đau đớn khi lấy máu, sau đó yêu cầu bệnh nhân quay lại lấy máu vào khoảng thời gian từ 11 giờ đêm đến nửa đêm. Chúng tôi cố gắng lấy mẫu ít nhất vào hai buổi tối. (Xem mục “Đánh giá chức năng trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận bằng xét nghiệm”.)

Các xét nghiệm ức chế dexamethasone liều thấp

Các xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) liều thấp là các xét nghiệm sàng lọc tiêu chuẩn để phân biệt bệnh nhân mắc hội chứng Cushing (do bất kỳ nguyên nhân nào) với những người không mắc hội chứng này. Ngược lại, các xét nghiệm ức chế DST liều cao không được sử dụng để chẩn đoán hội chứng Cushing. Chúng chỉ được thực hiện sau khi đã xác định chẩn đoán hội chứng Cushing nhằm phân biệt bệnh Cushing (hội chứng Cushing do tuyến yên tăng tiết ACTH) với hội chứng ACTH lạc chỗ (hội chứng Cushing do các khối u không thuộc tuyến yên tiết ra ACTH). (Xem “Các xét nghiệm ức chế dexamethasone” và “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”.)

Có hai dạng xét nghiệm ức chế DST liều thấp: xét nghiệm “qua đêm” 1 mg và xét nghiệm 2 mg trong hai ngày 19. Các xét nghiệm này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Các xét nghiệm ức chế dexamethasone”.)

Xét nghiệm ức chế DST không phải là lựa chọn tốt cho những bệnh nhân có mức độ globulin gắn kết corticosteroid (CBG) bất thường hoặc những người đang dùng thuốc có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa của dexamethasone 62. Estrogen và các thuốc chứa estrogen, chẳng hạn như thuốc tránh thai đường uống, làm tăng nồng độ CBG và có thể dẫn đến kết quả dương tính giả. Cần ngưng thuốc tránh thai đường uống sáu tuần trước khi thực hiện xét nghiệm ức chế DST hoặc phải sử dụng một xét nghiệm thay thế khác. Vì lý do tương tự, xét nghiệm ức chế DST cũng không phải là xét nghiệm đáng tin cậy trong thai kỳ. (Xem mục ‘Thai kỳ’ bên dưới và “Chẩn đoán và quản lý hội chứng Cushing trong thai kỳ”.)

Xét nghiệm qua đêm 1 mg – Xét nghiệm này bao gồm việc dùng 1 mg dexamethasone vào lúc 11 giờ đêm đến 12 giờ đêm (nửa đêm) và đo nồng độ cortisol huyết thanh vào lúc 8 giờ sáng hôm sau. (Xem mục “Đánh giá chức năng trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận bằng xét nghiệm”.)

Hướng dẫn năm 2008 của Hội Nội tiết (Endocrine Society) đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán nồng độ cortisol là 1,8 mcg/dL (50 nmol/L), với lưu ý rằng lựa chọn này sẽ tối ưu hóa độ nhạy nhưng làm giảm độ đặc hiệu. Mặc dù sử dụng tiêu chuẩn nghiêm ngặt này để đảm bảo độ nhạy, trong một nghiên cứu, 8% (6 trên 80) bệnh nhân mắc bệnh Cushing vẫn cho kết quả ức chế xuống dưới mức 2 mcg/dL (55 nmol/L) 63.

Xét nghiệm ức chế DST liều thấp không nên được sử dụng làm tiêu chuẩn duy nhất để chẩn đoán hội chứng Cushing. Ít nhất một xét nghiệm bổ sung phải được thực hiện để xác lập hoặc loại trừ chẩn đoán.

Xét nghiệm tiêu chuẩn 2 mg trong hai ngày – Xét nghiệm 2 mg trong hai ngày, vốn được thực hiện phổ biến ở một số quốc gia, bao gồm việc dùng 0,5 mg dexamethasone mỗi sáu giờ trong tám liều, và đo nồng độ cortisol huyết thanh (không phải nước tiểu) sau liều cuối cùng hai hoặc sáu giờ. Các tiêu chuẩn ức chế bình thường (<1,8 mcg/dL [<50 nmol/L]) áp dụng cho xét nghiệm 1 mg cũng được dùng cho xét nghiệm 2 mg trong hai ngày. Xét nghiệm này được mô tả chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Các xét nghiệm ức chế dexamethasone”.)

Độ chính xác chẩn đoán – Trong các phân tích gộp được mô tả ở trên, cả xét nghiệm 1 mg và xét nghiệm 2 mg trong hai ngày đều là các xét nghiệm chẩn đoán chính xác 33,41 (xem mục ‘Định lượng cortisol bài tiết trong nước tiểu 24 giờ’ ở trên):

  • Đối với xét nghiệm 1 mg: Trong 14 nghiên cứu bao gồm 249 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing trên tổng số 5305 người thực hiện xét nghiệm (sử dụng nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau), tỷ số khả dĩ (likelihood ratio) cho kết quả bất thường (dương tính) là 16,4 (KTC 95% 9,3-28,8) và 0,06 (KTC 95% 0,03-0,14) cho kết quả bình thường (âm tính) 41. Trong phân tích lớn hơn bao gồm 1531 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing trên tổng số 4798 người thực hiện xét nghiệm, các tỷ số khả dĩ tương tự với giá trị dương tính là 10,5 (KTC 95% 7,2-15,3) và giá trị âm tính là 0,016 (KTC 95% 0,007-0,035) 33.
  • Đối với xét nghiệm 2 mg trong hai ngày: Phân tích đầu tiên xác định tám nghiên cứu, bao gồm 136 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing trên tổng số 323 người được xét nghiệm. Phân tích tìm thấy tỷ số khả dĩ là 7,3 (KTC 95% 3,6-15,2) cho kết quả bất thường và 0,18 (KTC 95% 0,06-0,52) cho kết quả bình thường 41. Phân tích lớn hơn bao gồm 569 bệnh nhân mắc hội chứng Cushing trên tổng số 1095 người thực hiện xét nghiệm. Các kết quả cũng tương tự, với tỷ số khả dĩ dương tính là 13,2 (KTC 95% 6,47-27,1) và tỷ số khả dĩ âm tính là 0,051 (KTC 95% 0,027-0,095) 33.

Huyết thanh thu thập vào thời điểm đo cortisol nên được lưu giữ để đo nồng độ dexamethasone (có sẵn tại các phòng xét nghiệm thương mại), nhằm làm rõ các kết quả khó hiểu do bệnh nhân không tuân thủ điều trị, sự khác biệt cá nhân và ảnh hưởng của thuốc lên quá trình chuyển hóa dexamethasone 64,65. (Xem “Các xét nghiệm ức chế dexamethasone”.)

CÁC NHÓM ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Thai kỳ

Chúng tôi đề xuất thực hiện xét nghiệm cortisol tự do trong nước tiểu (UFC) 24 giờ hoặc xét nghiệm cortisol nước bọt vào ban đêm ở những thai phụ nghi ngờ mắc hội chứng Cushing thay vì thực hiện xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) liều thấp 66. (Xem mục “Chẩn đoán và quản lý hội chứng Cushing trong thai kỳ”, phần ‘Chẩn đoán trong thai kỳ’.)

U tuyến thượng thận tình cờ (Adrenal incidentaloma)

Rối loạn điều hòa nhẹ trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (HPA), thể hiện qua đáp ứng bất thường với DST, là bất thường nội tiết phổ biến nhất được phát hiện. Do đó, chúng tôi đề xuất xét nghiệm DST 1 mg là xét nghiệm đầu tay để tầm soát tình trạng tăng cortisol ở những bệnh nhân này (xem mục “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận tình cờ” và mục ‘Phiên giải kết quả và hạn chế’ ở trên). Một số u tuyến thượng thận tình cờ tiết đủ cortisol để ức chế corticotropin (ACTH), ít nhất là một phần. Mặc dù những bệnh nhân này không có nhiều dấu hiệu điển hình của hội chứng Cushing rõ ràng, họ có thể có một hoặc nhiều tác động do dư thừa cortisol nội sinh (ví dụ: béo phì, tăng huyết áp, không dung nạp glucose hoặc đái tháo đường, rối loạn lipid máu, loãng xương).

Tùy thuộc vào mức độ quan trọng của sự bài tiết cortisol bởi các khối u thượng thận nguyên phát, phổ các bất thường sinh hóa sẽ khác nhau. Các trường hợp nhẹ hơn sẽ có mức UFC 24 giờ bình thường với cortisol nước bọt vào ban đêm tăng nhẹ, cortisol huyết thanh buổi sáng sau khi dùng DST 1 mg bị ức chế không hoàn toàn và nồng độ ACTH huyết tương bị ức chế một phần. Trong các trường hợp nghiêm trọng hơn, UFC, cortisol vào ban đêm và cortisol huyết thanh sau khi dùng DST 1 mg sẽ tăng rõ rệt và ACTH huyết tương có thể không phát hiện được 67. Xét nghiệm bằng DST 1 mg có khả năng bất thường cao nhất ở nhóm đối tượng này và chỉ nên thực hiện nếu có các đặc điểm chuyển hóa hoặc các biểu hiện khác tương thích với hội chứng Cushing, vì bệnh nhân không có bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào sẽ không được chỉ định điều trị. Chủ đề này được xem xét chi tiết riêng biệt. (Xem mục “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận tình cờ”.)

Hội chứng Cushing chu kỳ

Một số bệnh nhân mắc hội chứng Cushing chu kỳ, được đặc trưng bởi các đợt dư thừa cortisol xen kẽ với các giai đoạn bài tiết cortisol bình thường. Các đợt tăng cortisol có thể xảy ra đều đặn hoặc không đều đặn, với các giai đoạn giữa chu kỳ kéo dài từ vài ngày đến vài tháng 47. Đối với bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng Cushing chu kỳ, chúng tôi đề xuất thực hiện UFC hoặc cortisol nước bọt vào ban đêm thay vì DST. Nếu xét nghiệm ban đầu bình thường nhưng nghi ngờ lâm sàng cao, chúng tôi đề xuất theo dõi bằng cách thực hiện lại xét nghiệm. Hội chứng Cushing chu kỳ thực sự tương đối hiếm gặp, nhưng sự biến thiên trong bài tiết UFC là phổ biến ở tất cả các nguyên nhân gây ra hội chứng Cushing 68,69.

Các trường hợp khác

Đối với bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính, chúng tôi đề xuất thực hiện DST qua đêm 1 mg thay vì UFC. Đối với những bệnh nhân bị động kinh, nên thực hiện UFC hoặc đo cortisol vào ban đêm thay vì DST vì các loại thuốc chống co giật làm tăng quá trình thanh thải dexamethasone.

Xét nghiệm DST qua đêm không đáng tin cậy (cho kết quả dương tính giả) ở phụ nữ đang dùng thuốc tránh thai đường uống do sự gia tăng globulin gắn kết corticosteroid (CBG). Lý tưởng nhất, nên ngưng thuốc tránh thai đường uống hoặc các dạng estrogen khác trong sáu tuần trước khi bắt đầu xét nghiệm.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Ai cần được xét nghiệm? – Chúng tôi đề xuất xét nghiệm hội chứng tăng cortisol (hypercortisolism) ở những bệnh nhân có khả năng cao mắc bệnh, bao gồm những người có (xem mục ‘Ai cần được xét nghiệm?’ ở trên):

  • Các dấu hiệu bất thường so với độ tuổi (ví dụ: loãng xương hoặc tăng huyết áp ở người trẻ tuổi).
  • Nhiều đặc điểm tiến triển của hội chứng Cushing, đặc biệt là những đặc điểm có giá trị dự báo như: mặt đỏ bừng, yếu cơ gốc chi, vết rạn da (>1 cm chiều rộng và có màu đỏ/tím), và dễ bầm tím.
  • Các dấu hiệu nghiêm trọng không giải thích được (tăng huyết áp kháng trị, loãng xương) ở mọi lứa tuổi.
  • Các khối u tuyến thượng thận tình cờ phát hiện (adrenal incidentalomas).

Loại trừ việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh – Trước khi đánh giá khả năng mắc hội chứng Cushing, điều cốt yếu là phải khai thác tiền sử kỹ lưỡng để loại trừ việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh, vì những bệnh nhân này không nên được chỉ định làm các xét nghiệm chẩn đoán hội chứng Cushing. (Xem mục ‘Loại trừ việc sử dụng glucocorticoid ngoại sinh’ ở trên.)

Xét nghiệm ban đầu

  • Đối với những bệnh nhân có chỉ số nghi ngờ thấp, chúng tôi đề xuất thực hiện xét nghiệm ban đầu với một trong các xét nghiệm đầu tay sau: cortisol nước bọt vào ban đêm (hai lần đo), cortisol tự do trong nước tiểu (UFC) 24 giờ (hai lần đo), hoặc xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) 1 mg qua đêm. (Xem mục ‘Xét nghiệm ban đầu’ ở trên.)
  • Đối với những bệnh nhân có chỉ số nghi ngờ cao, chúng tôi đề xuất thực hiện hai hoặc ba xét nghiệm đầu tay: cortisol nước bọt vào ban đêm (hai lần đo), cortisol tự do trong nước tiểu (UFC) 24 giờ (hai lần đo), hoặc xét nghiệm ức chế dexamethasone (DST) 1 mg qua đêm. (Xem mục ‘Xét nghiệm ban đầu’ ở trên.)
  • Nếu UFC được chọn là xét nghiệm sàng lọc ban đầu, kết quả phải tăng rõ rệt (gấp ba lần giới hạn trên của mức bình thường đối với phương pháp xét nghiệm), nếu không, chẩn đoán hội chứng Cushing vẫn còn không chắc chắn và cần thực hiện các xét nghiệm khác. (Xem mục ‘Xét nghiệm ban đầu’ ở trên.)
  • Chúng tôi đề xuất sử dụng giới hạn trên của khoảng tham chiếu cho UFC và cortisol nước bọt, cùng với nồng độ cortisol huyết thanh < 1,8 mcg/dL (50 nmol/L) sau khi dùng dexamethasone làm ngưỡng cho một phản ứng bình thường. (Xem mục ‘Xét nghiệm ban đầu’ ở trên.)
  • Lựa chọn xét nghiệm ban đầu của chúng tôi trong các tình huống đặc biệt (thai kỳ, u tuyến thượng thận tình cờ, hội chứng Cushing chu kỳ) đã được trình bày ở trên. (Xem mục ‘Các nhóm đối tượng đặc biệt’ ở trên.)

Đánh giá bổ sung – Đối với bệnh nhân có ít nhất một kết quả xét nghiệm bất thường (có thể đại diện cho hội chứng Cushing thật sự hoặc kết quả dương tính giả), chúng tôi đề xuất thực hiện đánh giá bổ sung. Việc này bao gồm loại trừ tình trạng tăng cortisol sinh lý và chuyển tuyến đến bác sĩ nội tiết. Đánh giá bổ sung có thể bao gồm việc lặp lại xét nghiệm ban đầu hoặc thực hiện các xét nghiệm đầu tay khác. (Xem mục ‘Bất kỳ kết quả bất thường nào’ ở trên.)

Xác lập chẩn đoán

  • Chẩn đoán hội chứng Cushing được xác lập khi có ít nhất hai xét nghiệm đầu tay khác nhau cho kết quả bất thường rõ rệt và không thể giải thích được bằng các tình trạng khác gây tăng cortisol sinh lý. Bệnh nhân cần được đánh giá bổ sung nếu chỉ có một xét nghiệm bất thường hoặc kết quả chỉ bất thường nhẹ. (Xem mục ‘Bất thường (Đã xác nhận hội chứng Cushing)’ ở trên.)
  • Nếu kết quả xét nghiệm bình thường, bệnh nhân không mắc hội chứng Cushing trừ khi bệnh ở thể cực kỳ nhẹ hoặc có tính chất chu kỳ. Chúng tôi không đề xuất đánh giá thêm trừ khi các triệu chứng tiến triển hoặc nghi ngờ mắc hội chứng Cushing chu kỳ. (Xem mục ‘Kết quả bình thường (Ít khả năng mắc hội chứng Cushing)’ ở trên.)
  • Khi chẩn đoán đã được xác lập, các đánh giá bổ sung sẽ được thực hiện để xác định nguyên nhân gây tăng cortisol. (Xem “Xác định nguyên nhân hội chứng Cushing”.)

Tài liệu tham khảo

  1. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526.
  2. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing's syndrome. Lancet 2015; 386:913.
  3. Braun LT, Vogel F, Zopp S, et al.. Whom should we screen for Cushing Syndrome? The Endocrine Society Clinical Practice Guideline Recommendations 2008 Revisited. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022; 107:e3723.
  4. Weber SL. Cushing'S syndrome attributable to topical use of lotrisone. Endocr Pract 1997; 3:140.
  5. Nutting CM, Page SR. Iatrogenic Cushing's syndrome due to nasal betamethasone: a problem not to be sniffed at! Postgrad Med J 1995; 71:231.
  6. Hughes JM, Hichens M, Booze GW, Thorner MO. Cushing's syndrome from the therapeutic use of intramuscular dexamethasone acetate. Arch Intern Med 1986; 146:1848.
  7. Mann M, Koller E, Murgo A, et al. Glucocorticoidlike activity of megestrol. A summary of Food and Drug Administration experience and a review of the literature. Arch Intern Med 1997; 157:1651.
  8. Samaras K, Pett S, Gowers A, et al. Iatrogenic Cushing's syndrome with osteoporosis and secondary adrenal failure in human immunodeficiency virus-infected patients receiving inhaled corticosteroids and ritonavir-boosted protease inhibitors: six cases. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4394.
  9. Schwarze-Zander C, Klingmüller D, Klümper J, et al. Triamcinolone and ritonavir leading to drug-induced Cushing syndrome and adrenal suppression: description of a new case and review of the literature. Infection 2013; 41:1183.
  10. Olumide YM, Akinkugbe AO, Altraide D, et al. Complications of chronic use of skin lightening cosmetics. Int J Dermatol 2008; 47:344.
  11. Oldenburg-Ligtenberg PC, van der Westerlaken MM. A woman with Cushing's syndrome after use of an Indonesian herb: a case report. Neth J Med 2007; 65:150.
  12. Quddusi S, Browne P, Toivola B, Hirsch IB. Cushing syndrome due to surreptitious glucocorticoid administration. Arch Intern Med 1998; 158:294.
  13. Kelly CJ, Ogilvie A, Evans JR, et al. Raised cortisol excretion rate in urine and contamination by topical steroids. BMJ 2001; 322:594.
  14. Cizza G, Nieman LK, Doppman JL, et al. Factitious Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3573.
  15. Lin CL, Wu TJ, Machacek DA, et al. Urinary free cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatography in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:151.
  16. Workman RJ, Nicholson WE, McCammon DK. Factitious hypercortisoluria. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3050.
  17. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5593.
  18. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-Cushing's states. Endocr Rev 1998; 19:647.
  19. LIDDLE GW. Tests of pituitary-adrenal suppressibility in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1960; 20:1539.
  20. Loosen PT, Chambliss B, DeBold CR, et al. Psychiatric phenomenology in Cushing's disease. Pharmacopsychiatry 1992; 25:192.
  21. Pfohl B, Sherman B, Schlechte J, Winokur G. Differences in plasma ACTH and cortisol between depressed patients and normal controls. Biol Psychiatry 1985; 20:1055.
  22. Pfohl B, Sherman B, Schlechte J, Stone R. Pituitary-adrenal axis rhythm disturbances in psychiatric depression. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:897.
  23. Gold PW, Loriaux DL, Roy A, et al. Responses to corticotropin-releasing hormone in the hypercortisolism of depression and Cushing's disease. Pathophysiologic and diagnostic implications. N Engl J Med 1986; 314:1329.
  24. Amsterdam JD, Maislin G, Winokur A, et al. The oCRH stimulation test before and after clinical recovery from depression. J Affect Disord 1988; 14:213.
  25. Groote Veldman R, Meinders AE. On the mechanism of alcohol-induced pseudo-Cushing's syndrome. Endocr Rev 1996; 17:262.
  26. Besemer F, Pereira AM, Smit JW. Alcohol-induced Cushing syndrome. Hypercortisolism caused by alcohol abuse. Neth J Med 2011; 69:318.
  27. Yanovski JA, Nieman LK, Doppman JL, et al. Plasma levels of corticotropin-releasing hormone in the inferior petrosal sinuses of healthy volunteers, patients with Cushing's syndrome, and patients with pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1485.
  28. Biller BM, Federoff HJ, Koenig JI, Klibanski A. Abnormal cortisol secretion and responses to corticotropin-releasing hormone in women with hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:311.
  29. Luger A, Deuster PA, Kyle SB, et al. Acute hypothalamic-pituitary-adrenal responses to the stress of treadmill exercise. Physiologic adaptations to physical training. N Engl J Med 1987; 316:1309.
  30. Gold PW, Gwirtsman H, Avgerinos PC, et al. Abnormal hypothalamic-pituitary-adrenal function in anorexia nervosa. Pathophysiologic mechanisms in underweight and weight-corrected patients. N Engl J Med 1986; 314:1335.
  31. O'Brien JT, Ames D, Schweitzer I. HPA axis function in depression and dementia: A review. Int J Geriatr Psychiatry 1993; 8:887.
  32. Yanovski JA, Cutler GB Jr, Chrousos GP, Nieman LK. Corticotropin-releasing hormone stimulation following low-dose dexamethasone administration. A new test to distinguish Cushing's syndrome from pseudo-Cushing's states. JAMA 1993; 269:2232.
  33. Galm BP, Qiao N, Klibanski A, et al. Accuracy of Laboratory Tests for the Diagnosis of Cushing Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105.
  34. Rubinstein G, Osswald A, Hoster E, et al. Time to Diagnosis in Cushing's Syndrome: A Meta-Analysis Based on 5367 Patients. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105.
  35. Baid SK, Rubino D, Sinaii N, et al. Specificity of screening tests for Cushing's syndrome in an overweight and obese population. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3857.
  36. Crapo L. Cushing's syndrome: a review of diagnostic tests. Metabolism 1979; 28:955.
  37. Mengden T, Hubmann P, Müller J, et al. Urinary free cortisol versus 17-hydroxycorticosteroids: a comparative study of their diagnostic value in Cushing's syndrome. Clin Investig 1992; 70:545.
  38. Hellman L, Weitzman ED, Roffwarg H, et al. Cortisol is secreted episodically in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1970; 30:686.
  39. Sederberg-Olsen P, Binder C, Kehlet H, et al. Episodic variation in plasma corticosteroids in subjects with Cushing's syndrome of differing etiology. J Clin Endocrinol Metab 1973; 36:906.
  40. Van Cauter E, Refetoff S. Evidence for two subtypes of Cushing's disease based on the analysis of episodic cortisol secretion. N Engl J Med 1985; 312:1343.
  41. Elamin MB, Murad MH, Mullan R, et al. Accuracy of diagnostic tests for Cushing's syndrome: a systematic review and metaanalyses. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1553.
  42. Kidambi S, Raff H, Findling JW. Limitations of nocturnal salivary cortisol and urine free cortisol in the diagnosis of mild Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol 2007; 157:725.
  43. Elias PC, Martinez EZ, Barone BF, et al. Late-night salivary cortisol has a better performance than urinary free cortisol in the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:2045.
  44. Raff H, Auchus RJ, Findling JW, Nieman LK. Urine free cortisol in the diagnosis of Cushing's syndrome: is it worth doing and, if so, how? J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:395.
  45. Carroll BJ, Curtis GC, Davies BM, et al. Urinary free cortisol excretion in depression. Psychol Med 1976; 6:43.
  46. Mericq MV, Cutler GB Jr. High fluid intake increases urine free cortisol excretion in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:682.
  47. Meinardi JR, Wolffenbuttel BH, Dullaart RP. Cyclic Cushing's syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007; 157:245.
  48. Alwani RA, Schmit Jongbloed LW, de Jong FH, et al. Differentiating between Cushing's disease and pseudo-Cushing's syndrome: comparison of four tests. Eur J Endocrinol 2014; 170:477.
  49. Invitti C, Pecori Giraldi F, de Martin M, Cavagnini F. Diagnosis and management of Cushing's syndrome: results of an Italian multicentre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:440.
  50. Castro M, Elias PC, Quidute AR, et al. Out-patient screening for Cushing's syndrome: the sensitivity of the combination of circadian rhythm and overnight dexamethasone suppression salivary cortisol tests. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:878.
  51. Laudat MH, Cerdas S, Fournier C, et al. Salivary cortisol measurement: a practical approach to assess pituitary-adrenal function. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66:343.
  52. Bonnin R, Villabona C, Rivera A, et al. Is salivary cortisol a better index than free cortisol in serum or urine for diagnosis of Cushing syndrome? Clin Chem 1993; 39:1353.
  53. Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2681.
  54. Putignano P, Toja P, Dubini A, et al. Midnight salivary cortisol versus urinary free and midnight serum cortisol as screening tests for Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4153.
  55. Papanicolaou DA, Mullen N, Kyrou I, Nieman LK. Nighttime salivary cortisol: a useful test for the diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4515.
  56. Yaneva M, Mosnier-Pudar H, Dugué MA, et al. Midnight salivary cortisol for the initial diagnosis of Cushing's syndrome of various causes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3345.
  57. Viardot A, Huber P, Puder JJ, et al. Reproducibility of nighttime salivary cortisol and its use in the diagnosis of hypercortisolism compared with urinary free cortisol and overnight dexamethasone suppression test. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5730.
  58. Raff H, Homar PJ, Burns EA. Comparison of two methods for measuring salivary cortisol. Clin Chem 2002; 48:207.
  59. Liu H, Bravata DM, Cabaccan J, et al. Elevated late-night salivary cortisol levels in elderly male type 2 diabetic veterans. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:642.
  60. Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler GB Jr, et al. A single midnight serum cortisol measurement distinguishes Cushing's syndrome from pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1163.
  61. Newell-Price J, Trainer P, Perry L, et al. A single sleeping midnight cortisol has 100% sensitivity for the diagnosis of Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43:545.
  62. Blethen SL, Chasalow FI. Overnight dexamethasone suppression test: normal responses and the diagnosis of Cushing's syndrome. Steroids 1989; 54:185.
  63. Findling JW, Raff H, Aron DC. The low-dose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1222.
  64. Meikle AW. Dexamethasone suppression tests: usefulness of simultaneous measurement of plasma cortisol and dexamethasone. Clin Endocrinol (Oxf) 1982; 16:401.
  65. Borcherding SM, Baciewicz AM, Self TH. Update on rifampin drug interactions. II. Arch Intern Med 1992; 152:711.
  66. Manetti L, Rossi G, Grasso L, et al. Usefulness of salivary cortisol in the diagnosis of hypercortisolism: comparison with serum and urinary cortisol. Eur J Endocrinol 2013; 168:315.
  67. Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N. Endogenous subclinical hypercortisolism: Diagnostic uncertainties and clinical implications. J Endocrinol Invest 2006; 29:471.
  68. Alexandraki KI, Kaltsas GA, Isidori AM, et al. The prevalence and characteristic features of cyclicity and variability in Cushing's disease. Eur J Endocrinol 2009; 160:1011.
  69. Petersenn S, Newell-Price J, Findling JW, et al. High variability in baseline urinary free cortisol values in patients with Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80:261.

Có thể bạn quan tâm