dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Hippel-Lindau

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Bệnh Von Hippel-Lindau (VHL) là hội chứng di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, phát sinh do các biến thể gây bệnh ở dòng mầm trong gen VHL. Đặc trưng của bệnh VHL là sự xuất hiện của nhiều loại u lành tính và ác tính khác nhau.

Bài viết này tập trung vào biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh VHL. Các nội dung về sinh học phân tử, cơ chế bệnh sinh, cũng như phác đồ quản lý và theo dõi bệnh VHL sẽ được thảo luận trong các bài viết riêng biệt.

DỊCH TỄ HỌC

Tỷ lệ lưu hành – Bệnh VHL là hội chứng di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, gây ra bởi các biến thể gây bệnh ở dòng mầm trong gen VHL. VHL, sản phẩm của gen VHL, là một protein ức chế khối u thực hiện nhiều chức năng quan trọng trong tế bào (hình 1). Biến thể gây bệnh trong gen VHL xuất hiện ở khoảng 1 trong 36.000 cá thể 1-3 và là tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VHL. (Xem ‘Chẩn đoán bệnh VHL’ bên dưới.)

Tuổi khởi phát – Ở bệnh nhân mắc VHL, tuổi trung bình khi khởi phát bất kỳ khối u liên quan nào là khoảng 26 tuổi 1. Tuy nhiên, độ tuổi khởi phát thực tế thay đổi tùy theo từng loại u (bảng 1), do đó bệnh nhân có thể xuất hiện khối u đầu tiên ngay từ thời thơ ấu, tuổi thanh thiếu niên hoặc khi trưởng thành (bảng 1) 4. Những bệnh nhân đã biết mắc VHL và đang trong quá trình theo dõi có thể được chẩn đoán sớm từ giai đoạn nhũ nhi đối với một số loại u, chẳng hạn như u nguyên bào mạch võng mạc. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Tất cả các biểu hiện lâm sàng liên quan đến bệnh VHL hầu như bộc lộ hoàn toàn trước 60 tuổi 1,5,6. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ bên dưới.)

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Đặc trưng lâm sàng của bệnh VHL là sự xuất hiện của các u lành tính và ác tính đặc hiệu. Ở bệnh nhân VHL, các khối u này có thể xuất hiện ở nhiều độ tuổi và tần suất khác nhau (bảng 1), với các biểu hiện lâm sàng thay đổi tùy thuộc vào loại u. Tuy nhiên, đa số các trường hợp xảy ra ở người trẻ (thường dưới 40 tuổi), có tính chất song phương và/hoặc đa ổ, và nhìn chung tiến triển âm thầm.

Các khối u đặc hiệu liên quan đến bệnh VHL bao gồm:

U nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương (CNS)

U nguyên bào mạch CNS (các khối u lành tính được khu trú rõ, giàu mạch máu mao dẫn) là tổn thương phổ biến nhất liên quan đến bệnh VHL, ảnh hưởng đến 60 đến 84% bệnh nhân 1,2,7. Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u nguyên bào mạch tản phát (không liên quan đến bệnh VHL) được thảo luận riêng biệt. (Xem “U nguyên bào mạch”, phần về ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Độ tuổi – U nguyên bào mạch liên quan đến bệnh VHL thường xuất hiện ở thập kỷ thứ hai của cuộc đời (bảng 1), với độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 29 tuổi và dao động từ 9 đến 78 tuổi 1. Bệnh nhân mắc bệnh VHL thường có xu hướng khởi phát u nguyên bào mạch ở độ tuổi trẻ hơn so với những bệnh nhân mắc u nguyên bào mạch tản phát. Việc theo dõi u nguyên bào mạch CNS ở bệnh nhân VHL sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Vị trí – U nguyên bào mạch liên quan đến bệnh VHL thường đa ổ và nằm ở dưới lều. Các khối u này điển hình xuất hiện ở tủy sống (51%), tiểu não (38%) và thân não (10%); trường hợp u nằm ở các vùng trên lều rất hiếm gặp (2%) 1,2,7,8.

Triệu chứng – U nguyên bào mạch không xâm lấn tại chỗ cũng như không di căn. Tuy nhiên, chúng có thể gây ra triệu chứng thông qua việc chèn ép các cấu trúc lân cận và gây xuất huyết, do chính bản thân khối u nguyên bào mạch hoặc do sự hình thành nang xung quanh tổn thương.

U nguyên bào mạch mao mạch võng mạc

Ở bệnh nhân mắc bệnh VHL, tần suất xuất hiện u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc rất cao (dao động từ 49 đến 85%). Hầu hết các trường hợp u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc (lên đến 70%) ở bệnh nhân VHL được chẩn đoán trước 60 tuổi.

Độ tuổi – Bệnh nhân VHL thường khởi phát u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc ở độ tuổi từ 12 đến 25 (bảng 1), mặc dù một số trường hợp có thể xuất hiện từ giai đoạn nhũ nhi. So với các khối u võng mạc tản phát, u nguyên bào mạch võng mạc liên quan đến bệnh VHL thường xuất hiện ở độ tuổi trẻ hơn nhiều và có xu hướng đa ổ hơn 9.

Việc theo dõi u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc ở trẻ em là cần thiết vì chẩn đoán và điều trị sớm có thể giúp bảo tồn thị lực. Độ tuổi khởi phát sớm của khối u này cũng là một trong những lý do khiến xét nghiệm di truyền các biến thể gây bệnh VHL được thực hiện ngay từ thời kỳ nhũ nhi. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Vị trí – U nguyên bào mạch mao mạch võng mạc liên quan đến bệnh VHL thường được tìm thấy ở vùng ngoại vi võng mạc (85%) và ít phổ biến hơn ở vùng cạnh gai thị (15%) 10. Chúng thường có tính chất đa ổ và song phương.

Trong một nghiên cứu quan sát trên 890 bệnh nhân mắc bệnh VHL, tỷ lệ lưu hành chung của u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc ở ít nhất một mắt là 37% (335 bệnh nhân) 10,11. Các tổn thương được phát hiện đơn phương ở 42% và song phương ở 58% số bệnh nhân bị ảnh hưởng. Không tìm thấy mối tương quan nào giữa độ tuổi, giới tính hoặc bên mắt bị tổn thương. Trong số các mắt bị ảnh hưởng, phần lớn (87%) có các khối u có thể quan sát riêng biệt. Số lượng khối u ở vùng ngoại vi trung bình là 2,5 ± 1,8 mỗi mắt, với 25% số mắt có tổn thương võng mạc ở nhiều hơn một phần tư thị trường. Bệnh nhân mang các biến thể sai nghĩa (missense) của gen VHL mã hóa cho miền alpha của protein có nhiều khả năng xuất hiện các tổn thương võng mạc hơn, trong khi các biến thể sai nghĩa mã hóa cho miền beta thường dẫn đến các u nguyên bào mạch có xu hướng nằm ở vùng ngoại vi 12. Tỷ lệ mắc u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc thấp nhất ở những người bị mất đoạn hoàn toàn gen VHL (15%) 11.

Triệu chứng – Suy giảm thị lực do u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc thường gây ra bởi dịch tiết từ khối u dẫn đến phù võng mạc, hoặc do các hiệu ứng co kéo, trong đó sự tăng sinh tế bào thần kinh đệm trên bề mặt khối u tạo ra các nếp gấp và biến dạng võng mạc 13. Ngoài ra, u nguyên bào mạch mao mạch võng mạc có thể xuất huyết, dẫn đến bong võng mạc, tăng nhãn áp và mất thị lực. Nguy cơ mất thị lực tăng dần theo tuổi tác 11.

Ung thư biểu mô tế bào thận

Trong số các bệnh nhân mắc bệnh VHL, khoảng hai phần ba có nguy cơ tiến triển thành nhiều nang thận và ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) 1,2,14.

Độ tuổi – Chẩn đoán RCC ở bệnh nhân mắc VHL trước 20 tuổi là rất hiếm, mặc dù bệnh có thể khởi phát ở lứa tuổi thanh thiếu niên (bảng 1) 15,16. Sau đó, RCC xuất hiện với tần suất ngày càng tăng. Việc theo dõi RCC ở bệnh nhân mắc bệnh VHL sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Trong một nghiên cứu quan sát trên 152 bệnh nhân mắc VHL, xác suất phát triển RCC trước 60 tuổi được ước tính là 69% 1. Tỷ lệ mắc RCC thấp hơn ở những bệnh nhân có các biến thể gây bệnh cụ thể trong gen VHL. (Xem ‘Các thể bệnh VHL’ bên dưới.)

Vị trí và mối liên quan với nang thận – RCC thường đa ổ, song phương và có thể khởi phát cùng với các nang thận hoặc phát triển de novo (mới) từ nhu mô thận không có nang. Mặc dù các nang thận có thể là lành tính, nhưng chúng được coi là tổn thương tiền ung thư. Các thành phần đặc bên trong những nang thận trông có vẻ lành tính hầu như luôn chứa RCC 17. (Xem “Nang thận đơn thuần và phức tạp ở người lớn”.)

Mô bệnh học – Hầu như tất cả các trường hợp RCC liên quan đến bệnh VHL đều là u tế bào sáng 2. Các thay đổi mô bệnh học trong nhu mô thận diễn ra lan tỏa và không chỉ giới hạn ở các nang thận 18. Phân tích vi thể hệ thống đã xác định được nhiều bất thường tế bào sáng, vốn được cho là tiền thân của RCC tế bào sáng. Những tiền thân tế bào sáng tương tự không được ghi nhận trong nhu mô thận của bệnh nhân mắc RCC tản phát hoặc bệnh nhân không mắc RCC. (Xem “Dịch tễ học, bệnh lý và cơ chế bệnh sinh của ung thư biểu mô tế bào thận”, phần về ‘Ung thư biểu mô tế bào sáng’.)

RCC có mô bệnh học không phải tế bào sáng thường không liên quan đến bệnh VHL nhưng có thể được thấy trong các hội chứng ung thư thận di truyền khác 19,20. RCC nhú tế bào sáng đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân mắc bệnh VHL 21,22, tuy nhiên tỷ lệ lưu hành của các tổn thương này dường như thấp. (Xem “Các hội chứng ung thư thận di truyền”.)

Triệu chứng – RCC liên quan đến bệnh VHL thường có tốc độ phát triển chậm, mặc dù một số tổn thương có thể biểu hiện tiến triển bệnh nhanh hơn. Một loạt nghiên cứu quan sát đã đánh giá 64 bệnh nhân mắc VHL có tổng cộng 96 khối u thận đã được phân tích các biến thể gây bệnh ở dòng mầm. Phần lớn (54 bệnh nhân) được điều trị, số còn lại (10 bệnh nhân) được theo dõi với thời gian trung bình là 55 tháng 23. Trong số 96 khối u này, tốc độ phát triển trung bình là 4,4 mm/năm và thời gian nhân đôi thể tích trung bình là 26 tháng.

Các chi tiết sâu hơn về biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán RCC được thảo luận riêng biệt. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và phân giai đoạn ung thư biểu mô tế bào thận”, phần về ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

U tủy thượng thận (pheochromocytoma)

U tủy thượng thận là khối u tiết catecholamine, xuất phát từ các tế bào ưa crom của tủy thượng thận và các hạch giao cảm. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u tủy thượng thận”.)

Trong tổng số bệnh nhân mắc bệnh VHL, tần suất xuất hiện u tủy thượng thận dao động từ 10 đến 20% 1,24,25. Tần suất này cũng thay đổi tùy thuộc vào thể bệnh VHL. (Xem ‘Các thể bệnh VHL’ bên dưới.)

U tủy thượng thận cũng có thể xuất hiện tản phát hoặc kết hợp với các hội chứng di truyền khác, chẳng hạn như đa u nội tiết loại 2 (MEN2), bệnh u sợi thần kinh loại 1 và các biến thể gây bệnh trong gen mã hóa các tiểu đơn vị của succinate dehydrogenase, cùng nhiều nguyên nhân khác 26. Các hội chứng di truyền liên quan đến u tủy thượng thận được thảo luận riêng biệt. (Xem “U tủy thượng thận và u cận hạch trong các rối loạn di truyền”.)

Độ tuổi – Ở bệnh nhân mắc VHL, độ tuổi trung vị khi khởi phát u tủy thượng thận là 30 tuổi (bảng 1). Tuy nhiên, các khối u này cũng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân nhi mắc bệnh VHL 27,28.

Vị trí – U tủy thượng thận liên quan đến bệnh VHL thường biểu hiện dưới dạng đa u, có thể khu trú tại tuyến thượng thận (khoảng 90%) hoặc ngoài thượng thận (tức là u cận hạch; khoảng 10%) 29. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u cận hạch”, phần về ‘Bệnh VHL’.)

Triệu chứng – Bệnh nhân mắc u tủy thượng thận liên quan đến VHL có thể có hoặc không có triệu chứng, do quá trình sản xuất catecholamine ở các khối u này rất khác nhau 29-33.

Hầu hết bệnh nhân mắc u tủy thượng thận liên quan đến VHL đều sản xuất catecholamine và có thể biểu hiện các triệu chứng kinh điển như tăng huyết áp, đổ mồ hôi, nhịp tim nhanh và thay đổi tâm trạng rõ rệt. Các khối u này hầu như chỉ sản xuất normetanephrine (chỉ điểm cho việc sản xuất norepinephrine) 34. Xét nghiệm sinh hóa thường cho thấy tỷ lệ normetanephrine trên metanephrine ở mức cao. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u tủy thượng thận”, phần về ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Ngược lại, khoảng một phần ba số bệnh nhân mắc u tủy thượng thận liên quan đến VHL có khối u “im lặng” về mặt sinh hóa, không có triệu chứng hoặc bằng chứng của việc dư thừa catecholamine 29,31. Những bệnh nhân này có thể được phát hiện khối u thông qua các nghiên cứu hình ảnh trong quá trình theo dõi hoặc tình cờ phát hiện khối u thượng thận khi thực hiện các chẩn đoán hình ảnh vì lý do khác.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh VHL cần thực hiện phẫu thuật và chưa được theo dõi u tủy thượng thận gần đây, bác sĩ lâm sàng cần đánh giá nguy cơ u tủy thượng thận ẩn do khả năng xảy ra các biến chứng khi gây mê, bao gồm cường giao cảm và tăng huyết áp kịch phát. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Các chi tiết sâu hơn về biểu hiện lâm sàng, các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh phù hợp và chẩn đoán u tủy thượng thận được thảo luận riêng biệt (lưu đồ 1). (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u tủy thượng thận”.)

Tổn thương tụy

Các bất thường ở tụy được ghi nhận ở 30 đến 70% bệnh nhân mắc bệnh VHL 35. Các tổn thương tụy thường gặp nhất bao gồm 35,36:

Nang nhầy ở tụy không xuất hiện ở bệnh nhân mắc bệnh VHL. (Xem “Phân loại các loại nang tụy”.)

Bệnh nhân mắc bệnh VHL cũng không tăng nguy cơ mắc ung thư biểu mô tuyến tụy. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và phân giai đoạn ung thư tụy ngoại tiết”.)

Nang tụy và u nang thanh dịch

Biểu hiện lâm sàng của nang tụy và u nang thanh dịch ở bệnh nhân mắc bệnh VHL như sau:

Độ tuổi – Nang tụy và u nang thanh dịch liên quan đến bệnh VHL thường khởi phát trong độ tuổi từ 24 đến 35 (bảng 1).

Vị trí – Các nang tụy liên quan đến bệnh VHL thường có nhiều thùy. Trong một nghiên cứu quan sát trên 122 bệnh nhân mắc VHL với nhiều tổn thương tụy khác nhau, phần lớn các nang tụy đa thùy phân bố rải rác khắp tụy (80%), tiếp theo là ở vùng thân/đuôi tụy (16%) và vùng đầu/cổ tụy (4%) 35.

Trong cùng nghiên cứu đó, đối với các trường hợp u nang thanh dịch liên quan đến bệnh VHL (hình 1), phần lớn nằm ở vùng đầu/cổ tụy và vùng thân/đuôi tụy (mỗi vị trí chiếm 40%), số còn lại phân bố rải rác khắp tụy (20%) 35.

Triệu chứng – Nang tụy và u nang thanh dịch ở bệnh nhân VHL có thể không gây triệu chứng (ngay cả với những tổn thương lớn) và thường được chẩn đoán tình cờ qua các chẩn đoán hình ảnh. Tuy nhiên, một số tổn thương có thể gây đau thượng vị 37,38, tắc mật 39, hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa 35 do chèn ép các cơ quan và mạch máu lân cận.

Viêm tụy và suy tụy rất hiếm gặp, mặc dù rối loạn chức năng tụy ngoại tiết đã từng được báo cáo. Bệnh nhân có thể được hỏi về đặc điểm phân và thói quen tiêu hóa trong quá trình theo dõi các khối u liên quan đến bệnh VHL. (Xem “Suy tụy ngoại tiết” và ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Các khối u thần kinh nội tiết tụy

Biểu hiện lâm sàng của các khối u thần kinh nội tiết tụy ở bệnh nhân mắc bệnh VHL như sau:

Vị trí – Các khối u thần kinh nội tiết tụy liên quan đến bệnh VHL có thể là đơn ổ hoặc đa ổ. Trong một loạt nghiên cứu quan sát trên 122 bệnh nhân mắc VHL với nhiều tổn thương tụy khác nhau, hầu hết các khối u thần kinh nội tiết nằm ở vùng đầu/cổ tụy (60%), tiếp theo là vùng thân/đuôi tụy (33%) và phân bố rải rác (7%) 35.

Mặc dù đa số các khối u thần kinh nội tiết tụy liên quan đến VHL thường khu trú tại tụy, một số có thể di căn, thường là đến các hạch vùng hoặc gan. Trong một loạt nghiên cứu quan sát trên 108 bệnh nhân mắc VHL và có khối u thần kinh nội tiết tụy, 9 bệnh nhân (8%) có bệnh lý di căn 36. Các khối u có khả năng di căn cao nhất là những khối có đường kính >3 cm, thời gian nhân đôi khối u nhanh (<500 ngày) và có các biến thể gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh) dạng sai nghĩa và/hoặc ở exon 3 của gen VHL 36,40-42. (Xem “Bệnh lý và phân loại các khối u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa-tụy”, phần về ‘Phân loại và thuật ngữ’.)

Mô bệnh học – Mặc dù hầu hết các khối u thần kinh nội tiết tụy liên quan đến VHL đều biệt hóa tốt (u thần kinh nội tiết tụy [pNET] độ 1 hoặc độ 2) 41,42, các khối u biệt hóa tốt độ ác tính cao (tức là pNET, độ 3) và các khối u biệt hóa kém độ ác tính cao (ung thư biểu mô thần kinh nội tiết) cũng đã được mô tả (bảng 2) 43,44.

Triệu chứng – Hầu hết các khối u thần kinh nội tiết tụy liên quan đến bệnh VHL đều không chức năng (tức là không tiết peptide) và phát triển chậm mà không gây ra các triệu chứng liên quan đến việc sản xuất dư thừa peptide 35,45. Đa số các khối u thần kinh nội tiết tụy không triệu chứng được chẩn đoán trong quá trình theo dõi bằng chẩn đoán hình ảnh 36. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Khi có triệu chứng, các biểu hiện phổ biến bao gồm đau bụng, sụt cân, chán ăn, buồn nôn và vàng da tắc mật, cùng các triệu chứng khác. (Xem “Phân loại, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và phân giai đoạn các khối u thần kinh nội tiết tụy”, phần về ‘Các khối u không chức năng’.)

Tuy nhiên, một số ít bệnh nhân mắc u thần kinh nội tiết tụy có chức năng có thể biểu hiện các triệu chứng liên quan đến peptide được tiết ra, chẳng hạn như tiêu chảy do peptide vận mạch ruột (VIP) và các cơn hạ đường huyết do insulin 35. Sau khi chẩn đoán xác định u thần kinh nội tiết tụy có chức năng, những bệnh nhân này có thể được theo dõi bằng cách sử dụng nồng độ polypeptide tụy đặc hiệu cho khối u để đánh giá mức độ bệnh 39. (Xem “Phân loại, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và phân giai đoạn các khối u thần kinh nội tiết tụy”, phần về ‘Các khối u có chức năng’.)

Các chi tiết sâu hơn về biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán các khối u thần kinh nội tiết tụy được thảo luận riêng biệt. (Xem “Phân loại, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và phân giai đoạn các khối u thần kinh nội tiết tụy”.)

U túi nội dịch tai giữa

U túi nội dịch (ELST) tai giữa là các tổn thương tăng sinh mạch máu mạnh, xuất phát từ phần sau của xương thái dương 46. Ở bệnh nhân mắc bệnh VHL, tần suất xuất hiện ELST dao động từ 10 đến 25% 46-53.

Độ tuổi – Mặc dù các khối u này cũng có thể xuất hiện tản phát, nhưng chúng khởi phát ở độ tuổi trẻ hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh VHL 48. ELST thường được chẩn đoán trong độ tuổi từ 24 đến 35, nhưng cũng có thể xuất hiện sớm từ 12 tuổi (bảng 1).

Vị trí – ELST nằm bên trong phần sau của xương thái dương và có xu hướng xuất hiện hai bên ở bệnh nhân mắc bệnh VHL cao hơn so với người không mắc bệnh 48. Trong hai báo cáo khác ở bệnh nhân VHL, 5 trong số 34 khối u (15%) xuất hiện hai bên 46,47.

Triệu chứng – ELST là những khối u tiến triển chậm, âm thầm, tuy nhiên chúng vẫn có thể gây triệu chứng do ảnh hưởng đến các cấu trúc tại chỗ. Các biểu hiện lâm sàng phổ biến của ELST bao gồm các triệu chứng về thính giác và tiền đình, chẳng hạn như thay đổi thính lực hoặc mất thính lực, ù tai và chóng mặt 54. Ít phổ biến hơn, các tổn thương này có thể biểu hiện bằng đau tai hoặc yếu cơ mặt do liệt dây thần kinh mặt 46-49,53. Những bệnh nhân có triệu chứng về thính giác hoặc tiền đình cần được giới thiệu đi đo thính lực. Bất kỳ bệnh nhân nào có kết quả đo thính lực bất thường đều nên được tầm soát ELST bằng chụp cắt lớp vi tính (CT) nền sọ hoặc cộng hưởng từ (MRI) với các lớp cắt mỏng qua xương thái dương 46. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Các cơ chế sau đây có thể gây mất thính lực và các triệu chứng khác 49:

  • Khối u có thể xâm lấn bao tai, dẫn đến phá hủy mê đạo màng và làm gián đoạn dòng chảy nội dịch.
  • Mất thính lực đột ngột, không hồi phục có thể do xuất huyết trong mê đạo.
  • Mất thính lực, ù tai và chóng mặt khởi phát từ từ có thể do tắc nghẽn quá trình tái hấp thu dịch tại túi nội dịch (túi nội dịch bị ứ dịch – hydrops).

Trong một nghiên cứu quan sát trên 40 bệnh nhân mắc bệnh VHL, việc chẩn đoán ELST được nghi ngờ dựa trên các triệu chứng về thính giác và tiền đình (34%), đo thính lực (30%) và MRI (12,5%) 54. Hầu hết các ca ELST được chẩn đoán qua chẩn đoán hình ảnh (90%) đều có kèm theo các kết quả đo thính lực bất thường 54.

Hình ảnh học – Chẩn đoán ELST thường được xác định thông qua các nghiên cứu hình ảnh chuyên sâu. Việc quan sát ELST trên các chẩn đoán hình ảnh đòi hỏi các kỹ thuật chuyên biệt, chẳng hạn như CT nền sọ hoặc MRI ống tai trong với các lớp cắt mỏng qua xương thái dương. Cần lưu ý rằng, ELST có thể bị bỏ sót trên các phim MRI theo dõi u nguyên bào mạch hệ thần kinh trung ương thông thường. Các dấu hiệu hình ảnh đặc trưng cho các khối u này bao gồm vị trí sau mê đạo; trên phim CT thấy hiện tượng vôi hóa trong khối u; và trên phim MRI thấy tín hiệu tăng cường khu trú trên ảnh T1 (không tiêm thuốc tương phản) và tín hiệu không đồng nhất trên ảnh T2 55,56.

Việc theo dõi ELST ở bệnh nhân mắc bệnh VHL sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

U nang tuyến nhú

Ở bệnh nhân mắc bệnh VHL, u nang tuyến nhú có thể xuất hiện ở cả mào tinh hoàn (đối với nam giới) và dây chằng rộng (đối với nữ giới), đây còn được gọi là u nhú phần phụ có nguồn gốc từ ống trung thận 57.

U nang tuyến nhú của mào tinh hoàn – Ở nam giới mắc bệnh VHL, u nang tuyến nhú của mào tinh hoàn thường được chẩn đoán trong độ tuổi từ 14 đến 40 (bảng 1). Tần suất gặp các tổn thương này dao động từ 25 đến 60% 58. Phần lớn các trường hợp không có triệu chứng và được chẩn đoán thông qua thăm khám lâm sàng hoặc siêu âm bìu. Hiếm gặp hơn, những tổn thương này có thể biểu hiện bằng tình trạng sưng bìu không đau 59 hoặc gây vô sinh nếu xuất hiện ở cả hai bên 60.

U nang tuyến nhú mào tinh hoàn hai bên gần như là dấu hiệu đặc hiệu (pathognomonic) của bệnh VHL 2,58. Ngược lại, nang mào tinh hoàn đơn lẻ là tình trạng phổ biến ở nam giới nói chung và không nên gợi ý đến bệnh VHL nếu không có các dấu hiệu liên quan khác của hội chứng này.

U nang tuyến nhú của dây chằng rộng – Ở nữ giới mắc bệnh VHL, u nang tuyến nhú của dây chằng rộng thường được chẩn đoán trong độ tuổi từ 16 đến 46 (bảng 1). Tỷ lệ mắc thực tế của các tổn thương này vẫn chưa được biết rõ vì đa số không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ khi thăm khám hoặc thực hiện các chẩn đoán hình ảnh (như siêu âm qua ngả âm đạo, chụp CT khung chậu hoặc MRI khung chậu 61). Tần suất ước tính của tổn thương này ở nữ giới mắc bệnh VHL là khoảng 10% 62,63. Những trường hợp có triệu chứng thường báo cáo các tình trạng như đau bụng, đau khi giao hợp và rong kinh.

CHẨN ĐOÁN BỆNH VHL

Khi nào cần nghi ngờ chẩn đoán

Cần nghi ngờ chẩn đoán bệnh VHL ở những bệnh nhân trẻ tuổi có các khối u đặc trưng liên quan đến VHL 2,58,64-66, những cá thể có tiền sử gia đình mắc bệnh VHL và những người có các biến thể gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh) thứ phát trong gen VHL. Các tiêu chuẩn lâm sàng để sàng lọc bệnh nhân mắc bệnh VHL được cung cấp bởi Bệnh viện Đa khoa Massachusetts về Phân tích Nguy cơ Ung thư và phòng khám VHL (bảng 3). (Xem “Tiếp cận chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và quản lý khối u thận nhỏ”, phần về ‘Tư vấn di truyền’.)

Những cá thể nghi ngờ mắc bệnh VHL cần được giới thiệu đến các trung tâm chuyên khoa để đánh giá toàn diện, tư vấn di truyền và chẩn đoán xác định thông qua xét nghiệm di truyền gen VHL. Danh sách các Trung tâm Chăm sóc Lâm sàng VHL được phê duyệt có tại trang web của Liên minh VHL (VHL Alliance) 67. Các trung tâm này đã được phê duyệt dựa trên các tiêu chuẩn chăm sóc do hội đồng cố vấn y khoa của Liên minh VHL xây dựng. Liên minh VHL cũng cung cấp các khuyến nghị về việc theo dõi liên tục cho những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc bệnh VHL (bảng 4). (Xem ‘Tư vấn di truyền’ bên dưới và ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Bệnh nhân có các khối u đặc trưng liên quan đến bệnh VHL – Những cá thể biểu hiện một hoặc nhiều khối u đặc trưng liên quan đến bệnh VHL nên được đánh giá di truyền về bệnh VHL (bảng 3) 2,64. Nếu khả năng tiếp cận các xét nghiệm di truyền còn hạn chế, việc xét nghiệm có thể tập trung vào những người biểu hiện các tổn thương này trước 50 tuổi, vì biến thể gây bệnh ở dòng mầm trong gen VHL có khả năng được phát hiện cao hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi.

Người thân có nguy cơ – Người thân có nguy cơ được định nghĩa là bất kỳ cá nhân nào có tiền sử gia đình mắc bệnh VHL mà chẩn đoán đã được xác nhận thông qua xét nghiệm di truyền của (các) người thân bị ảnh hưởng 64, hoặc những người có người thân được chẩn đoán lâm sàng rõ ràng mắc bệnh VHL nhưng không có xét nghiệm di truyền xác nhận (ví dụ, một người có cha hoặc mẹ tử vong do bệnh VHL trước khi được thực hiện xét nghiệm di truyền).

Bệnh nhân có các biến thể gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh) thứ phát – Bệnh nhân có các phát hiện thứ phát (trước đây được gọi là “tình cờ”) về các biến thể gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh) trong gen VHL cũng có thể được đánh giá chính thức về bệnh VHL. (Xem “Giải thích kết quả xét nghiệm gen: Gen VHL (von Hippel-Lindau)”, phần về ‘Phân loại các biến thể’.)

Với việc sử dụng giải trình tự thế hệ mới (NGS), một biến thể gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh) thứ phát trong gen VHL có thể được phát hiện ngoài dự kiến khi thực hiện xét nghiệm di truyền vì các lý do khác, chẳng hạn như sàng lọc bảng gen ung thư di truyền rộng rãi, giải trình tự khối u trong quá trình điều trị cho bệnh nhân ung thư, giải trình tự toàn bộ exome hoặc bộ gen cho các chỉ định khác, hoặc xét nghiệm thương mại cho một loạt các tình trạng di truyền 68. Các khuyến nghị từ Trường Cao đẳng Di truyền và Genomics Y học Hoa Kỳ (ACMG) đã có sẵn về việc báo cáo các phát hiện thứ phát của các biến thể gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh). Gen VHL nằm trong danh sách các biến thể gây bệnh thứ phát được cho là có thể can thiệp về mặt y tế, ngay cả khi chỉ định ban đầu của xét nghiệm không liên quan đến chẩn đoán ung thư 68-70. (Xem “Sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của bệnh von Hippel-Lindau”, phần về ‘Các biến thể gây bệnh và biểu hiện lâm sàng của bệnh’.)

Xét nghiệm di truyền (chẩn đoán)

Chẩn đoán bệnh VHL được xác lập thông qua xét nghiệm di truyền nhằm tìm kiếm biến thể gây bệnh ở dòng mầm trong gen VHL. Các biến thể gây bệnh trong gen VHL thường là biến thể vô nghĩa (nonsense) làm mất chức năng, biến thể lệch khung (frameshift) hoặc biến thể sai nghĩa (missense) gây cản trở hoạt động của VHL. Trong những trường hợp hiếm hoi khi bệnh nhân không có điều kiện tiếp cận với xét nghiệm di truyền, chẩn đoán bệnh VHL có thể dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng (ví dụ: cá thể có một tổn thương liên quan đến bệnh VHL và có tiền sử gia đình mắc bệnh VHL, hoặc những người có nhiều khối u liên quan đến bệnh VHL). Sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của bệnh VHL được thảo luận riêng biệt. (Xem “Sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của bệnh von Hippel-Lindau”.)

Cách thực hiện và diễn giải xét nghiệm di truyền

Xét nghiệm di truyền thường được thực hiện trên DNA phân lập từ mẫu máu tươi, thu nhận chủ yếu từ tế bào lympho. Nhiều phòng xét nghiệm cũng có thể thực hiện xét nghiệm này từ DNA phân lập từ mẫu nước bọt hoặc tế bào niêm mạc miệng. Hầu hết các phòng xét nghiệm chẩn đoán DNA đều dựa vào kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới (NGS), dù là đánh giá một gen đơn lẻ hay một bảng gen ung thư di truyền. Các đột biến mất đoạn (mất đoạn nội gen hoặc mất toàn bộ gen) được đánh giá bằng cách sử dụng độ sâu đọc (read-depth) từ dữ liệu NGS 71 hoặc được xác nhận trực tiếp bằng kỹ thuật microarray nhiễm sắc thể mục tiêu và/hoặc kỹ thuật khuếch đại thăm dò phụ thuộc vào sự bắt cặp đa mồi (MLPA) 72. Nhiều bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm di truyền bằng các bảng đa gen lớn thông qua phân tích NGS bao gồm gen VHL như một trong những gen nhạy cảm với ung thư đang được nghiên cứu, kể cả những bệnh nhân ung thư được thực hiện giải trình tự cặp khối u/mô lành 73. (Xem “Giải thích kết quả xét nghiệm gen: Gen VHL (von Hippel-Lindau)”.)

Đối với những người thân có nguy cơ, xét nghiệm di truyền nên bao gồm việc kiểm tra biến thể gây bệnh VHL đã được xác định ở người thân mắc bệnh, phương pháp này được gọi là xét nghiệm “biến thể gây bệnh gia đình đã biết”. Tuy nhiên, các phòng xét nghiệm thường sử dụng các nền tảng giải trình tự tự động và có thể đánh giá lại toàn bộ gen VHL cho từng thành viên trong gia đình. Nếu người thân có chẩn đoán lâm sàng mắc bệnh VHL nhưng không có xét nghiệm di truyền xác nhận, người thân có nguy cơ đó nên được thực hiện xét nghiệm di truyền toàn diện cho tất cả các biến thể gây bệnh VHL có khả năng xảy ra.

Chẩn đoán phân tử bệnh VHL dựa trên việc xác định một biến thể gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh) trong gen VHL bằng cách sử dụng hệ thống phân loại của ACMG 74. Các cân nhắc bao gồm:

Tiếp cận bệnh nhân có kết quả xét nghiệm âm tính với biến thể gây bệnh VHL (thể khảm dòng tế bào)

Trong một số trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân có các khối u liên quan đến bệnh VHL nhưng kết quả xét nghiệm tìm biến thể gây bệnh VHL từ mẫu máu hoặc nước bọt lại âm tính. Những bệnh nhân này cần được đánh giá khả năng mắc thể khảm dòng tế bào (somatic mosaicism) bằng các chiến lược xét nghiệm như giải trình tự thế hệ mới (NGS) – nếu trước đó chưa thực hiện – và xét nghiệm di truyền trên các mô khác.

Ở bệnh nhân mắc thể khảm dòng tế bào (hình 2), một biến thể gây bệnh xuất hiện trong quá trình phát triển phôi thai sau khi thụ tinh; trong trường hợp này, một số tế bào sẽ có hai bản sao bình thường của gen VHL, trong khi các tế bào khác lại mang biến thể gây bệnh. Khác với việc phát hiện các biến thể gây bệnh ở dòng mầm, việc chẩn đoán thường gặp khó khăn hơn do biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào tỷ lệ các tế bào mang biến thể gây bệnh VHL dạng khảm này 78,79. Mặc dù một cá thể mắc thể khảm dòng tế bào có thể biểu hiện bệnh VHL kinh điển, biến thể gây bệnh có thể không phát hiện được trong máu ngoại vi vì các tế bào gốc tạo máu không mang biến thể này.

Thể khảm dòng tế bào là một lời giải thích khả dĩ cho những bệnh nhân xuất hiện khối u liên quan đến bệnh VHL nhưng có kết quả xét nghiệm di truyền VHL âm tính trên tế bào máu ngoại vi. Các biểu hiện bệnh ở những bệnh nhân này phụ thuộc vào thời điểm biến thể gây bệnh de novo (mới) xuất hiện trong quá trình tạo phôi. Biến thể gây bệnh xuất hiện càng sớm thì càng có nhiều loại mô có khả năng bị ảnh hưởng.

Đối với những bệnh nhân nghi ngờ mắc thể khảm dòng tế bào, NGS mang lại độ nhạy cao hơn so với phương pháp giải trình tự Sanger trong việc phát hiện các biến thể gây bệnh VHL tồn tại ở mức độ rất thấp trong mẫu máu 80. Ngoài ra, có thể thực hiện xét nghiệm di truyền trên nguyên bào sợi da hoặc tế bào niêm mạc miệng. Việc xét nghiệm nhiều khối u từ cùng một bệnh nhân mắc thể khảm dòng tế bào đôi khi có thể cung cấp thông tin về biến thể gây bệnh chung giữa các khối u, tuy nhiên kết quả này cần được diễn giải bởi chuyên gia di truyền học hoặc tư vấn viên di truyền giàu kinh nghiệm.

Tư vấn di truyền

Những bệnh nhân mắc (hoặc nghi ngờ mắc) bệnh VHL nên được giới thiệu để thực hiện tư vấn di truyền phù hợp, song song với việc xét nghiệm tìm các biến thể gây bệnh trong gen VHL 64. (Xem ‘Thai kỳ và bệnh VHL’ bên dưới.)

Bệnh VHL di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, và những cá thể bị ảnh hưởng có 50% xác suất truyền biến thể gây bệnh VHL cho mỗi đứa con. Do độ tuổi khởi phát khối u thay đổi tùy người, hầu hết những người mắc bệnh VHL đều sống đến tuổi trưởng thành và có con, thường là trước khi được chẩn đoán. Do đó, các cây phả hệ VHL qua nhiều thế hệ có thể có nhiều người bị ảnh hưởng, mỗi người lại có kiểu chẩn đoán khối u và độ tuổi khởi phát hơi khác nhau.

Đối với những trường hợp hiếm gặp mắc thể khảm dòng tế bào, nguy cơ truyền bệnh cho con cái phụ thuộc vào việc mô dòng mầm có mang biến thể gây bệnh hay không (hình 2). Những bệnh nhân đã được xác định mắc thể khảm dòng tế bào nên được tư vấn rằng nguy cơ sinh con bị ảnh hưởng có thể lên đến 50%. Ngoài ra, bất kỳ đứa con nào bị ảnh hưởng cũng sẽ di truyền biến thể gây bệnh VHL trong 100% tế bào của chúng và có khả năng biểu hiện bệnh trầm trọng hơn (tức là các đặc điểm điển hình của bệnh VHL so với cha/mẹ mắc thể khảm, những người có thể biểu hiện triệu chứng nhẹ hơn hoặc không có triệu chứng). (Xem ‘Tiếp cận bệnh nhân có kết quả xét nghiệm âm tính với biến thể gây bệnh VHL (thể khảm dòng tế bào)’ bên trên.)

Chẩn đoán bệnh VHL ở một đứa trẻ có cha mẹ không mắc bệnh có thể gây lo ngại. Bác sĩ lâm sàng nên giải thích cặn kẽ về khái niệm biến thể gây bệnh de novo (mới phát sinh) hoặc khả năng biểu hiện bệnh không đồng nhất (ví dụ, cha mẹ có thể chưa được chẩn đoán mắc bất kỳ khối u nào liên quan đến VHL). Các bác sĩ không nên mặc định rằng cha mẹ sinh học không mang biến thể VHL nếu chưa làm xét nghiệm di truyền toàn diện. Khi thảo luận về các biến thể gây bệnh de novo, cha mẹ sinh học nên được trấn an rằng không có hành động nào của họ trước hoặc trong khi mang thai gây ra bệnh VHL cho con mình. (Xem “Tư vấn di truyền: Diễn giải tiền sử gia đình và đánh giá nguy cơ”.)

Cha mẹ có thể đặt câu hỏi về thời điểm phù hợp để cung cấp thông tin về chẩn đoán bệnh VHL cho trẻ có kết quả xét nghiệm gen VHL dương tính. Nhìn chung, cách tốt nhất là truyền đạt thông tin này theo nhiều giai đoạn khi mức độ trưởng thành của trẻ tăng lên. Cha mẹ có thể cần sự hỗ trợ của bác sĩ lâm sàng hoặc chuyên gia tư vấn di truyền để bắt đầu các cuộc thảo luận này 64. Liên minh VHL (VHL Alliance) cung cấp các nguồn tài liệu giúp giải thích về căn bệnh này cho trẻ em, cha mẹ và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe khác 67.

Các thể bệnh VHL

Dựa trên nguy cơ phát triển một số khối u liên quan đến VHL khi có dữ liệu gia đình đầy đủ, bệnh VHL được phân thành hai loại chính là thể 1 và thể 2 81. Các cách phân loại này nên được sử dụng như những hướng dẫn tham khảo thay vì các nhóm cố định tuyệt đối. Các phác đồ theo dõi và quản lý bệnh được áp dụng độc lập với loại biến thể gây bệnh 82. Ví dụ, những bệnh nhân mắc bệnh VHL có các đặc điểm của thể 2C vẫn cần tiếp tục theo dõi các khối u khác liên quan đến bệnh VHL. (Xem ‘Theo dõi các khối u liên quan’ bên dưới.)

Thể 1 – Bệnh nhân thuộc các gia đình mắc bệnh thể 1 có nguy cơ bị u tủy thượng thận thấp hơn đáng kể:

  • Thể 1A – Nguy cơ thấp với u tủy thượng thận, nguy cơ cao với các khối u khác liên quan đến VHL.
  • Thể 1B – Nguy cơ thấp với cả u tủy thượng thận và ung thư biểu mô tế bào thận (RCC), nguy cơ cao với tất cả các khối u còn lại liên quan đến VHL. Thể 1B là do một loại mất đoạn đặc hiệu bao gồm cả gen BRK1 (trước đây gọi là C3orf10) nằm gần đó 83.

Thể 2 – Bệnh nhân thuộc các gia đình mắc bệnh thể 2 có nguy cơ cao phát triển u tủy thượng thận và thường mang các biến thể gây bệnh dạng sai nghĩa (thay vì dạng cắt cụt hoặc null) trong gen VHL. (Xem “U tủy thượng thận và u cận hạch trong các rối loạn di truyền”, phần về ‘Hội chứng VHL’.)

Các phân nhóm chi tiết hơn của bệnh VHL thể 2 bao gồm:

  • Thể 2A – Nguy cơ cao với u tủy thượng thận và nguy cơ thấp với RCC.
  • Thể 2B – Nguy cơ cao với cả u tủy thượng thận và RCC.
  • Thể 2C – Chỉ có nguy cơ cao với u tủy thượng thận. Những bệnh nhân này không phát triển RCC hoặc u nguyên bào mạch.

THEO DÕI CÁC KHỐI U LIÊN QUAN

Tất cả bệnh nhân mắc bệnh VHL, kể cả những người không có triệu chứng, cần bắt đầu quá trình theo dõi suốt đời đối với các khối u liên quan đến tình trạng này (bảng 4). Việc theo dõi đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán sớm các khối u mới có thể cần điều trị, theo dõi các khối u nhỏ không triệu chứng để phát hiện dấu hiệu tiến triển, và nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh VHL 6. Các chi tiết sâu hơn về quản lý và theo dõi bệnh VHL được thảo luận riêng biệt. (Xem “Theo dõi và quản lý bệnh von Hippel-Lindau”.)

CÁC QUẦN THỂ ĐẶC BIỆT

Thai kỳ và bệnh VHL

Đánh giá tình trạng di truyền bệnh VHL ở thai nhi

Bệnh nhân đang có kế hoạch mang thai hoặc đang mang thai có nguy cơ mắc bệnh VHL nên được tư vấn di truyền. (Xem ‘Tư vấn di truyền’ ở trên.)

Họ cũng cần được thông tin về các công nghệ sinh sản giúp giảm thiểu nguy cơ sinh con mắc bệnh VHL, chẳng hạn như chẩn đoán di truyền trước làm tổ, và các phương pháp xác định tình trạng mang biến thể gây bệnh VHL của thai nhi. Việc theo dõi cần được bắt đầu kịp thời ở tất cả các trẻ sơ sinh được chẩn đoán mắc bệnh VHL. (Xem “Theo dõi và quản lý bệnh von Hippel-Lindau”, phần về ‘Theo dõi các khối u liên quan’.)

Chẩn đoán trước sinh

Đối với bệnh nhân đang có kế hoạch mang thai, các công nghệ sinh sản hiện có giúp giảm đáng kể nguy cơ sinh con mắc bệnh VHL. Các phương pháp này bao gồm hiến tặng tinh trùng hoặc trứng (tùy thuộc vào cha hoặc mẹ mắc bệnh VHL) và xét nghiệm di truyền trước làm tổ 84.

Xét nghiệm di truyền trước làm tổ bao gồm việc kiểm tra các phôi thụ tinh in vitro để tìm biến thể gây bệnh VHL của gia đình, thường thực hiện trên một tế bào đơn lẻ của phôi nang, và lựa chọn các phôi không bị ảnh hưởng để cấy ghép 85. Trong một nghiên cứu quan sát, tiền sử gia đình mắc bệnh VHL là một trong những lý do phổ biến nhất khiến các bậc cha mẹ tìm đến xét nghiệm di truyền trước làm tổ 86. (Xem “Xét nghiệm di truyền trước làm tổ”.)

Bệnh nhân cũng có thể chọn chẩn đoán trước sinh sau khi mang thai tự nhiên, bằng cách sử dụng mẫu thu thập qua chọc ối hoặc sinh thiết gai rau. Các xét nghiệm không xâm lấn trên mẫu máu mẹ thường dùng để phát hiện bất thường số lượng nhiễm sắc thể (aneuploidy) thường không phát hiện được các tình trạng di truyền gây ra do những khác biệt nhỏ trong trình tự gen, vốn là đặc trưng của bệnh VHL. (Xem “Chọc ối chẩn đoán” và “Sinh thiết gai rau”.)

Chẩn đoán sau sinh

Thai phụ có con có nguy cơ mắc bệnh VHL có thể chọn biết tình trạng di truyền bệnh VHL của con sau khi sinh. Nếu không thực hiện xét nghiệm di truyền trước sinh, tất cả trẻ có nguy cơ cần được đề nghị làm xét nghiệm tìm biến thể gây bệnh VHL ngay trong giai đoạn sơ sinh.

Các khối u tản phát do biến thể gây bệnh VHL mắc phải

Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC), u nguyên bào mạch, u tủy thượng thận và u túi nội dịch tản phát thường có các bất thường mắc phải ở tế bào sinh dưỡng (somatic – đối lập với dòng mầm) liên quan đến gen VHL, điều này củng cố vai trò của gen VHL trong quá trình hình thành khối u ở các ca bệnh tản phát 19,52,87-91. Các sự kiện “hai cú đánh” (two hits) hoặc mất chức năng này là cần thiết trong bệnh VHL đối với cả khối u di truyền và tản phát. Các “cú đánh” này có thể là sự kết hợp giữa biến thể gây bệnh di truyền và biến thể mắc phải, hoặc trong trường hợp khối u tản phát, cả hai “cú đánh” đều có thể là biến thể mắc phải. Cú đánh thứ hai thường là mất tính dị hợp tử hoặc mất biểu hiện gen do quá trình tăng methyl hóa vùng khởi động (promoter hypermethylation). (Xem “Sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của bệnh von Hippel-Lindau”.)

Các biến thể gây bệnh VHL mắc phải có thể xuất hiện với tần suất sau trong các khối u tản phát:

Việc theo dõi các khối u khác liên quan đến bệnh VHL thường không cần thiết đối với những bệnh nhân mắc khối u tản phát. Tuy nhiên, những bệnh nhân có nghi ngờ lâm sàng cao về bệnh VHL, chẳng hạn như bệnh nhân trẻ tuổi mắc một khối u có liên quan mật thiết đến bệnh VHL, nên được thực hiện các đánh giá chẩn đoán phù hợp. (Xem ‘Chẩn đoán bệnh VHL’ ở trên.)

Đa hồng cầu Chuvash

Một nhóm các biến thể gây bệnh khác biệt trong gen VHL đã được báo cáo là nguyên nhân gây ra một dạng bệnh đa hồng cầu nguyên phát di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh này được gọi là đa hồng cầu Chuvash, đặt theo tên một vùng ở Nga nơi một trong những biến thể đầu tiên được xác định. Các biến thể này không gây ra bệnh VHL. (Xem “Cơ chế bệnh sinh phân tử của các bệnh tăng hồng cầu bẩm sinh và đa hồng cầu nguyên phát”, phần về ‘Bệnh tăng hồng cầu Chuvash’.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Định nghĩa – Bệnh Von Hippel-Lindau (VHL) là hội chứng di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, phát sinh do các biến thể gây bệnh ở dòng mầm trong gen VHL. Đặc trưng của bệnh VHL là sự xuất hiện của nhiều loại u lành tính và ác tính khác nhau, bao gồm:

Biểu hiện lâm sàng – Ở bệnh nhân mắc VHL, các khối u có thể xuất hiện ở nhiều độ tuổi và tần suất khác nhau (bảng 1), với các biểu hiện lâm sàng thay đổi tùy theo loại u. Tuy nhiên, phần lớn các trường hợp xảy ra ở người trẻ (thường dưới 40 tuổi), có tính chất song phương và/hoặc đa ổ, và nhìn chung tiến triển âm thầm. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Khi nào cần nghi ngờ chẩn đoán bệnh VHL – Cần nghi ngờ chẩn đoán bệnh VHL ở những bệnh nhân trẻ tuổi có các khối u đặc trưng liên quan đến VHL, những người có tiền sử gia đình mắc bệnh VHL (bảng 3), và những cá thể có các biến thể gây bệnh (hoặc có khả năng gây bệnh) thứ phát trong gen VHL. (Xem ‘Khi nào cần nghi ngờ chẩn đoán’ ở trên.)

Xét nghiệm di truyền (chẩn đoán) – Chẩn đoán bệnh VHL thường được xác lập thông qua việc phát hiện biến thể gây bệnh ở dòng mầm trong gen VHL. (Xem ‘Xét nghiệm di truyền (chẩn đoán)’ ở trên và “Sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của bệnh von Hippel-Lindau”.)

Thể khảm dòng tế bào (Somatic mosaicism) – Thể khảm dòng tế bào (hình 2) là một khả năng cần xem xét ở những bệnh nhân hiếm gặp có khối u liên quan đến VHL nhưng kết quả xét nghiệm tìm biến thể gây bệnh VHL từ mẫu máu lại âm tính. Những bệnh nhân này có thể được đánh giá bằng giải trình tự thế hệ mới và xét nghiệm di truyền trên các mô khác (ví dụ: nguyên bào sợi da, tế bào niêm mạc miệng, hoặc nhiều khối u khác nhau từ cùng một bệnh nhân). (Xem ‘Tiếp cận bệnh nhân có kết quả xét nghiệm âm tính với biến thể gây bệnh VHL (thể khảm dòng tế bào)’ ở trên.)

Theo dõi các khối u liên quan đến bệnh VHL – Tất cả bệnh nhân mắc bệnh VHL, kể cả những người không có triệu chứng, cần bắt đầu quá trình theo dõi suốt đời đối với các khối u liên quan đến tình trạng này (bảng 4). Việc theo dõi rất quan trọng để chẩn đoán sớm các khối u mới có thể cần điều trị, theo dõi các khối u nhỏ không triệu chứng để phát hiện dấu hiệu tiến triển, và nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong. Các nội dung theo dõi khối u liên quan đến bệnh VHL được thảo luận riêng biệt. (Xem “Theo dõi và quản lý bệnh von Hippel-Lindau”, phần về ‘Theo dõi các khối u liên quan’.)

Thai kỳ và bệnh VHL

  • Đánh giá tình trạng di truyền gen VHL ở thai nhi – Bệnh nhân đang có kế hoạch mang thai hoặc đang mang thai có nguy cơ mắc bệnh VHL nên được tư vấn di truyền. Họ cũng cần được thông tin về các công nghệ sinh sản giúp giảm nguy cơ sinh con mắc bệnh VHL và các phương pháp xác định tình trạng mang biến thể gây bệnh VHL của thai nhi. Việc theo dõi cần được bắt đầu kịp thời ở tất cả các trẻ sơ sinh được chẩn đoán mắc bệnh VHL. (Xem ‘Tư vấn di truyền’ ở trên và ‘Đánh giá tình trạng di truyền bệnh VHL ở thai nhi’ ở trên.)

Quản lý bệnh VHL – Việc quản lý bệnh VHL dựa trên loại khối u được thảo luận riêng biệt. (Xem “Theo dõi và quản lý bệnh von Hippel-Lindau”.)

Tài liệu tham khảo

  1. Maher ER, Yates JR, Harries R, et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990; 77:1151.
  2. Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al. von Hippel-Lindau disease. Lancet 2003; 361:2059.
  3. Maher ER, Kaelin WG Jr. von Hippel-Lindau disease. Medicine (Baltimore) 1997; 76:381.
  4. The VHL Alliance. Available at: http://www.vhl.org/ (Accessed on July 02, 2020).
  5. Binderup ML, Jensen AM, Budtz-Jørgensen E, Bisgaard ML. Survival and causes of death in patients with von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 2017; 54:11.
  6. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer 2023; 129:2927.
  7. Wanebo JE, Lonser RR, Glenn GM, Oldfield EH. The natural history of hemangioblastomas of the central nervous system in patients with von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 2003; 98:82.
  8. Conway JE, Chou D, Clatterbuck RE, et al. Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel-Lindau syndrome and sporadic disease. Neurosurgery 2001; 48:55.
  9. Singh AD, Nouri M, Shields CL, et al. Retinal capillary hemangioma: a comparison of sporadic cases and cases associated with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2001; 108:1907.
  10. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al. Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology 2008; 115:181.
  11. Wong WT, Agrón E, Coleman HR, et al. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau disease with retinal angiomatosis. Arch Ophthalmol 2007; 125:239.
  12. Mettu P, Agrón E, Samtani S, et al. Genotype-phenotype correlation in ocular von Hippel-Lindau (VHL) disease: the effect of missense mutation position on ocular VHL phenotype. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010; 51:4464.
  13. Singh AD, Shields CL, Shields JA. von Hippel-Lindau disease. Surv Ophthalmol 2001; 46:117.
  14. Chauveau D, Duvic C, Chrétien Y, et al. Renal involvement in von Hippel-Lindau disease. Kidney Int 1996; 50:944.
  15. Huntoon K, Shepard MJ, Lukas RV, et al. Hemangioblastoma diagnosis and surveillance in von Hippel-Lindau disease: a consensus statement. J Neurosurg 2022; 136:1511.
  16. Rednam SP, Erez A, Druker H, et al. Von Hippel-Lindau and Hereditary Pheochromocytoma/Paraganglioma Syndromes: Clinical Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in Childhood. Clin Cancer Res 2017; 23:e68.
  17. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, et al. The natural history of renal lesions in von Hippel-Lindau disease: a serial CT study in 28 patients. AJR Am J Roentgenol 1992; 159:1229.
  18. Walther MM, Lubensky IA, Venzon D, et al. Prevalence of microscopic lesions in grossly normal renal parenchyma from patients with von Hippel-Lindau disease, sporadic renal cell carcinoma and no renal disease: clinical implications. J Urol 1995; 154:2010.
  19. Foster K, Prowse A, van den Berg A, et al. Somatic mutations of the von Hippel-Lindau disease tumour suppressor gene in non-familial clear cell renal carcinoma. Hum Mol Genet 1994; 3:2169.
  20. Thrash-Bingham CA, Tartof KD. aHIF: a natural antisense transcript overexpressed in human renal cancer and during hypoxia. J Natl Cancer Inst 1999; 91:143.
  21. Rao P, Monzon F, Jonasch E, et al. Clear cell papillary renal cell carcinoma in patients with von Hippel-Lindau syndrome–clinicopathological features and comparative genomic analysis of 3 cases. Hum Pathol 2014; 45:1966.
  22. Williamson SR, Zhang S, Eble JN, et al. Clear cell papillary renal cell carcinoma-like tumors in patients with von Hippel-Lindau disease are unrelated to sporadic clear cell papillary renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 2013; 37:1131.
  23. Jilg CA, Neumann HP, Gläsker S, et al. Growth kinetics in von Hippel-Lindau-associated renal cell carcinoma. Urol Int 2012; 88:71.
  24. Richard S, Beigelman C, Duclos JM, et al. Pheochromocytoma as the first manifestation of von Hippel-Lindau disease. Surgery 1994; 116:1076.
  25. Ong KR, Woodward ER, Killick P, et al. Genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease. Hum Mutat 2007; 28:143.
  26. Buffet A, Burnichon N, Favier J, Gimenez-Roqueplo AP. An overview of 20 years of genetic studies in pheochromocytoma and paraganglioma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020; 34:101416.
  27. Reddy VS, O'Neill JA Jr, Holcomb GW 3rd, et al. Twenty-five-year surgical experience with pheochromocytoma in children. Am Surg 2000; 66:1085.
  28. Perel Y, Schlumberger M, Marguerite G, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma in children: a report of 24 cases of the French Society of Pediatric Oncology. Pediatr Hematol Oncol 1997; 14:413.
  29. Walther MM, Reiter R, Keiser HR, et al. Clinical and genetic characterization of pheochromocytoma in von Hippel-Lindau families: comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural history of pheochromocytoma. J Urol 1999; 162:659.
  30. Eisenhofer G, Walther MM, Huynh TT, et al. Pheochromocytomas in von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 display distinct biochemical and clinical phenotypes. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1999.
  31. Baghai M, Thompson GB, Young WF Jr, et al. Pheochromocytomas and paragangliomas in von Hippel-Lindau disease: a role for laparoscopic and cortical-sparing surgery. Arch Surg 2002; 137:682.
  32. Aufforth RD, Ramakant P, Sadowski SM, et al. Pheochromocytoma Screening Initiation and Frequency in von Hippel-Lindau Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:4498.
  33. Li SR, Nicholson KJ, Mccoy KL, et al. Clinical and Biochemical Features of Pheochromocytoma Characteristic of Von Hippel-Lindau Syndrome. World J Surg 2020; 44:570.
  34. Eisenhofer G, Lenders JW, Linehan WM, et al. Plasma normetanephrine and metanephrine for detecting pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2. N Engl J Med 1999; 340:1872.
  35. Hammel PR, Vilgrain V, Terris B, et al. Pancreatic involvement in von Hippel-Lindau disease. The Groupe Francophone d'Etude de la Maladie de von Hippel-Lindau. Gastroenterology 2000; 119:1087.
  36. Blansfield JA, Choyke L, Morita SY, et al. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs). Surgery 2007; 142:814.
  37. Neumann HP, Dinkel E, Brambs H, et al. Pancreatic lesions in the von Hippel-Lindau syndrome. Gastroenterology 1991; 101:465.
  38. Pyke CM, van Heerden JA, Colby TV, et al. The spectrum of serous cystadenoma of the pancreas. Clinical, pathologic, and surgical aspects. Ann Surg 1992; 215:132.
  39. Laks S, van Leeuwaarde R, Patel D, et al. Management recommendations for pancreatic manifestations of von Hippel-Lindau disease. Cancer 2022; 128:435.
  40. Libutti SK, Choyke PL, Alexander HR, et al. Clinical and genetic analysis of patients with pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau disease. Surgery 2000; 128:1022.
  41. Tirosh A, Sadowski SM, Linehan WM, et al. Association of VHL Genotype With Pancreatic Neuroendocrine Tumor Phenotype in Patients With von Hippel-Lindau Disease. JAMA Oncol 2018; 4:124.
  42. Keutgen XM, Hammel P, Choyke PL, et al. Evaluation and management of pancreatic lesions in patients with von Hippel-Lindau disease. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13:537.
  43. Weisbrod AB, Zhang L, Jain M, et al. Altered PTEN, ATRX, CHGA, CHGB, and TP53 expression are associated with aggressive VHL-associated pancreatic neuroendocrine tumors. Horm Cancer 2013; 4:165.
  44. Miki M, Kawabe K, Igarashi H, et al. An Advanced Well-differentiated Pancreatic Neuroendocrine Carcinoma (NET-G3) Associated with Von Hippel-Lindau Disease. Intern Med 2018; 57:2007.
  45. Binkovitz LA, Johnson CD, Stephens DH. Islet cell tumors in von Hippel-Lindau disease: increased prevalence and relationship to the multiple endocrine neoplasias. AJR Am J Roentgenol 1990; 155:501.
  46. Manski TJ, Heffner DK, Glenn GM, et al. Endolymphatic sac tumors. A source of morbid hearing loss in von Hippel-Lindau disease. JAMA 1997; 277:1461.
  47. Choo D, Shotland L, Mastroianni M, et al. Endolymphatic sac tumors in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 2004; 100:480.
  48. Bambakidis NC, Megerian CA, Ratcheson RA. Differential grading of endolymphatic sac tumor extension by virtue of von Hippel-Lindau disease status. Otol Neurotol 2004; 25:773.
  49. Butman JA, Kim HJ, Baggenstos M, et al. Mechanisms of morbid hearing loss associated with tumors of the endolymphatic sac in von Hippel-Lindau disease. JAMA 2007; 298:41.
  50. Lonser RR, Kim HJ, Butman JA, et al. Tumors of the endolymphatic sac in von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med 2004; 350:2481.
  51. Vortmeyer AO, Choo D, Pack SD, et al. von Hippel-Lindau disease gene alterations associated with endolymphatic sac tumor. J Natl Cancer Inst 1997; 89:970.
  52. Vortmeyer AO, Huang SC, Koch CA, et al. Somatic von Hippel-Lindau gene mutations detected in sporadic endolymphatic sac tumors. Cancer Res 2000; 60:5963.
  53. Gioacchini FM, Kaleci S, Chiarella G, et al. Symptoms and clinical features in patients affected by endolymphatic sac tumor: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022; 279:5081.
  54. Poulsen ML, Gimsing S, Kosteljanetz M, et al. von Hippel-Lindau disease: surveillance strategy for endolymphatic sac tumors. Genet Med 2011; 13:1032.
  55. Patel NP, Wiggins RH 3rd, Shelton C. The radiologic diagnosis of endolymphatic sac tumors. Laryngoscope 2006; 116:40.
  56. Mukherji SK, Albernaz VS, Lo WW, et al. Papillary endolymphatic sac tumors: CT, MR imaging, and angiographic findings in 20 patients. Radiology 1997; 202:801.
  57. Shen T, Zhuang Z, Gersell DJ, Tavassoli FA. Allelic Deletion of VHL Gene Detected in Papillary Tumors of the Broad Ligament, Epididymis, and Retroperitoneum in von Hippel-Lindau Disease Patients. Int J Surg Pathol 2000; 8:207.
  58. Choyke PL, Glenn GM, Wagner JP, et al. Epididymal cystadenomas in von Hippel-Lindau disease. Urology 1997; 49:926.
  59. Von Hippel-Lindau Disease (PDQ®)–Health Professional Version. National Cancer Institute https://www.cancer.gov/types/kidney/hp/renal-cell-carcinoma-genetics/vhl-syndrome (Accessed on November 15, 2023).
  60. Larcher A, Belladelli F, Fallara G, et al. Multidisciplinary management of patients diagnosed with von Hippel-Lindau disease: A practical review of the literature for clinicians. Asian J Urol 2022; 9:430.
  61. Oliveira JD, Cunha TM, Tereso A. Tumors of the broad ligament: what and when to suspect such rare location. Radiol Bras 2020; 53:349.
  62. Gaffey MJ, Mills SE, Boyd JC. Aggressive papillary tumor of middle ear/temporal bone and adnexal papillary cystadenoma. Manifestations of von Hippel-Lindau disease. Am J Surg Pathol 1994; 18:1254.
  63. Gersell DJ, King TC. Papillary cystadenoma of the mesosalpinx in von Hippel-Lindau disease. Am J Surg Pathol 1988; 12:145.
  64. Nielsen SM, Rhodes L, Blanco I, et al. Von Hippel-Lindau Disease: Genetics and Role of Genetic Counseling in a Multiple Neoplasia Syndrome. J Clin Oncol 2016; 34:2172.
  65. Woodward ER, Wall K, Forsyth J, et al. VHL mutation analysis in patients with isolated central nervous system haemangioblastoma. Brain 2007; 130:836.
  66. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002; 346:1459.
  67. The VHL Alliance — https://www.vhl.org/ (Accessed on November 11, 2023).
  68. Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, et al. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 2022; 24:1407.
  69. Berg JS, Amendola LM, Eng C, et al. Processes and preliminary outputs for identification of actionable genes as incidental findings in genomic sequence data in the Clinical Sequencing Exploratory Research Consortium. Genet Med 2013; 15:860.
  70. Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2017; 19:249.
  71. Pirooznia M, Goes FS, Zandi PP. Whole-genome CNV analysis: advances in computational approaches. Front Genet 2015; 6:138.
  72. Stuppia L, Antonucci I, Palka G, Gatta V. Use of the MLPA assay in the molecular diagnosis of gene copy number alterations in human genetic diseases. Int J Mol Sci 2012; 13:3245.
  73. Schrader KA, Cheng DT, Joseph V, et al. Germline Variants in Targeted Tumor Sequencing Using Matched Normal DNA. JAMA Oncol 2016; 2:104.
  74. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015; 17:405.
  75. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet 2011; 19:617.
  76. Rehm HL, Berg JS, Brooks LD, et al. ClinGen–the Clinical Genome Resource. N Engl J Med 2015; 372:2235.
  77. Clinical Genome Resource: VHL Variant Curation Expert Panel https://clinicalgenome.org/affiliation/50036/] (Accessed on June 29, 2020).
  78. Sgambati MT, Stolle C, Choyke PL, et al. Mosaicism in von Hippel-Lindau disease: lessons from kindreds with germline mutations identified in offspring with mosaic parents. Am J Hum Genet 2000; 66:84.
  79. Murgia A, Martella M, Vinanzi C, et al. Somatic mosaicism in von Hippel-Lindau Disease. Hum Mutat 2000; 15:114.
  80. Coppin L, Grutzmacher C, Crépin M, et al. VHL mosaicism can be detected by clinical next-generation sequencing and is not restricted to patients with a mild phenotype. Eur J Hum Genet 2014; 22:1149.
  81. Zbar B, Kishida T, Chen F, et al. Germline mutations in the Von Hippel-Lindau disease (VHL) gene in families from North America, Europe, and Japan. Hum Mutat 1996; 8:348.
  82. Ye DY, Bakhtian KD, Asthagiri AR, Lonser RR. Effect of pregnancy on hemangioblastoma development and progression in von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 2012; 117:818.
  83. McNeill A, Rattenberry E, Barber R, et al. Genotype-phenotype correlations in VHL exon deletions. Am J Med Genet A 2009; 149A:2147.
  84. Dommering CJ, Henneman L, van der Hout AH, et al. Uptake of prenatal diagnostic testing for retinoblastoma compared to other hereditary cancer syndromes in the Netherlands. Fam Cancer 2017; 16:271.
  85. Obradors A, Fernández E, Rius M, et al. Outcome of twin babies free of Von Hippel-Lindau disease after a double-factor preimplantation genetic diagnosis: monogenetic mutation analysis and comprehensive aneuploidy screening. Fertil Steril 2009; 91:933.e1.
  86. Villy MC, Frydman N, Moutou C, et al. Preimplantation genetic testing in patients with genetic susceptibility to cancer. Fam Cancer 2023; 22:119.
  87. Yao M, Yoshida M, Kishida T, et al. VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis in sporadic clear-cell renal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1569.
  88. Gnarra JR, Tory K, Weng Y, et al. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet 1994; 7:85.
  89. Dannenberg H, De Krijger RR, van der Harst E, et al. Von Hippel-Lindau gene alterations in sporadic benign and malignant pheochromocytomas. Int J Cancer 2003; 105:190.
  90. Gijtenbeek JM, Jacobs B, Sprenger SH, et al. Analysis of von hippel-lindau mutations with comparative genomic hybridization in sporadic and hereditary hemangioblastomas: possible genetic heterogeneity. J Neurosurg 2002; 97:977.
  91. Sprenger SH, Gijtenbeek JM, Wesseling P, et al. Characteristic chromosomal aberrations in sporadic cerebellar hemangioblastomas revealed by comparative genomic hybridization. J Neurooncol 2001; 52:241.

Có thể bạn quan tâm