dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Bệnh tăng tế bào mast (ở da và hệ thống) ở trẻ em: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Mastocytosis mô tả một nhóm rối loạn trong đó có sự tích tụ bệnh lý của các tế bào mast trong các mô. Các bệnh này có thể giới hạn ở da (mastocytosis da [CM]) hoặc liên quan đến các mô và cơ quan khác ngoài da (mastocytosis hệ thống [SM]). Ở trẻ sơ sinh và trẻ tiền dậy thì, CM chiếm phần lớn các trường hợp. Bài viết này xem xét các biểu hiện lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán của các dạng CM và SM khác nhau ở trẻ sơ sinh và trẻ em. Các biểu hiện lâm sàng, bệnh sinh, đánh giá và chẩn đoán ở người lớn và điều trị cũng như tiên lượng của mastocytosis ở trẻ em và người lớn được thảo luận riêng:

(Xem “Mastocytosis (da và hệ thống) ở người lớn: Dịch tễ học, bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

(Xem “Mastocytosis da: Điều trị, theo dõi và tiên lượng”.)

(Xem “Mastocytosis hệ thống: Xác định phân loại bệnh”.)

(Xem “Mastocytosis hệ thống không triệu chứng và âm ỉ: Quản lý và tiên lượng”.)

DỊCH TỄ HỌC

Mastocytosis, ở mọi dạng, là một rối loạn hiếm gặp. Tỷ lệ mắc được ước tính là 1 trên 10.000 người 1. Ở trẻ em, cả nam và nữ đều bị ảnh hưởng, mặc dù nam giới có xu hướng chiếm ưu thế hơn một chút 2. Sau tuổi dậy thì, nhiều nữ giới bị ảnh hưởng hơn. Sự khởi phát của mastocytosis ở trẻ em tuân theo sự phân bố lưỡng đỉnh với đỉnh điểm trong ba năm đầu đời, sau đó giảm xuống, và một đỉnh điểm thứ hai, nhỏ hơn nhiều sau tuổi 15 3. Các triệu chứng phát triển hoặc trở nặng sau tuổi dậy thì có khả năng đại diện cho bệnh hệ thống. Mastocytosis có thể là di truyền, mặc dù hầu hết các trường hợp thì không 4,5.

Mastocitosis da

Dạng mastocytosis phổ biến nhất ở trẻ em là CM, chiếm khoảng 90 phần trăm các trường hợp mastocytosis ở bệnh nhân dưới 18 tuổi. Trong bệnh da, số lượng tế bào mast bất thường tích tụ trong da, gây ra các triệu chứng da và toàn thân, nhưng không xâm nhập các cơ quan khác. Hầu hết trẻ bị ảnh hưởng phát triển các dấu hiệu da trong năm đầu đời, mặc dù các tổn thương có thể có khi sinh. Chẩn đoán thường được thực hiện trước hai tuổi.

Dạng CM phổ biến nhất là mastocytosis da maculopapular (MPCM), còn được gọi là urticaria pigmentosa (UP) 6. MPCM/UP chiếm từ 70 đến 90 phần trăm tất cả các trường hợp CM ở trẻ em 7.

Các dạng CM khác xuất hiện ở trẻ nhỏ là u mastocytoma da cô lập, chiếm 10 đến 15 phần trăm trẻ mắc CM, và mastocytosis da khuếch tán (DCM), chiếm 1 đến 3 phần trăm (hình ảnh 1A-B).

Mastocytosis toàn thân

SM chiếm chưa đến 10 phần trăm các trường hợp mastocytosis ở trẻ em và liên quan đến sự tích tụ bất thường của tế bào mast trong da và nhiều cơ quan. Trong bệnh toàn thân, tủy xương, đường tiêu hóa, gan, lá lách, và/hoặc các hạch bạch huyết có thể bị ảnh hưởng 8-10. Hầu hết trẻ em mắc SM sẽ có dạng SM không triệu chứng thay vì các dạng bệnh tiến triển hơn.

TIỀN SỬ TỰ NHIÊN

Có những khác biệt quan trọng giữa diễn tiến tự nhiên của bệnh mastocytosis ở trẻ em và người lớn. Mastocytosis ở trẻ em chủ yếu giới hạn ở da trong hầu hết các trường hợp, và mặc dù các triệu chứng có thể khó quản lý và đôi khi liên quan đến bệnh tật đáng kể, phần lớn trẻ em có một quá trình lành tính và trải qua sự cải thiện hoặc tự giải quyết khi đến tuổi dậy thì 4,6,11. Ngược lại, người lớn thường mắc bệnh toàn thân kéo dài suốt đời. Tiên lượng ở trẻ em được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Mastocytosis da: Điều trị, theo dõi và tiên lượng”, phần ‘Tiên lượng’.)

SINH LÝ BỆNH

Nhiều đột biến KІT đã được xác định ở trẻ em mắc bệnh mastocytosis da maculopapular (MPCM), và không đột biến nào trong số đó dự đoán mối liên hệ với bệnh toàn thân. Theo cách này, mastocytosis ở trẻ em và người lớn là tương tự nhau. Tuy nhiên, sinh lý bệnh của mastocytosis ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có thể khác với người lớn ở những điểm quan trọng. Dựa trên nghiên cứu trên chuột, người ta đã đề xuất rằng các tế bào mast của động vật có vú có thể có nguồn gốc từ ít nhất hai nguồn riêng biệt trong quá trình phát triển phôi thai và rằng các tế bào mast có mặt trên da khi sinh ra sẽ dần được thay thế bằng một quần thể khác khi cá thể trưởng thành 12. Sự hiện diện của một khiếm khuyết trong quần thể tế bào mast có nguồn gốc từ túi noãn hoàng phôi thai và chiếm ưu thế trong giai đoạn sơ sinh, nhưng không có trong quần thể được sản xuất sau đó trong tủy xương, có thể giải thích cơ chế giải quyết bệnh ở hầu hết trẻ em.

Một thảo luận chi tiết về sinh lý bệnh của mastocytosis, chủ yếu dựa trên các nghiên cứu về bệnh ở người lớn, được tìm thấy riêng. (Xem “Mastocytosis (da và toàn thân) ở người lớn: Dịch tễ học, sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Sinh lý bệnh’.)

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Các biểu hiện thường gặp

Biểu hiện thường gặp nhất của CM ở trẻ em là sự hiện diện của các tổn thương đa hình của u hạt da dạng mảng/viêm da sắc tố (MPCM/UP), thường nằm ở thân, chi, da đầu hoặc cổ. Các tổn thương ở lòng bàn tay và lòng bàn chân ít gặp nhưng vẫn xảy ra. Nhiều trẻ có tổn thương da có triệu chứng toàn thân tối thiểu hoặc không có. Tuy nhiên, những trẻ khác có thể trải qua các đợt đỏ bừng, buồn nôn/nôn mửa, hoặc tiêu chảy. Trẻ sơ sinh có thể bị phồng rộp theo đợt. Các tổn thương dạng nốt, lan tỏa trên da và u tủy là những biểu hiện hiếm gặp. (Xem ‘Da’ bên dưới.)

Trẻ sơ sinh hoặc trẻ em hiếm gặp mắc SM thường có nhiều tổn thương MPCM/UP có tính đơn hình và giống với các tổn thương ở người lớn. Các phát hiện trên da đi kèm với các đợt đỏ bừng, buồn nôn/nôn mửa và tiêu chảy. Ở trẻ lớn hơn, bệnh toàn thân có thể biểu hiện bằng sự dai dẳng của các triệu chứng giống phản vệ và số lượng tổn thương da tăng lên theo thời gian. Trong bệnh toàn thân, gan lách to, xét nghiệm chức năng gan bất thường, hoặc các bất thường về máu là dấu hiệu của sự xâm nhập các cơ quan bởi các tế bào mast bất thường. (Xem ‘Dấu hiệu và triệu chứng của bệnh toàn thân’ bên dưới.)

Dấu hiệu và triệu chứng

Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh mastocytosis ở trẻ sơ sinh và trẻ em có thể được nhóm như sau (bảng 1):

Các phát hiện trên da (có thể có trong cả dạng da và dạng toàn thân của mastocytosis)

Các triệu chứng phát sinh từ việc giải phóng chất trung gian (có thể có trong cả dạng da và dạng toàn thân của mastocytosis)

Các triệu chứng phát sinh từ sự xâm nhập cơ quan (không phải da) (chỉ có trong dạng toàn thân của mastocytosis)

Da

Các loại tổn thương da

Có ba biến thể chính của CM ở trẻ sơ sinh và trẻ em: MPCM/UP, u hạt mô bào da, và bệnh mastocytosis da khu trú (DCM) 13,14.

Bệnh mastocytosis da/viêm da do hạt (urticaria pigmentosa) dạng mảng sắc tố (Maculopapular cutaneous mastocytosis/urticaria pigmentosa) – MPCM/UP chiếm 70 đến 90 phần trăm tất cả các trường hợp CM ở trẻ em 7. Nó cũng có thể là biểu hiện da ở bệnh nhân mắc SM. Các tổn thương của MPCM/UP là các mảng hoặc các nốt sần hơi nổi, có màu từ vàng nâu đến nâu đỏ (hình 2A-C). Ban đầu, chúng có thể bị nhầm là tàn nhang. Các tổn thương dạng mảng (hình 3) và các nốt u (hình 4) cũng có thể xảy ra. Ở trẻ em, mặt và da đầu có thể bị ảnh hưởng. Các tổn thương thường xuất hiện trong sáu tháng đầu đời và có thể có khi sinh.

Các tổn thương da của MPCM có thể được phân biệt theo hai hình thái chính:

Tổn thương đa hình thái (Polymorphic lesions) – Hầu hết trẻ em có các tổn thương “đa hình thái” thay đổi về kích thước và hình dạng và lớn hơn các tổn thương đơn hình thái thấy ở người lớn. Các loại MPCM/UP đa hình thái khác nhau được thể hiện trong hình A đến G (hình 5).

Tổn thương đơn hình thái (Monomorphic lesions) – Một số ít trẻ em có thể có các tổn thương nhỏ hơn (từ 1 đến 3 mm), “đơn hình thái” giống các tổn thương MPCM/UP khởi phát ở người lớn, như thể hiện trong hình H và I (hình 5). Trẻ em có tổn thương đơn hình thái có nguy cơ mắc SM cao hơn và có thể kéo dài đến tuổi trưởng thành, đặc biệt nếu các tổn thương phát triển muộn trong thời thơ ấu hoặc tăng số lượng sau tuổi dậy thì.

Trẻ em có tổn thương đa hình thái thường chỉ mắc bệnh ở da, trong khi những trẻ có tổn thương đơn hình thái thường mắc bệnh toàn thân, nhưng có thể có ngoại lệ trong cả hai trường hợp, và việc đánh giá bệnh toàn thân nên dựa không chỉ vào sự xuất hiện của các tổn thương da, mà còn vào mức độ tryptase, phân tích đột biến KІT, và các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh toàn thân.

U hạt mô bào (Mastocytomas) – Các u hạt mô bào đơn độc hoặc đa ổ ở da thường có mặt khi sinh hoặc phát triển trong những tháng đầu đời (hình 1A, 1C). Các tổn thương u hạt mô bào tương tự về chất lượng với MPCM/UP nhưng có thể lớn hơn (lên đến vài centimet) 15. Ba tổn thương trở xuống được coi là u hạt mô bào, trong khi hơn ba tổn thương được phân loại là MPCM 16. Một số u hạt mô bào có màu vàng đến cam 14. Có thể có các phồng rộp, với vị trí điển hình ở các chi, nách hoặc bẹn, hoặc những khu vực da bị cọ xát hoặc gãi. Ngứa là biến đổi. Các u hạt mô bào riêng lẻ có thể phát triển hoặc thay đổi hình dạng hoặc vẻ ngoài. Sự thoái triển tự phát thường được quan sát thấy trước tuổi tiền dậy thì. Ban đỏ hoặc thậm chí tụt huyết áp cũng có thể xảy ra sau khi kích thích vật lý tổn thương, vì vậy không nên cố ý chà xát u hạt mô bào. Thay vào đó, bệnh nhân hoặc người chăm sóc thường có thể cung cấp tiền sử rằng hiện tượng ban đỏ xảy ra nếu các tổn thương bị xáo trộn. Mastocytosis ngoài da hiếm gặp, và một trường hợp đã được mô tả ở hộp sọ của một cậu bé 13 tuổi có tổn thương tiêu xương lớn 17.

Mastocytosis da khu trú (Diffuse cutaneous mastocytosis) – Trẻ em mắc DCM thường xuất hiện khi sinh hoặc trong năm đầu đời. Chúng không có các tổn thương riêng biệt mà là sự dày lên khu trú (peau d’orange) và tối màu nhẹ của da (hình 6A-B). Việc ảnh hưởng đến toàn bộ da, thay vì các khu vực rời rạc, là đặc trưng. Một số có dấu hiệu viêm da do bút chì nổi rõ. Hai phân nhóm DCM đã được đề xuất: một loại hình thành các phồng rộp lớn trên da đỏ sâu và loại thứ hai đặc trưng bởi sự xâm nhập da màu vàng cam với các mụn nước nhỏ tối thiểu 18. Tuy nhiên, cũng có các báo cáo ca bệnh về các biểu hiện hỗn hợp 19,20.

Trẻ em mắc DCM có thể hoặc không bị ngứa nhưng dễ bị các triệu chứng toàn thân nghiêm trọng (ví dụ: sốc phản vệ, chảy máu đường tiêu hóa, rối loạn đông máu), có thể dẫn đến bệnh tật đáng kể, đặc biệt nếu các loại thuốc kích hoạt tế bào mast được dùng trước khi tình trạng được nhận biết 21,22. DCM cũng có thể tiến triển thành các dạng SM hung hãn hoặc thành một loại SM hiếm gọi là SM biệt hóa tốt, mặc dù phổ biến hơn là chẩn đoán bệnh toàn thân ban đầu chưa được đánh giá 21,23,24.

Dấu hiệu Darier

Dấu hiệu Darier là sự phát triển của mề đay và ban đỏ khu trú (trong khoảng năm phút) sau khi chà xát, gãi hoặc vuốt ve da hoặc các tổn thương da bị xâm nhập nặng bởi tế bào mast 13. Kích ứng vật lý kích hoạt sự giải phóng cục bộ các chất trung gian từ tế bào mast. Dấu hiệu Darier có thể được thấy ở MPCM/UP, DCM, và u tế bào mast; tuy nhiên, u tế bào mast và DCM không nên được chà xát có chủ đích, vì điều này có thể gây ra các triệu chứng nghiêm trọng.

Triệu chứng phát sinh từ tổn thương da

Một số trẻ có thể không có triệu chứng, nhưng khi trẻ bị tổn thương da, khiếu nệ phổ biến nhất là ngứa 25. Ngứa liên quan đến MPCM/UP có thể nặng hơn do thay đổi nhiệt độ, tập thể dục, tắm nước nóng, ma sát cục bộ, căng thẳng cảm xúc, hoặc một số loại thuốc nhất định. (Xem bên dưới ‘Các yếu tố kích hoạt giải phóng chất trung gian’.)

Các triệu chứng da khác thường gặp phát sinh từ tổn thương da bao gồm ban đỏ, đỏ bừng, các đợt nổi mề đay khu trú, sưng tấy, bệnh da bút chì, hoặc hình thành phồng rộp. Ngược lại, mề đay lan tỏa và/hoặc phù mạch khi là các triệu chứng đơn lẻ thì không điển hình và cần xem xét mề đay tự phát mạn tính hoặc các rối loạn dị ứng khác. Các tổn thương phồng rộp kèm xuất huyết có thể xảy ra ở trẻ em mắc MPCM/UP hoặc DCM.

Các tổn thương phồng rộp kèm xuất huyết có thể xảy ra ở trẻ nhỏ (thường dưới ba tuổi) mắc DCM hoặc MPCM (hình ảnh 7A-B). Tình trạng phồng rộp không thấy ở trẻ lớn hơn hoặc người lớn, có thể là do các đặc tính vật lý của da trẻ sơ sinh khác với da trưởng thành hơn. Các tổn thương có thể tự phát hoặc do các yếu tố kích thích vật lý (ví dụ: chà xát), nhiễm trùng, thuốc kích hoạt tế bào mast (như opioid, thuốc chống viêm không steroid [NSAIDs], hoặc vancomycin), hoặc hiếm khi là do tiêm chủng (đặc biệt là vắc xin sống hoặc khi tiêm nhiều vắc xin cùng lúc) 26-29. Dịch phồng rộp chứa histamine, prostaglandin và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu. Phồng rộp có thể có khi sinh, và CM nên được xem xét trong chẩn đoán phân biệt các rối loạn phồng rộp ở trẻ sơ sinh 30. (Xem “Các tổn thương dạng mụn nước, mụn mủ và phồng rộp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ”.)

Các triệu chứng phát sinh từ việc giải phóng chất trung gian

Tế bào mast giải phóng histamine, prostaglandin, cytokine và nhiều chất trung gian hoạt hóa mạch máu khác khi được kích hoạt (bảng 2). Ở bệnh nhân mắc CM hoặc SM, việc giải phóng chất trung gian từ tế bào mast có thể xảy ra trong các đợt bùng phát, biểu hiện dưới dạng các phản ứng “dị ứng” rõ rệt và sốc phản vệ, hoặc có thể xảy ra trên cơ sở mạn tính hơn, gây ra các vấn đề như các triệu chứng tiêu hóa mạn tính (bảng 1).

Sốc phản vệ và các triệu chứng “dị ứng” từng đợt

Kích hoạt tế bào mast cấp tính biểu hiện dưới dạng các phản ứng “dị ứng” và sốc phản vệ rõ rệt. Ở hơn hai phần ba trẻ em mắc MPCM/UP, việc giải phóng các chất trung gian từ tế bào mast có thể dẫn đến các đợt triệu chứng đa hệ thống, ngay cả khi bệnh chỉ giới hạn ở da. Việc giải phóng cấp tính các chất trung gian từ tế bào mast có thể gây ra các đợt đỏ bừng, ngứa, giãn mạch, đau bụng, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, mệt mỏi và đau đầu (bảng 2). Một số trẻ em có các cơn ngưng thở hoặc tím tái. (Xem “Sốc phản vệ ở trẻ sơ sinh”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán’.)

Trẻ sơ sinh và trẻ em có xu hướng không bị hạ huyết áp và các cơn ngất xỉu, vốn là triệu chứng đặc trưng ở người lớn mắc SM. Tuy nhiên, các đợt kích hoạt tế bào mast nghiêm trọng được thấy ở trẻ em có tổn thương da rộng, tăng giá trị tryptase huyết thanh nền và phồng rộp rộng 31,32.

Sốc phản vệ có thể được quan sát thấy ở cả CM và SM và có thể là do dị ứng qua trung gian immunoglobulin E (IgE) hoặc kích hoạt tế bào mast không đặc hiệu. Người lớn có thể bị hạ huyết áp nghiêm trọng sau khi bị côn trùng đốt, điều này hiếm gặp ở trẻ sơ sinh và trẻ em. (Xem “Mastocytosis hệ thống tiềm ẩn và âm ỉ: Quản lý và tiên lượng”, phần ‘Côn trùng đốt’.)

Các triệu chứng tiêu hóa

Việc giải phóng chất trung gian mạn tính có thể dẫn đến rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là đầy hơi và đau bụng. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thường là những “người kén ăn.” Ở trẻ lớn hơn, tiêu chảy, triệu chứng trào ngược và bệnh loét dạ dày là những vấn đề phổ biến hơn. Các triệu chứng tiêu hóa có thể bị kích hoạt bởi thực phẩm cay hoặc có hương vị mạnh và nhiều tác nhân gây ra các triệu chứng toàn thân giống nhau (bảng 3).

Tiêu chảy có thể là kết quả của tăng nhu động do tiết prostaglandin D2 (PGD2). Nistamine và các chất trung gian khác được giải phóng từ các tế bào mast tại chỗ và từ xa làm tăng tiết axit dạ dày. Nồng độ histamine huyết thanh có thể tăng cao, đặc biệt trong trường hợp bệnh loét, cho thấy histamine lưu thông góp phần vào tăng tiết axit nền 33,34.

Triệu chứng thần kinh tâm thần

Các biểu hiện thần kinh tâm thần có thể bị bỏ qua dễ dàng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có thể biểu hiện lo lắng và cáu kỉnh. Trẻ lớn hơn có thể biểu hiện lo lắng, hành vi hung hăng, trầm cảm hoặc thay đổi tâm trạng khác, hoặc báo cáo đau đầu. Nguyên nhân chính xác của nhiều biểu hiện này chưa được biết, mặc dù người ta cho rằng PGD2 làm tăng buồn ngủ 35. Histamine hoạt động như một chất dẫn truyền thần kinh và quan trọng đối với sự tỉnh táo. Tuy nhiên, các nguyên nhân khác gây ra triệu chứng thần kinh tâm thần cũng nên được xem xét trong chẩn đoán phân biệt.

Triệu chứng cơ xương khớp

Triệu chứng cơ xương khớp không phổ biến ở trẻ em mắc bệnh mastocytosis. Một số ít có thể bị đau ở xương dài, nhưng lời giải thích thông thường cho điều này là “đau lớn” bình thường. (Xem “Đau lớn”.)

Triggers for mediator release

Việc giải phóng các chất trung gian từ tế bào mast ở bệnh nhân mắc CM và SM có thể được kích hoạt bởi nhiều loại kích thích khác nhau, mặc dù không phải tất cả các tác nhân đều gây tiêu thể hóa tế bào mast ở tất cả bệnh nhân. Việc hỏi bệnh sử kỹ lưỡng thường hữu ích trong việc xác định những gì mà từng bệnh nhân có thể hoặc không thể dung nạp.

Các yếu tố kích hoạt không đặc hiệu

Các yếu tố kích hoạt tiềm năng bao gồm (bảng 3):

Các yếu tố vật lý, chẳng hạn như tập thể dục, ma sát trên da, nhiệt độ khắc nghiệt, thay đổi nhiệt độ đột ngột và thực phẩm cay.

Căng thẳng cảm xúc.

Thuốc men, bao gồm opioid, NЅAІDs, thuốc cản quang chứa iod, vancomycin, và thuốc giãn cơ được sử dụng trong gây mê 22,36.

Nhiễm trùng, bao gồm vi rút, vi khuẩn và ký sinh trùng. Đáng chú ý, bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) không làm tăng các triệu chứng kích hoạt tế bào mast ở hầu hết bệnh nhân 37.

Mọc răng.

Sốt và phản ứng sốt với vắc-xin. Lưu ý rằng hầu hết trẻ em mắc MPCM/UP dung nạp vắc-xin theo lịch tiêm chủng nhi khoa bình thường, nhưng trẻ em mắc DCM có thể bị nổi mụn nước trên da do phản ứng sốt sau khi tiêm vắc-xin 19. Trẻ em mắc bệnh mastocytosis nên được tiêm tất cả các loại vắc-xin nhưng có thể được dùng thuốc tiền mê bằng thuốc kháng histamine và acetaminophen. Ngoài ra, đối với những trẻ em có phản ứng đặc biệt nghiêm trọng, việc tiêm vắc-xin từng loại một là hợp lý.

Các thủ thuật phẫu thuật hoặc dụng cụ (bao gồm sinh thiết hoặc nội soi), mặc dù nhiều trẻ em mắc CM dung nạp những thủ thuật này mà không gặp khó khăn.

Cồn trong thuốc.

Các yếu tố kích hoạt khác ít gặp ở trẻ em hơn người lớn bao gồm vết đốt côn trùng và dị ứng qua trung gian IgE.

Rối loạn dị ứng

Trẻ em mắc bệnh mastocytosis có thể mắc các bệnh dị ứng đi kèm qua trung gian IgE, gây ra các triệu chứng bao gồm viêm mũi dị ứng, dị ứng thực phẩm và thuốc, và dị ứng Hymenoptera 38,39. Chúng cũng có thể bị hen suyễn. Tỷ lệ mắc các rối loạn dị ứng ở bệnh nhân mastocytosis (cả da và toàn thân) dường như tương tự như dân số chung (ví dụ: từ 20 đến 30 phần trăm trong các nghiên cứu từ Hoa Kỳ và Châu Âu) 38-40. Mức IgE toàn phần thường giảm ở bệnh nhân mastocytosis, có thể là do liên kết với số lượng tế bào mast tăng lên 39.

Triệu chứng và dấu hiệu của bệnh toàn thân

Các hệ cơ quan thường bị ảnh hưởng nhất là tủy xương, hạch bạch huyết, gan và lá lách, và đường tiêu hóa 8-10. Sự liên quan của các hệ cơ quan này có thể gây ra nhiều triệu chứng, dấu hiệu vật lý và bất thường trong các xét nghiệm thông thường (bảng 1). Ngược lại, các hệ hô hấp, nội tiết và tiết niệu hiếm khi bị ảnh hưởng trong bệnh Mastocytosis hệ thống (SM), mặc dù bệnh nhân mắc SM có thể bị hen suyễn đi kèm với tỷ lệ tương tự như dân số chung. Tỷ lệ nhiễm trùng do vi khuẩn, nấm hoặc vi-rút không tăng lên, và bệnh nhân không bị suy giảm miễn dịch trừ khi có rối loạn huyết học liên quan ảnh hưởng đến các dòng tế bào khác (ví dụ: bạch cầu trung tính).

Hầu hết trẻ em mắc SM có dạng không hoạt động (indolent), mang lại tiên lượng lâu dài tốt. Trẻ em mắc SM không hoạt động thường có MPCM/UP đơn hình tồn tại, kèm theo mức tryptase tăng cao. (Xem “Mastocytosis hệ thống: Xác định phân loại bệnh”, phần ‘Mastocytosis hệ thống không hoạt động’.)

Một số ít trẻ em hơn nữa mắc các dạng SM tiến triển và có các triệu chứng tương tự như người lớn. Các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến nhất của bệnh toàn thân ở trẻ sơ sinh và trẻ em mắc các dạng SM tiến triển là:

Hepatosplenomegaly – Tăng kích thước gan, lách, hoặc cả haicó thể được thấy ở trẻ em mắc SM 11. Alkaline phosphatase, transaminases, gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), và/hoặc bilirubin có thể tăng cao.

Hạch to không rõ nguyên nhân – Hạch to ở trẻ em thường lành tính và được thảo luận chi tiết riêng. Các nguyên nhân phổ biến, như bệnh đơn nhân, nên được xem xét ban đầu. Tuy nhiên, hạch to không rõ nguyên nhân và kéo dài hơn khoảng bốn tuần có thể là biểu hiện của SM ở trẻ em. (Xem “Hạch to ngoại vi ở trẻ em: Nguyên nhân” và “Hạch to ngoại vi ở trẻ em: Đánh giá và phương pháp chẩn đoán”.)

Bất thường huyết học – Các sai lệch khác nhau so với các thông số huyết học bình thường phù hợp với lứa tuổi có thể được thấy ở trẻ em hiếm gặp mắc SM. Các bất thường đặc trưng nhất trong công thức máu toàn phần là tình trạng giảm tế bào máu dai dẳng và không rõ nguyên nhân, cùng với bạch cầu tủy và bạch cầu lympho chưa trưởng thành hoặc bất thường. Tăng bạch cầu ái toan có thể được thấy ở cả CM và SM.

Mối liên hệ với các tổn thương da

Hầu hết trẻ em mắc SM đều có tổn thương da. SM có triệu chứng hoạt hóa tế bào mast ở trẻ em mà không có tổn thương da chưa được báo cáo. Các tổn thương da giống UP đơn hình là loại tổn thương da phổ biến nhất ở trẻ em mắc bệnh toàn thân. Tuy nhiên, trẻ em mắc MPCM đa hình cũng có thể bị SM, và trẻ em mắc DCM có nguy cơ cao hơn mắc SM một loại cụ thể gọi là SM biệt hóa tốt 24. Mức độ tổn thương da không tương quan đáng tin cậy với khả năng mắc bệnh toàn thân. Trẻ em mắc u tế bào mast không có nguy cơ phát triển bệnh toàn thân. Trong một báo cáo hiếm gặp về sự tiến triển có thể xảy ra, không thể xác định mối liên hệ rõ ràng giữa u tế bào mast ban đầu và bệnh bạch cầu tế bào mast sau này thông qua các nghiên cứu phân tử 41.

ĐÁNH GIÁ

Tổng quan

Việc đánh giá một trẻ em có tổn thương da gợi ý bệnh mastocytosis bao gồm tiền sử và khám thực thể, đo tryptase toàn phần huyết thanh, xét nghiệm phòng thí nghiệm để phát hiện sự liên quan của các cơ quan khác, và sinh thiết da tổn thương (trừ khi bác sĩ lâm sàng đủ kinh nghiệm để chẩn đoán tổn thương da mastocytosis mà không cần sinh thiết). Lưu ý rằng bệnh nhân có thể có các triệu chứng toàn thân do giải phóng chất trung gian từ các tế bào mast da, vì vậy thường khó xác định liệu bệnh nhân mắc bệnh toàn thân hay bệnh chỉ giới hạn ở da chỉ dựa vào các triệu chứng toàn thân.

Vì mastocytosis ở trẻ em thường giới hạn ở da và tự cải thiện, hầu hết trẻ sơ sinh và trẻ em sẽ không cần sinh thiết tủy xương. Tuy nhiên, trẻ em có thể mắc bệnh toàn thân, và một thiểu số nhỏ sẽ có các dạng SM hung hãn với tiên lượng xấu. Những trẻ này thường được phát hiện bằng sự hiện diện của gan lách to, các xét nghiệm chức năng gan bất thường, hoặc giảm tế bào máu (cytopenias).

Nếu các triệu chứng toàn thân nhẹ, không có bằng chứng gan lách to hoặc hạch to khi khám thực thể, và các xét nghiệm thông thường là bình thường, thì ban đầu không cần đánh giá thêm, và trẻ có thể được theo dõi. Cần đánh giá thêm bệnh toàn thân ở những trẻ có mức tryptase toàn phần cơ bản >20 ng/mL trong ít nhất hai lần, gan lách to, hoặc các bất thường dai dẳng và đáng kể của công thức máu toàn phần có phân biệt.

Thuật toán chẩn đoán

Một phương pháp tiếp cận thuật toán để đánh giá và chẩn đoán trẻ em có tổn thương da gợi ý bệnh mastocytosis được cung cấp (thuật toán 1).

Tiền sử và khám thực thể

Các triệu chứng hàng ngày và triệu chứng theo đợt cần được xem xét chi tiết.

Khám da

Da nên được kiểm tra để tìm các dấu hiệu gợi ý các dạng CM khác nhau 16. Nếu phát hiện các tổn thương của bệnh mastocytosis da dạng maculopapular/urticaria pigmentosa (MPCM/UP), bác sĩ khám có thể nhẹ nhàng xoa, cào hoặc vuốt một khu vực nhỏ của da bị ảnh hưởng. Sự phát triển của ban đỏ, sưng tấy hoặc mề đay trên/xung quanh tổn thương trong vòng vài phút (dấu hiệu Darier) là dấu hiệu đặc trưng cho sự hiện diện của tế bào mast trong tổn thương. Tuy nhiên, các tổn thương phù hợp với mastocytoma không nên bị chà xát hoặc cào, vì điều này có thể dẫn đến việc giải phóng chất trung gian tế bào mast đáng kể, gây ra tình trạng đỏ bừng và mề đay toàn thân. Thay vào đó, người chăm sóc thường có thể báo cáo rằng các triệu chứng này xảy ra nếu tổn thương bị kích thích. Ngoài ra, nên chụp ảnh các tổn thương tại thời điểm bùng phát để ghi lại dấu hiệu Darier.

Các nghiên cứu phòng thí nghiệm ban đầu

Các xét nghiệm được thảo luận trong phần này nên được thực hiện ít nhất một lần ở trẻ em mắc bệnh có vẻ giới hạn ở da để đảm bảo không có bằng chứng về sự liên quan toàn thân.

Công thức máu toàn phần với phân tích tế bào để đánh giá tình trạng giảm tế bào máu dai dẳng và không rõ nguyên nhân, và các tế bào bạch cầu tủy và bạch cầu lympho chưa trưởng thành hoặc bất thường, những dấu hiệu này có thể là dấu hiệu của bệnh toàn thân. Trong các dạng mastocytosis da, công thức máu toàn phần và phân tích thường bình thường, mặc dù đôi khi có ghi nhận tình trạng tăng bạch eosin nhẹ. Tăng bạch cầu lympho (có thể bình thường ở trẻ nhỏ) và tăng tiểu cầu có thể được thấy, mặc dù những phát hiện này thường trở lại bình thường theo thời gian và không nên thúc đẩy việc đánh giá tủy xương nếu không có các bất thường khác.

Xét nghiệm chức năng gan (bao gồm aminotransferase huyết thanh, phosphatase kiềm, gamma-glutamyl transpeptidase [GGT], và bilirubin) để đánh giá sự liên quan của gan trong bệnh toàn thân. Xét nghiệm chức năng gan phải bình thường ở CM.

Tryptase huyết thanh

Mức tryptase tổng huyết thanh nên được lấy khi bệnh nhân ở trạng thái nền (tức là không ngay sau một đợt triệu chứng). Tryptase là một protease được sản xuất chủ yếu trong tế bào mast, mặc dù một lượng nhỏ cũng được tạo ra bởi bạch cầu ái kiết và tiền chất tủy. Tryptase tổng huyết thanh có thể được đo bằng xét nghiệm thương mại có sẵn (ImmunoCAP tryptase), được thực hiện tại nhiều phòng thí nghiệm. Mức bình thường nằm trong khoảng từ 1 đến 11,4 ng/mL. (Một số phòng thí nghiệm coi 15 ng/mL là giới hạn trên của mức bình thường.)

Tryptase thường bình thường ở trẻ em mắc CM và tăng cao ở những người mắc SM. Sự hiện diện của tryptase huyết thanh >20 ng/mL là một trong những tiêu chí nhỏ để chẩn đoán SM (bảng 4) 42. Tuy nhiên, tryptase có thể tăng ở CM khi da bị ảnh hưởng lan tỏa, chẳng hạn như trong bệnh mastocytosis da khu trú (DCM) hoặc MPCM/UP rất rộng, ngay cả khi không có bệnh hệ thống 11,18,43-45. Mức vượt quá 100 ng/mL không hiếm gặp ở giai đoạn sớm của DCM, với mức giảm dần theo thời gian 11,16,31. Trong một nghiên cứu trên 105 trẻ em mắc bệnh mastocytosis, mức tryptase cao hơn ở bệnh nhân mắc SM và DCM không hoạt động so với những người mắc MPCM/UP 11. Tryptase cũng có thể tăng ở bệnh nhân mắc bệnh alpha tryptasemia di truyền (HaT), tình trạng này có thể xuất hiện ở bệnh nhân có hoặc không có bệnh mastocytosis.

Tryptase tăng đơn độc không tương quan với sự hiện diện của các triệu chứng hệ thống hoặc tổn thương tủy xương 46. Các giá trị tryptase tăng mà không có các dấu hiệu khác của bệnh hệ thống nên được theo dõi sáu tháng hoặc hàng năm để đảm bảo mức độ ổn định hoặc giảm dần theo thời gian. Ngược lại, tryptase tăng kết hợp với to cơ quan, nên được đánh giá thêm (tức là, phân tích đột biến KIT của máu ngoại vi hoặc sinh thiết tủy xương) 11. (Xem bên dưới ‘Phân tích đột biến KIT của máu ngoại vi’ và ‘Khám tủy xương’.)

Ngược lại, SM nên được nghi ngờ mạnh ở những bệnh nhân có mức tryptase tổng nền >20 ng/mL trong ít nhất hai lần (với điều kiện đã loại trừ HaT), hoặc to gan hoặc lách, hoặc bất thường của công thức máu toàn phần 47.

Định nghĩa thay đổi về tryptase bình thường

Mức tryptase được coi là tăng cao đang thay đổi. Tiêu chí chẩn đoán của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đối với SM quy định mức khoảng 20 ng/mL là một tiêu chí nhỏ cho SM. Các phòng thí nghiệm thương mại khác nhau đặt giới hạn trên bình thường ở mức 11,4 hoặc 15 ng/mL, như đã đề cập ở trên. Những cá nhân mắc HaT có mức cao hơn 7,5 hoặc 8 ng/mL và cao tới 60 ng/mL. Việc đưa những cá nhân mắc HaT vào dân số chung có thể đã làm sai lệch các định nghĩa bình thường trước đó theo hướng tăng. Tuy nhiên, vì hầu hết những cá nhân mắc HaT là không có triệu chứng, một bài báo đồng thuận đã khuyến nghị rằng mức tryptase nền lớn hơn 15 ng/mL nên được coi là tăng cao 48. (Xem Chẩn đoán phân biệt bên dưới.)

Sinh thiết da (không phải lúc nào cũng cần)

Trong hầu hết các trường hợp, các dạng mastocytosis da có thể được nhận biết bằng cách kiểm tra da, và sinh thiết da không cần thiết, đặc biệt nếu bác sĩ lâm sàng quen thuộc với hình thái của CM. Tuy nhiên, cần thực hiện sinh thiết bằng dụng cụ punch 3 mm trên vùng da tổn thương khi chẩn đoán CM còn nghi ngờ. Sinh thiết da không cung cấp thông tin về sự xâm lấn hệ thống.

Bệnh nhân chưa thường xuyên dùng thuốc kháng histamine H1 nên dùng một liều trước khi sinh thiết để giảm tác dụng của việc giải phóng chất trung gian trong quá trình thủ thuật. Mẫu vật nên được cố định bằng formalin và trải qua nhuộm mô bệnh học bằng Giemsa và/hoặc nhuộm hóa mô miễn dịch cho tryptase và KІT (thụ thể của yếu tố tế bào gốc, còn gọi là CD117). Các loại thuốc nhuộm này xác định cả tế bào mast bình thường và bất thường. Tế bào mast đã giải hạt có thể khó xác định nếu không có các loại thuốc nhuộm chuyên biệt này. Các kỹ thuật xác định tế bào mast trong mô được trình bày chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Mastocytosis (cutaneous and systemic) in adults: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis”, phần ‘Sinh thiết da (nếu cần)’.)

Sinh thiết da có thể được gửi đi để phân tích đột biến của KIT. (Xem ‘Các xét nghiệm khác’ bên dưới.)

Diễn giải

Các phát hiện sinh thiết da đặc trưng hoặc phát hiện đột biến KIT (gen của KIT) trong bối cảnh tổn thương da gợi ý là dấu hiệu chẩn đoán của CM 13,16. Lưu ý rằng các phát hiện sinh thiết đơn thuần, nếu không có các tổn thương da đặc trưng của nhiều dạng CM, không đủ để chẩn đoán, bởi vì tế bào mast có thể tích tụ trong da trong các rối loạn khác. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Không có giá trị cắt cụ thể nào đối với số lượng tế bào mast trong da được coi là bất thường. Tế bào mast trong các tổn thương của UP có thể có hình dạng không đều, đôi khi có nhân hai thùy, điều này có thể được thấy qua kính hiển vi quang học. Bạch cầu ái to không thâm nhiễm cũng có thể hiện diện, nhưng các loại tế bào viêm khác thường vắng mặt.

Có bốn kiểu thâm nhiễm tế bào mast được quan sát thấy trong CM, và chúng chỉ tương quan một phần với loại tổn thương lâm sàng (hình 8) 49:

Thâm nhiễm quanh mạch ở lớp nhú và lớp bì trên

Thâm nhiễm dạng tấm ở thể nhú và lớp bì lưới trên

Thâm nhiễm kẽ

Thâm nhiễm dạng nốt

Các xét nghiệm khác

Phân tích tế bào mast da để tìm đột biến trong KΙT không phải là một phần tiêu chuẩn của việc đánh giá sinh thiết da, mặc dù nó đã được đề xuất trong một báo cáo đồng thuận để đáp ứng một tiêu chí chẩn đoán nhỏ 16 (xem ‘U hạt mast da’ ở dưới đây). Một số nghiên cứu đã tìm thấy tỷ lệ cao (lên đến 80 phần trăm) đột biến KІT trong các mẫu da tổn thương thu được từ trẻ em mắc CM. Ý nghĩa tiên lượng của những phát hiện này chưa rõ ràng. Trong khi khoảng 40 phần trăm đột biến này liên quan đến exon 17 (bao gồm D816V, như thấy trong bệnh khởi phát ở người lớn), 40 phần trăm có đột biến ở các exon khác. Một nghiên cứu cho rằng đột biến KIT tại codon 816 (trong exon 17) có thể liên quan đến bệnh dai dẳng ở người lớn và SM, trong khi các đột biến khác ở exon 8 và 9 liên quan đến sự thuyên giảm của bệnh da ở tuổi dậy thì 50. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã không tìm thấy mối liên hệ giữa các đột biến cụ thể và tiên lượng, và cần có thêm nghiên cứu để làm rõ ý nghĩa tiên lượng của các đột biến cụ thể 2,51.

Phân tích đột biến KIT trong máu ngoại vi

Sự hiện diện của đột biến trong KIT là một trong những tiêu chí phụ cho SM (bảng 4). Tất cả trẻ em nghi ngờ mắc SM nên trải qua phân tích đột biến KІT, có thể được thực hiện trên bạch cầu máu ngoại vi hoặc tủy xương (và đôi khi trên các mô khác) 52,53. Vai trò của phân tích KІT trong máu ngoại vi đang phát triển 54. Xét nghiệm hiện được thực hiện thường quy tại một số trung tâm chuyên khoa và có sẵn thông qua một số phòng thí nghiệm thương mại giới hạn 55. Các xét nghiệm khác nhau về độ nhạy, và các xét nghiệm kém nhạy có thể không phát hiện được các đột biến có mặt ở mức thấp. Ngoài sự khác biệt về độ nhạy, các xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) đặc hiệu allele do các phòng thí nghiệm thương mại thực hiện để chẩn đoán bệnh mastocytosis chỉ phát hiện đột biến KIT phổ biến nhất (D816V) và sẽ bỏ sót các đột biến ít phổ biến hơn 55. Các xét nghiệm đột biến sử dụng mồi PCR đặc hiệu allele D816V có độ nhạy phát hiện cao nhất và thường có thể phát hiện <0.1 phần trăm allele đột biến trong mẫu, trong khi các kỹ thuật dựa trên giải trình tự có độ nhạy kém và không nên được sử dụng cho phân tích đột biến thường quy. Do đó, mặc dù kết quả dương tính trên máu ngoại vi rất hữu ích và có thể tăng cường nhu cầu sinh thiết tủy xương, kết quả âm tính không loại trừ khả năng có đột biến KІT bất thường ở mức thấp.

KHI NÀO CẦN GIỚI TIỂU

Bác sĩ nhi khoa và bác sĩ da liễu nên thực hiện khám tiền sử và khám thực thể (với sự chú ý đặc biệt đến da), lấy các xét nghiệm ban đầu đã đề cập ở trên nếu có thể, và lấy sinh thiết các tổn thương da nghi ngờ nếu có thể. Việc đánh giá thêm thường yêu cầu giới thiệu chuyên khoa. Khi khả thi, các bệnh nhân sau đây nên được giới thiệu đến chuyên gia dị ứng/miễn dịch hoặc huyết học có kiến thức về rối loạn tế bào mast:

Bất kỳ trẻ em nào nghi ngờ mắc CM nếu chẩn đoán không thể được xác nhận bằng khám da hoặc sinh thiết.

Bệnh nhân có các phát hiện khám thực thể hoặc xét nghiệm có thể chỉ ra sự hiện diện của bệnh tế bào mast toàn thân: hạch to không rõ nguyên nhân và dai dẳng, gan lách to, xét nghiệm chức năng gan bất thường, hoặc giảm tế bào máu.

Bệnh nhân có mức tryptase tăng cao nhưng không kèm theo sốc phản vệ cấp tính.

Trẻ em mắc bệnh mastocytosis da khu trú (DCM).

Bệnh nhân có đột biến KΙT D816V có thể phát hiện được trong máu ngoại vi.

Trẻ em lớn và thanh thiếu niên có tổn thương da không thuyên giảm hoặc các đợt triệu chứng giống sốc phản vệ đang diễn ra.

Một kịch bản lâm sàng có thể gây lo ngại là trẻ em mắc bệnh mastocytosis da dạng mảng/viêm da bút (MPCM/UP) điển hình có mức tryptase tăng cao bất ngờ. Điều này không phổ biến, vì hầu hết trẻ em mắc MPCM/UP có bệnh giới hạn ở da và mức tryptase trong phạm vi bình thường. Việc tìm thấy mức tryptase tăng cao mà không có các dấu hiệu khác của sự xâm nhập cơ quan hoặc giảm tế bào máu có thể được theo dõi trong vài năm. Nếu không có các triệu chứng đáng lo ngại nào khác đối với SM ngoài mức tryptase tăng cao và tổn thương da ổn định hoặc cải thiện, thì đứa trẻ có khả năng mắc bệnh da sẽ tự thoái triển dần. Trong giai đoạn theo dõi này, các xét nghiệm bổ sung có thể mang lại sự trấn an. Phương pháp tiếp cận của các tác giả đối với bệnh nhân có mức tryptase tăng hoặc cao dai dẳng mà tổn thương da kéo dài đến tuổi vị thành niên hoặc bệnh nhân có các triệu chứng mới như sốc phản vệ tái phát là xem xét (thông qua việc ra quyết định chung với bệnh nhân và người chăm sóc) xét nghiệm thiếu alpha tryptase di truyền (HaT), điều này có thể giải thích sự tăng mức tryptase nhưng có thể không được bên thứ ba chi trả. Nếu không có HaT hoặc xét nghiệm không khả thi, có thể thực hiện phân tích đột biến phản ứng chuỗi polymerase (PCR) allele-specific độ nhạy cao của KІT trong máu ngoại vi, mặc dù nó không cung cấp nhiều thông tin bằng việc đánh giá tủy xương toàn diện. Tuy nhiên, nếu muốn tránh cho trẻ trải qua phân tích tủy xương, thì chiến lược này thường đủ và trấn an. Phương pháp tiếp cận của các tác giả được mô tả trong thuật toán (thuật toán 2).

KHÁM XÉT TỦY XƯƠNG

Chỉ định

Sinh thiết tủy xương được thực hiện nếu nghi ngờ SM để xác định xem có sự hiện diện của số lượng và loại tế bào mast bất thường hay không. Một số phát hiện tủy xương cấu thành tiêu chí chính để chẩn đoán SM (bảng 4).

Hầu hết trẻ em có phát hiện CM không cần sinh thiết tủy xương. Các chỉ định sinh thiết tủy xương khác nhau đôi chút đối với trẻ em ở các độ tuổi khác nhau 56.

Trẻ sơ sinh và trẻ tiền dậy thì

Sinh thiết tủy xương không được thực hiện thường quy ở trẻ sơ sinh và trẻ em có biểu hiện da của bệnh mastocytosis, vì tủy xương hiếm khi bị ảnh hưởng. Đặc biệt, trẻ em mắc u mastocytoma da không có nguy cơ bị SM. Tuy nhiên, ở trẻ em mắc mastocytosis da maculopapular/urtisaria pigmentosa (MPCM/UP) hoặc mastocytosis da khu trú lan tỏa (DCM), sinh thiết tủy xương được chỉ định nếu có các phát hiện cụ thể gợi ý sự xâm lấn cơ quan ngoài da 7,57. Các phát hiện này bao gồm:

Bất thường không rõ nguyên nhân của xét nghiệm máu ngoại vi hoặc chức năng gan, chẳng hạn như giảm tế bào máu không rõ nguyên nhân hoặc tăng các dạng chưa trưởng thành.

Gan to, lách to, hoặc hạch to không rõ nguyên nhân và dai dẳng 11.

Các triệu chứng toàn thân nặng phù hợp với việc giải phóng chất trung gian từ tế bào mast mà không thể kiểm soát dễ dàng bằng liệu pháp dược lý.

KIT D816V đột biến có thể phát hiện được trong máu ngoại vi.

Một chỉ định có thể để xét nghiệm tủy xương là tăng tryptase mà không có các bất thường khác gợi ý SM ở trẻ em có tổn thương da rộng. Trong trường hợp này, tăng tryptase có thể do gánh nặng tế bào mast ở da hoặc trẻ có thể mắc kèm alpha tryptasemia di truyền (HaT). Trẻ em có tăng tryptase đơn độc có thể được theo dõi trong vài năm. Nếu tryptase có xu hướng tăng hoặc không trở lại bình thường sau tuổi dậy thì, thì nên thực hiện xét nghiệm tủy xương. Nếu tryptase có xu hướng giảm theo thời gian và các tổn thương da đang thoái lui, thì không cần thiết phải xét nghiệm tủy xương. Cách tiếp cận của các tác giả đối với kịch bản cụ thể này được mô tả trong thuật toán, và mức >10 ng/mL được coi là có khả năng bất thường (thuật toán 2).

Thanh thiếu niên

Bệnh da có thể được chẩn đoán ban đầu ở thanh thiếu niên, mặc dù điều này hiếm gặp. Cách tiếp cận đánh giá tương tự như ở trẻ nhỏ hơn, ngoại trừ việc thanh thiếu niên có khả năng mắc SM cao hơn so với trẻ em có tổn thương bắt đầu trong những năm đầu đời. Các chỉ định đánh giá tủy xương giống như ở trẻ nhỏ. Tuy nhiên, các chỉ định bổ sung ở thanh thiếu niên là:

Không hồi phục của các tổn thương da hoặc mức tryptase huyết thanh cơ bản vẫn cao hơn mức bình thường (thường >20 ng/mL) sau tuổi dậy thì, khi không có HaT 7.

Các đợt phản vệ tiếp diễn (ví dụ: đỏ bừng/choáng váng, nhịp tim nhanh) với các tổn thương da không hồi phục.

Phân tích

Khám tủy xương bao gồm đánh giá mô học của mẫu lõi và các tế bào được chọc hút. Cả hai loại mẫu đều nên được kiểm tra các tế bào mast có hình thái bất thường (ví dụ: hình thoi, dạng giảm hạt). Các thành phần của phân tích tủy xương được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Mastocytosis (da và toàn thân) ở người lớn: Dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Đánh giá bổ sung và sinh thiết tủy xương’.)

Một biến thể mô bệnh học hiếm gặp được gọi là “mastocytosis toàn thân biệt hóa tốt” đã được mô tả, trong đó bệnh nhân xuất hiện khi còn nhỏ với MPCM/UP hoặc DCM lan rộng 58,59. Biến thể này thường được thấy ở bệnh nhân có tiền sử mastocytosis khởi phát ở trẻ em và kéo dài đến tuổi trưởng thành cùng với mức tryptase tăng cao. Tế bào mast trong tủy xương có hình thái trưởng thành, tròn và hạt đầy đủ; thiếu CD25; và thường không mang đột biến điển hình D816V KІT. Sự tập trung của tế bào mast trong tủy xương và biểu hiện CD30 bệnh lý thường có thể phát hiện được 24,58.

CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH VÀ ĐÁNH GIÁ BỔ SUNG

Trẻ em có dấu hiệu hạch to, lách to hoặc gan to khi khám lâm sàng nên được siêu âm bụng hoặc chụp cắt lớp vi tính để đánh giá các phát hiện này.

Các nghiên cứu khác, chẳng hạn như sinh thiết đường tiêu hóa, sinh thiết các cơ quan khác, hoặc các xét nghiệm hình ảnh đôi khi được thực hiện trước khi chẩn đoán bệnh mastocytosis hoặc như một phần của việc đánh giá các dấu hiệu và triệu chứng cụ thể. Mặc dù chúng không phải là thành phần của tiêu chí chẩn đoán cho CM hoặc SM, chúng hữu ích để xác định mức độ bệnh và có thể hữu ích nếu chẩn đoán SM đã được đưa ra để xác định mức độ liên quan toàn thân. (Xem “Mastocytosis (cutaneous and systemic) in adults: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis”, phần ‘Các nghiên cứu khác’.)

CHẨN ĐOÁN

Bệnh mastocytosis da

Chẩn đoán CM dựa trên sự hiện diện của các tổn thương da đặc trưng kết hợp với các phát hiện nhất quán trên sinh thiết da (bảng 4). Ngoài ra, các đặc điểm/tiêu chí đủ để xác lập chẩn đoán SM phải vắng mặt.

“Mastocytosis ở da” (MIS) là thuật ngữ được sử dụng để chỉ các phát hiện da có thể xảy ra ở bệnh nhân mắc tất cả các dạng mastocytosis. MIS mô tả sự hiện diện của các phát hiện da ở những bệnh nhân chưa được đánh giá để xác định xem họ có bệnh hệ thống hay không.

Một nhóm đồng thuận châu Âu và châu Mỹ đã công bố các tiêu chí bổ sung để chẩn đoán MIS, yêu cầu những điều sau đây 16:

Tiêu chí chính, là sự hiện diện của các tổn thương da điển hình, cộng với

Ít nhất một trong hai tiêu chí phụ sau dựa trên thông tin từ sinh thiết da (xem ‘Sinh thiết da (không phải lúc nào cũng cần)’ ở trên):

Tăng số lượng tế bào mast trong sinh thiết từ da tổn thương (theo đánh giá của bác sĩ da liễu bệnh lý)

Đột biến KІT hoạt hóa trong sinh thiết từ da tổn thương

Như vậy, trẻ em mắc MIS đa hình và không có bằng chứng SM có thể được chẩn đoán là CM.

Mastocytosis hệ thống

Theo tiêu chí chẩn đoán của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), chẩn đoán xác định SM yêu cầu sự hiện diện của một tiêu chí lớn và một tiêu chí nhỏ HOẶC ba tiêu chí nhỏ cho SM (bảng 4) 60.

Tiêu chí chính

Tiêu chí chính cho SM là sự hiện diện của các cụm dày đặc, đa ổ gồm hơn 15 tế bào mast trong tủy xương (ưu tiên) hoặc các cơ quan ngoài da khác (ví dụ: đường tiêu hóa, hạch bạch huyết, gan, hoặc lá lách) được phát hiện bằng kháng thể tryptase hoặc các nhuộm đặc biệt khác.

Tiêu chí phụ

Bốn tiêu chí phụ cho bệnh SM đã được xác định:

Hình thái bất thường hoặc hình dạng thoi ở hơn 25 phần trăm tế bào mast trong các lát tủy xương, dịch chọc hút tủy xương, hoặc các mô ngoài da khác.

Phân tích đột biến của KІT (gen của c-kit) cho thấy đột biến codon 816 (ví dụ: Asp816Val) trong tủy xương, máu ngoại vi, hoặc các cơ quan ngoài da.

Tế bào mast tủy xương hoặc các tế bào mast ngoài da khác biểu hiện các dấu ấn bề mặt CD2, CD25, hoặc cả hai.

Mức tryptase huyết thanh >20 ng/mL (khi bệnh nhân ở trạng thái nền). Các giá trị >11.4 ng/mL được coi là tăng cao trong hầu hết các phòng thí nghiệm chẩn đoán. Tuy nhiên, tiêu chí của WHO được xác định là giá trị >20 ng/mL. Lưu ý rằng tiêu chí tryptase huyết thanh không áp dụng cho bệnh nhân có thể SM được gọi là “bệnh mastocytosis toàn thân kèm theo khối u máu,” vì tryptase ở những bệnh nhân này có thể bắt nguồn từ các tế bào tiền thân tủy.

Nếu các tiêu chí chẩn đoán SM được đáp ứng, bước tiếp theo là xác định loại bệnh toàn thân hiện có. Hầu hết trẻ em mắc SM có dạng SM không hoạt động, và các dạng SM tiến triển là hiếm. Việc đánh giá này được thảo luận riêng. (Xem “Bệnh mastocytosis toàn thân: Xác định phân loại bệnh”.)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Sốc phản vệ vô căn

Sốc phản vệ vô căn thường được chẩn đoán ở người lớn nhưng cũng đã được mô tả ở trẻ em 61. Đây là một chẩn đoán loại trừ, như đã được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Sốc phản vệ vô căn”.)

Các rối loạn có các dấu hiệu da tương tự

Bệnh da phồng rộp (EB) đơn giản là một bệnh di truyền đặc trưng bởi tình trạng da giòn và hình thành phồng rộp sau chấn thương da nhẹ (hình 9). Nó có thể mô phỏng CM phồng rộp 62,63. EB được chẩn đoán bằng sinh thiết da của một vết phồng rộp mới được phân tích bằng kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang. (Xem “Các tổn thương dạng mụn nước, mụn mủ và phồng rộp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ”, phần về ‘Bệnh da phồng rộp’ và “Chẩn đoán bệnh da phồng rộp”.)

CM lan tỏa có phồng rộp có thể bị nhầm lẫn với hội chứng da bỏng (hình 10) hoặc viêm da quầng đỏ, và bệnh nhân có thể được dùng kháng sinh không phù hợp 64. (Xem “Hội chứng da bỏng tụ cầu khuẩn” và “Viêm da quầng đỏ”, phần về ‘Viêm da quầng đỏ phồng rộp’.)

Các đốm café au lait là các tổn thương sắc tố xuất hiện trong năm đầu đời. Sự hiện diện của sáu hoặc nhiều hơn gợi ý mạnh mẽ bệnh neurofibromatosis loại 1 (hình 11). Các đốm café au lait có thể bị nhầm lẫn với mastocytosis da dạng đốm và mảng (MPCM) nhưng không gây mề đay khi bị chà xát. (Xem “Neurofibromatosis loại 1 (NF1): Sinh nguyên, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Bệnh da phồng rộp tuyến immunoglobulin A tuyến tính là một bệnh phồng rộp tự miễn hiếm gặp có thể ảnh hưởng đến trẻ em hoặc người lớn (hình 12). Hầu hết các trường hợp là vô căn, mặc dù một số liên quan đến việc tiếp xúc với thuốc. (Xem “Bệnh da phồng rộp tuyến IgA tuyến tính”.)

Số lượng tế bào mast tăng có thể được tìm thấy trong các tình trạng viêm và tân sinh khác của da, chẳng hạn như viêm da dị ứng và nốt ruồi. Tuy nhiên, mỗi rối loạn này đều liên quan đến những thay đổi bệnh lý đặc trưng trên da khác với mastocytosis.

U tế bào mast đặc

U tế bào mast đặc cực kỳ hiếm và không đáp ứng tiêu chí cho SM hoặc CM. Tồn tại các biến thể lành tính và ác tính của các khối u này và có thể khó phân biệt với nhau.

U mastocytoma ngoài da là các tổn thương lành tính được đặc trưng bởi sự tích tụ của các tế bào mast trưởng thành ở cơ quan khác ngoài da mà không có các đặc điểm xâm lấn. Chúng thường được phát hiện tình cờ hoặc được tìm thấy vì chúng có thể gây hiệu ứng khối và đã được mô tả ở hộp sọ và phổi 17. Loại bỏ bằng phẫu thuật có thể chữa khỏi. Sự tiến triển của u mastocytoma ngoài da thành sarcoma tế bào mast chưa được mô tả.

Sarcoma tế bào mast là các khối u ác tính hiếm gặp với ít trường hợp được ghi nhận đầy đủ 65,66. Sarcoma là một tổn thương phá hủy tại chỗ mà không có sự xâm lấn hệ thống (tủy xương) tại thời điểm chẩn đoán. Sarcoma tế bào mast có thể nằm ở da, xương, không gian ngoài tủy, đại tràng, thanh quản và màng não 67-69. Sarcoma tế bào mast có thể tiến triển thành bệnh bạch cầu tế bào mast.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Định nghĩa và dịch tễ học – Bệnh mastocytosis là một nhóm rối loạn gây ra bởi sự tăng sinh và tích tụ quá mức của tế bào mast trong các mô. Mastocytosis da (CM) mô tả bệnh chỉ giới hạn ở da. Mastocytosis toàn thân (SM) liên quan đến sự xâm nhập các cơ quan ngoài da, có hoặc không kèm theo tổn thương da. Ở trẻ em, các dạng da của bệnh chiếm khoảng 90 phần trăm trường hợp. Hầu hết trẻ bị ảnh hưởng phát triển các tổn thương da trong năm đầu đời, mặc dù các tổn thương có thể có từ khi sinh. SM không phổ biến ở trẻ em, và các dạng SM tiến triển là hiếm. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Tiền sử tự nhiên – Mastocytosis ở trẻ em chủ yếu giới hạn ở da trong hầu hết các trường hợp, và mặc dù các triệu chứng có thể khó quản lý và đôi khi liên quan đến bệnh tật đáng kể, phần lớn trẻ em có một quá trình tự nhiên lành tính và trải qua sự cải thiện hoặc tự giải quyết khi đến tuổi dậy thì. Ngược lại, người lớn thường mắc bệnh toàn thân kéo dài suốt đời. (Xem ‘Tiền sử tự nhiên’ ở trên.)

Biểu hiện lâm sàng – CM và SM có các biểu hiện đặc trưng ở trẻ sơ sinh và trẻ em:

Biểu hiện thường gặp nhất của CM ở trẻ em là sự hiện diện của các cụm tế bào mast đặc trưng trên da ở thân, chi, da đầu hoặc cổ. Hầu hết trẻ em có các tổn thương thay đổi về kích thước và hình dạng (đa hình thái) và được gọi là mastocytosis da dạng mảng ban hoặc sắc tố chàm (MPCM/UP). MPCM/UP đa hình thái được thể hiện trong hình ảnh A đến G (hình 5). Hai biến thể khác của CM bao gồm u mast (mastocytomas) (hình 1A) và mastocytosis da khu trú lan tỏa (DCM) (hình 6A). Nhiều trẻ em có tổn thương da có các triệu chứng toàn thân tối thiểu hoặc không có, trong khi những trẻ khác trải qua các đợt ngứa, đỏ bừng, buồn nôn/nôn mửa hoặc tiêu chảy. Trẻ sơ sinh có thể bị phồng rộp theo đợt (hình 7B). (Xem ‘Biểu hiện thông thường’ ở trên và ‘Dấu hiệu và triệu chứng’ ở trên.)

Trẻ sơ sinh hoặc trẻ em mắc SM thường có nhiều tổn thương MPCM/UP đồng nhất về kích thước và hình dạng (đơn hình thái) và giống với các tổn thương thấy ở mastocytosis khởi phát ở người lớn. MPCM/UP đơn hình thái được thể hiện trong hình ảnh H và I (hình 5). Các tổn thương da thường đi kèm với các đợt đỏ bừng, buồn nôn/nôn mửa và tiêu chảy. Các dạng SM tiến triển là hiếm và biểu hiện bằng gan to hoặc lách to hoặc hạch to, tương tự như các bệnh ác tính về máu khác. (Xem ‘Biểu hiện thông thường’ ở trên và ‘Dấu hiệu và triệu chứng của bệnh toàn thân’ ở trên.)

Lưu ý rằng trẻ em mắc CM hoặc SM đều có thể bị các đợt triệu chứng toàn thân (ví dụ: ngứa, đỏ bừng, đau bụng, tiêu chảy) do sự giải phóng các chất trung gian từ tế bào mast, vì vậy sự hiện diện của các triệu chứng toàn thân không phân biệt giữa bệnh da và bệnh toàn thân (bảng 1). (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Khám thực thể – Việc đánh giá một trẻ nghi ngờ mắc mastocytosis bắt đầu bằng việc kiểm tra da để tìm các tổn thương đặc trưng. Dấu hiệu Darier là sự phát triển của viêm da dị ứng và ban đỏ khu trú (trong khoảng năm phút) sau khi chà xát, gãi hoặc vuốt da hoặc các tổn thương da bị xâm nhập nặng bởi tế bào mast 13. Lưu ý rằng, mặc dù dấu hiệu Darier có thể được thấy trong MPCM/UP, DCM và u mast, nhưng u mast và DCM không nên được chà xát có chủ đích, vì điều này có thể gây ra các triệu chứng nghiêm trọng. Tất cả bệnh nhân cũng nên được đánh giá về hạch to và gan lách to, những dấu hiệu cho thấy khả năng có bệnh toàn thân. (Xem ‘Tiền sử và khám thực thể’ ở trên.)

Các xét nghiệm ban đầu trong phòng thí nghiệm – Cần thực hiện công thức máu toàn phần với phân tích tế bào, xét nghiệm chức năng gan và tryptase huyết thanh cơ bản. Bệnh nhân có các bất thường dai dẳng và không rõ nguyên nhân trong bất kỳ xét nghiệm ban đầu nào này nên được đánh giá thêm về các dạng mastocytosis toàn thân. Nếu có bất kỳ nghi ngờ nào về việc liệu các tổn thương da có phù hợp với CM hay không, cần lấy sinh thiết da và phân tích bằng các nhuộm mô bệnh học cụ thể. (Xem ‘Các xét nghiệm ban đầu trong phòng thí nghiệm’ ở trên và ‘Sinh thiết da (không phải lúc nào cũng cần)’ ở trên.)

Giới thiệu – Các bác sĩ đa khoa nên thực hiện khám tiền sử và khám thực thể, lấy các xét nghiệm cơ bản đã đề cập ở trên nếu có thể, và lấy sinh thiết các tổn thương da nghi ngờ nếu cần. Việc đánh giá thêm thường yêu cầu giới thiệu đến chuyên gia dị ứng/miễn dịch hoặc huyết học có kinh nghiệm về mastocytosis. (Xem ‘Khi nào cần giới thiệu’ ở trên.)

Đánh giá thêm về bệnh toàn thân – Nhóm nhỏ trẻ em có gan lách to hoặc hạch to khi khám thực thể hoặc các bất thường trong xét nghiệm ban đầu (ví dụ: giảm tế bào máu không rõ nguyên nhân hoặc bất thường chức năng gan, mức tryptase tăng cao dai dẳng >20 ng/mL) cần được đánh giá thêm về bệnh toàn thân. Việc đánh giá này bao gồm các nghiên cứu hình ảnh có thể bao gồm siêu âm bụng hoặc chụp cắt lớp vi tính (đối với gan lách to) và sinh thiết tủy xương (thuật toán 1). Ở trẻ lớn và thanh thiếu niên, một chỉ định bổ sung để sinh thiết tủy xương là việc các tổn thương da không cải thiện hoặc thoái lui sau tuổi dậy thì hoặc mức tryptase huyết thanh cơ bản vẫn cao hơn mức bình thường (thường >20 ng/mL) sau tuổi dậy thì. (Xem ‘Khám tủy xương’ ở trên và ‘Chẩn đoán hình ảnh và đánh giá bổ sung’ ở trên.)

Chẩn đoán:

Chẩn đoán CM được xác nhận khi hình thái của các tổn thương da và kết quả sinh thiết da (nếu có) phù hợp với CM và nếu bệnh nhân không có các bất thường xét nghiệm hoặc dấu hiệu thực thể toàn thân không rõ nguyên nhân (bảng 4). (Xem ‘Mastocytosis da’ ở trên.)

Chẩn đoán SM yêu cầu sự hiện diện của tiêu chí chính và một trong các tiêu chí phụ hoặc ba tiêu chí phụ (trong trường hợp không có tiêu chí chính) (bảng 4). (Xem ‘Mastocytosis toàn thân’ ở trên.)

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt của CM hoặc SM bao gồm alpha tryptasemia di truyền (HaT), phản vệ vô căn và các rối loạn có tổn thương da có thể bị nhầm lẫn với CM. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Brockow K. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34:283.
  2. Méni C, Bruneau J, Georgin-Lavialle S, et al. Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases. Br J Dermatol 2015; 172:642.
  3. Klaiber N, Kumar S, Irani AM. Mastocytosis in Children. Curr Allergy Asthma Rep 2017; 17:80.
  4. Ben-Amitai D, Metzker A, Cohen HA. Pediatric cutaneous mastocytosis: a review of 180 patients. Isr Med Assoc J 2005; 7:320.
  5. Piqueres-Zubiaurre T, Martínez de Lagrán Z, González-Pérez R, et al. Familial Progressive Hyperpigmentation, Cutaneous Mastocytosis, and Gastrointestinal Stromal Tumor as Clinical Manifestations of Mutations in the c-KIT Receptor Gene. Pediatr Dermatol 2017; 34:84.
  6. CAPLAN RM. The natural course of urticaria pigmentosa. Analysis and follow-up of 112 cases. Arch Dermatol 1963; 87:146.
  7. Castells M, Metcalfe DD, Escribano L. Diagnosis and treatment of cutaneous mastocytosis in children: practical recommendations. Am J Clin Dermatol 2011; 12:259.
  8. Horan RF, Austen KF. Systemic mastocytosis: retrospective review of a decade's clinical experience at the Brigham and Women's Hospital. J Invest Dermatol 1991; 96:5S.
  9. Rogers MP, Bloomingdale K, Murawski BJ, et al. Mixed organic brain syndrome as a manifestation of systemic mastocytosis. Psychosom Med 1986; 48:437.
  10. Castells M, Austen KF. Mastocytosis: mediator-related signs and symptoms. Int Arch Allergy Immunol 2002; 127:147.
  11. Carter MC, Clayton ST, Komarow HD, et al. Assessment of clinical findings, tryptase levels, and bone marrow histopathology in the management of pediatric mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1673.
  12. Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, et al. Hemogenic Endothelial Fate Mapping Reveals Dual Developmental Origin of Mast Cells. Immunity 2018; 48:1160.
  13. Soter NA. Mastocytosis and the skin. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14:537.
  14. Vano-Galvan S, Alvarez-Twose I, De las Heras E, et al. Dermoscopic features of skin lesions in patients with mastocytosis. Arch Dermatol 2011; 147:932.
  15. CHARGIN L, SACHS PM. Urticaria pigmentosa appearing as a solitary nodular lesion. AMA Arch Derm Syphilol 1954; 69:345.
  16. Hartmann K, Escribano L, Grattan C, et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:35.
  17. Castells MC. Extracutaneous mastocytoma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:1513.
  18. Heide R, Zuidema E, Beishuizen A, et al. Clinical aspects of diffuse cutaneous mastocytosis in children: two variants. Dermatology 2009; 219:309.
  19. Bankova LG, Walter JE, Iyengar SR, et al. Generalized bullous eruption after routine vaccination in a child with diffuse cutaneous mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2013; 1:94.
  20. Castells MC, Bankova L. Reply. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:190.
  21. Koga H, Kokubo T, Akaishi M, et al. Neonatal onset diffuse cutaneous mastocytosis: a case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 2011; 28:542.
  22. Otani IM, Carroll RW, Yager P, et al. Diffuse cutaneous mastocytosis with novel somatic KIT mutation K509I and association with tuberous sclerosis. Clin Case Rep 2018; 6:1834.
  23. Shah PY, Sharma V, Worobec AS, et al. Congenital bullous mastocytosis with myeloproliferative disorder and c-kit mutation. J Am Acad Dermatol 1998; 39:119.
  24. Álvarez-Twose I, Jara-Acevedo M, Morgado JM, et al. Clinical, immunophenotypic, and molecular characteristics of well-differentiated systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:168.
  25. Kettelhut BV, Metcalfe DD. Pediatric mastocytosis. Ann Allergy 1994; 73:197.
  26. Gupta M, Akin C, Sanders GM, et al. Blisters, Vaccines, and Mast Cells: A Difficult Case of Diffuse Cutaneous Mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:1370.
  27. Renke J, Lange M. Routine Vaccinations in Diffuse Cutaneous Mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:190.
  28. Hudson A, Finlayson L. Diffuse Cutaneous Bullous Mastocytosis and Disseminated Intravascular Coagulation Postvaccination: A Case Report. J Cutan Med Surg 2016; 20:596.
  29. Maleville J, Cardinaud JP, Boineau D, et al. [Benign cutaneous mastocytosis (urticaria pigmentosa) in a child. Profuse bullosis after ingestion of a codeine syrum]. Ann Dermatol Venereol 1978; 105:335.
  30. Orkin M, Good RA, Clawson CC, et al. Bullous mastocytosis. Arch Dermatol 1970; 101:547.
  31. Alvarez-Twose I, Vañó-Galván S, Sánchez-Muñoz L, et al. Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis. Allergy 2012; 67:813.
  32. Brockow K, Plata-Nazar K, Lange M, et al. Mediator-Related Symptoms and Anaphylaxis in Children with Mastocytosis. Int J Mol Sci 2021; 22.
  33. Jensen RT. Gastrointestinal abnormalities and involvement in systemic mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14:579.
  34. Cherner JA, Jensen RT, Dubois A, et al. Gastrointestinal dysfunction in systemic mastocytosis. A prospective study. Gastroenterology 1988; 95:657.
  35. Urade Y, Hayaishi O. Prostaglandin D2 and sleep/wake regulation. Sleep Med Rev 2011; 15:411.
  36. Bonadonna P, Lombardo C. Drug allergy in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34:397.
  37. Giannetti MP, Weller E, Alvarez-Twose I, et al. COVID-19 infection in patients with mast cell disorders including mastocytosis does not impact mast cell activation symptoms. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:2083.
  38. Brockow K, Akin C, Huber M, Metcalfe DD. Assessment of the extent of cutaneous involvement in children and adults with mastocytosis: relationship to symptomatology, tryptase levels, and bone marrow pathology. J Am Acad Dermatol 2003; 48:508.
  39. Müller U, Helbling A, Hunziker T, et al. Mastocytosis and atopy: a study of 33 patients with urticaria pigmentosa. Allergy 1990; 45:597.
  40. González de Olano D, de la Hoz Caballer B, Núñez López R, et al. Prevalence of allergy and anaphylactic symptoms in 210 adult and pediatric patients with mastocytosis in Spain: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA). Clin Exp Allergy 2007; 37:1547.
  41. Chantorn R, Shwayder T. Death from mast cell leukemia: a young patient with longstanding cutaneous mastocytosis evolving into fatal mast cell leukemia. Pediatr Dermatol 2012; 29:605.
  42. Schwartz LB, Metcalfe DD, Miller JS, et al. Tryptase levels as an indicator of mast-cell activation in systemic anaphylaxis and mastocytosis. N Engl J Med 1987; 316:1622.
  43. Sheridan RL, Liu V, Anupindi S. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 34-2005. A 10-year-old girl with a bullous skin eruption and acute respiratory failure. N Engl J Med 2005; 353:2057.
  44. Walker T, von Komorowski G, Scheurlen W, et al. Neonatal mastocytosis with pachydermic bullous skin without c-Kit 816 mutation. Dermatology 2006; 212:70.
  45. Murphy M, Walsh D, Drumm B, Watson R. Bullous mastocytosis: a fatal outcome. Pediatr Dermatol 1999; 16:452.
  46. Seth N, Tuano KT, Buheis M, et al. Serum tryptase levels in pediatric mastocytosis and association with systemic symptoms. Ann Allergy Asthma Immunol 2020; 125:219.
  47. Schwartz LB, Irani AM. Serum tryptase and the laboratory diagnosis of systemic mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14:641.
  48. Valent P, Hoermann G, Bonadonna P, et al. The Normal Range of Baseline Tryptase Should Be 1 to 15 ng/mL and Covers Healthy Individuals With HαT. J Allergy Clin Immunol Pract 2023; 11:3010.
  49. Wolff K, Komar M, Petzelbauer P. Clinical and histopathological aspects of cutaneous mastocytosis. Leuk Res 2001; 25:519.
  50. Bodemer C, Hermine O, Palmérini F, et al. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816V and other activating c-KIT mutations. J Invest Dermatol 2010; 130:804.
  51. Sotlar K, Escribano L, Landt O, et al. One-step detection of c-kit point mutations using peptide nucleic acid-mediated polymerase chain reaction clamping and hybridization probes. Am J Pathol 2003; 162:737.
  52. Kristensen T, Vestergaard H, Bindslev-Jensen C, et al. Sensitive KIT D816V mutation analysis of blood as a diagnostic test in mastocytosis. Am J Hematol 2014; 89:493.
  53. Arock M, Sotlar K, Akin C, et al. KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European Competence Network on Mastocytosis. Leukemia 2015; 29:1223.
  54. Carter MC, Bai Y, Ruiz-Esteves KN, et al. Detection of KIT D816V in peripheral blood of children with manifestations of cutaneous mastocytosis suggests systemic disease. Br J Haematol 2018; 183:775.
  55. In the United States, testing is available through Quest Diagnostics (CPT code 81402) and Mayo Clinic Laboratories (Test code KITB).
  56. Hartmann K, Metcalfe DD. Pediatric mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14:625.
  57. Carter MC, Metcalfe DD, Clark AS, et al. Abnormal bone marrow histopathology in paediatric mastocytosis. Br J Haematol 2015; 168:865.
  58. Akin C, Fumo G, Yavuz AS, et al. A novel form of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood 2004; 103:3222.
  59. Teodosio C, García-Montero AC, Jara-Acevedo M, et al. Mast cells from different molecular and prognostic subtypes of systemic mastocytosis display distinct immunophenotypes. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:719.
  60. Horny HP, Metcalf DD, Bennett JM, et al. Mastocytosis. In: WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Eds), Lyon IARC Press, Lyon 2008. p.54.
  61. Ditto AM, Krasnick J, Greenberger PA, et al. Pediatric idiopathic anaphylaxis: experience with 22 patients. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:320.
  62. Salas-Alanis JC, Rosales-Mendoza CE, Ocampo-Candiani J. Bullous mastocytosis mimicking congenital epidermolysis bullosa. Case Rep Dermatol 2014; 6:129.
  63. Kleewein K, Lang R, Diem A, et al. Diffuse cutaneous mastocytosis masquerading as epidermolysis bullosa. Pediatr Dermatol 2011; 28:720.
  64. Lange M, Niedoszytko M, Nedoszytko B, et al. Diffuse cutaneous mastocytosis: analysis of 10 cases and a brief review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:1565.
  65. Horny HP, Parwaresch MR, Kaiserling E, et al. Mast cell sarcoma of the larynx. J Clin Pathol 1986; 39:596.
  66. Kojima M, Nakamura S, Itoh H, et al. Mast cell sarcoma with tissue eosinophilia arising in the ascending colon. Mod Pathol 1999; 12:739.
  67. Ryan RJ, Akin C, Castells M, et al. Mast cell sarcoma: a rare and potentially under-recognized diagnostic entity with specific therapeutic implications. Mod Pathol 2013; 26:533.
  68. Weiler CR, Butterfield J. Mast cell sarcoma: clinical management. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34:423.
  69. Doyle LA, Hornick JL. Pathology of extramedullary mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34:323.