Xét nghiệm Troponin: Các khía cạnh phân tích

Tổn thương tim xảy ra khi tính toàn vẹn của màng tế bào cơ tim bình thường bị gián đoạn. Điều này dẫn đến sự mất các thành phần nội bào vào không gian ngoại bào (bao gồm cả máu), bao gồm các mức độ có thể phát hiện được của nhiều loại enzyme bào tương và protein cấu trúc hoạt động sinh học, được gọi là dấu ấn sinh học, chẳng hạn như troponin, creatine kinase, myoglobin và lactate dehydrogenase. Khi một số lượng đủ tế bào cơ tim chết, dù là do hoại tử, apoptosis, hay cơ chế nào khác, troponin (và các dấu ấn sinh học khác) có thể được phát hiện trong máu 1. (Xem “Xét nghiệm troponin: Ứng dụng lâm sàng”, phần ‘Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp’.)

Tổn thương có thể cấp tính hoặc mạn tính, và thường được coi là không thể đảo ngược (tế bào chết). Có những cơ chế sinh học hợp lý mà các protein như troponin tim có thể thoát ra khỏi tế bào mà không cần tế bào chết. Tuy nhiên, việc giải phóng troponin bằng các cơ chế này vẫn chưa được chứng minh một cách dứt khoát. Nguyên nhân gây tổn thương tim rất nhiều. Thiếu máu cục bộ, hậu quả của sự mất cân bằng giữa nguồn cung và nhu cầu oxy (và chất dinh dưỡng), là một nguyên nhân phổ biến. Các nguyên nhân khác gây tổn thương cơ tim được bao gồm trong một bảng (bảng 1).

Chủ đề này sẽ cung cấp cơ sở để hiểu về troponin và các khía cạnh đo troponin trong máu. Việc sử dụng lâm sàng xét nghiệm troponin được thảo luận riêng. (Xem “Xét nghiệm troponin: Ứng dụng lâm sàng”.)

Các chủ đề liên quan khác bao gồm:

Cardiac troponin I (cTnI) và T (cTnT) là các protein điều hòa tim kiểm soát sự tương tác trung gian bởi canxi của actin và myosin 2. Cả hai đều có các nhóm có thể giải phóng sớm và nhóm cấu trúc, với hầu hết troponin có mặt trong nhóm cấu trúc 3,4. (Xem “Sự liên kết kích thích-co cơ trong cơ tim”, phần về ‘Vai trò của tropomyosin và troponins’.)

Troponins là sản phẩm của các gen cụ thể và do đó có khả năng chỉ có ở tim (tức là các dạng tim đặc hiệu). Các nghiên cứu được thực hiện với cTnI đã không tìm thấy bất kỳ cTnI nào bên ngoài tim ở bất kỳ giai đoạn phát triển sơ sinh nào 5,6. Ngược lại, cTnT được biểu hiện ở mức độ nhỏ trong cơ xương. Dữ liệu cho thấy ít nhất một số bệnh nhân mắc bệnh cơ xương mạn tính có các protein được phát hiện bằng kháng thể trong xét nghiệm cTnT và cTnT độ nhạy cao. Điều này ngụ ý rằng cơ xương có thể, ở một số bệnh nhân, là nguồn gây tăng cTnT được phát hiện trong máu 7. Một số dữ liệu cho thấy điều này có thể phổ biến hơn so với suy nghĩ ban đầu 8. Ở hầu hết (nhưng không phải tất cả) các bệnh nhân này, sự tăng và giảm điển hình của cTnT khi bị nhồi máu cơ tim không được thấy. Ngoài ra, cần nghi ngờ bệnh cơ xương mạn tính là nguyên nhân gây tăng cTnT nếu kết quả đo cTnI của cùng bệnh nhân nằm trong phạm vi bình thường.

Đối với hầu hết các mục đích lâm sàng, có vẻ như cTnT và cTnI có tiện ích ngang nhau ngoại trừ ở bệnh nhân suy thận, nơi có nhiều mức tăng cTnT hơn cTnI 9. Với các xét nghiệm độ nhạy cao, gần 100 phần trăm bệnh nhân lọc máu sẽ có mức tăng cTnT; một tỷ lệ ít hơn sẽ có mức tăng cTnI 9. Những mức tăng này liên quan đến tiên lượng lâm sàng xấu 9. Ngoài ra, rõ ràng là cTnT thường tăng hơn ở bệnh nhân bị tổn thương cơ tim không do thiếu máu cục bộ 10.

Hầu hết các xét nghiệm cTn đều là xét nghiệm miễn dịch liên kết enzyme, trong đó có một kháng thể bắt giữ vật liệu và sau đó là một kháng thể đánh dấu. Trong hầu hết các xét nghiệm, các kháng thể bắt giữ là kháng thể đơn dòng đặc hiệu với cTn đang được đo, là troponin I tim (cTnI) hoặc troponin T tim (cTnT) 11,12. Thường thì, hơn hai kháng thể được sử dụng để tăng lượng protein được bắt giữ và đánh dấu. Mỗi xét nghiệm là khác nhau vì các kháng thể được sử dụng trong các xét nghiệm là khác nhau. Vì lý do này, cũng như các phương pháp phát hiện và hiệu chuẩn khác nhau, các giá trị từ một xét nghiệm không được hài hòa với các xét nghiệm khác. Không thể thay thế giá trị từ một xét nghiệm bằng giá trị từ xét nghiệm khác. Vấn đề này đặc biệt rõ ràng đối với các xét nghiệm cTnI vì số lượng lớn các xét nghiệm có sẵn trên thị trường. Ngược lại, do các bằng sáng chế bảo hộ, chỉ có một xét nghiệm duy nhất cho cTnT ở Hoa Kỳ. Khi bằng sáng chế hết hạn, người ta dự đoán rằng các xét nghiệm độ nhạy cao bổ sung và khác nhau cho cTnT sẽ có sẵn.

Các đặc tính phân tích chi tiết của tất cả các xét nghiệm cTn có thể được tìm thấy trên trang web của Liên đoàn Quốc tế về Hóa học Lâm sàng tại https://ifcc.org/ifcc-education-division/emd-committees/committee-on-clinical-applications-of-cardiac-bio-markers-c-cb/.

Các thuật ngữ sau được sử dụng trong các thảo luận về các khía cạnh phân tích của xét nghiệm troponin:

Các xét nghiệm troponin tim (cTn) ban đầu tương đối kém nhạy về khả năng phát hiện sự hiện diện của troponin. Thông thường, kết quả được báo cáo bằng ng/mL hoặc mcg/mL. Khi độ nhạy tăng lên, số lượng số 0 đứng đầu cần thiết để báo cáo các giá trị phát hiện rất thấp đã tăng đáng kể. Theo đó, khuyến nghị báo cáo các giá trị bằng ng/L đối với các xét nghiệm độ nhạy cao (1000 ng/mL = 1 ng/L) 12.

Mặc dù, trong một thế giới lý tưởng, các xét nghiệm hs-cTn sẽ chỉ có các giá trị cắt giống như các xét nghiệm tiêu chuẩn và cung cấp các giá trị tương tự, nhưng thực tế không phải vậy. Ví dụ, đối với hs-cardiac troponin T (hs-cTnT), một giá trị bằng xét nghiệm thế hệ thứ tư là 0.01 ng/mL tương ứng với giá trị 30 ng/L bằng xét nghiệm hs-cTnT, và giá trị 0.03 ng/mL tương ứng với giá trị 52 ng/L 16,17. Tuy nhiên, các giá trị trên 100 ng/L bằng xét nghiệm hs-cTnT có tương quan tốt với các giá trị của thế hệ thứ tư ngoại trừ sự thay đổi đơn vị từ ng/L với hs-cTnT so với ng/mL đối với xét nghiệm tiêu chuẩn. Do đó, giá trị 0.1 ng/ml tương đương với giá trị 100 ng/L với các xét nghiệm hs-cTnT. Đối với hầu hết các xét nghiệm hs-cardiac troponin I (hs-cTnI), phải sử dụng các giá trị cắt mới khác với các xét nghiệm thế hệ trước. Ngoại lệ duy nhất được biết là xét nghiệm Abbott hs-cTnI, đối với xét nghiệm này, giới hạn tham chiếu trên (URL) phần trăm thứ 99 vẫn giữ nguyên như lần lặp trước 18.

Về mặt lâm sàng, tình hình phức tạp hơn, đặc biệt liên quan đến khả năng nhồi máu cơ tim cấp 21. Việc sử dụng các tiêu chí này để thay đổi tương đối (phần trăm) ở những bệnh nhân nghi ngờ nhồi máu cơ tim cấp không cung cấp độ nhạy tối ưu để phát hiện tổn thương tim cấp. Trong trường hợp đó, các ngưỡng tuyệt đối cố định cho tiêu chí thay đổi được ưu tiên và bảo tồn độ nhạy khi các giá trị nền đã tăng cao 21. Khi các giá trị đã tăng cao, cần ít thay đổi rõ rệt hơn để bảo tồn độ nhạy chẩn đoán. Một số người đã đề xuất sử dụng thay đổi phần trăm là 20 phần trăm đối với các giá trị cao hơn. Đây có thể là lý do tại sao các giá trị tuyệt đối được cho là tốt hơn vì giá trị càng cao, phần trăm thay đổi càng thấp với một ngưỡng cắt tuyệt đối. Rõ ràng, điều này trở nên quá mức khi các giá trị tăng đáng kể (tùy thuộc vào xét nghiệm) 21,22.

Xem xét những vấn đề này, chúng tôi khuyến nghị sử dụng một ngưỡng tuyệt đối cố định sẽ khác nhau đối với mỗi xét nghiệm. Các giá trị dựa trên bằng chứng, dành riêng cho xét nghiệm nên được sử dụng khi có sẵn. Trong hầu hết các trường hợp, giá trị delta xấp xỉ 50 phần trăm của ngưỡng phần trăm thứ 99 đã được chứng minh là một tiêu chí delta tuyệt đối hợp lý ở các giá trị thấp (dưới ngưỡng phần trăm thứ 99). Ở các giá trị nền cao hơn, khi sử dụng ngưỡng tuyệt đối, phần trăm thay đổi sẽ giảm. Điều này là cần thiết để bảo tồn độ nhạy, như đã chỉ ra ở trên. Ví dụ, với xét nghiệm hs-cTnT, điều này sẽ cho ra một tiêu chí delta tuyệt đối là 7 ng/L. Việc điều tra các ngưỡng delta tối ưu vẫn đang diễn ra sôi nổi và do đó cách tiếp cận này có thể phát triển cùng với dữ liệu mới.

Với các xét nghiệm thông thường (cũ hơn), các cá nhân bề ngoài khỏe mạnh có giá trị trên phân vị thứ 99 ^th (xem ‘Thuật ngữ’ ở trên) có nguy cơ tim mạch tăng cao; những cá nhân như vậy có tỷ lệ biến cố tim mạch cao hơn những người có giá trị dưới phân vị thứ 99 ^th. Các nghiên cứu tổng hợp về “yếu tố dự đoán” tăng troponin ở nhóm dân số này cho thấy những cá nhân như vậy mang các tình trạng bệnh đồng mắc tim mạch (ví dụ: phì đại tâm thất trái) có thể hoặc không được phát hiện. Ví dụ, người ta đã chỉ ra rằng việc có mức troponin có thể phát hiện được bằng xét nghiệm thông thường đã xác định một nhóm bệnh nhân ổn định có khả năng mắc bệnh động mạch vành đáng kể hoặc tăng áp lực đổ đầy 24. Ngay cả trong phạm vi bình thường của xét nghiệm hs-cTn, có vẻ như giá trị càng cao thì nguy cơ càng lớn 25-28. Quan sát này cho thấy mỗi cá nhân có mức cơ bản bình thường riêng và rằng sự tăng cao trên mức cơ bản đó xảy ra khi bệnh tim phát triển và do đó báo hiệu nguy cơ tăng cao.

Các xét nghiệm thông thường (cũ hơn) không thể xác định chính xác các giá trị dưới phân vị thứ 99 ^th do độ không chính xác đáng kể của chúng. Với các xét nghiệm hs-cTn, có sự phân cấp về nguy cơ khi giá trị tăng lên, ngay cả trong phạm vi bình thường 27. Giống như hầu hết các loại rủi ro, có một gradient tích hợp các đặc điểm khác của cá nhân (ví dụ: tuổi, đái tháo đường, chức năng thận, phì đại tâm thất).

Một trong những vấn đề lớn với các xét nghiệm hs-cTn là cách xác định tốt nhất phân vị thứ 99 ^th. Các nhà sản xuất thường không thực hiện nghiên cứu trong điều kiện lý tưởng. Ví dụ, xét nghiệm hs-cTnT ban đầu được báo cáo là phát hiện giá trị ở khoảng 80 phần trăm đối tượng bình thường 16. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu dựa trên quần thể bao gồm các đối tượng bất thường, nơi người ta có thể dự đoán ít giá trị không phát hiện được hơn 27, chỉ 25 phần trăm quần thể có giá trị phát hiện được và trong một nghiên cứu khác, chỉ 34 phần trăm được phát hiện 23. Những khác biệt về tỷ lệ bệnh nhân có cTn đo được có thể phản ánh sự khác biệt về tuổi của mẫu, thiết bị cụ thể được sử dụng để phân tích và các quần thể được nghiên cứu 29. Một số nghiên cứu về “quần thể khỏe mạnh” chỉ sàng lọc bằng bảng câu hỏi, một số bằng xét nghiệm dấu ấn sinh học bổ sung và một số bằng chẩn đoán hình ảnh. Việc sàng lọc toàn diện hơn các bất thường tim tiềm ẩn, phân vị thứ 99 ^th càng thấp 30-32. Ngoài ra, với các bộ mẫu nhỏ, các giá trị ngoại lai có thể có ảnh hưởng rõ rệt hơn đến phân vị thứ 99 ^th. Do đó, các khuyến nghị mới đề xuất tăng số lượng đối tượng cho các nghiên cứu phạm vi bình thường lên 400 người/giới tính, trái ngược với khuyến nghị trước đó là 300 đối tượng/giới tính 33.

Các nghiên cứu đã xác nhận giá trị chẩn đoán và điều trị sớm của việc sử dụng phân vị thứ 99 ^th cho cTn, cũng như giá trị chẩn đoán của việc sử dụng các xét nghiệm độ nhạy cao 34-37. (Xem “Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên: Lựa chọn chiến lược quản lý” và “Đánh giá và quản lý ban đầu nghi ngờ hội chứng mạch vành cấp (nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định) tại phòng cấp cứu” và “Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên: Lựa chọn chiến lược tái tưới máu”.)

Năm 1999, một quyết định đã được đưa ra rằng phân vị thứ 99 ^th của các giá trị bình thường sẽ được sử dụng để xác định giá trị cTn bất thường 38. Phân vị thứ 99 ^th này cao hơn phân vị thứ 97,5 ^th được sử dụng cho hầu hết các xét nghiệm phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, do độ nhạy cao hơn của xét nghiệm cTn so với tiền nhiệm của nó, creatine kinase MB, đã có lo ngại về việc bao gồm 2,5 phần trăm dân số là bất thường, điều này sẽ xảy ra với phân vị thứ 97,5 ^th. Cuối cùng, với các xét nghiệm hs-cTn, đã rõ ràng rằng rất ít giá trị được phát hiện bằng hầu hết các xét nghiệm tiêu chuẩn nằm trong phạm vi bình thường khi được thiết lập ở các cá nhân bề ngoài khỏe mạnh bằng xét nghiệm hs-cTn. Theo đó, đối với hầu hết các xét nghiệm cTn không độ nhạy cao, việc tìm thấy bất kỳ giá trị phát hiện được nào là bất thường 23.

Hiện cũng rõ ràng rằng có những khác biệt đáng kể về phân vị thứ 99 ^th giữa nam và nữ. Người ta đã giả thuyết rằng sự khác biệt này được giải thích bằng khối lượng tim thấp hơn ở nữ; tuy nhiên, lý do cho sự khác biệt này vẫn chưa rõ. Ngoài ra, vẫn còn tranh cãi về việc liệu các ngưỡng cắt cụ thể theo giới tính có cải thiện hiệu suất lâm sàng hay không 39. Hầu hết các nghiên cứu về vấn đề này đã tập trung vào chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp. Trong bối cảnh đó với hs-cTnT, rất khó để thấy một tín hiệu vượt trội rõ ràng khi sử dụng các ngưỡng cắt cụ thể theo giới tính 40, mặc dù các dữ liệu khác đã thách thức những phát hiện đó 41. Trong các nghiên cứu khác với hs-cTnI tập trung vào vấn đề này, việc sử dụng các ngưỡng cắt cụ thể theo giới tính đã cải thiện việc xác định phụ nữ mắc bệnh 42, mặc dù kết quả điều trị chưa được cải thiện, có lẽ vì các bệnh nhân được chẩn đoán mới chưa được đánh giá và điều trị. Do đó, cần có dữ liệu về kết quả trong lĩnh vực này. Ngoài ra, khi bắt đầu xem xét việc sử dụng cTn cho các chỉ định mạn tính (là một trong những lĩnh vực ứng dụng tiềm năng mới của xét nghiệm hs), các ngưỡng cắt cụ thể theo giới tính là quan trọng. Vì lý do đó, và vì sự mong đợi về dữ liệu bổ sung từ các nghiên cứu được thiết kế tốt hơn trong lĩnh vực này, hầu hết các hướng dẫn khuyến nghị sử dụng các ngưỡng cắt cụ thể theo giới tính cho phân vị thứ 99 ^th của xét nghiệm cTn 12,39.

Các tiêu chí xác định xét nghiệm nào là độ nhạy cao và xét nghiệm nào không đã được đề xuất vài năm trước 12,43. Có rất ít, nếu có, các nghiên cứu so sánh tốt giữa các xét nghiệm. Vì lý do này, gần như không thể so sánh giá trị từ xét nghiệm này với xét nghiệm khác. Ngoài việc các xét nghiệm không được hài hòa hóa, hiệu chuẩn của các xét nghiệm cũng khác nhau. Một cách tiếp cận hợp lý là dán nhãn một xét nghiệm là độ nhạy cao nếu nó có thể phát hiện các giá trị, tức là các giá trị trên mức phát hiện (xem ‘Thuật ngữ’ ở trên) ở ít nhất 50 phần trăm cá nhân bình thường (xem ‘Phạm vi bình thường’ ở trên) 44. Có một số tranh cãi về việc xét nghiệm nào là độ nhạy cao và xét nghiệm nào không, dựa trên số lượng đối tượng bình thường mà giá trị được phát hiện. Một số xét nghiệm, như hs-cTnT, đã nằm ở ngưỡng 50 phần trăm, và trong hầu hết các nghiên cứu, không phát hiện được quá 50 phần trăm 45. Cuối cùng, không rõ ràng rằng việc chỉ định độ nhạy cao dựa trên các số liệu đồng thuận này là sự phản ánh hoàn toàn chính xác độ nhạy lâm sàng. Ví dụ, hs-cTnT thường phát hiện nhiều mức tăng cTn hơn nhiều xét nghiệm hs-cTnI 32,46,47. Lý do cho sự khác biệt này chưa rõ ràng.

Ngoài ra, cơ chế giải phóng vẫn còn nhiều tranh cãi. Rõ ràng là tất cả các bệnh đi kèm với bệnh tim mạch như tăng huyết áp, tăng lipid máu và đái tháo đường đều làm tăng các giá trị độ nhạy cao ít nhất là ở mức khiêm tốn 48. Có nhiều cơ chế đã được đề xuất cho những tác động này 49, chẳng hạn như việc bài tiết troponin khi không có cái chết của tế bào, nhưng cũng rõ ràng rằng một số tăng troponin sinh lý có thể là do cái chết của tế bào và giải phóng do apoptosis, và điều này có thể là một phần của sinh lý bình thường 1,50. Do đó, việc kích thích tâm nhĩ nhanh làm tăng lượng troponin nhỏ, ngay cả ở đối tượng bình thường 51. Truyền dobutamine cũng có thể dẫn đến giải phóng cTn 52. Phát hiện này có thể là do một trong những cơ chế thay thế này cho việc giải phóng tim hoặc do cái chết tế bào bằng apoptosis. Dữ liệu thực nghiệm cho thấy các giai đoạn thiếu máu ngắn gây ra sự giải phóng cTnI, và các tế bào chết do apoptosis 53. Khái niệm rằng các tế bào đang chết đã không được đề xuất là khả năng trong quá khứ vì người ta cho rằng các tế bào cơ tim không thể tự bổ sung, và do đó nếu tế bào chết, cuối cùng sẽ hết tế bào cơ tim. Hiện tại chúng ta biết điều này có thể không đúng và rằng giống như cơ xương, có thể có các quá trình sửa chữa 54.

Điều thú vị là, rượu cũng liên quan đến giá trị thấp hơn, cũng như hút thuốc 48.

Nguyên nhân phổ biến nhất gây ra kết quả dương tính giả của xét nghiệm là kháng thể dị thể và kháng thể phản ứng chéo 59 (xem “Viêm đơn nhân nhiễm trùng”, mục ‘Sinh bệnh học’). Kháng thể dị thể là kháng thể chống lại vật chất immunoglobulin G mà kháng thể đó đến từ đó. Những kháng thể này hiếm gặp, chỉ xảy ra ở <0,5 phần trăm cá nhân. Sự can nhiễu từ kháng thể dị thể phổ biến hơn một chút với xét nghiệm cTnI và ít phổ biến hơn với các xét nghiệm độ nhạy cao. Ngoài ra, kết quả dương tính giả có thể do các phức hợp troponin lớn (ví dụ: phức hợp troponin-immunoglobulin) 59,60. Hiện tượng này trở nên tiềm năng quan trọng hơn với gợi ý rằng vắc-xin coronavirus 2019 (COVID-19) có thể gây viêm cơ tim. Hiện có các báo cáo ca bệnh về các phức hợp troponin lớn gây ra các trường hợp dương tính giả đối với chẩn đoán này 61. Khi nghi ngờ giá trị tăng cao do một chất can nhiễu, phòng thí nghiệm có thể sử dụng nhiều phương pháp tiếp cận khác nhau để giải quyết vấn đề. Phương pháp đầu tiên là sử dụng các kháng thể chặn bổ sung để chặn các kháng thể phản ứng chéo và dị thể. Phương pháp này sẽ không loại trừ được phức hợp troponin lớn. Việc loại trừ phức hợp troponin lớn đòi hỏi phải tách cột để loại bỏ các immunoglobulin và troponin phức hợp. Tuy nhiên, cả hai thường được làm rõ bằng các nghiên cứu pha loãng. Khi có chất can nhiễu, nồng độ báo cáo từ mẫu sẽ không bị pha loãng cho đến khi chất can nhiễu biến mất, lúc đó giá trị sẽ giảm đột ngột. Phương pháp này có thể được tất cả các phòng thí nghiệm thực hiện. Hoặc, nó có thể là do giá trị cao của phân vị thứ 99 của xét nghiệm hs-cTnI hoặc các kháng thể phản ứng chéo làm giảm giá trị, được gọi là kháng thể anti-TnI 59,62.

Cũng cần lưu ý rằng vì nhiều xét nghiệm troponin dựa trên kháng thể sử dụng biotinyl hóa, việc tiêu thụ một lượng lớn biotin có thể can nhiễu chính các xét nghiệm 63,64. Nói chung, giá trị troponin giảm, nhưng đã có những trường hợp chúng tăng cao. Biotin được loại bỏ nhanh chóng khỏi máu và thường không phát hiện được trong sáu đến tám giờ nếu không bị suy thận. Biotin ngày càng được bệnh nhân tiêu thụ vì nhiều lý do và đã trở thành một phần của ngày càng nhiều loại vitamin và thực phẩm bổ sung (xem “Tổng quan về vitamin tan trong nước”, mục ‘Biotin’). Thường thì, bệnh nhân không biết mình đang dùng bao nhiêu biotin.

Một đánh giá hệ thống được công bố về tác động của biotin lên mức troponin đã sử dụng xét nghiệm của Roche, vốn bị ảnh hưởng khác nhau bởi biotin 65. Tần suất tăng biotin và tác động của nó đối với xét nghiệm troponin độ nhạy cao đang được nghiên cứu trong các nghiên cứu đang diễn ra. Tác động lâm sàng của những quan sát này được thảo luận riêng. (Xem “Xét nghiệm troponin: Ứng dụng lâm sàng”, mục ‘Kết quả không mong đợi’.)

Giá trị thấp giả cũng có thể xảy ra với tan máu với hs-cTnT và với một số xét nghiệm cTnI không độ nhạy cao 66, và đây là một vấn đề lớn nếu không có chất lượng mẫu tốt. Ngoài ra, có các kháng thể anti-troponin ban đầu được cho là đặc hiệu cho cTnI. Giờ đây rõ ràng rằng chúng liên kết với một phức hợp bao gồm troponin T, troponin I và troponin C, là một trong nhiều mảnh troponin được giải phóng 62. Do đó, có khả năng chúng cũng làm giảm cTnI cũng như cTnT. Thông thường, chúng không làm thay đổi các tín hiệu chẩn đoán vì phức hợp troponin T, troponin I và troponin C chỉ là một trong một loạt các protein được giải phóng để đáp ứng với tổn thương tim.

Mỗi xét nghiệm troponin có sẵn trên thị trường đều nhạy cảm khác nhau với các nguồn lỗi này, và sự khác biệt này có thể gây ra một số bất đồng giữa các xét nghiệm troponin 67.

1. Weil BR, Young RF, Shen X, et al. Brief Myocardial Ischemia Produces Cardiac Troponin I Release and Focal Myocyte Apoptosis in the Absence of Pathological Infarction in Swine. JACC Basic Transl Sci 2017; 2:105.
2. Adams JE 3rd, Abendschein DR, Jaffe AS. Biochemical markers of myocardial injury. Is MB creatine kinase the choice for the 1990s? Circulation 1993; 88:750.
3. Katus HA, Remppis A, Scheffold T, et al. Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction. Am J Cardiol 1991; 67:1360.
4. Adams JE 3rd, Schechtman KB, Landt Y, et al. Comparable detection of acute myocardial infarction by creatine kinase MB isoenzyme and cardiac troponin I. Clin Chem 1994; 40:1291.
5. Adams JE 3rd, Bodor GS, Dávila-Román VG, et al. Cardiac troponin I. A marker with high specificity for cardiac injury. Circulation 1993; 88:101.
6. Bodor GS, Porterfield D, Voss EM, et al. Cardiac troponin-I is not expressed in fetal and healthy or diseased adult human skeletal muscle tissue. Clin Chem 1995; 41:1710.
7. Jaffe AS, Vasile VC, Milone M, et al. Diseased skeletal muscle: a noncardiac source of increased circulating concentrations of cardiac troponin T. J Am Coll Cardiol 2011; 58:1819.
8. Schmid J, Liesinger L, Birner-Gruenberger R, et al. Elevated Cardiac Troponin T in Patients With Skeletal Myopathies. J Am Coll Cardiol 2018; 71:1540.
9. Sandoval Y, Herzog CA, Love SA, et al. Prognostic Value of Serial Changes in High-Sensitivity Cardiac Troponin I and T over 3 Months Using Reference Change Values in Hemodialysis Patients. Clin Chem 2016; 62:631.
10. Vestergaard KR, Jespersen CB, Arnadottir A, et al. Prevalence and significance of troponin elevations in patients without acute coronary disease. Int J Cardiol 2016; 222:819.
11. Apple FS, Goetze JP, Jaffe AS. Cardiac Function. In: Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, Rifai N, Horvath AR, Wittwer CT (Eds), Elsevier, St. Louis 2017. p.1201.
12. Wu AHB, Christenson RH, Greene DN, et al. Clinical Laboratory Practice Recommendations for the Use of Cardiac Troponin in Acute Coronary Syndrome: Expert Opinion from the Academy of the American Association for Clinical Chemistry and the Task Force on Clinical Applications of Cardiac Bio-Markers of the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Clin Chem 2018; 64:645.
13. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2012; 60:1581.
14. Pickering JW, Than MP, Cullen L, et al. Rapid Rule-out of Acute Myocardial Infarction With a Single High-Sensitivity Cardiac Troponin T Measurement Below the Limit of Detection: A Collaborative Meta-analysis. Ann Intern Med 2017; 166:715.
15. Sandoval Y, Smith SW, Apple FS. Present and Future of Cardiac Troponin in Clinical Practice: A Paradigm Shift to High-Sensitivity Assays. Am J Med 2016; 129:354.
16. Giannitsis E, Kurz K, Hallermayer K, et al. Analytical validation of a high-sensitivity cardiac troponin T assay. Clin Chem 2010; 56:254.
17. Saenger AK, Beyrau R, Braun S, et al. Multicenter analytical evaluation of a high-sensitivity troponin T assay. Clin Chim Acta 2011; 412:748.
18. http://www.ifcc.org/executive-board-and-council/eb-task-forces/task-force-on-clinical-applications-of-cardiac-bio-markers-tf-cb (Accessed on January 06, 2020).
19. Wu AH. Biological and analytical variation of clinical biomarker testing: implications for biomarker-guided therapy. Curr Heart Fail Rep 2013; 10:434.
20. Apple FS, Collinson PO, IFCC Task Force on Clinical Applications of Cardiac Biomarkers. Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays. Clin Chem 2012; 58:54.
21. Jaffe AS, Moeckel M, Giannitsis E, et al. In search for the Holy Grail: suggestions for studies to define delta changes to diagnose or exclude acute myocardial infarction: a position paper from the study group on biomarkers of the Acute Cardiovascular Care Association. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2014; 3:313.
22. Keller T, Zeller T, Ojeda F, et al. Serial changes in highly sensitive troponin I assay and early diagnosis of myocardial infarction. JAMA 2011; 306:2684.
23. Apple FS, Ler R, Murakami MM. Determination of 19 cardiac troponin I and T assay 99th percentile values from a common presumably healthy population. Clin Chem 2012; 58:1574.
24. Schulz O, Kirpal K, Stein J, et al. Importance of low concentrations of cardiac troponins. Clin Chem 2006; 52:1614.
25. Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007; 116:1242.
26. Kavsak PA, Wang X, Ko DT, et al. Short- and long-term risk stratification using a next-generation, high-sensitivity research cardiac troponin I (hs-cTnI) assay in an emergency department chest pain population. Clin Chem 2009; 55:1809.
27. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, et al. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. JAMA 2010; 304:2503.
28. deFilippi CR, de Lemos JA, Christenson RH, et al. Association of serial measures of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. JAMA 2010; 304:2494.
29. Frankenstein L, Wu AH, Hallermayer K, et al. Biological variation and reference change value of high-sensitivity troponin T in healthy individuals during short and intermediate follow-up periods. Clin Chem 2011; 57:1068.
30. Collinson PO, Heung YM, Gaze D, et al. Influence of population selection on the 99th percentile reference value for cardiac troponin assays. Clin Chem 2012; 58:219.
31. McKie PM, Heublein DM, Scott CG, et al. Defining high-sensitivity cardiac troponin concentrations in the community. Clin Chem 2013; 59:1099.
32. Apple FS, Wu AHB, Sandoval Y, et al. Sex-Specific 99th Percentile Upper Reference Limits for High Sensitivity Cardiac Troponin Assays Derived Using a Universal Sample Bank. Clin Chem 2020; 66:434.
33. Aakre KM, Saenger AK, Body R, et al. Analytical Considerations in Deriving 99th Percentile Upper Reference Limits for High-Sensitivity Cardiac Troponin Assays: Educational Recommendations from the IFCC Committee on Clinical Application of Cardiac Bio-Markers. Clin Chem 2022; 68:1022.
34. Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med 2009; 361:858.
35. Keller T, Zeller T, Peetz D, et al. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009; 361:868.
36. Jaffe AS, Apple FS. High-sensitivity cardiac troponin: hype, help, and reality. Clin Chem 2010; 56:342.
37. Mills NL, Churchhouse AM, Lee KK, et al. Implementation of a sensitive troponin I assay and risk of recurrent myocardial infarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA 2011; 305:1210.
38. Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R, et al. It's time for a change to a troponin standard. Circulation 2000; 102:1216.
39. Eggers KM, Lindahl B. Impact of Sex on Cardiac Troponin Concentrations-A Critical Appraisal. Clin Chem 2017; 63:1457.
40. Rubini Gimenez M, Reiter M, Twerenbold R, et al. Sex-specific chest pain characteristics in the early diagnosis of acute myocardial infarction. JAMA Intern Med 2014; 174:241.
41. Ola O, Akula A, De Michieli L, et al. Clinical Impact of High-Sensitivity Cardiac Troponin T Implementation in the Community. J Am Coll Cardiol 2021; 77:3160.
42. Shah AS, Griffiths M, Lee KK, et al. High sensitivity cardiac troponin and the under-diagnosis of myocardial infarction in women: prospective cohort study. BMJ 2015; 350:g7873.
43. Apple FS, Jaffe AS, Collinson P, et al. IFCC educational materials on selected analytical and clinical applications of high sensitivity cardiac troponin assays. Clin Biochem 2015; 48:201.
44. Apple FS. A new season for cardiac troponin assays: it's time to keep a scorecard. Clin Chem 2009; 55:1303.
45. Apple FS, Sandoval Y, Jaffe AS. In Reply. Clin Chem 2017; 63:1167.
46. Wildi K, Gimenez MR, Twerenbold R, et al. Misdiagnosis of Myocardial Infarction Related to Limitations of the Current Regulatory Approach to Define Clinical Decision Values for Cardiac Troponin. Circulation 2015; 131:2032.
47. Cullen L, Aldous S, Than M, et al. Comparison of high sensitivity troponin T and I assays in the diagnosis of non-ST elevation acute myocardial infarction in emergency patients with chest pain. Clin Biochem 2014; 47:321.
48. Rubin J, Matsushita K, Lazo M, et al. Determinants of minimal elevation in high-sensitivity cardiac troponin T in the general population. Clin Biochem 2016; 49:657.
49. White HD. Pathobiology of troponin elevations: do elevations occur with myocardial ischemia as well as necrosis? J Am Coll Cardiol 2011; 57:2406.
50. Feng J, Schaus BJ, Fallavollita JA, et al. Preload induces troponin I degradation independently of myocardial ischemia. Circulation 2001; 103:2035.
51. Turer AT, Addo TA, Martin JL, et al. Myocardial ischemia induced by rapid atrial pacing causes troponin T release detectable by a highly sensitive assay: insights from a coronary sinus sampling study. J Am Coll Cardiol 2011; 57:2398.
52. Siriwardena M, Campbell V, Richards AM, Pemberton CJ. Cardiac biomarker responses to dobutamine stress echocardiography in healthy volunteers and patients with coronary artery disease. Clin Chem 2012; 58:1492.
53. Weil BR, Suzuki G, Young RF, et al. Troponin Release and Reversible Left Ventricular Dysfunction After Transient Pressure Overload. J Am Coll Cardiol 2018; 71:2906.
54. Jaffe AS. Another Unanswerable Question. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science 2017; 2:115.
55. Bagai A, Alexander KP, Berger JS, et al. Use of troponin assay 99th percentile as the decision level for myocardial infarction diagnosis. Am Heart J 2017; 190:135.
56. Collinson P, Suvisaari J, Aakre KM, et al. How Well Do Laboratories Adhere to Recommended Guidelines for Cardiac Biomarkers Management in Europe? The CArdiac MARker Guideline Uptake in Europe (CAMARGUE) Study of the European Federation of Laboratory Medicine Task Group on Cardiac Markers. Clin Chem 2021; 67:1144.
57. Donato LJ, Wockenfus AM, Katzman BM, et al. Analytical and Clinical Considerations in Implementing the Roche Elecsys Troponin T Gen 5 STAT Assay. Am J Clin Pathol 2021; 156:1121.
58. Love SA, Sandoval Y, Smith SW, et al. Incidence of Undetectable, Measurable, and Increased Cardiac Troponin I Concentrations Above the 99th Percentile Using a High-Sensitivity vs a Contemporary Assay in Patients Presenting to the Emergency Department. Clin Chem 2016; 62:1115.
59. Mair J, Lindahl B, Müller C, et al. What to do when you question cardiac troponin values. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2017; :[Epub ahead of print].
60. Akhtar Z, Dargan J, Gaze D, et al. False-positive troponin elevation due to an immunoglobulin-G-cardiac troponin T complex: a case report. Eur Heart J Case Rep 2020; 4:1.
61. Bularga A, Oskoui E, Fujisawa T, et al. Macrotroponin Complex as a Cause for Cardiac Troponin Increase after COVID-19 Vaccination and Infection. Clin Chem 2022; 68:1015.
62. Eisen A, Bonaca MP, Jarolim P, et al. High-Sensitivity Troponin I in Stable Patients with Atherosclerotic Disease in the TRA 2°P – TIMI 50 Trial. Clin Chem 2017; 63:307.
63. Willeman T, Casez O, Faure P, Gauchez AS. Evaluation of biotin interference on immunoassays: new data for troponin I, digoxin, NT-Pro-BNP, and progesterone. Clin Chem Lab Med 2017; 55:e226.
64. US Food and Drug Administration, November 2017: Biotin (Vitamin B7): Safety Communication – May Interfere with Lab Tests. Available at: https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm586641.htm?utm_campaign=Biotin%20%28Vitamin%20B7%29%3A%20Safety%20Communication&utm_medium=email&utm_source=Eloqua&elqTrackId=7b9818a6e5884c0e973076cb8e1fb0ff&elq=04c1b762493747b5a2d6064f9d7feab6&elqaid=1531 (Accessed on December 12, 2017).
65. Trambas C, Lu Z, Yen T, Sikaris K. Characterization of the scope and magnitude of biotin interference in susceptible Roche Elecsys competitive and sandwich immunoassays. Ann Clin Biochem 2018; 55:205.
66. Bais R. The effect of sample hemolysis on cardiac troponin I and T assays. Clin Chem 2010; 56:1357.
67. Karády J, Mayrhofer T, Ferencik M, et al. Discordance of High-Sensitivity Troponin Assays in Patients With Suspected Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol 2021; 77:1487.