Tổng quan về Vitamin D

Vitamin D là một vitamin tan trong chất béo. Rất ít thực phẩm tự nhiên chứa vitamin D (cá béo là ngoại lệ), vì vậy tổng hợp qua da là nguồn tự nhiên chính của vitamin này. Vitamin D từ chế độ ăn uống hoặc tổng hợp qua da là không hoạt động về mặt sinh học và cần chuyển hóa bằng enzyme thành các chất chuyển hóa hoạt động (hình 1). Vitamin D được chuyển hóa bằng enzyme trong gan thành 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D), dạng lưu thông chính của vitamin D, và sau đó trong thận thành 1,25-dihydroxyvitamin D, dạng hoạt động của vitamin D.

Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó có vai trò lâm sàng quan trọng do mối liên hệ của chúng với cân bằng nội môi canxi và chuyển hóa xương. Còi xương (ở trẻ em) và loạn dưỡng xương (ở trẻ em và người lớn) do thiếu vitamin D nặng hiện nay không phổ biến ngoại trừ ở các quần thể có tiếp xúc với ánh nắng mặt trời thấp bất thường, thiếu vitamin D trong thực phẩm tăng cường, và các hội chứng kém hấp thu. Thiếu vitamin D dưới lâm sàng, được đo bằng nồng độ 25(OH)D huyết thanh thấp, rất phổ biến. Trong Khảo sát Sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia (NHANES) từ năm 2005 đến 2006, 41,6 phần trăm người tham gia trưởng thành (≥20 tuổi) có mức 25(OH)D dưới 20 ng/mL (50 nmol/L) 1. Mức thiếu vitamin D này có thể góp phần gây ra loãng xương và tăng nguy cơ gãy xương và té ngã ở người lớn tuổi. Vitamin D cũng có thể điều chỉnh nhiều chức năng tế bào khác.

Bài đánh giá chủ đề này cung cấp cái nhìn tổng quan về vitamin D. Các bài đánh giá khác thảo luận về các vấn đề cụ thể liên quan đến vitamin D:

Vitamin D, hay calciferol, là một thuật ngữ chung và đề cập đến một nhóm các hợp chất hòa tan trong lipid với khung cholesterol bốn vòng. Vitamin D 25-hydroxy (25[OH]D) là dạng lưu thông chính của vitamin D. Nó có thời gian bán hủy từ hai đến ba tuần, so với 24 giờ của vitamin D gốc 2. Nó có hoạt tính tại xương và ruột nhưng kém mạnh hơn 1 phần trăm so với 1,25-dihydroxyvitamin D, dạng vitamin D hoạt tính nhất. Thời gian bán hủy của 1,25-dihydroxyvitamin D xấp xỉ từ bốn đến sáu giờ. 1,25-dihydroxyvitamin D liên kết với các thụ thể nội bào trong các mô đích và điều chỉnh phiên mã gen 3. Nó dường như hoạt động thông qua một thụ thể vitamin D duy nhất (VDR), được biểu hiện gần như phổ quát trong các tế bào có nhân. Thụ thể này là thành viên của nhóm thụ thể hormone steroid loại II và có liên quan chặt chẽ đến các thụ thể acid retinoic và hormone tuyến giáp 4. Hành động sinh học quan trọng nhất của nó là thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào ruột và sự hấp thụ canxi qua ruột. Các tác dụng khác bao gồm kích thích ít hơn sự hấp thụ phosphate qua ruột, ức chế trực tiếp việc giải phóng hormone tuyến cận giáp (PTH) từ tuyến cận giáp, điều chỉnh chức năng tế bào tạo xương (osteoblast), và cho phép kích hoạt tế bào hủy xương (osteoclast) và tiêu xương do PTH gây ra (hình 1).

Rất ít thực phẩm tự nhiên chứa vitamin D (cá béo là ngoại lệ, mặc dù hàm lượng có thể thay đổi đáng kể 5); quá trình tổng hợp qua da là nguồn tự nhiên chính của vitamin này. Previtamin D3 được tổng hợp không enzym trong da từ 7-dehydrocholesterol khi tiếp xúc với tia cực tím (UV) trong ánh nắng mặt trời. Previtamin D3 trải qua quá trình sắp xếp lại phụ thuộc vào nhiệt độ để tạo thành vitamin D3 (cholecalciferol) (hình 1). Hệ thống này cực kỳ hiệu quả, và người ta ước tính rằng việc phơi nắng ngắn ở cánh tay và mặt tương đương với việc hấp thụ 200 đơn vị quốc tế mỗi ngày 6. Tuy nhiên, thời gian phơi nắng hàng ngày cần thiết để đạt được lượng vitamin D bằng đường uống là khó dự đoán trên cơ sở cá nhân và thay đổi tùy theo loại da, vĩ độ, mùa và thời điểm trong ngày 7,8. Việc tiếp xúc lâu dài của da với ánh nắng mặt trời không tạo ra lượng vitamin D3 độc hại do quá trình quang chuyển hóa previtamin D3 và vitamin D3 thành các chất chuyển hóa không hoạt động (lumisterol; tachysterol; 5,6-transvitamin D; và suprasterol 1 và 2) 9,10. Ngoài ra, ánh nắng mặt trời kích thích sản xuất melanin, làm giảm sản xuất vitamin D3 trong da.

Trẻ sơ sinh, người khuyết tật và người lớn tuổi có thể bị thiếu tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, trong khi da của những người trên 70 tuổi cũng không chuyển hóa vitamin D hiệu quả. Ngoài ra, ở các vĩ độ phía bắc, không có đủ bức xạ để chuyển hóa vitamin D, đặc biệt là vào mùa đông. Vì những lý do này, ở Hoa Kỳ, sữa, công thức sữa cho trẻ sơ sinh, ngũ cốc ăn sáng và một số thực phẩm khác được bổ sung vitamin D2 tổng hợp (ergocalciferol), có nguồn gốc từ bức xạ ergosterol tìm thấy trong thực vật, nấm ergot và sinh vật phù du, hoặc vitamin D3. Ở những nơi khác trên thế giới, ngũ cốc và sản phẩm bánh mì thường được bổ sung vitamin D.

Vitamin D từ chế độ ăn uống được kết hợp vào các micelle, được hấp thụ bởi các tế bào ruột (enterocytes), và sau đó được đóng gói thành chylomicrons. Các rối loạn liên quan đến kém hấp thu chất béo, chẳng hạn như bệnh Celiac, bệnh Crohn, suy tụy, xơ g, hội chứng ruột ngắn và bệnh gan ứ mật, có liên quan đến mức 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) huyết thanh thấp. (Xem “Nguyên nhân thiếu hụt và kháng vitamin D”, phần về ‘Bệnh tiêu hóa’.)

Vitamin D từ chế độ ăn uống hoặc tổng hợp qua da là chất không hoạt động về mặt sinh học và cần được chuyển hóa bằng enzyme ở gan và thận thành các chất chuyển hóa hoạt tính.

Bên trong tế bào ống, 25(OH)D được giải phóng khỏi protein gắn. Các tế bào ống thận chứa hai enzyme, 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1) và 24-alpha-hydroxylase (CYP24), có thể hydroxyl hóa thêm 25(OH)D, tạo ra 1,25-dihydroxyvitamin D, dạng vitamin D hoạt động nhất, hoặc 24,25-dihydroxyvitamin D, một chất chuyển hóa không hoạt động (hình 1) 18-20. Cả hai enzyme đều là thành viên của hệ thống P450 21. Các nghiên cứu trên động vật thiếu vitamin D cho thấy ống gần là vị trí quan trọng để tổng hợp. Ngược lại, các nghiên cứu trên thận người bình thường chỉ ra rằng nephron xa là vị trí chủ yếu biểu hiện 1-alpha-hydroxylase trong điều kiện đủ vitamin D 20.

Enzyme 1-alpha-hydroxylase cũng được biểu hiện ở các vị trí ngoài thận, bao gồm đường tiêu hóa, da, mạch máu, tế bào biểu mô vú, tế bào tạo xương và hủy cốt bào 22,23. Biểu hiện được công nhận rộng rãi nhất của quá trình tổng hợp 1,25-dihydroxyvitamin D ngoài thận là tăng canxi máu và tăng canxi niệu ở bệnh nhân mắc các bệnh hạt, chẳng hạn như sarcoid. Trong tình trạng này, quá trình sản xuất 1,25-dihydroxyvitamin D ngoài thận, độc lập với hormone tuyến cận giáp (PTH), từ 25(OH)D bởi các đại thực bào hoạt hóa xảy ra ở phổi và các hạch bạch huyết. (Xem “Tăng canxi máu trong các bệnh hạt”, mục ‘Sarcoidosis’.)

Nồng độ 1,25-dihydroxyvitamin D trong huyết tương là hàm số của cả sự sẵn có của 25(OH)D và hoạt động của các enzyme thận 1-alpha-hydroxylase và 24-alpha-hydroxylase. Enzyme 1-alpha-hydroxylase thận chủ yếu được điều chỉnh bởi các yếu tố sau 12,21:

Tăng tiết PTHN (thường do giảm nồng độ canxi huyết tương) và hạ phosphate máu kích thích enzyme và tăng sản xuất 1,25 dihydroxyvitamin D 24. Ngược lại, 1,25-dihydroxyvitamin D ức chế tổng hợp và tiết PTHN, cung cấp cơ chế điều hòa phản hồi âm đối với sản xuất 1,25-diydroxyvitamin D. Tổng hợp 1,25-dihydroxyvitamin D cũng có thể được điều chỉnh bởi các thụ thể vitamin D (VDRs) trên bề mặt tế bào; việc giảm biểu hiện các thụ thể này có thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt hóa vitamin D 25.

FGF23 ức chế sản xuất 1,25-dihydroxyvitamin D ở thận bằng cách hạn chế hoạt động 1-alpha-hydroxylase trong ống gần thận và đồng thời tăng biểu hiện 24-alpha-hydroxylase và sản xuất 24,25-dihydroxyvitamin D (một chất chuyển hóa không hoạt động) 26. 1,25-dihydroxyvitamin D kích thích FGF23, một hormone bài phosphate, tạo ra một vòng phản hồi. FGF23 giảm tái hấp thu phosphate ở thận, và do đó chống lại sự tăng tái hấp thu phosphate ở đường tiêu hóa do 1,25-dihydroxyvitamin D gây ra, duy trì cân bằng phosphate 27.

Cả 1,25-dihydroxyvitamin D và 25(OH)D đều bị phân hủy một phần bằng cách hydroxyl hóa bởi 24-hydroxylase 12,19. Hoạt động của gen 24-hydroxylase tăng lên bởi 1,25-dihydroxyvitamin D, do đó thúc đẩy sự bất hoạt của chính nó, và giảm bởi PTH, cho phép hình thành hormone hoạt động hơn 19. Các biến thể mất chức năng trong CYP24A1 dẫn đến tăng mức 1,25-dihydroxyvitamin D với tăng canxi máu và tăng canxi niệu phụ thuộc vitamin D 28.

Định nghĩa RDA của NAM là lượng hấp thu trung bình hàng ngày của các chất dinh dưỡng thiết yếu, đủ cho khoảng 97 đến 98 phần trăm cá nhân khỏe mạnh trong quần thể được chỉ định. Do đó, việc đáp ứng RDA không đảm bảo đủ chất dinh dưỡng ở tất cả các cá nhân khỏe mạnh hoặc trong một số tình trạng bệnh nhất định. Người cao tuổi, những người mắc bệnh xương chuyển hóa, những người bị kém hấp thu và các nhóm có nguy cơ cao khác có thể có nồng độ 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) huyết thanh thấp ở mức hấp thu này và có thể cần liều lượng cao hơn.

Lượng hấp thu đầy đủ ước tính cho trẻ sơ sinh đến 12 tháng là 400 đơn vị quốc tế (10 mcg) mỗi ngày. Nên bổ sung vitamin D cho trẻ sơ sinh được nuôi hoàn toàn bằng sữa mẹ, vì hàm lượng vitamin D trong sữa mẹ là thấp. Hội Nội tiết Nhi khoa cũng khuyến nghị bổ sung 400 đơn vị quốc tế vitamin D hàng ngày cho trẻ sơ sinh được nuôi hoàn toàn bằng sữa mẹ, bắt đầu trong vòng vài ngày sau khi sinh 30. Hầu hết các công thức sữa công thức đều chứa ít nhất 400 đơn vị quốc tế/L vitamin D, vì vậy trẻ sơ sinh được nuôi bằng sữa công thức cũng sẽ cần bổ sung để đạt được mục tiêu này, trừ khi chúng tiêu thụ ít nhất 1000 mL công thức mỗi ngày. Đối với trẻ từ một tuổi trở lên, việc tiêu thụ ít nhất một lít sữa được tăng cường vitamin D mỗi ngày thường đủ để đáp ứng ít nhất hai phần ba lượng hấp thu khuyến nghị hàng ngày. (Xem “Thiếu và thiếu hụt vitamin D ở trẻ em và thanh thiếu niên”, mục ‘Phòng ngừa’.)

Các khuyến nghị về hấp thu vitamin D qua chế độ ăn uống dựa trên các tác dụng có lợi của canxi và vitamin D đối với sức khỏe xương, chủ yếu được thấy ở người lớn tuổi sống trong viện dưỡng lão hoặc cơ sở chăm sóc hỗ trợ (xem “Bổ sung canxi và vitamin D trong loãng xương”, mục ‘Kết quả sức khỏe xương’). Bằng chứng hỗ trợ lợi ích của vitamin D đối với các kết quả ngoài xương là không nhất quán, không kết luận được về nguyên nhân, và không đủ, do đó không được sử dụng làm cơ sở để phát triển lượng hấp thu tham chiếu qua chế độ ăn uống 31. (Xem “Vitamin D và sức khỏe ngoài xương”.)

Ước tính nhu cầu vitamin D khác nhau và phụ thuộc một phần vào việc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và các tiêu chuẩn được sử dụng để xác định tình trạng thiếu hụt. Lượng hấp thu tham chiếu qua chế độ ăn uống đối với vitamin D được thiết lập với giả định về việc tiếp xúc tối thiểu với ánh nắng mặt trời. Tiếp xúc ngẫu nhiên với ánh nắng mặt trời cung cấp lượng vitamin D đủ để ngăn ngừa bệnh còi xương ở nhiều người nhưng bị ảnh hưởng bởi vị trí địa lý, mùa, việc sử dụng kem chống nắng và sắc tố da 32. (Xem “Thiếu và thiếu hụt vitamin D ở trẻ em và thanh thiếu niên”, mục ‘Sắc tố da và tiếp xúc ánh nắng thấp’.)

Nhu cầu vitamin D cũng có thể phụ thuộc vào tình trạng bệnh và các loại thuốc đi kèm. Ví dụ, bệnh nhân được điều trị lâu dài bằng glucocorticoid có thể được hưởng lợi từ mức bổ sung vitamin D và canxi cao hơn. (Xem “Phòng ngừa và điều trị loãng xương do glucocorticoid”, mục ‘Canxi và vitamin D’.)

Thiếu hụt hoặc kháng vitamin D là do một trong bốn cơ chế (xem “Nguyên nhân thiếu hụt và kháng vitamin D”):

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mức huyết thanh 25(OH)D và lượng vitamin D nạp vào dưới mức tối ưu ở Hoa Kỳ và các quốc gia khác 30,39-43. (Xem ‘Yêu cầu’ ở trên và “Thiếu và thiếu hụt vitamin D ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Thiếu vitamin D ở người lớn: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và điều trị”.)

Thiếu hoạt tính vitamin D dẫn đến giảm hấp thu canxi và phốt pho ở ruột. Ở giai đoạn đầu thiếu vitamin D, hạ phốt pho máu rõ rệt hơn hạ canxi máu. Với tình trạng thiếu vitamin D dai dẳng, sẽ xảy ra hạ canxi máu và gây ra tăng tuyến cận giáp thứ phát, dẫn đến niệu phốt, khử khoáng xương, và khi kéo dài và nghiêm trọng, gây loạn dưỡng xương ở người lớn và còi xương, loạn dưỡng xương ở trẻ em. (Xem “Dịch tễ học và nguyên nhân gây loạn dưỡng xương” và “Nguyên nhân và điều trị còi xương hạ canxi ở trẻ em”, phần ‘Còi xương dinh dưỡng’.)

Thiếu vitamin D rõ rệt dẫn đến còi xương và loạn dưỡng xương ở trẻ em và loạn dưỡng xương ở người lớn hiện nay đã ít gặp ở hầu hết các nước phát triển. Tuy nhiên, thiếu vitamin D dưới lâm sàng vẫn xảy ra ngay cả ở các nước phát triển và có liên quan đến loãng xương, tăng nguy cơ té ngã và có thể là gãy xương. (Xem “Thiếu vitamin D ở người lớn: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và điều trị”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Glucocorticoid, khi được sử dụng mạn tính với liều cao, ức chế hấp thu canxi phụ thuộc vitamin D ở ruột, đây là một trong những cơ chế khiến việc dư thừa glucocorticoid mạn tính dẫn đến loãng xương và gãy xương. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và đánh giá loãng xương do glucocorticoid”.)

Kho dự trữ vitamin D giảm theo tuổi tác, đặc biệt là vào mùa đông. Các thử nghiệm có kiểm soát đã chứng minh rằng việc bổ sung vitamin D và canxi có thể giảm nguy cơ té ngã và gãy xương ở người lớn tuổi. (Xem “Bổ sung canxi và vitamin D trong loãng xương” và “Thiếu vitamin D ở người lớn: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và điều trị”, phần ‘Lợi ích của việc bổ sung vitamin D’.)

Mức hấp thụ khiến liều vitamin D trở nên độc hại chưa rõ. Viện Y học (ΙOM, nay gọi là Học viện Y khoa Quốc gia [NAM]) đã xác định “mức hấp thụ trên dung nạp được” (UL) cho vitamin D là 100 mcg (4000 đơn vị quốc tế) hàng ngày đối với người lớn và trẻ em khỏe mạnh từ 9 đến 18 tuổi 29. Đây cũng là UL cho phụ nữ mang thai và cho con bú. UL cho trẻ sơ sinh và trẻ em dưới chín tuổi thấp hơn (bảng 1). Đối với bệnh nhân bị kém hấp thu (ví dụ: bệnh celiac, cắt dạ dày, bệnh viêm ruột), liều vitamin D qua đường uống phụ thuộc vào khả năng hấp thụ của từng bệnh nhân. Có thể cần liều cao vitamin D từ 10.000 đến 50.000 đơn vị hàng ngày để bổ sung vitamin D ở một số bệnh nhân. Những bệnh nhân này cần được theo dõi cẩn thận để tránh ngộ độc. Các chỉ định bổ sung vitamin D liều cao và UL cho việc bổ sung vitamin D được thảo luận chi tiết hơn ở các phần riêng. (Xem “Thiếu vitamin D ở người lớn: Định nghĩa, biểu hiện lâm sàng và điều trị”, phần ‘Liều dùng’.)

Ngộ độc vitamin D thường xảy ra sau khi sử dụng không đúng cách các chế phẩm vitamin D. Nó có thể xảy ra ở những người ăn kiêng theo trào lưu, những người tiêu thụ “liều siêu cao” các loại thực phẩm bổ sung hoặc ở bệnh nhân dùng liệu pháp thay thế vitamin D cho tình trạng kém hấp thu, loạn dưỡng xương thận, loãng xương hoặc bệnh vảy da. Ngộ độc vitamin D đã được ghi nhận ở người lớn dùng hơn 60.000 đơn vị quốc tế mỗi ngày 44. Các báo cáo ca bệnh đã mô tả tình trạng tăng vitamin D (hypervitaminosis D) do lỗi trong sản xuất, bào chế hoặc kê đơn, bao gồm cả sữa vô tình được tăng cường vitamin D quá mức 45,46. Việc tiếp xúc kéo dài của da với ánh nắng mặt trời không tạo ra lượng vitamin D3 độc hại (cholecalciferol), do quá trình quang chuyển đổi tiền vitamin D3 và vitamin D3 thành các chất chuyển hóa không hoạt động 9,10. Nhiều nghiên cứu cho thấy việc tiếp xúc kéo dài của da với ánh nắng mặt trời dẫn đến mức 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) huyết thanh tối đa là <80 ng/mL (200 nmol/L) 8,47,48.

Các triệu chứng của ngộ độc cấp tính là do tăng canxi máu và bao gồm lú lẫn, tiểu nhiều, khát nhiều, chán ăn, nôn mửa và yếu cơ. Ngộ độc mạn tính có thể gây canxi hóa thận, khử khoáng xương và đau đớn. Chẩn đoán và điều trị ngộ độc vitamin D được xem xét riêng. (Xem “Tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu” và “Điều trị tăng canxi máu”.)

Có một số điều hòa phản hồi của 25-hydroxylase gan, và gan có khả năng chuyển hóa 25(OH)D thành các chất chuyển hóa không hoạt động. Điều này được thực hiện bởi hệ thống P450 và được tăng cường bởi rượu, barbiturat và một số loại thuốc chống co giật nhất định (ví dụ: phenytoin, carbamazepine). Tuy nhiên, nó không đủ để ngăn ngừa ngộ độc vitamin D sau khi uống một lượng lớn vitamin D. Gan là hệ thống lưu trữ thông thường cho vitamin D. Khi uống một lượng lớn vitamin D, phần lớn vitamin D dư thừa được lưu trữ trong mô mỡ 49. Khi các vị trí này bão hòa, vitamin D vẫn còn trong huyết thanh và được chuyển thành mức 25(OH)D độc hại 4. (Xem “Thuốc chống co giật và bệnh xương”, phần ‘Cảm ứng enzyme’ và “Nguyên nhân tăng canxi máu”, phần ‘Tăng vitamin D’.)

1. Forrest KY, Stuhldreher WL. Prevalence and correlates of vitamin D deficiency in US adults. Nutr Res 2011; 31:48.
2. http://books.nap.edu/openbook.php?record_id=13050 (Accessed on December 08, 2010).
3. Lowe KE, Maiyar AC, Norman AW. Vitamin D-mediated gene expression. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 1992; 2:65.
4. DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am J Clin Nutr 2004; 80:1689S.
5. Jakobsen J, Smith C, Bysted A, Cashman KD. Vitamin D in Wild and Farmed Atlantic Salmon (Salmo Salar)-What Do We Know? Nutrients 2019; 11.
6. Haddad JG. Vitamin D–solar rays, the Milky Way, or both? N Engl J Med 1992; 326:1213.
7. Terushkin V, Bender A, Psaty EL, et al. Estimated equivalency of vitamin D production from natural sun exposure versus oral vitamin D supplementation across seasons at two US latitudes. J Am Acad Dermatol 2010; 62:929.e1.
8. Binkley N, Novotny R, Krueger D, et al. Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2130.
9. Holick MF. Vitamin D: A millenium perspective. J Cell Biochem 2003; 88:296.
10. Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science 1981; 211:590.
11. Brown AJ. Regulation of vitamin D action. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:11.
12. Christakos S, Ajibade DV, Dhawan P, et al. Vitamin D: metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39:243.
13. Binkley N, Gemar D, Engelke J, et al. Evaluation of ergocalciferol or cholecalciferol dosing, 1,600 IU daily or 50,000 IU monthly in older adults. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:981.
14. Vaziri ND. Endocrinological consequences of the nephrotic syndrome. Am J Nephrol 1993; 13:360.
15. Nykjaer A, Dragun D, Walther D, et al. An endocytic pathway essential for renal uptake and activation of the steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell 1999; 96:507.
16. Nykjaer A, Fyfe JC, Kozyraki R, et al. Cubilin dysfunction causes abnormal metabolism of the steroid hormone 25(OH) vitamin D(3). Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:13895.
17. Negri AL. Proximal tubule endocytic apparatus as the specific renal uptake mechanism for vitamin D-binding protein/25-(OH)D3 complex. Nephrology (Carlton) 2006; 11:510.
18. Kawashima H, Torikai S, Kurokawa K. Localization of 25-hydroxyvitamin D3 1 alpha-hydroxylase and 24-hydroxylase along the rat nephron. Proc Natl Acad Sci U S A 1981; 78:1199.
19. Zierold C, Darwish HM, DeLuca HF. Identification of a vitamin D-response element in the rat calcidiol (25-hydroxyvitamin D3) 24-hydroxylase gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:900.
20. Zehnder D, Bland R, Walker EA, et al. Expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase in the human kidney. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2465.
21. Takeyama K, Kitanaka S, Sato T, et al. 25-Hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase and vitamin D synthesis. Science 1997; 277:1827.
22. van Driel M, Koedam M, Buurman CJ, et al. Evidence that both 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and 24-hydroxylated D3 enhance human osteoblast differentiation and mineralization. J Cell Biochem 2006; 99:922.
23. Hewison M, Burke F, Evans KN, et al. Extra-renal 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase in human health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103:316.
24. Portale AA, Halloran BP, Morris RC Jr. Physiologic regulation of the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D by phosphorus in normal men. J Clin Invest 1989; 83:1494.
25. Iida K, Shinki T, Yamaguchi A, et al. A possible role of vitamin D receptors in regulating vitamin D activation in the kidney. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:6112.
26. Prié D, Friedlander G. Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D and FGF23 formation involving the FGF23/Klotho system. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1717.
27. Liu S, Tang W, Zhou J, et al. Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1305.
28. Cappellani D, Brancatella A, Morganti R, et al. Hypercalcemia due to CYP24A1 mutations: a systematic descriptive review. Eur J Endocrinol 2021; 186:137.
29. Institute of Medicine. Report at a Glance, Report Brief: Dietary reference intakes for calcium and vitamin D, released 11/30/2010. http://www.iom.edu/Reports/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D/Report-Brief.aspx (Accessed on December 01, 2010).
30. Misra M, Pacaud D, Petryk A, et al. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008; 122:398.
31. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:53.
32. Holick MF. McCollum Award Lecture, 1994: vitamin D–new horizons for the 21st century. Am J Clin Nutr 1994; 60:619.
33. Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine. Vitamin D. In: Dietary reference intakes for calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, fluoride, National Academies Press, Washington, DC 1997. p.250.
34. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1911.
35. Vieth R. What is the optimal vitamin D status for health? Prog Biophys Mol Biol 2006; 92:26.
36. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int 2010; 21:1151.
37. American Geriatrics Society Workgroup on Vitamin D Supplementation for Older Adults. Recommendations abstracted from the American Geriatrics Society Consensus Statement on vitamin D for Prevention of Falls and Their Consequences. J Am Geriatr Soc 2014; 62:147.
38. 2013 Clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis http://nof.org/files/nof/public/content/resource/913/files/580.pdf (Accessed on January 23, 2014).
39. Gordon CM, DePeter KC, Feldman HA, et al. Prevalence of vitamin D deficiency among healthy adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158:531.
40. Cole CR, Grant FK, Tangpricha V, et al. 25-hydroxyvitamin D status of healthy, low-income, minority children in Atlanta, Georgia. Pediatrics 2010; 125:633.
41. Razzaghy-Azar M, Shakiba M. Assessment of vitamin D status in healthy children and adolescents living in Tehran and its relation to iPTH, gender, weight and height. Ann Hum Biol 2010; 37:692.
42. Mansbach JM, Ginde AA, Camargo CA Jr. Serum 25-hydroxyvitamin D levels among US children aged 1 to 11 years: do children need more vitamin D? Pediatrics 2009; 124:1404.
43. Rovner AJ, O'Brien KO. Hypovitaminosis D among healthy children in the United States: a review of the current evidence. Arch Pediatr Adolesc Med 2008; 162:513.
44. Morgan SL, Weinsier RL. Fundamentals of clinical nutrition, Mosby, St. Louis 1998. p.3.
45. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, et al. Hypervitaminosis D associated with drinking milk. N Engl J Med 1992; 326:1173.
46. Vogiatzi MG, Jacobson-Dickman E, DeBoer MD, Drugs, and Therapeutics Committee of The Pediatric Endocrine Society. Vitamin D supplementation and risk of toxicity in pediatrics: a review of current literature. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1132.
47. Nair-Shalliker V, Clements M, Fenech M, Armstrong BK. Personal sun exposure and serum 25-hydroxy vitamin D concentrations. Photochem Photobiol 2013; 89:208.
48. Barger-Lux MJ, Heaney RP. Effects of above average summer sun exposure on serum 25-hydroxyvitamin D and calcium absorption. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4952.
49. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, et al. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 2000; 72:690.