Nguyên nhân gây tăng canxi máu

Tăng canxi máu là một vấn đề lâm sàng tương đối phổ biến. Nó xảy ra khi lượng canxi đi vào tuần hoàn vượt quá lượng canxi được bài tiết qua nước tiểu hoặc lắng đọng trong xương. Điều này xảy ra khi có sự tiêu xương tăng tốc, hấp thu đường tiêu hóa quá mức, hoặc bài tiết canxi qua thận giảm 1. Tuy nhiên, trong một số rối loạn, có thể liên quan đến nhiều hơn một cơ chế. Ví dụ, vitamin D quá liều làm tăng cả sự hấp thu canxi qua ruột và tiêu xương, và tăng parathyroid nguyên phát làm tăng tiêu xương, tái hấp thu canxi ống, tổng hợp calcitriol qua thận (1,25-dihydroxyvitamin D, chất chuyển hóa hoạt tính nhất của vitamin D), và hấp thu canxi qua ruột.

Trong tất cả các nguyên nhân gây tăng canxi máu, tăng parathyroid nguyên phát và khối u ác tính là phổ biến nhất, chiếm hơn 90 phần trăm các trường hợp (bảng 1).

Chủ đề này sẽ xem xét nguyên nhân gây tăng canxi máu. Các biểu hiện lâm sàng, phương pháp chẩn đoán và điều trị được xem xét riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của tăng canxi máu” và “Tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu” và “Điều trị tăng canxi máu”.)

Ở một số bệnh nhân suy thận tiến triển và kéo dài, tăng sản tuyến cận giáp có thể dần tiến triển đến mức tự chủ, khiến việc tiết PTH không còn bị ức chế bởi nồng độ canxi huyết thanh tăng cao. Trong những trường hợp này, mức PTH huyết thanh tăng cao liên quan đến tăng canxi máu, một rối loạn được gọi là cường cận giáp thứ phát. Sự tăng canxi huyết tương có thể trầm trọng hơn do bệnh xương không hoạt động đi kèm và giảm đáng kể quá trình chuyển hóa xương, dẫn đến giảm đáng kể sự hấp thu canxi của bộ xương sau khi nạp canxi, làm trầm trọng thêm tình trạng tăng canxi máu. Một ví dụ phổ biến là khi canxi cacbonat được sử dụng làm chất gắn phosphate để điều trị tăng phosphate máu 2. (Xem “Tổng quan về bệnh thận mạn tính-rối loạn khoáng và xương (CKD-MBD)”, phần ‘Bất thường trong chuyển hóa xương, khoáng hóa, tăng trưởng tuyến tính thể tích, hoặc độ bền’.)

Nếu bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính nặng được ghép thận, tình trạng tăng sản tuyến cận giáp thường giảm bớt, mặc dù điều này có thể mất từ vài tháng đến vài năm. Ở một số bệnh nhân, tăng canxi máu thoáng qua có thể phát triển sau khi ghép thận; điều này xảy ra vì việc điều chỉnh suy thận bình thường hóa cân bằng phosphate và tăng sản xuất calcitriol, từ đó làm tăng nồng độ canxi huyết thanh cho đến khi tình trạng tăng sản tuyến cận giáp giảm bớt. Thông thường, tăng sản tuyến cận giáp có thể không giải quyết hoàn toàn và một số bệnh nhân có mức hormone cận giáp tăng cao vô thời hạn. (Xem “Ghép thận ở người lớn: Cường cận giáp dai dẳng sau ghép thận”, phần ‘Tăng canxi máu’.)

Khuyết tật chính trong rối loạn này là đột biến mất chức năng ở thụ thể cảm biến canxi trên các tế bào tuyến cận giáp và ở thận, khiến cần nồng độ canxi huyết thanh cao hơn bình thường để ức chế giải phóng PTH. (Xem “Rối loạn thụ thể cảm biến canxi: Tăng canxi máu hạ canxi niệu di truyền và hạ canxi máu di truyền trội trên nhiễm sắc thể tự thể”.)

Một dạng hiếm gặp, mắc phải của tăng canxi máu hạ canxi niệu do tự kháng thể nhắm vào thụ thể cảm biến canxi đã được mô tả. (Xem “Rối loạn thụ thể cảm biến canxi: Tăng canxi máu hạ canxi niệu di truyền và hạ canxi máu di truyền trội trên nhiễm sắc thể tự thể”, phần ‘Rối loạn mắc phải của thụ thể cảm biến canxi’.)

Cơ chế tăng hấp thu xương do khối u ác tính phụ thuộc vào loại ung thư. Ở bệnh nhân bị di căn xương, việc các tế bào khối u trực tiếp gây hoại tử xương tại chỗ là phổ biến. Các cytokine như yếu tố hoại tử khối u và interleukin-1 dường như đóng vai trò quan trọng bằng cách kích thích sự biệt hóa của tiền chất hủy cốt bào thành hủy cốt bào trưởng thành, sau đó gây ra tăng hấp thu xương.

Ở bệnh nhân u tủy xương đa u, tăng canxi máu tương tự là do giải phóng các yếu tố hoạt hóa hủy cốt bào, chẳng hạn như lymphotoxin, interleukin-6, yếu tố tăng trưởng tế bào gan và thụ thể hoạt hóa yếu tố nhân kappa B phối tử (RANKL). (Xem “U tủy xương đa u: Đặc điểm lâm sàng, biểu hiện xét nghiệm và chẩn đoán” và “Sự phát triển bình thường của bộ xương và điều hòa sự hình thành và hấp thu xương”, phần về ‘Hủy cốt bào’.)

Nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng canxi máu ở bệnh nhân u rắn không di căn là do tiết protein liên quan đến hormone parathyroid (PTHrP). Ngược lại, tăng canxi máu là do sản xuất calcitriol ngoài thận, độc lập với PTH, từ calcidiol bởi các tế bào đơn nhân hoạt hóa (đặc biệt là đại thực bào) ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu. Mặc dù hiếm gặp, một số bệnh nhân mắc ung thư không phải parathyroid tại chỗ tiết PTH, chứ không phải PTHrP, đã được báo cáo.

Tăng canxi máu do khối u ác tính được xem xét chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Tăng canxi máu do khối u ác tính: Cơ chế”.)

Vận chuyển canxi qua ruột chủ yếu được điều chỉnh bởi 1,25-dihydroxyvitamin D, chất này mạnh hơn 25(OH)D. Tuy nhiên, tăng canxi máu vẫn xảy ra ở bệnh nhân có nồng độ 25(OH)D huyết thanh tăng đáng kể, ví dụ, những người dùng liều cao vitamin D (được chuyển hóa thành calcidiol ở gan), calcidiol tự thân, hoặc sử dụng calcipotriol tại chỗ, một chất tương tự vitamin D được sử dụng trong điều trị một số rối loạn da 4-6. Ở một số bệnh nhân bị hypervitaminosis D, lượng dư thừa này là do bệnh nhân không biết vì sữa đã vô tình được bổ sung quá mức vitamin D 4. Ở một số bệnh nhân, hypervitaminosis D có thể là do sử dụng các loại thực phẩm bổ sung “không kê đơn” chứa liều lượng vitamin D cực lớn 7.

Nồng độ 1,25-dihydroxyvitamin D huyết thanh cao thường là do việc dùng calcitriol để điều trị suy tuyến cận giáp hoặc hạ canxi máu và tăng cận giáp thứ phát do suy thận. Tăng canxi máu do calcitriol thường chỉ kéo dài một đến hai ngày vì thời gian bán thải sinh học tương đối ngắn của calcitriol. Do đó, việc ngừng calcitriol, tăng lượng muối và chất lỏng nạp vào, hoặc có thể là bù nước bằng nước muối tĩnh mạch có thể là liệu pháp duy nhất cần thiết.

Tăng canxi máu do vitamin D hoặc calcidiol kéo dài hơn vì vitamin D có thể được dự trữ trong chất béo và giải phóng dần theo thời gian. Các liệu pháp tích cực hơn như glucocorticoid và bisphosphonate tĩnh mạch có thể là cần thiết 8.

Tăng canxi máu cũng có thể do tăng sản xuất nội sinh 1,25-dihydroxyvitamin D, như có thể xảy ra ở bệnh nhân u lympho ác tính (xem “Tăng canxi máu do ác tính: Cơ chế”), rối loạn hạt mạn tính (đặc biệt là bệnh sarcoidosis) (xem “Tăng canxi máu trong bệnh hạt”), và, ít thường xuyên hơn, trong các bệnh khác đặc trưng bởi sự hình thành hạt, chẳng hạn như granulomatosis with polyangiitis (GPA) 9 hoặc liên quan đến tiêm silicone cho mục đích thẩm mỹ 10.

Cuối cùng, một nguyên nhân hiếm gặp gây tăng canxi máu là sản xuất dư thừa calcitriol vô căn tự phát trong trường hợp dường như không có bệnh hạt. Những bệnh nhân này có nồng độ huyết thanh cao của enzyme chuyển đổi angiotensin và calcitriol và giả định tăng sản xuất calcitriol bởi đại thực bào. Tăng canxi máu đáp ứng với prednisone nhưng cần điều trị liên tục 11.

Tăng canxi máu thoáng qua có thể xảy ra sau khi ghép thận thành công. Cơ chế có thể là do sự huy động canxi và phosphat khi tăng phosphat máu do suy thận được điều chỉnh cộng với tình trạng tăng tuyến cận giáp thứ phát dai dẳng. (Xem “Tổng quan về bệnh thận mạn tính – rối loạn khoáng và xương (CKD-MBD)”.)

1. Walker MD, Shane E. Hypercalcemia: A Review. JAMA 2022; 328:1624.
2. Meric F, Yap P, Bia MJ. Etiology of hypercalcemia in hemodialysis patients on calcium carbonate therapy. Am J Kidney Dis 1990; 16:459.
3. Schipani E, Langman CB, Parfitt AM, et al. Constitutively activated receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide in Jansen's metaphyseal chondrodysplasia. N Engl J Med 1996; 335:708.
4. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, et al. Hypervitaminosis D associated with drinking milk. N Engl J Med 1992; 326:1173.
5. Scanlon KS, Blank S, Sinks T, et al. Subclinical health effects in a population exposed to excess vitamin D in milk. Am J Public Health 1995; 85:1418.
6. Hoeck HC, Laurberg G, Laurberg P. Hypercalcaemic crisis after excessive topical use of a vitamin D derivative. J Intern Med 1994; 235:281.
7. Lowe H, Cusano NE, Binkley N, et al. Vitamin D toxicity due to a commonly available "over the counter" remedy from the Dominican Republic. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:291.
8. Selby PL, Davies M, Marks JS, Mawer EB. Vitamin D intoxication causes hypercalcaemia by increased bone resorption which responds to pamidronate. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43:531.
9. Jacobs TP, Bilezikian JP. Clinical review: Rare causes of hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6316.
10. Yedla N, Perez E, Lagari V, Ayala A. SILICONE GRANULOMATOUS INFLAMMATION RESULTING IN HYPERCALCEMIA: A REVIEW OF THE LITERATURE. AACE Clin Case Rep 2019; 5:e119.
11. Evron E, Goland S, von der Walde J, et al. Idiopathic calcitriol-induced hypercalcemia. A new disease entity? Arch Intern Med 1997; 157:2142.
12. Stewart AF, Adler M, Byers CM, et al. Calcium homeostasis in immobilization: an example of resorptive hypercalciuria. N Engl J Med 1982; 306:1136.
13. Alborzi F, Leibowitz AB. Immobilization hypercalcemia in critical illness following bariatric surgery. Obes Surg 2002; 12:871.
14. Massagli TL, Cardenas DD. Immobilization hypercalcemia treatment with pamidronate disodium after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80:998.
15. Cano-Torres EA, González-Cantú A, Hinojosa-Garza G, Castilleja-Leal F. Immobilization induced hypercalcemia. Clin Cases Miner Bone Metab 2016; 13:46.
16. Bhalla K, Ennis DM, Ennis ED. Hypercalcemia caused by iatrogenic hypervitaminosis A. J Am Diet Assoc 2005; 105:119.
17. Hammoud D, El Haddad B, Abdallah J. Hypercalcaemia secondary to hypervitaminosis a in a patient with chronic renal failure. West Indian Med J 2014; 63:105.
18. Villablanca JG, Khan AA, Avramis VI, Reynolds CP. Hypercalcemia: a dose-limiting toxicity associated with 13-cis-retinoic acid. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993; 15:410.
19. Niesvizky R, Siegel DS, Busquets X, et al. Hypercalcaemia and increased serum interleukin-6 levels induced by all-trans retinoic acid in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 1995; 89:217.
20. Akiyama H, Nakamura N, Nagasaka S, et al. Hypercalcaemia due to all-trans retinoic acid. Lancet 1992; 339:308.
21. Burman KD, Monchik JM, Earll JM, Wartofsky L. Ionized and total serum calcium and parathyroid hormone in hyperthyroidism. Ann Intern Med 1976; 84:668.
22. Iqbal AA, Burgess EH, Gallina DL, et al. Hypercalcemia in hyperthyroidism: patterns of serum calcium, parathyroid hormone, and 1,25-dihydroxyvitamin D3 levels during management of thyrotoxicosis. Endocr Pract 2003; 9:517.
23. Alikhan Z, Singh A. Hyperthyroidism manifested as hypercalcemia. South Med J 1996; 89:997.
24. Takeda K, Hara N, Kawaguchi M, et al. Parathyroid hormone-related peptide-producing non-familial pheochromocytoma in a child. Int J Urol 2010; 17:673.
25. Kimura S, Nishimura Y, Yamaguchi K, et al. A case of pheochromocytoma producing parathyroid hormone-related protein and presenting with hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:1559.
26. Bridgewater JA, Ratcliffe WA, Bundred NJ, Owens CW. Malignant phaeochromocytoma and hypercalcaemia. Postgrad Med J 1993; 69:77.
27. Mune T, Katakami H, Kato Y, et al. Production and secretion of parathyroid hormone-related protein in pheochromocytoma: participation of an alpha-adrenergic mechanism. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:757.
28. Muls E, Bouillon R, Boelaert J, et al. Etiology of hypercalcemia in a patient with Addison's disease. Calcif Tissue Int 1982; 34:523.
29. Montoli A, Colussi G, Minetti L. Hypercalcaemia in Addison's disease: calciotropic hormone profile and bone histology. J Intern Med 1992; 232:535.
30. Vasikaran SD, Tallis GA, Braund WJ. Secondary hypoadrenalism presenting with hypercalcaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41:261.
31. Fujikawa M, Kamihira K, Sato K, et al. Elevated bone resorption markers in a patient with hypercalcemia associated with post-partum thyrotoxicosis and hypoadrenocorticism due to pituitary failure. J Endocrinol Invest 2004; 27:782.
32. Ahn SW, Kim TY, Lee S, et al. Adrenal insufficiency presenting as hypercalcemia and acute kidney injury. Int Med Case Rep J 2016; 9:223.
33. Saarela T, Similä S, Koivisto M. Hypercalcemia and nephrocalcinosis in patients with congenital lactase deficiency. J Pediatr 1995; 127:920.