dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Ngộ độc Theophylline

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Chủ đề này sẽ xem xét các đặc điểm lâm sàng và quản lý quá liều theophylline ở trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn. Một bảng tổng quan nhanh (bảng 1) cung cấp các đặc điểm lâm sàng, đánh giá chẩn đoán và quản lý ban đầu của ngộ độc theophylline. Các phương pháp tiếp cận chung đối với ngộ độc, tăng cường loại bỏ chất độc và ngộ độc caffeine được thảo luận riêng:

(Xem “Cách tiếp cận trẻ em bị phơi nhiễm độc tính tiềm ẩn”.)

(Xem “Cách tiếp cận chung đối với ngộ độc thuốc ở người lớn”.)

(Xem “Quản lý ban đầu cho người lớn nguy kịch bị quá liều không rõ nguyên nhân”.)

(Xem “Tăng cường loại bỏ chất độc”.)

(Xem “Ngộ độc caffeine cấp tính”.)

DỊCH TỄ HỌC

Về mặt lịch sử, theophylline có hai chỉ định chính: là thuốc giãn phế quản cho bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và là tác nhân điều trị ngưng thở và nhịp tim chậm ở trẻ sơ sinh non tháng.

Tuy nhiên, theophylline vẫn là một loại thuốc quan trọng:

Nó vẫn được sử dụng tại Hoa Kỳ để điều trị ngưng thở và nhịp tim chậm do sinh non và vẫn được sử dụng rộng rãi ở các quốc gia ngoài Hoa Kỳ như một thuốc giãn phế quản.

Các chỉ định khác đã được nghiên cứu bao gồm điều trị đau đầu sau chọc dịch cột sống 1, phòng ngừa bệnh thận do thuốc cản quang 2, phù bạch huyết 3, ngừng tim ngoài bệnh viện 4, phòng ngừa ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn 5, đảo ngược nhịp tim chậm ở bệnh nhân chấn thương tủy sống 6, và giảm khứu giác (mất khứu giác) 7.

Hầu hết các trường hợp phơi nhiễm theophylline là ngoài ý muốn và xảy ra ở bệnh nhân trên 20 tuổi 8. Quá liều qua đường uống của các chế phẩm giải phóng kéo dài được báo cáo phổ biến nhất 9,10. Khi việc sử dụng điều trị giảm, tần suất ngộ độc theophylline nghiêm trọng cũng giảm. Trong tám năm qua, số ca phơi nhiễm theophylline hàng năm được báo cáo tại các trung tâm độc chất Hoa Kỳ đã giảm từ 1395 xuống 347 11,12. Tại Hoa Kỳ trong giai đoạn từ năm 1985 đến năm 1995, ngộ độc theophylline cần lọc máu hoặc huyết thanh lọc chiếm 49 trường hợp trên một triệu cuộc gọi đến trung tâm độc chất, so với chỉ 6 trường hợp trên một triệu cuộc gọi từ năm 1996 đến năm 2005 13. Chỉ có 128 trường hợp phơi nhiễm và một trường hợp tử vong được báo cáo tại các trung tâm độc chất Hoa Kỳ vào năm 2022 14. Tuy nhiên, ngộ độc theophylline đe dọa tính mạng vẫn là một mối lo ngại, đặc biệt ở người lớn tuổi.

DƯỢC LÝ HỌC VÀ ĐỘC CHẤT HỌC TẾ BÀO

Nồng độ huyết thanh điều trị và liều dùng

Nồng độ huyết thanh ổn định điều trị của theophylline dao động từ 10 đến 20 mcg/mL (56 đến 111 micromol/L) khi được sử dụng để điều trị hen suyễn. Các chỉ định khác có phạm vi điều trị thấp hơn. Theophylline có chỉ số điều trị lâm sàng hẹp (tỷ lệ giữa liều độc 50% và liều hiệu quả 50%) là 1 đến 1,5. Theophylline có sẵn dưới dạng siro, viên g giải phóng kéo dài và viên nén giải phóng có kiểm soát.

Dạng tiêm tĩnh mạch của thuốc, aminophylline, là phức hợp 2:1 của theophylline và ethylenediamine. Nó chứa khoảng 80 phần trăm theophylline theo trọng lượng.

Theophylline chuyển hóa, và do đó là thời gian bán thải, cho thấy sự biến đổi lớn theo tuổi. Sự thanh thải thấp khi sinh, tăng đáng kể sau sáu tháng tuổi, đạt đỉnh ở tuổi hai và sau đó giảm dần về mức người lớn vào năm 16 tuổi. Do đó, liều duy trì qua đường tĩnh mạch và đường uống rất khác nhau. Ngoài ra, chỉ số điều trị hẹp đòi hỏi phải đánh giá thường xuyên nồng độ theophylline trong huyết thanh ở từng bệnh nhân để đảm bảo sử dụng an toàn.

Liều độc

Các biểu hiện của ngộ độc cấp tính (ví dụ: nôn mửa) có thể xảy ra với liều lượng uống hoặc tiêm thấp tới 7,5 mg/kg (nồng độ đỉnh dự kiến 15 mcg/mL [84 micromol/L]).

Vì ngộ độc theophylline mạn tính thường là do tích tụ thuốc do bão hòa các con đường chuyển hóa, giảm thải trừ, và/hoặc ức chế bởi các loại thuốc dùng đồng thời hoặc thuốc thảo dược, độc tính nghiêm trọng có thể xảy ra mặc dù liều dùng hàng ngày đều đặn nằm trong phạm vi bình thường theo cân nặng. (Xem ‘Động học’ bên dưới.)

Cơ chế tác động

Các tác dụng của Theophylline bắt nguồn từ sự đối kháng thụ thể adenosine và hoạt động adrenergic gián tiếp.

Thụ thể adenosine được phân bố rộng rãi trong cơ thể. Sự đối kháng các thụ thể này có cả tác dụng điều trị và độc hại, bao gồm:

Giãn phế quản

Nhịp tim nhanh

Rối loạn nhịp tim

Co giật

Co mạch não 15-17

Ngộ độc Theophylline cũng được chứng minh là liên quan đến tăng catecholamine huyết tương ở mô hình động vật 18,19 cũng như trong các loạt ca bệnh của nạn nhân ngộ độc theophylline ở người 20,21. Mức độ tăng catecholamine và các catecholamine cụ thể được giải phóng khác nhau tùy thuộc vào loại ngộ độc:

Ngộ độc cấp tính được chứng minh là liên quan đến nồng độ epinephrine cao hơn từ bốn đến tám lần so với đối chứng và nồng độ norepinephrine cao hơn từ bốn đến mười lần so với đối chứng 20,21.

Ở một số ít bệnh nhân bị quá liều mạn tính được nghiên cứu, mức norepinephrine và dopamine cao hơn so với bệnh nhân bình thường 20.

Ở nồng độ độc hại, theophylline là chất ức chế phosphodiesterase. Sự ức chế phosphodiesterase làm tăng mức cyclic adenosine monophosphate, từ đó tăng cường các tác dụng beta-adrenergic. Tăng kích thích adrenergic dẫn đến các bất thường chuyển hóa thường thấy trong ngộ độc theophylline (ví dụ: hạ kali máu, tăng đường huyết, nhiễm toan chuyển hóa). Catecholamine dư thừa cũng có thể gây ra rối loạn nhịp tim cũng như góp phần gây hạ huyết áp thông qua giãn mạch qua trung gian beta-adrenergic.

ĐỘ ĐỘNG HỌC

Theophylline nổi bật với thể tích phân bố thấp, khả năng hấp thu cao và quá trình chuyển hóa rất biến đổi, bị ảnh hưởng bởi tuổi tác, bệnh do vi-rút, suy tim và bệnh gan. Ngộ độc mạn tính thường là do quá trình chuyển hóa phức tạp của theophylline. Ở nồng độ chỉ cao hơn một chút so với phạm vi điều trị, động học của nó chuyển từ bậc nhất sang bậc không. Sự chuyển đổi này khiến những thay đổi nhỏ trong liều dùng hoặc chuyển hóa có thể dẫn đến những thay đổi lớn trong nồng độ huyết thanh.

Hấp thu – Khi dùng qua đường uống, theophylline được hấp thu từ 80 đến 100 phần trăm và không có quá trình chuyển hóa qua lần đầu đáng kể nào.

Liên kết protein – Theophylline liên kết với protein trong tuần hoàn từ 50 đến 65 phần trăm.

Thể tích phân bố – Theophylline có thể tích phân bố (Vd) tương đối nhỏ là 0,45 L/kg. Vd lớn hơn một chút ở các mức tuổi cực đoan 22. Các yếu tố này cho phép bác sĩ lâm sàng ước tính chính xác nồng độ đỉnh dự kiến sau khi người bệnh uống đột ngột theophylline. Với mỗi 1 mg/kg được hấp thu, nồng độ đỉnh dự kiến tăng 2 microgam/mL. Tương tự, vì 1 mg aminophylline tương đương với 0,8 mg theophylline, nên mỗi 1,2 mg/kg được truyền tĩnh mạch dự kiến sẽ làm tăng nồng độ theophylline trong huyết thanh 2 microgam/mL.

Chuyển hóa – Quá trình chuyển hóa và bán thải của Theophylline cho thấy sự biến đổi lớn tùy thuộc vào tuổi tác. Sự thanh thải thấp khi mới sinh, tăng đáng kể sau sáu tháng tuổi, đạt đỉnh ở tuổi hai và sau đó giảm dần về mức người lớn vào khoảng 16 tuổi.

Ở trẻ sơ sinh, 50 phần trăm được bài tiết không thay đổi qua nước tiểu và phần còn lại được chuyển hóa trong gan 22. Vì hệ thống oxidase chức năng hỗn hợp chưa trưởng thành, N-methyl hóa thành caffeine là một con đường chuyển hóa quan trọng. Caffeine tích tụ ở trẻ sơ sinh khi điều trị bằng theophylline 22,23.

Khi hệ thống oxidase chức năng hỗn hợp phát triển, khoảng 90 phần trăm được chuyển hóa qua hệ thống này bởi CYP1A2, CYP2E1 và CYP3A4. Những thay đổi trong quá trình chuyển hóa dẫn đến bán thải, vốn là một hàm số của tuổi tác. Ở trẻ sơ sinh non tháng, bán thải là 30 giờ, giảm xuống 25 giờ ở trẻ đủ tháng, ba giờ ở trẻ nhỏ, và tăng dần lên bán thải người lớn là tám giờ vào khoảng 16 tuổi 22.

Đối với mọi lứa tuổi, quá trình chuyển hóa theophylline tuân theo động học Michaelis-Menten (bão hòa). Trong phạm vi điều trị, quá trình chuyển hóa tuân theo động học bậc nhất (tức là, 50 phần trăm thuốc được chuyển hóa trong một bán thải). Tuy nhiên, hơi cao hơn phạm vi điều trị, động học chuyển sang bậc không (tức là, một lượng thuốc cố định được chuyển hóa trên mỗi đơn vị thời gian) và việc tăng liều theophylline nhỏ có thể dẫn đến tăng nhanh nồng độ trong huyết thanh.

Tương tác thuốc – Quá trình chuyển hóa theophylline bị ảnh hưởng bởi bất kỳ quá trình nào làm thay đổi hoạt động của các cytochrome oxidase CYP1A2, CYP2E1 và CYP3A4 nằm trong gan. Các isoenzyme này được chứng minh là bị ức chế bởi nhiều loại bệnh lý khác nhau như nhiễm trùng hô hấp trên kèm sốt, cũng như một số lượng lớn các loại dược phẩm bao gồm cimetidine, ciprofloxacin, erythromycin, clarithromycin, và verapamil 22. Các chế phẩm thảo dược (ví dụ: St. John’s wort) cũng được chứng minh là can thiệp vào quá trình chuyển hóa theophylline (bảng 2) 24. Việc sử dụng đồng thời theophylline và một số loại thuốc (ví dụ: cimetidine) được cho là có liên quan đến nguy cơ nhập viện tăng đáng kể 25. Do đó, trước khi kê đơn một tác nhân mới cho bệnh nhân đang dùng theophylline mạn tính, cần thận trọng kiểm tra xem có ghi nhận sự ức chế nào đối với hệ thống oxidase chức năng hỗn hợp hay không.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA NGỘ ĐỘC

Tổng quan nhanh cung cấp các phát hiện lâm sàng phổ biến sau khi bị ngộ độc theophylline (bảng 1).

Tiền sử

Ngộ độc Theophylline được phân loại là cấp tính hoặc mạn tính. Đây là một trong số ít loại thuốc mà phương thức ngộ độc (tức là cấp tính so với mạn tính) có ý nghĩa quan trọng đối với cả biểu hiện lâm sàng cũng như quản lý. (Xem ‘Loại bỏ ngoại mạch’ bên dưới.)

Ba kịch bản phổ biến dẫn đến ngộ độc theophylline bao gồm:

Bệnh nhân cố ý dùng quá liều cấp tính, có thể là do nuốt thử (trẻ nhỏ) hoặc do cố ý tự tử (từ tuổi đi học trở lên).

Thay thế vô ý aminophylline bằng một loại thuốc khác.

Bệnh nhân đang điều trị duy trì phát triển nồng độ độc hại thứ phát do giảm chuyển hóa theophylline, thường là do bổ sung một loại thuốc khác hoặc bệnh lý kèm theo.

Các phát hiện thể chất

Các triệu chứng có thể được nhóm thành năm lĩnh vực chính: chuyển hóa, cơ xương, tiêu hóa, tim mạch và thần kinh. Phổ độc tính rất đa dạng. Bệnh nhân bị ngộ độc mạn tính có thể có ít triệu chứng ban đầu nhưng có nguy cơ mắc các biến chứng lớn bao gồm rối loạn nhịp tim và co giật. Các triệu chứng nhẹ bao gồm các bất thường chuyển hóa, run cơ thô, nôn mửa và đau bụng. Co giật, hạ huyết áp và rối loạn nhịp tim là các triệu chứng đe dọa tính mạng được thấy sau khi ngộ độc. Tử vong thường là do rối loạn nhịp thất không thể điều trị 26.

Tỷ lệ bệnh tật có tương quan với nồng độ theophylline trong huyết thanh ở bệnh nhân bị ngộ độc cấp tính nhưng không ở bệnh nhân bị ngộ độc mạn tính, nơi các mức độ tuổi cực đoan có tính dự đoán cao hơn. (Xem ‘Các nghiên cứu bổ sung’ bên dưới.)

Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu trên 249 trẻ em và người lớn bị quá liều theophylline, độc tính lớn (co giật hoặc rối loạn nhịp tim) có liên quan đáng kể đến nồng độ theophylline trong huyết thanh ở bệnh nhân bị quá liều cấp tính (n = 119) nhưng không ở bệnh nhân bị quá liều mạn tính (n = 92). Tuổi trên 60 năm là yếu tố dự đoán tốt nhất của độc tính nghiêm trọng ở bệnh nhân bị ngộ độc mạn tính 26.

Ngộ độc mạn tính là yếu tố nguy cơ chính gây ra các biến cố đe dọa tính mạng trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu trên 125 nạn nhân nhi khoa bị theophylline 27. Các nạn nhân bị ngộ độc mạn tính gặp biến cố đe dọa tính mạng trẻ hơn đáng kể (1,6 so với 8,0 tuổi; p<0.001) nhưng không có nồng độ theophylline đỉnh cao hơn. Ngược lại, những trẻ em là nạn nhân của quá liều cấp tính với các biến cố đe dọa tính mạng có nồng độ theophylline huyết thanh đỉnh cao đáng kể hơn (100 so với 57 microgam/mL [550 so với 319 micromol/L]; p<0.004), và tuổi không phải là yếu tố nguy cơ 27.

Chuyển hóa

Hạ kali máu và tăng đường huyết thường thấy ở bệnh nhân bị ngộ độc theophylline (79 phần trăm cấp tính so với 43 phần trăm mạn tính) 9. Chúng là kết quả của kích thích adrenergic và hiếm khi quan trọng về mặt lâm sàng. Các bất thường chuyển hóa khác ít gặp bao gồm toan chuyển hóa 28, tăng canxi máu 29, và hạ phosphat máu 30.

Cơ xương khớp

Run giật thô là một triệu chứng nhỏ khác thường được ghi nhận 31 và được cho là do rối loạn cân bằng nội môi cơ xương của kali. Rhabdomyolysis cũng được ghi nhận ở 4 đến 7 phần trăm người lớn bị độc tính theophylline 9,30,32.

Tiêu hóa

Nôn mửa hoặc đau bụng xảy ra gần như phổ biến sau quá liều cấp tính (79 đến 97 phần trăm) 30,33 và ít phổ biến hơn sau việc dùng thuốc quá liều mạn tính (40 đến 66 phần trăm) 9,30. Nôn mửa có xu hướng dai dẳng 34 và khó kiểm soát 10. Nó có thể cản trở khả năng dùng liều nhiều lần than hoạt tính thành công và có thể đủ mạnh để gây rách Mallory-Weiss 30. (Xem “hội chứng Mallory-Weiss”.)

Thần kinh

Co giật là triệu chứng thần kinh đáng lo ngại nhất sau ngộ độc theophylline và có thể là dấu hiệu đầu tiên của độc tính, đặc biệt ở trẻ sơ sinh hoặc bệnh nhân bị ngộ độc mạn tính. Co giật thường là loại đa và lan tỏa, co giật khu trú và phức hợp đơn giản với lan tỏa thứ cấp cũng xảy ra, phổ biến nhất ở bệnh nhân bị ngộ độc mạn tính 30. Một số tác giả đã gợi ý rằng các bất thường thần kinh tiềm ẩn có thể là yếu tố nguy cơ gây ra co giật 35,36.

Co giật là một phát hiện đáng lo ngại ở người lớn vì chúng có thể khó kiểm soát 30, có thể gây bệnh tật đáng kể, và ở người lớn tuổi, tỷ lệ tử vong cao tới 50 phần trăm 37-39.

Ngược lại, các loạt ca bệnh cho thấy hầu hết các cơn co giật ở trẻ em dễ được kiểm soát bằng benzodiazepine và xảy ra ở khoảng 5 phần trăm bệnh nhân 27,33,40. Mặc dù không có theo dõi dài hạn để đánh giá các di chứng thần kinh được báo cáo cho những trẻ em này, kinh nghiệm của chúng tôi cho thấy rằng việc hồi phục hoàn toàn nên được kỳ vọng nếu trẻ em không bị thiếu oxy máu hoặc hạ huyết áp kéo dài.

Lơ mơ và ảo giác thị giác là những phát hiện thần kinh ít phổ biến hơn ở bệnh nhân bị ngộ độc theophylline 33.

Tim mạch

Ngoại trừ nhịp nhanh xoang, tình trạng này được thấy ở hầu hết bệnh nhân 9,30,33, các biểu hiện tim mạch của ngộ độc theophylline dường như khá khác biệt giữa người lớn và trẻ em:

Rung thất khó điều trị là nguyên nhân gây tử vong phổ biến nhất ở người lớn và xảy ra ở 2 đến 20 phần trăm bệnh nhân được nghiên cứu 9,26,30.

Ngược lại, trẻ em có nhiều khả năng bị nhịp nhanh trên thất hoặc nhịp thất/nhĩ sớm đa ổ 27,33,40. Những thay đổi thoáng qua về huyết áp cũng đã được báo cáo 33,40.

CÁC XÉT NGHIỆM BỔ SUNG

Bác sĩ lâm sàng nên thực hiện các xét nghiệm sau đây trong trường hợp nghi ngờ ngộ độc theophylline (bảng 1):

Theophylline nồng độ – Nếu người bệnh cấp tính nuốt phải chế phẩm giải phóng kéo dài, nồng độ theophylline nên được đo sau mỗi hai giờ cho đến khi đạt đỉnh và sau đó là mỗi bốn giờ trong vòng 24 giờ sau khi nuốt. Trong trường hợp nuốt phải chế phẩm có công thức không rõ, bác sĩ lâm sàng luôn phải giả định rằng chế phẩm giải phóng kéo dài là tác nhân độc hại. Ma trận sáp có trong nhiều chế phẩm giải phóng kéo dài có thể gây hình thành bezoar với sự hấp thụ thất thường và chậm trễ, đôi khi dẫn đến hậu quả gây tử vong 10,41.

Ở bệnh nhân bị ngộ độc theophylline mạn tính, sau khi xác định được nồng độ cao nhất, nồng độ theophylline nên được đánh giá hàng ngày cho đến khi các dấu hiệu lâm sàng hết.

Glucose huyết thanh – Tăng đường huyết được tìm thấy ở phần lớn bệnh nhân bị ngộ độc theophylline cấp tính nghiêm trọng.

Điện giải đồ huyết thanh – Ngộ độc theophylline dẫn đến hạ kali máu và toan chuyển hóa với bicarbonate huyết thanh giảm.

Canxi huyết thanh – Ngộ độc Theophylline liên quan đến tăng canxi máu.

Điện tâm đồ – Điện tâm đồ 12 chuyển đạo ban đầu là cần thiết để đánh giá sự hiện diện của rối loạn nhịp và, ở bệnh nhân trưởng thành, bằng chứng thiếu máu cơ tim. Theo dõi tim liên tục cũng được khuyến nghị.

Các xét nghiệm bổ sung có thể được chỉ định tùy thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân:

Nồng độ acetaminophen huyết thanh ở bệnh nhân nuốt theophylline với ý định tự hại.

Aspartate transferase (AST) huyết thanh, alanine transferase (ALT), thời gian prothrombin và thời gian thạch máu cục bộ một phần ở bệnh nhân nghi ngờ thay đổi chức năng gan nền.

Xét nghiệm thai nhanh bằng nước tiểu ở phụ nữ sau kinh nguyệt.

Nồng độ salicylate huyết thanh, nồng độ sắt huyết thanh và xét nghiệm nước tiểu tìm ma túy trong bệnh nhân nuốt phải không rõ và có các dấu hiệu lâm sàng gợi ý ngộ độc theophylline.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán ngộ độc theophylline cấp tính được nghi ngờ ở bệnh nhân có tiền sử uống hoặc tiếp xúc với theophylline và/hoặc các dấu hiệu lâm sàng của quá liều bao gồm nôn mửa, kích động, run rẩy, co giật, loạn nhịp nhanh, hạ huyết áp, hoặc hạ kali máu kèm toan chuyển hóa. Nồng độ theophylline tăng cao xác nhận chẩn đoán.

Bệnh nhân bị ngộ độc mạn tính có thể có ít triệu chứng rõ rệt mặc dù nồng độ theophylline tăng cao đáng kể. Co giật có thể là biểu hiện lâm sàng đầu tiên của độc tính ở những bệnh nhân này.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Theophylline ngộ độc nên được xem xét ở bất kỳ bệnh nhân nào có các triệu chứng co giật, kích động, rối loạn nhịp tim nhanh, hạ huyết áp hoặc nôn mửa dai dẳng, đặc biệt nếu có hạ kali máu và tăng đường huyết. Các tác nhân độc hại khác cần xem xét ở bệnh nhân có các triệu chứng này bao gồm:

Chất chủ vận beta-2 adrenergic – Các tác nhân như albuterol (còn gọi là salbutamol), clenbuterol và terbutaline cũng gây nôn mửa, nhịp nhanh xoang, run cơ, hạ kali máu, tăng đường huyết và nhiễm toan chuyển hóa khi quá liều. Tuy nhiên, co giật và rối loạn nhịp tim là hiếm 42.

Cocaine và amphetamines – Ngộ độc cocaine hoặc amphetamine có thể gây kích động, co giật, rối loạn nhịp tim và run rẩy. Tuy nhiên, tăng huyết áp, đổ mồ hôi và tăng thân nhiệt là những đặc điểm bổ sung của ngộ độc nặng với các chất này mà không thường thấy ở bệnh nhân bị ngộ độc theophylline. Hơn nữa, nôn mửa, một dấu hiệu sớm và nổi bật trong quá liều theophylline cấp tính, không thường thấy ở bệnh nhân bị ngộ độc cocaine hoặc amphetamine. (Xem “Cocaine: Ngộ độc cấp tính”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’ và “Methamphetamine: Ngộ độc cấp tính”, phần ‘Các phát hiện khám bệnh liên quan đến ngộ độc và biến chứng’.)

Sắt – Nôn mửa là dấu hiệu sớm và nhất quán của ngộ độc sắt và có thể đi kèm với tăng bạch cầu, tăng đường huyết, nhiễm toan chuyển hóa, nhịp nhanh xoang và hạ huyết áp. Quá liều sắt nặng thường gây hôn mê và sốc tim. Co giật ít phổ biến hơn. (Xem “Ngộ độc sắt cấp tính”.)

Salicylates – Nôn mửa, nhịp nhanh xoang, hạ huyết áp, thay đổi trạng thái tinh thần với hôn mê hoặc co giật, và tăng đường huyết là những phát hiện tiềm năng sau ngộ độc salicylate. Tuy nhiên, salicylate thường gây kiềm hô hấp với nhịp thở nhanh rõ rệt ngay sau khi quá liều cấp tính. Tăng thân nhiệt có thể được thấy ở bệnh nhân bị ngộ độc nặng. (Xem “Ngộ độc salicylate (aspirin): Biểu hiện lâm sàng và đánh giá”.)

QUẢN LÝ

Các khuyến nghị chăm sóc trẻ em và người lớn bị ngộ độc theophylline được rút ra từ các loạt ca bệnh và báo cáo. Việc xử lý được xác định bởi các dấu hiệu ngộ độc, nồng độ theophylline huyết thanh đỉnh sau quá liều cấp tính, và, trong trường hợp quá liều mạn tính, các phát hiện vật lý và tuổi. Việc xử lý được tóm tắt trong tổng quan nhanh (bảng 1).

Kết quả tốt ở những bệnh nhân này phụ thuộc vào chăm sóc hỗ trợ tập trung vào các biểu hiện chuyển hóa, tim mạch và thần kinh của độc tính và việc sử dụng kịp thời các biện pháp tăng cường thải trừ.

Chăm sóc hỗ trợ

Hạ kali máu và toan chuyển hóa

Hạ kali máu và toan chuyển hóa xuất phát từ tình trạng dư thừa catecholamine và có thể đảo ngược nhanh chóng bằng việc tăng cường thích hợp quá trình thải trừ theophylline. (Xem ‘Cơ chế tác dụng’ ở trên.)

Chúng tôi đề xuất bổ sung kali (ví dụ: 40 mEq KCL/L trong dịch truyền tĩnh mạch với tốc độ 1 đến 1,5 lần duy trì) cho bệnh nhân ngộ độc theophylline bị hạ kali máu với kali <3 mEq/L hoặc có loạn nhịp thất 43. Ở bệnh nhân ngộ độc theophylline, hạ kali máu thường phản ánh sự dịch chuyển kali vào mô hơn là tình trạng thiếu hụt kali toàn thân. Do đó, nhu cầu bổ sung kali giảm khi nồng độ theophylline giảm, và việc theo dõi chặt chẽ nồng độ kali huyết thanh cũng như giảm bổ sung kali là quan trọng. Tăng kali máu nhẹ thường là kết quả của việc thay thế kali 10.

Toan chuyển hóa sau ngộ độc theophylline hiếm khi cần can thiệp cụ thể (ví dụ: dùng natri bicarbonate), trừ khi nặng (ví dụ: pH <7).

Nôn mửa

Nôn mửa ở bệnh nhân bị ngộ độc theophylline thường dai dẳng và khó điều trị nhưng phải được kiểm soát để cho phép dùng than hoạt tính liều nhiều 44.

Chúng tôi đề xuất rằng bệnh nhân bị ngộ độc theophylline và nôn mửa dai dẳng nên được dùng ondansetron liều cao (liều ban đầu: 0,15 mg/kg lên đến 16 mg tĩnh mạch). Khuyến nghị này dựa trên các báo cáo ca bệnh mô tả việc giảm nôn mửa ở bệnh nhân đã dùng ondansetron sau các thuốc chống nôn tiêu chuẩn, bao gồm phenothiazines và metoclopramide, nhưng không hiệu quả 45,46.

Metoclopramide tĩnh mạch có thể được sử dụng bổ sung với ondansetron hoặc là một tác nhân thay thế. Tuy nhiên, nếu được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ, có thể cần liều cao (lên đến 0,5 đến 1 mg/kg, liều tối đa 50 mg) 47. Liều cao có liên quan đến các phản ứng loạn trương lực cấp tính và có thể được điều trị bằng diphenhydramine.

Ngoài thuốc chống nôn, chúng tôi đề xuất rằng bệnh nhân bị ngộ độc theophylline và nôn mửa nên được dùng thuốc chẹn H2 famotidine. Thuốc chẹn H2 là một chất bổ trợ quan trọng vì chúng làm giảm tăng tiết axit dạ dày do theophylline 48. Famotidine có lợi thế lý thuyết hơn so với cimetidine ở chỗ không can thiệp vào quá trình chuyển hóa theophylline tại cytochrome 3A4.

Hạ huyết áp

Hạ huyết áp là do kích thích beta-2 adrenergic và giãn mạch. Điều trị ban đầu bao gồm truyền nhanh dung dịch nước muối đẳng trương saline (liều ban đầu: 20 mL/kg, tối đa 1 L) và điều trị bất kỳ rối loạn nhịp tim nào (thuật toán 1 và thuật toán 2 và thuật toán 3). (Xem bên dưới ‘Rối loạn nhịp tim’.)

Nếu hạ huyết áp không đáp ứng với việc truyền dịch và/hoặc điều trị rối loạn nhịp tim, nên sử dụng chất chủ vận alpha-adrenergic thuần túy (như phenylephrine) hoặc chất chủ vận alpha-adrenergic chủ đạo (như norepinephrine). Không nên sử dụng chất chủ vận beta-adrenergic chọn lọc (như dobutamine) và chất chủ vận alpha-beta adrenergic hỗn hợp (như epinephrine), vì nhiều rối loạn tim mạch của theophylline độc tính là do các tác động tế bào có thể bị làm nặng hơn bởi sự kích thích beta-2 adrenergic.

Đối với bệnh nhân kháng trị với các biện pháp trên, hạ huyết áp cũng có thể được đảo ngược bằng propranolol 18,49 hoặc các chất đối kháng beta-adrenergic khác như esmolol. Propranolol phải được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Quyết định sử dụng chất đối kháng beta-adrenergic để điều trị bệnh nhân hạ huyết áp là rất khó khăn và chỉ nên được đưa ra sau khi tham khảo ý kiến của nhà độc chất học y khoa. Tại Hoa Kỳ, gọi 1-800-222-1222 để được kết nối với trung tâm chống độc gần nhất. Thông tin liên hệ của các trung tâm chống độc trên toàn thế giới được cung cấp riêng. (Xem bên dưới ‘Tài nguyên bổ sung’.)

Rối loạn nhịp tim

Rối loạn nhịp tim nên được điều trị ban đầu theo khuyến nghị của hỗ trợ sự sống tim nâng cao hoặc hỗ trợ sự sống nhi khoa nâng cao (thuật toán 1 và thuật toán 3). Rối loạn nhịp tim phổ biến hơn nhiều ở người lớn, đặc biệt là người lớn tuổi, so với trẻ em 9,26,40. Nhịp nhanh trên tâm thất và các nhịp nhanh tâm nhĩ khác là những rối loạn nhịp tim phổ biến nhất do theophylline gây ra 26. Rối loạn nhịp tim thất hiếm gặp ở trẻ em 50.

Nhịp nhanh trên tâm thất – Cần thực hiện khử rung bằng thuốc hoặc điện theo khuyến nghị của hỗ trợ sự sống tim nâng cao hoặc hỗ trợ sự sống nhi khoa nâng cao (thuật toán 1 và thuật toán 3).

Truyền tĩnh mạch nhanh adenosine (0,1 mg/kg, liều ban đầu tối đa: 6 mg) đã đảo ngược nhịp nhanh trên tâm thất (SVT) do theophylline gây ra 51 và được một số chuyên gia khuyến nghị là liệu pháp tuyến đầu 43,47. Tuy nhiên, vì theophylline là chất đối kháng adenosine mạnh, nên cần dự đoán thất bại điều trị. Thời gian bán hủy cực ngắn của adenosine cũng có thể khiến bệnh nhân dễ bị tái phát SVT. Ngoài ra, adenosine còn gây nguy cơ co thắt phế quản ở bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 52.

Ngoài ra, esmolol, một chất đối kháng beta-1 chọn lọc, an toàn để sử dụng ở bệnh nhân ngộ độc theophylline bị hen suyễn và cũng đã được sử dụng hiệu quả để chấm dứt nhịp nhanh trên tâm thất 52,53. Ở trẻ em, liều dùng là 100 đến 500 mcg/kg, qua đường tĩnh mạch, dùng trong vòng một phút. Ở người lớn, truyền tĩnh mạch nhanh 500 mcg/kg trong vòng một phút, sau đó là truyền liên tục 50 mcg/kg trong ít nhất bốn phút.

Ở người lớn, liệu pháp tĩnh mạch bằng thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ: verapamil, liều ban đầu 2,5 đến 5 mg; hoặc diltiazem 0,25 mg/kg, liều ban đầu điển hình 20 mg) có thể hữu ích nhưng cần được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân bị hạ huyết áp. (Xem “Thuốc chẹn kênh canxi trong điều trị rối loạn nhịp tim”, phần ‘Nhịp nhanh trên tâm thất’.)

Thuốc chẹn kênh canxi nên được tránh dùng ở trẻ sơ sinh và trẻ em dưới ba tuổi bị SVT vì các thuốc này có thể gây hạ huyết áp, suy giảm cơ tim, suy tim mạch đột ngột và tử vong.

Rối loạn nhịp tim thất – Bệnh nhân bị rung thất hoặc nhịp nhanh tâm thất không mạch nên được sốc điện và dùng thuốc theo khuyến nghị của hỗ trợ sự sống tim nâng cao hoặc hỗ trợ sự sống nhi khoa nâng cao (thuật toán 4 và thuật toán 5).

Ở bệnh nhân nhịp nhanh tâm thất ổn định, có thể dùng lidocaine hoặc amiodarone. Các chất đối kháng beta adrenergic chọn lọc (ví dụ: esmolol) hoặc, ở bệnh nhân không bị hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, các chất đối kháng beta adrenergic không chọn lọc (ví dụ: propranolol) là các liệu pháp bổ trợ nhằm mục tiêu dư thừa catecholamine thấy ở bệnh nhân quá liều theophylline. Ngoài ra, bệnh nhân bị rối loạn nhịp tim thất và hạ kali máu cần bổ sung kali qua đường tĩnh mạch. (Xem ‘Hạ kali máu và toan chuyển hóa’ ở trên.)

Mặc dù chưa mô tả việc điều trị thành công rối loạn nhịp tim thất do theophylline gây ra bằng amiodarone, cách tiếp cận này có vẻ hợp lý vì amiodarone tĩnh mạch có tác dụng chống adrenergic khởi phát nhanh. (Xem “Amiodarone: Công dụng lâm sàng”.)

Co giật

Bệnh nhân bị co giật cần được điều trị tình trạng động kinh (status epilepticus) như mô tả trong thuật toán cho trẻ em (thuật toán 6) và người lớn (thuật toán 7) và được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Quản lý tình trạng động kinh co giật ở trẻ em” và “Tình trạng động kinh co giật ở người lớn: Quản lý” và “Tình trạng động kinh kháng trị ở người lớn”.)

Phenytoin hoặc fosphenytoin nên được tránh dùng ở tất cả bệnh nhân bị co giật do theophylline vì nó không hiệu quả trong việc chấm dứt cơn co giật ở nạn nhân người 30 và, trong mô hình động vật, dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong 54.

Bệnh nhân có các đặc điểm sau cũng có thể được hưởng lợi từ liệu pháp chống co giật dự phòng bằng benzodiazepine (ví dụ: lorazepam) hoặc phenobarbital do khả năng cao xảy ra co giật 22:

Bằng chứng về kích thích thần kinh cơ

Quá liều cấp tính với nồng độ theophylline huyết thanh ≥80 micrograms/mL (448 micromol/L)

Trẻ sơ sinh <6 tháng tuổi hoặc người lớn ≥65 tuổi bị ngộ độc mạn tính và nồng độ theophylline huyết thanh ≥30 micrograms/mL (168 micromol/L)

Giải độc đường tiêu hóa

Theophylline liên kết tốt với than hoạt tính (AC). Theophylline cũng được loại bỏ nhanh hơn khỏi máu ở bệnh nhân nhận AC liều nhiều lần. (Xem ‘Than hoạt tính liều nhiều lần’ bên dưới.)

Đối với tất cả bệnh nhân bị quá liều theophylline cấp tính, chúng tôi khuyến nghị liều ban đầu AC (1 g/kg, liều tối đa: 50 g) bằng đường uống hoặc, sau khi tham khảo ý kiến của nhà độc chất học y khoa, qua ống thông mũi dạ dày (bảng 1). AC nên được tạm ngưng ở những bệnh nhân có tình trạng tâm thần thay đổi và có thể không bảo vệ được đường thở, trừ khi đã thực hiện đặt nội khí quản trước. Tuy nhiên, việc đặt nội khí quản không nên được thực hiện chỉ nhằm mục đích dùng AC.

Khuyến nghị dùng AC sau quá liều theophylline bắt nguồn từ bằng chứng trực tiếp cho thấy liều AC nhiều lần làm tăng tốc độ loại bỏ theophylline khỏi máu và dường như rút ngắn thời gian độc tính. (Xem ‘Than hoạt tính liều nhiều lần’ bên dưới.)

Cũng có bằng chứng gián tiếp về lợi ích ở tình nguyện viên, nghiên cứu trên động vật và bằng chứng lợi ích sau khi dùng các loại thuốc khác. Do các tác dụng phụ, chẳng hạn như nôn mửa và mất nước, sự kết hợp giữa thuốc nhuận tràng (ví dụ: sorbitol) và AC nên được sử dụng hạn chế, nếu có, và chỉ nên dùng một liều thuốc nhuận tràng cho bất kỳ bệnh nhân nào. (Xem “Giải độc đường tiêu hóa cho bệnh nhân bị ngộ độc”, phần ‘Thuốc nhuận tràng’ và “Giải độc đường tiêu hóa cho bệnh nhân bị ngộ độc”, phần ‘Than hoạt tính’.)

Không có vai trò nào cho việc làm rỗng dạ dày bằng rửa dạ dày hoặc gây nôn bằng siro ipecac ở bệnh nhân nuốt theophylline. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy lợi ích tối thiểu và nguy cơ có thể xảy ra đối với bệnh nhân trải qua việc làm rỗng dạ dày sau khi bị ngộ độc. (Xem “Giải độc đường tiêu hóa cho bệnh nhân bị ngộ độc”.)

Việc sử dụng rửa ruột toàn bộ (WBI) ở bệnh nhân đã nuốt các chế phẩm theophylline giải phóng kéo dài là gây tranh cãi. Học viện Độc chất học Lâm sàng Hoa Kỳ và Hiệp hội Châu Âu về Trung tâm Kiểm soát Ngộ độc và Độc chất học Lâm sàng đã xác định rằng việc nuốt độc chế phẩm giải phóng kéo dài là một chỉ định có thể cho WBI 55. Tuy nhiên, các mô hình động vật về WBI đối với việc nuốt theophylline giải phóng kéo dài đã không chứng minh được lợi ích nào 56,57. Vì WBI yêu cầu ống thông mũi dạ dày và cũng có thể gây nôn, chúng tôi không thường xuyên sử dụng nó trong điều trị ngộ độc theophylline.

Tăng cường thải trừ

Sau khi khử nhiễm đường tiêu hóa, tăng cường thải trừ được chỉ định cho bệnh nhân có triệu chứng ngộ độc theophylline và đối với bệnh nhân không triệu chứng nhưng có nồng độ theophylline tăng cao đáng kể bất kể triệu chứng.

Than hoạt tính liều nhiều lần

Đối với bệnh nhân bị ngộ độc theophylline có triệu chứng, chúng tôi khuyến nghị than hoạt tính liều nhiều lần activated charcoal (MDAC) (bảng 1). Khi dùng MDAC, liều ban đầu 1 g/kg than hoạt tính với hoặc không có sorbitol tiếp theo là 0,5 đến 1 g/kg than hoạt tính trong dung dịch nước không sorbitol sau mỗi hai đến bốn giờ. Liệu pháp chống nôn liều cao và sử dụng ống thông mũi dạ dày thường cần thiết để đảm bảo việc sử dụng hiệu quả. Nhiều liều sorbitol có thể gây mất nước nghiêm trọng và tăng natri máu đe dọa tính mạng, và phải tránh việc dùng nhầm nhiều liều sorbitol. (Xem “Tăng cường đào thải độc tố”, mục ‘Than hoạt tính liều nhiều lần’ và “Giải độc đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”, mục ‘Thuốc nhuận tràng’.)

Khuyến nghị sử dụng MDAC dựa trên các quan sát sau:

Một thử nghiệm chéo trên sáu người lớn khỏe mạnh được truyền tĩnh mạch aminophylline cho thấy liều AC lặp lại đã giảm thời gian bán thải huyết thanh của theophylline 50 phần trăm 58.

Một thử nghiệm chéo trên bảy người lớn khỏe mạnh được truyền tĩnh mạch aminophylline cho thấy liều AC lặp lại đã giảm đáng kể thời gian bán thải huyết thanh của theophylline từ 10,2 xuống 4,6 giờ 59.

MDAC đã giảm đáng kể thời gian bán thải của theophylline ở bốn người lớn bị ngộ độc theophylline nặng, bao gồm một người đàn ông 72 tuổi có nồng độ theophylline huyết thanh là 31 mcg/mL (172 micromol/L), rối loạn nhịp tim và co giật, thời gian bán thải giảm từ 34,4 xuống 5,7 giờ với sự cải thiện nhanh chóng tình trạng độc tính lâm sàng sau điều trị MDAC 59.

Ngoài việc liên kết trực tiếp với theophylline trong ruột, tác dụng của MDAC dường như xảy ra thông qua một quá trình gọi là “thẩm phân đường tiêu hóa”: thúc đẩy sự khuếch tán ngược của theophylline từ máu vào lòng ruột nơi nó liên kết với than hoạt tính. Cơ chế này được hỗ trợ bởi khả năng của MDAC làm giảm thời gian bán thải theophylline mặc dù đã được truyền tĩnh mạch ở người và bởi tác động của than hoạt tính lòng ruột lên sự khuếch tán theophylline trong ruột ở mô hình chuột 50,59,60.

Loại bỏ ngoại mạch

Ở bệnh nhân bị ngộ độc theophylline đe dọa tính mạng nặng (biểu hiện co giật, rối loạn nhịp tim, hoặc tụt huyết áp) hoặc nồng độ theophylline tăng cao rõ rệt, bất kể triệu chứng (bảng 3) và những người bị ngộ độc theophylline có triệu chứng nhưng không có đường tiêu hóa hoạt động, chúng tôi khuyến nghị loại bỏ ngoại mạch (ECR) 26,61. Đối với bệnh nhân được thực hiện ECR, chúng tôi đề xuất lọc máu hiệu suất cao thay vì lọc máu hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục. Bất cứ khi nào có thể, ECR nên được sử dụng để điều trị bệnh nhân bị ngộ độc theophylline nặng trước khi co giật hoặc rối loạn nhịp tim xảy ra vì lọc máu hoặc lọc máu chưa được chứng minh là có thể chấm dứt đáng tin cậy các biến cố đe dọa tính mạng này 62. Khi quyết định bắt đầu ECR ở bệnh nhân bị ngộ độc theophylline nặng, chúng tôi khuyến khích tham khảo ý kiến của bác sĩ độc chất học hoặc trung tâm chống độc khu vực. (Xem ‘Tài nguyên bổ sung’ bên dưới.)

Mặc dù lọc máu hiệu suất cao được ưu tiên, nếu nó không có sẵn hoặc không khả thi, các phương thức khác (như lọc máu hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục) có thể được sử dụng thay thế. Ở trẻ sơ sinh quá bệnh nặng để chịu được lọc máu, lọc máu hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục, truyền máu trao đổi thể tích ba có thể hiệu quả 63. Thẩm phân phúc mạc loại bỏ theophylline nhưng quá chậm để đóng vai trò trong điều trị ngộ độc theophylline 64.

Theophylline có các đặc tính vật lý (thể tích phân bố thấp mà không có liên kết protein rộng rãi) khiến nó phù hợp với ECR. Nguy cơ phát triển rối loạn nhịp tim hoặc co giật đe dọa tính mạng sau quá liều theophylline thay đổi tùy thuộc vào loại ngộ độc (cấp tính so với mạn tính), nồng độ theophylline huyết thanh ở bệnh nhân ngộ độc cấp tính và các yếu tố cá nhân của bệnh nhân 26,47,61,65,66. Trong lịch sử, lọc máu than hoạt tính đã được coi là một phương thức điều trị ngộ độc theophylline. Tuy nhiên, lọc máu hiệu suất cao cũng hiệu quả như lọc máu than hoạt tính trong việc loại bỏ theophylline khỏi máu, an toàn hơn và dễ tiếp cận hơn 52,62,67.

TÀI NGUYÊN BỔ SUNG

Trung tâm chống độc khu vực

Các trung tâm chống độc khu vực ở Hoa Kỳ luôn sẵn sàng tư vấn cho bệnh nhân bị ngộ độc đã biết hoặc nghi ngờ, những người có thể bị bệnh nặng, cần nhập viện, hoặc có các triệu chứng lâm sàng không rõ ràng (1-800-222-1222). Ngoài ra, một số bệnh viện có các nhà độc chất học y tế sẵn sàng tư vấn tại giường bệnh. Khi có sẵn, đây là nguồn tài nguyên vô giá giúp chẩn đoán và quản lý các trường hợp nuốt phải hoặc dùng quá liều. Thông tin liên hệ của các trung tâm chống độc trên toàn thế giới được cung cấp riêng. (Xem “Liên kết hướng dẫn của hội: Trung tâm chống độc khu vực”.)

Các liên kết hướng dẫn của hội/xã hội

Các liên kết đến hướng dẫn do hội và chính phủ tài trợ từ các quốc gia và khu vực được chọn trên toàn thế giới được cung cấp riêng. (Xem “Các liên kết hướng dẫn của hội: Các biện pháp chung điều trị ngộ độc cấp tính” và “Các liên kết hướng dẫn của hội: Điều trị ngộ độc cấp tính do các tác nhân cụ thể khác ma túy lạm dụng”.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Cơ chế tác động – Theophylline‘s toxic effects arise from antagonism of adenosine receptors and indirect adrenergic activity. (Xem ‘Cơ chế tác động’ ở trên.)

Liều độc – Sau quá liều cấp tính, các biểu hiện ngộ độc theophylline có thể xảy ra với liều uống hoặc tiêm >7.5 mg/kg (nồng độ theophylline huyết thanh đỉnh dự kiến >15 mcg/mL [84 micromol/L]). Bệnh nhân bị ngộ độc mạn tính có thể bị ngộ độc nghiêm trọng mặc dù dùng liều hàng ngày đều đặn trong phạm vi bình thường theo cân nặng. (Xem ‘Liều độc’ ở trên và ‘Các đặc điểm lâm sàng của quá liều’ ở trên và ‘Các nghiên cứu phụ trợ’ ở trên.)

Đặc điểm lâm sàng – Các đặc điểm lâm sàng của theophylline ngộ độc bao gồm (xem ‘Các đặc điểm lâm sàng của quá liều’ ở trên):

Nôn mửa

Đau bụng

Run rẩy cơ thô

Cơn co giật

Sốc tụt huyết áp

Rối loạn nhịp tim

Tử vong thường là do loạn nhịp thất không thể kiểm soát. Một bảng tổng quan nhanh (bảng 1) cung cấp các đặc điểm lâm sàng, đánh giá chẩn đoán và quản lý ban đầu của theophylline ngộ độc.

Các xét nghiệm bổ sung – Bệnh nhân nghi ngờ ngộ độc theophylline cần thực hiện các xét nghiệm sau (xem ‘Các xét nghiệm bổ sung’ ở trên):

Theophylline nồng độ; đối với việc tiêu thụ cấp tính chế phẩm giải phóng kéo dài hoặc không xác định, đo mỗi hai giờ cho đến khi đạt đỉnh và sau đó mỗi bốn giờ trong 24 giờ đầu tiên

Glucose huyết thanh

Các chất điện giải huyết thanh

Canxi huyết thanh

Điện tâm đồ

Các nghiên cứu khác cũng có thể được chỉ định tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng như đã mô tả ở trên.

Chẩn đoán – Chẩn đoán ngộ độc theophylline cấp tính được nghi ngờ ở bệnh nhân có tiền sử nuốt phải hoặc tiếp xúc với theophylline và/hoặc các dấu hiệu lâm sàng của quá liều bao gồm nôn mửa, kích động, run rẩy, co giật, rối loạn nhịp tim nhanh, tụt huyết áp hoặc hạ kali máu kèm toan chuyển hóa.

Bệnh nhân bị ngộ độc mạn tính có thể có ít triệu chứng rõ ràng mặc dù nồng độ theophylline tăng cao đáng kể. Co giật có thể là biểu hiện lâm sàng đầu tiên của độc tính ở những bệnh nhân này. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở trên và ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

Giải độc đường tiêu hóa – Đối với tất cả bệnh nhân bị quá liều cấp tính theophylline, chúng tôi khuyến nghị liều ban đầu than hoạt tính (AC, 1 g/kg, liều tối đa 50 g) bằng miệng hoặc ống thông mũi dạ dày (Grade 1B). AC nên được tạm ngưng ở bệnh nhân có tình trạng tâm thần thay đổi và có thể không bảo vệ được đường thở của họ, trừ khi đã thực hiện đặt nội khí quản trước. Không có vai trò nào cho việc làm rỗng dạ dày (rửa dạ dày hoặc siro ipecac). (Xem ‘Giải độc đường tiêu hóa’ ở trên.)

Tăng cường đào thải

Liều đa than hoạt tính (MDAC) – Đối với bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng của theophylline, chúng tôi khuyến nghị MDAC (Grade 1B). Khi dùng MDAC, bác sĩ lâm sàng nên tránh việc dùng nhầm liều đa sorbitol có thể gây tăng natri máu và mất nước nghiêm trọng đe dọa tính mạng. Liệu pháp chống nôn liều cao và việc sử dụng ống thông mũi dạ dày thường cần thiết để đảm bảo việc dùng thuốc hiệu quả. (Xem ‘Than hoạt tính liều đa’ ở trên.)

Lọc máu thẩm tách – Chúng tôi khuyến khích các bác sĩ lâm sàng tìm kiếm lời khuyên từ một nhà độc chất học y khoa hoặc trung tâm chống độc khu vực khi đưa ra quyết định về việc bắt đầu loại bỏ ngoài cơ thể (ECR) ở bệnh nhân bị ngộ độc theophylline (xem ‘Tài nguyên bổ sung’ ở trên). Bất cứ khi nào có thể, hãy bắt đầu ECR trước khi co giật hoặc rối loạn nhịp tim phát triển.

Đối với bệnh nhân bị ngộ độc theophylline đe dọa tính mạng nghiêm trọng như mô tả trong bảng (Bảng 3), chúng tôi khuyến nghị ECR ngoài MDAC (Cấp độ 1C). Đối với bệnh nhân trải qua ECR do ngộ độc theophylline, chúng tôi đề xuất lọc máu thẩm phân máu hiệu suất cao thay vì lọc máu hoặc thay thế thận liên tục; lọc máu than hoạt tính hoặc CRRT là các phương pháp thay thế nếu lọc máu không khả thi (Cấp độ 2C). (Xem ‘Loại bỏ ngoại thể’ ở trên.)

Ở trẻ sơ sinh quá bệnh nặng để chịu được lọc máu, lọc huyết tương, hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục, truyền máu thay thế thể tích ba lần ngoài MDAC có thể hiệu quả.

Chăm sóc hỗ trợ

Hạ kali máu và toan chuyển hóa – Điều trị hạ kali máu và toan chuyển hóa được đảo ngược nhanh chóng bằng việc tăng cường thải trừ theophylline hiệu quả. Chúng tôi bổ sung kali (ví dụ: 40 mEq KCL/L trong dịch truyền tĩnh mạch chạy ở mức 1 đến 1,5 lần duy trì) cho bệnh nhân ngộ độc theophylline kèm hạ kali máu với kali <3 mEq/L hoặc những người bị rối loạn nhịp thất. (Xem ‘Hạ kali máu và toan chuyển hóa’ ở trên.)

Nôn mửa dai dẳng – Chúng tôi đề nghị rằng bệnh nhân bị ngộ độc theophylline và nôn mửa dai dẳng nên được dùng liều cao ondansetron (liều ban đầu: 0.15 mg/kg lên đến 16 mg tĩnh mạch) thay vì phenothiazines hoặc metoclopramide (Cấp độ 2C). Cần thực hiện điện tâm đồ (ECG) để sàng lọc tình trạng QTc kéo dài trước khi dùng ondansetron. Ngoài thuốc chống nôn, chúng tôi đề nghị rằng bệnh nhân bị ngộ độc theophylline và nôn mửa nên được dùng famotidine (Cấp độ 2C). (Xem ‘Nôn mửa’ ở trên.)

Hạ huyết áp và rối loạn nhịp tim – Điều trị ban đầu cho hạ huyết áp bao gồm truyền nhanh dung dịch nước muối sinh lý đẳng trương nước muối sinh lý hoặc dung dịch tinh thể cân bằng như Lactated Ringer. Quản lý rối loạn nhịp tim theo khuyến nghị hỗ trợ sự sống tim nâng cao hoặc hỗ trợ sự sống nâng cao nhi khoa (thuật toán 1 và thuật toán 2 và thuật toán 3).

Đối với bệnh nhân cần truyền liên tục các thuốc vận mạch, chúng tôi đề xuất norepinephrine hoặc phenylephrine là liệu pháp tuyến đầu (Grade 2C). Nếu sốc kháng trị với các biện pháp này, việc sử dụng thuốc chẹn beta (ví dụ, propranolol hoặc esmolol) sau khi tham khảo ý kiến của bác sĩ độc chất học y khoa có thể hiệu quả nhưng cần thận trọng ở bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Epinephrine và dobutamine nên tránh. (Xem ‘Hạ huyết áp’ ở trên và ‘Rối loạn nhịp tim’ ở trên.)

Co giật – Bệnh nhân bị co giật cần được điều trị tình trạng động kinh liên tục như mô tả trong thuật toán cho trẻ em (thuật toán 6) và người lớn (thuật toán 7) và được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Quản lý tình trạng động kinh liên tục co giật ở trẻ em” và “Tình trạng động kinh liên tục co giật ở người lớn: Quản lý” và “Động kinh liên tục kháng trị ở người lớn”.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Basurto Ona X, Martínez García L, Solà I, Bonfill Cosp X. Drug therapy for treating post-dural puncture headache. Cochrane Database Syst Rev 2011; :CD007887.
  2. Huber W, Eckel F, Hennig M, et al. Prophylaxis of contrast material-induced nephropathy in patients in intensive care: acetylcysteine, theophylline, or both? A randomized study. Radiology 2006; 239:793.
  3. Dowden AM, Rullo OJ, Aziz N, et al. Idiopathic systemic capillary leak syndrome: novel therapy for acute attacks. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:1111.
  4. Hurley KF. Does the administration of intravenous aminophylline improve survival in adults with bradyasystolic cardiac arrest? CJEM 2007; 9:26.
  5. Bordier P. Sleep apnoea in patients with heart failure: part II: therapy. Arch Cardiovasc Dis 2009; 102:711.
  6. Whitman CB, Schroeder WS, Ploch PJ, Raghavendran K. Efficacy of aminophylline for treatment of recurrent symptomatic bradycardia after spinal cord injury. Pharmacotherapy 2008; 28:131.
  7. Henkin RI, Velicu I, Schmidt L. An open-label controlled trial of theophylline for treatment of patients with hyposmia. Am J Med Sci 2009; 337:396.
  8. Gummin DD, Mowry JB, Beuhler MC, et al. 2020 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 38th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2021; 59:1282.
  9. Sessler CN. Theophylline toxicity: clinical features of 116 consecutive cases. Am J Med 1990; 88:567.
  10. Henderson A, Wright DM, Pond SM. Management of theophylline overdose patients in the intensive care unit. Anaesth Intensive Care 1992; 20:56.
  11. Litovitz TL, Klein-Schwartz W, White S, et al. 2000 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2001; 19:337.
  12. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, et al. 2008 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 26th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2009; 47:911.
  13. Holubek WJ, Hoffman RS, Goldfarb DS, Nelson LS. Use of hemodialysis and hemoperfusion in poisoned patients. Kidney Int 2008; 74:1327.
  14. Gummin DD, Mowry JB, Beuhler MC, et al. 2022 Annual Report of the National Poison Data System® (NPDS) from America's Poison Centers®: 40th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2023; 61:717.
  15. Pelleg A, Porter RS. The pharmacology of adenosine. Pharmacotherapy 1990; 10:157.
  16. Pinard E, Riche D, Puiroud S, Seylaz J. Theophylline reduces cerebral hyperaemia and enhances brain damage induced by seizures. Brain Res 1990; 511:303.
  17. Minton NA, Henry JA. Acute and chronic human toxicity of theophylline. Hum Exp Toxicol 1996; 15:471.
  18. Kearney TE, Manoguerra AS, Curtis GP, Ziegler MG. Theophylline toxicity and the beta-adrenergic system. Ann Intern Med 1985; 102:766.
  19. Curry SC, Vance MV, Requa R, Armstead R. The effects of toxic concentrations of theophylline on oxygen consumption, ventricular work, acid base balance, and plasma catecholamine levels in the dog. Ann Emerg Med 1985; 14:554.
  20. Shannon M. Hypokalemia, hyperglycemia and plasma catecholamine activity after severe theophylline intoxication. J Toxicol Clin Toxicol 1994; 32:41.
  21. Biberstein MP, Ziegler MG, Ward DM. Use of beta-blockade and hemoperfusion for acute theophylline poisoning. West J Med 1984; 141:485.
  22. Hendeles L, Jenkins J, Temple R. Revised FDA labeling guideline for theophylline oral dosage forms. Pharmacotherapy 1995; 15:409.
  23. Lowry JA, Jarrett RV, Wasserman G, et al. Theophylline toxicokinetics in premature newborns. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155:934.
  24. Nebel A, Schneider BJ, Baker RK, Kroll DJ. Potential metabolic interaction between St. John's wort and theophylline. Ann Pharmacother 1999; 33:502.
  25. Hamilton RA, Briceland LL, Andritz MH. Frequency of hospitalization after exposure to known drug-drug interactions in a Medicaid population. Pharmacotherapy 1998; 18:1112.
  26. Shannon M. Predictors of major toxicity after theophylline overdose. Ann Intern Med 1993; 119:1161.
  27. Shannon M, Lovejoy FH Jr. Effect of acute versus chronic intoxication on clinical features of theophylline poisoning in children. J Pediatr 1992; 121:125.
  28. Bernard S. Severe lactic acidosis following theophylline overdose. Ann Emerg Med 1991; 20:1135.
  29. McPherson ML, Prince SR, Atamer ER, et al. Theophylline-induced hypercalcemia. Ann Intern Med 1986; 105:52.
  30. Paloucek FP, Rodvold KA. Evaluation of theophylline overdoses and toxicities. Ann Emerg Med 1988; 17:135.
  31. Shannon M. Life-threatening events after theophylline overdose: a 10-year prospective analysis. Arch Intern Med 1999; 159:989.
  32. Titley OG, Williams N. Theophylline toxicity causing rhabdomyolysis and acute compartment syndrome. Intensive Care Med 1992; 18:129.
  33. Baker MD. Theophylline toxicity in children. J Pediatr 1986; 109:538.
  34. Amitai Y, Lovejoy FH Jr. Characteristics of vomiting associated with acute sustained release theophylline poisoning: implications for management with oral activated charcoal. J Toxicol Clin Toxicol 1987; 25:539.
  35. Miura T, Kimura K. Theophylline-induced convulsions in children with epilepsy. Pediatrics 2000; 105:920.
  36. Covelli HD, Knodel AR, Heppner BT. Predisposing factors to apparent theophylline-induced seizures. Ann Allergy 1985; 54:411.
  37. O'Riordan JI, Hutchinson J, FitzGerald MX, Hutchinson M. Amnesic syndrome after theophylline associated seizures: iatrogenic brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57:643.
  38. Zwillich CW, Sutton FD, Neff TA, et al. Theophylline-induced seizures in adults. Correlation with serum concentrations. Ann Intern Med 1975; 82:784.
  39. Bahls FH, Ma KK, Bird TD. Theophylline-associated seizures with "therapeutic" or low toxic serum concentrations: risk factors for serious outcome in adults. Neurology 1991; 41:1309.
  40. Powell EC, Reynolds SL, Rubenstein JS. Theophylline toxicity in children: a retrospective review. Pediatr Emerg Care 1993; 9:129.
  41. Bernstein G, Jehle D, Bernaski E, Braen GR. Failure of gastric emptying and charcoal administration in fatal sustained-release theophylline overdose: pharmacobezoar formation. Ann Emerg Med 1992; 21:1388.
  42. Wiley JF 2nd, Spiller HA, Krenzelok EP, Borys DJ. Unintentional albuterol ingestion in children. Pediatr Emerg Care 1994; 10:193.
  43. Shannon, M. Theophylline: its rise, demise and resurrection. Clin Ped Emerg Med 2000; 1:213.
  44. Amitai Y, Yeung AC, Moye J, Lovejoy FH Jr. Repetitive oral activated charcoal and control of emesis in severe theophylline toxicity. Ann Intern Med 1986; 105:386.
  45. Sage TA, Jones WN, Clark RF. Ondansetron in the treatment of intractable nausea associated with theophylline toxicity. Ann Pharmacother 1993; 27:584.
  46. Roberts JR, Carney S, Boyle SM, Lee DC. Ondansetron quells drug-resistant emesis in theophylline poisoning. Am J Emerg Med 1993; 11:609.
  47. Shannon MW. Theophylline and caffeine. In: Haddad and Wincehster's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (Eds), Saunders Elsevier, Philadelphia 2007. p.1035.
  48. Minton NA, Henry JA. Treatment of theophylline overdose. Am J Emerg Med 1996; 14:606.
  49. Amin DN, Henry JA. Propranolol administration in theophylline overdose. Lancet 1985; 1:520.
  50. Bender PR, Brent J, Kulig K. Cardiac arrhythmias during theophylline toxicity. Chest 1991; 39:115.
  51. Cairns CB, Niemann JT. Intravenous adenosine in the emergency department management of paroxysmal supraventricular tachycardia. Ann Emerg Med 1991; 20:717.
  52. Hoffman RJ. Methylxanthines and selective beta2-adrenergic agonists. In: Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 8th, Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS, et al (Eds), McGraw-Hill, New York 2006. p.989.
  53. Seneff M, Scott J, Friedman B, Smith M. Acute theophylline toxicity and the use of esmolol to reverse cardiovascular instability. Ann Emerg Med 1990; 19:671.
  54. Blake KV, Massey KL, Hendeles L, et al. Relative efficacy of phenytoin and phenobarbital for the prevention of theophylline-induced seizures in mice. Ann Emerg Med 1988; 17:1024.
  55. Tenenbein M. Position statement: whole bowel irrigation. American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35:753.
  56. Burkhart KK, Wuerz RC, Donovan JW. Whole-bowel irrigation as adjunctive treatment for sustained-release theophylline overdose. Ann Emerg Med 1992; 21:1316.
  57. Minton NA, Henry JA. Prevention of drug absorption in simulated theophylline overdose. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33:43.
  58. Berlinger WG, Spector R, Goldberg MJ, et al. Enhancement of theophylline clearance by oral activated charcoal. Clin Pharmacol Ther 1983; 33:351.
  59. True RJ, Berman JM, Mahutte CK. Treatment of theophylline toxicity with oral activated charcoal. Crit Care Med 1984; 12:113.
  60. de Vries MH, Rademaker CM, Geerlings C, et al. Pharmacokinetic modelling of the effect of activated charcoal on the intestinal secretion of theophylline, using the isolated vascularly perfused rat small intestine. J Pharm Pharmacol 1989; 41:528.
  61. Ghannoum M, Wiegand TJ, Liu KD, et al. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:215.
  62. Shannon MW. Comparative efficacy of hemodialysis and hemoperfusion in severe theophylline intoxication. Acad Emerg Med 1997; 4:674.
  63. Shannon M, Wernovsky G, Morris C. Exchange transfusion in the treatment of severe theophylline poisoning. Pediatrics 1992; 89:145.
  64. Colonna F, Trappan A, de Vonderweid U, Nisi G. Peritoneal dialysis in a 6-weeks old preterm infant with severe theophylline intoxication. Minerva Pediatr 1996; 48:383.
  65. Garella S. Extracorporeal techniques in the treatment of exogenous intoxications. Kidney Int 1988; 33:735.
  66. Benowitz, NL, Toffelmire, EB. The use of hemodialysis and hemoperfusion in the treatment of theophylline intoxication. Semin Dial 1993; 6:243.
  67. Shalkham AS, Kirrane BM, Hoffman RS, et al. The availability and use of charcoal hemoperfusion in the treatment of poisoned patients. Am J Kidney Dis 2006; 48:239.