dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

,

Xử trí đau ung thư: Sử dụng acetaminophen và thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Liệu pháp opioid là lựa chọn đầu tay cho tình trạng đau mạn tính từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân ung thư (xem bài “Quản lý đau do ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa hiệu quả giảm đau”). Tuy nhiên, để kiểm soát đau toàn diện trên bệnh nhân ung thư, bác sĩ cần có chuyên môn trong việc sử dụng các thuốc giảm đau không opioid, chẳng hạn như acetaminophen (còn gọi là paracetamol), thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs) và nhóm thuốc được gọi là thuốc giảm đau “hỗ trợ” (coanalgesics).

Hướng tiếp cận theo bậc thang trong quản lý đau do ung thư, bao gồm cả thuốc opioid và không opioid, được nhiều tổ chức ủng hộ, trong đó có Tổ chức Y tế Thế giới (WHO):

  • Đau nhẹ: Ban đầu có thể kiểm soát bằng thuốc không opioid (ví dụ: acetaminophen hoặc NSAID), có hoặc không kết hợp với thuốc giảm đau hỗ trợ.
  • Đau từ trung bình đến nặng: Hoặc đau nhẹ nhưng kéo dài/tăng dần dù đã điều trị bằng thuốc không opioid, phương pháp tối ưu là sử dụng thuốc nhóm opioid, có hoặc không kết hợp với thuốc không opioid và thuốc giảm đau hỗ trợ 1.

Acetaminophen và các NSAIDs đóng vai trò quan trọng đã được khẳng định trong điều trị đau do ung thư khi dùng đơn trị liệu 2. Ngoài ra, khi phối hợp cùng opioid, các thuốc này mang lại hiệu quả giảm đau hiệp đồng, giúp giảm liều opioid cần thiết, từ đó hạn chế các tác dụng phụ liên quan đến opioid.

Bài tổng quan này sẽ tập trung vào việc sử dụng acetaminophen và NSAIDs trong quản lý đau do ung thư. Các khía cạnh khác như sử dụng thuốc giảm đau hỗ trợ (chống trầm cảm, chống co giật, glucocorticoid), tổng quan về đánh giá đau, các hội chứng đau chuyên biệt, nguyên tắc chung trong quản lý đau do ung thư, sử dụng lâm sàng thuốc giảm đau opioid, quản lý rủi ro trên bệnh nhân dùng opioid, dự phòng và xử trí tác dụng phụ của opioid, cũng như các phương pháp phi dược lý đã được trình bày trong các bài viết chuyên đề tương ứng.

ACETAMINOPHEN

Acetaminophen thường được dùng dưới dạng đơn trị liệu cho các trường hợp đau nhẹ. Ngoài ra, hoạt chất này còn là một thành phần trong nhiều sản phẩm thuốc kết hợp với opioid (như acetaminophen phối hợp cùng codeine, hydrocodone hoặc oxycodone). Khi kết hợp với opioid để điều trị đau sau phẫu thuật, acetaminophen giúp giảm nhu cầu sử dụng opioid (xem thêm bài “Sử dụng thuốc giảm đau không opioid cho đau cấp tính ở người lớn”, mục ‘Acetaminophen’).

Đối với bệnh nhân chưa từng sử dụng opioid bị đau do ung thư mức độ trung bình hoặc nặng, có thể bắt đầu điều trị bằng các sản phẩm kết hợp (opioid kèm acetaminophen) hoặc dùng opioid đơn chất liều thấp. Hiện nay chưa có đủ bằng chứng để ưu tiên lựa chọn phương pháp nào hơn. Nếu bệnh nhân bắt đầu bằng opioid đơn chất mà vẫn còn đau nhẹ sau khi đã chỉnh liều, có thể cân nhắc dùng thêm acetaminophen theo lịch trình cố định (cách quãng đều đặn), đặc biệt nếu bệnh nhân nhạy cảm với các tác dụng phụ của opioid.

Trong trường hợp dùng acetaminophen đều đặn (qua sản phẩm kết hợp hoặc kê đơn riêng) mà tình trạng đau vẫn tăng, không nên tự ý tăng liều acetaminophen nếu tổng liều dùng hàng ngày đã đạt ngưỡng an toàn tối đa. Thay vào đó, chiến lược thay thế thường là tăng liều opioid đơn thuần.

Bằng chứng ủng hộ lợi ích của acetaminophen khi phối hợp với opioid ở bệnh nhân đau từ trung bình đến nặng còn khá hạn chế 2-14. Tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm ngẫu nhiên cho kết quả không rõ rệt đều có cỡ mẫu quá nhỏ; ngược lại, ít nhất một thử nghiệm cho thấy hiệu quả cộng hưởng nhỏ nhưng có ý nghĩa lâm sàng ở khoảng 1/3 số bệnh nhân, mặc dù 1/2 trong số đó đang dùng kèm NSAID hoặc glucocorticoid 10. Dù vậy, một đánh giá của Cochrane năm 2017 trên ba thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi so sánh giữa acetaminophen đơn thuần với giả dược, hoặc acetaminophen phối hợp opioid so với chỉ dùng opioid trong ít nhất năm ngày 9,11,12 đã kết luận rằng nguy cơ sai lệch trong các nghiên cứu này là rất cao và không có bằng chứng chất lượng cao nào ủng hộ hay bác bỏ việc sử dụng acetaminophen cho bệnh nhân ung thư ở bất kỳ mức độ đau nào 8. Mặt khác, một phân tích mạng lưới năm 2019 về các phương pháp điều trị đau do ung thư mạn tính đã kết luận rằng các nhóm thuốc hàng đầu về hiệu quả tổng thể bao gồm thuốc giảm đau không opioid (như acetaminophen), cùng với NSAIDs và opioid 2.

Cơ chế giảm đau của acetaminophen vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng có thể liên quan đến việc ức chế sự hình thành prostaglandin tại hệ thần kinh trung ương cùng nhiều cơ chế khác 15-17. Khác với NSAIDs, acetaminophen không có đặc tính kháng viêm, ít nhất là khi nồng độ peroxidase cao (ví dụ: tại các vị trí tổn thương mô hoặc viêm ngoại biên) 18.

Acetaminophen đường tĩnh mạch

Acetaminophen đường tĩnh mạch (IV) có thể được sử dụng khi bệnh nhân không thể dùng đường uống hoặc đường trực tràng; phương pháp này thường được dùng nhất trong giai đoạn chu phẫu (xem thêm bài “Sử dụng thuốc giảm đau không opioid cho đau cấp tính ở người lớn”, mục ‘Acetaminophen’).

So với đường trực tràng hoặc đường uống (thời gian khởi phát từ 10 đến ≥60 phút), acetaminophen IV có thời gian khởi phát tác dụng nhanh và dự đoán được hơn (từ 5 đến 10 phút), thời gian đạt nồng độ đỉnh là 15 phút. Liều thường dùng cho bệnh nhân trên 50 kg là 650 mg mỗi bốn giờ hoặc 1000 mg mỗi sáu giờ, không vượt quá 4 g mỗi ngày.

Cần giảm liều acetaminophen đối với người lớn nhẹ cân (từ 33 đến 50 kg) và bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình, nghiện rượu mạn tính, suy dinh dưỡng hoặc mất nước. Bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin ≤30 mL/phút) có thể dùng liều thông thường nhưng không nên dùng quá thường xuyên (không quá mỗi sáu giờ một lần). Acetaminophen chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh gan tiến triển nặng.

Độc tính trên gan

Acetaminophen có hồ sơ tác dụng phụ rất tốt, tuy nhiên khoảng điều trị tương đối hẹp, và độc tính chính là tổn thương gan – một vấn đề nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng. Nhiễm độc gan do acetaminophen thường liên quan đến liều >4 g/ngày 19-21. Mặc dù liều lên đến 4 g/ngày thường được dung nạp tốt, nhưng hiếm khi vẫn có báo cáo về nhiễm độc gan ở ngưỡng liều này 22,23.

Tại Hoa Kỳ, lo ngại về tình trạng quá liều không chủ ý ngày càng gia tăng. Do không có dữ liệu chứng minh rằng việc dùng hơn 325 mg acetaminophen mỗi đơn vị liều mang lại lợi ích vượt trội so với rủi ro gây tổn thương gan, năm 2011, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã yêu cầu các nhà sản xuất giới hạn hàm lượng acetaminophen trong các sản phẩm thuốc kê đơn kết hợp ở mức 325 mg mỗi đơn vị liều 24. Kể từ tháng 1 năm 2014, tất cả các sản phẩm thuốc kê đơn kết hợp có chứa hơn 325 mg acetaminophen mỗi viên đã bị rút khỏi thị trường.

Các cơ quan quản lý cũng khuyến cáo giới hạn liều đơn tối đa là 650 mg, tổng liều tối đa hàng ngày không quá 4 g/ngày (trong 5 ngày hoặc ít hơn) đối với người lớn. Bệnh nhân mắc bệnh gan đáng kể hoặc lạm dụng rượu được coi là có chống chỉ định tương đối với thuốc này 24,25. Các yếu tố nguy cơ khác gây nhiễm độc gan do acetaminophen bao gồm: tuổi cao, tình trạng dinh dưỡng kém, nhịn ăn/chán ăn và sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa acetaminophen (ví dụ: cỏ St. John, phenobarbital) 17.

Đáng chú ý, acetaminophen được sử dụng rộng rãi như thuốc giảm đau, hạ sốt không kê đơn và thường kết hợp với các hoạt chất khác (như trong thuốc ho và cảm lạnh). Người tiêu dùng thường không biết nhiều sản phẩm có chứa acetaminophen, dẫn đến việc vô tình sử dụng quá liều.

Để giảm nguy cơ tổn thương gan nghiêm trọng:

  • Cán bộ y tế chỉ nên kê đơn các sản phẩm kết hợp có chứa 325 mg acetaminophen trở xuống cho mỗi đơn vị liều 25. Bệnh nhân dùng các sản phẩm này phải được hướng dẫn hạn chế uống rượu và tránh quá liều không chủ ý do dùng thêm các thuốc không kê đơn có chứa acetaminophen.
  • Tổng liều acetaminophen nên giới hạn ở mức < 4 g/ngày. Một số chuyên gia, bao gồm các hướng dẫn dựa trên sự đồng thuận của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Toàn diện (NCCN) về quản lý đau do ung thư ở người lớn 26, khuyến cáo liều tối đa thấp hơn là 3 g/ngày ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường, đặc biệt khi sử dụng trong thời gian dài (ví dụ: >7 ngày). Khi tính tổng liều hàng ngày, cần xác định tất cả các nguồn (thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn, các loại thuốc kết hợp) (xem thêm bài “Ngộ độc acetaminophen (paracetamol) ở người lớn: Sinh lý bệnh, biểu hiện và đánh giá”).
  • Lạm dụng rượu, suy dinh dưỡng, nhịn ăn, nhẹ cân, tuổi cao, sốt, mắc các bệnh gan chọn lọc và sử dụng các thuốc tương tác chuyển hóa có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc gan; trong các trường hợp này, nên ưu tiên dùng tổng liều hàng ngày thấp hơn (ví dụ: 2 g/ngày) hoặc cân nhắc tránh sử dụng (xem thêm bài “Điều chỉnh thuốc giảm đau cho bệnh nhân xơ gan”).

THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROID (NSAIDs)

NSAIDs là một nhóm thuốc đa dạng (bảng 1), có tác dụng giảm đau thông qua cơ chế ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), từ đó làm giảm sản xuất prostaglandin tại ngoại biên và trung ương. Có hai dạng đồng phân chính của COX: dạng cấu tạo (COX-1) hoạt động trong các mô cần prostaglandin để thực hiện chức năng sinh lý, và dạng cảm ứng (COX-2) được sản xuất trong tình trạng viêm.

Mỗi loại NSAIDs đều ức chế cả COX-1 và COX-2 nhưng với mức độ chọn lọc khác nhau trên hai loại đồng phân này. Các thuốc tương đối chọn lọc hơn trên COX-2 có đặc tính giảm đau và kháng viêm, nhưng ít gây ra các tác dụng phụ liên quan đến ức chế COX-1, chẳng hạn như độc tính trên đường tiêu hóa (GI) (xem mục ‘Tác dụng phụ’ bên dưới).

Nhiều loại thuốc đã được phát triển đặc biệt dưới dạng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 để giảm nguy cơ độc tính trên đường tiêu hóa. Các nghiên cứu xác nhận rằng các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 này có tỷ lệ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, loét và xuất huyết thấp hơn, miễn là bệnh nhân không dùng đồng thời aspirin liều thấp (xem bài “Tổng quan về các thuốc NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2”, mục ‘Sử dụng đồng thời với aspirin liều thấp’).

Độc tính trên tim mạch đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng bất kỳ loại NSAIDs nào. Các nghiên cứu dịch tễ học và nghiên cứu khác gợi ý rằng tác dụng gây huyết khối – nguyên nhân tiềm tàng dẫn đến độc tính này – là do sự ức chế quá mức enzyme COX-2. Phần lớn do những lo ngại này, hai loại NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 đã bị rút khỏi thị trường tại Hoa Kỳ và các loại khác không được cấp phép. Các nghiên cứu sau đó khẳng định rằng nguy cơ độc tính trên tim mạch thay đổi rất lớn tùy thuộc vào từng loại thuốc, cả đối với nhóm ức chế chọn lọc COX-2 lẫn nhóm ức chế không chọn lọc COX-1/COX-2. Celecoxib, hiện là NSAID duy nhất được dán nhãn ức chế chọn lọc COX-2 tại Hoa Kỳ, dường như có nguy cơ thấp hơn nhiều so với các thuốc khác trong cùng nhóm; tương tự, một số thuốc không chọn lọc như naproxen và ibuprofen cũng có vẻ mang nguy cơ tương đối thấp hơn (xem bài “NSAIDs: Tác dụng phụ trên tim mạch”).

Hiệu quả

NSAIDs là thuốc giảm đau hiệu quả cho đau do ung thư khi dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với opioid 3,13,27. Có nhiều bằng chứng ủng hộ lợi ích giảm đau bổ sung từ việc phối hợp NSAID với opioid hơn so với kết hợp acetaminophen với opioid 8,13,27:

  • Một đánh giá của Cochrane năm 2017 bao gồm 11 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các loại NSAIDs khác nhau (tám thử nghiệm) hoặc opioid bậc III có kèm/không kèm NSAID (ba thử nghiệm); không có thử nghiệm nào so sánh NSAID với giả dược 8. Trong bốn nghiên cứu (tổng cộng 415 người tham gia), tình trạng đau từ trung bình hoặc nặng ban đầu đã giảm xuống không quá mức nhẹ sau một hoặc hai tuần, với tỷ lệ ước tính dao động từ 26% đến 51% trong các nghiên cứu riêng lẻ. Tất cả các nghiên cứu đều có nguy cơ sai lệch cao do thiếu làm mù, dữ liệu kết quả không đầy đủ hoặc cỡ mẫu nhỏ. Các tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng NSAIDs là khát nước/khô miệng (15%), chán ăn (14%), buồn ngủ và khó tiêu (mỗi loại 11%). Các tác giả kết luận rằng không có bằng chứng chất lượng cao nào ủng hộ hay bác bỏ lợi ích của NSAIDs, dù dùng đơn độc hay phối hợp với opioid, đối với bất kỳ mức độ đau do ung thư nào; chỉ có bằng chứng chất lượng rất thấp cho thấy một số bệnh nhân bị đau do ung thư từ trung bình đến nặng có thể đạt được lợi ích đáng kể trong vòng một hoặc hai tuần.

Sự thiếu hụt bằng chứng chất lượng cao về hiệu quả giảm đau của NSAIDs ở bệnh nhân ung thư tiếp tục được nhấn mạnh trong một tổng quan hệ thống năm 2019 27.

Mặt khác, một phân tích mạng lưới năm 2019 về các liệu pháp điều trị đau do ung thư mạn tính đã kết luận rằng NSAIDs là một trong những nhóm thuốc hàng đầu về hiệu quả tổng thể, bên cạnh các thuốc giảm đau không opioid (như acetaminophen) và opioid 2.

Một tổng quan hệ thống năm 2021 về tác dụng “tiết kiệm opioid” của một loại NSAID (ketorolac) trên bệnh nhân đau do ung thư mạn tính đã đánh giá chín nghiên cứu với phương pháp luận không đồng nhất; dữ liệu không đủ để đưa ra kết luận, nhưng một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được đưa vào đã tìm thấy mức độ tiết kiệm morphine đáng kể (chênh lệch trung bình chuẩn [SMD] $\text{-4,30 mg}$, khoảng tin cậy 95% từ $\text{-5,36}$ đến $\text{-3,25 mg}$) 28.

Dựa trên các quan sát lâm sàng, NSAIDs có thể đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân đau xương hoặc đau liên quan đến các tổn thương viêm rõ rệt. Thuốc ít có tác dụng hơn trên những bệnh nhân đau do nguyên nhân thần kinh (xem bài “Quản lý đau do ung thư: Vai trò của các thuốc giảm đau hỗ trợ”, mục ‘Bệnh nhân đau do nguyên nhân thần kinh’).

Tuy nhiên, hiệu quả sử dụng NSAIDs cho đau do ung thư bị hạn chế bởi các tác dụng phụ và “liều trần” trong giảm đau, khi vượt quá liều này, việc tăng thêm liều thuốc cũng không mang lại thêm hiệu quả giảm đau.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ có thể liên quan đến việc sử dụng NSAIDs bao gồm (xem thêm bài “NSAIDs không chọn lọc: Tổng quan về các tác dụng không mong muốn”):

Độc tính trên tim mạch

Nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch nghiêm trọng như nhồi máu cơ tim (MI), đột quỵ và tử vong dường như tăng tương đương khi sử dụng hầu hết các thuốc NSAIDs không chọn lọc ở liều cao, ngoại trừ naproxen – loại thuốc có thể an toàn hơn các NSAIDs không chọn lọc khác 29,30, mặc dù đây vẫn là một vấn đề còn nhiều tranh cãi 31. Trong phân tích gộp này, mức nguy cơ tuyệt đối tăng thêm của một biến cố mạch máu nghiêm trọng hoặc tử vong khi sử dụng diclofenac, một thuốc ức chế COX-2, và có thể cả ibuprofen, là 2 biến cố trên 1000 người mỗi năm ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch nền thấp, và từ 7 đến 8 biến cố trên 1000 người mỗi năm (bao gồm 2 trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch nền cao 29. Naproxen là NSAID không chọn lọc được ưu tiên khi cần dùng dài hạn ở bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao, nhưng không áp dụng cho những người có nguy cơ cao xảy ra biến cố tiêu hóa 32 (xem thêm bài “NSAIDs: Tác dụng phụ trên tim mạch”).

Các tác động gây huyết khối do NSAIDs gây ra có thể bắt đầu ngay từ thời điểm dùng thuốc; tuy nhiên, nguy cơ xảy ra các kết cục bất lợi sẽ tích lũy theo thời gian. Hơn nữa, nguy cơ này có thể tăng cao hơn khi có các tác động tiêu cực đồng thời lên huyết áp (xem thêm bài “NSAIDs và acetaminophen: Ảnh hưởng đến huyết áp và tình trạng tăng huyết áp”).

Độc tính trên đường tiêu hóa

NSAIDs gây ra cả tình trạng khó tiêu và loét dạ dày – tá tràng (bệnh loét tiêu hóa). Khả năng xảy ra và mức độ nghiêm trọng của các biến cố này dường như thấp hơn ở các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 so với ibuprofen và naproxen, ít nhất là trong thời gian ngắn hạn 29,32.

Việc phân tầng nguy cơ trước điều trị có thể giúp ước tính nguy cơ gây độc tính tiêu hóa do NSAIDs và hướng dẫn quản lý bệnh nhân. Trường Tiêu hóa Hoa Kỳ đã công bố các hướng dẫn dự phòng loét do NSAIDs vào năm 2009 33. Các hướng dẫn này phân tầng bệnh nhân thành các nhóm nguy cơ cao, trung bình hoặc thấp đối với các biến chứng tiêu hóa dựa trên số lượng yếu tố nguy cơ dương tính (xem thêm bài “NSAIDs (bao gồm aspirin): Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ gây độc tính dạ dày – tá tràng”):

Bệnh nhân nguy cơ cao được định nghĩa là những người có tiền sử loét có biến chứng (đặc biệt là gần đây) hoặc có >2 yếu tố nguy cơ khác; hội đồng khuyến cáo tránh dùng NSAIDs cho nhóm bệnh nhân này. Bệnh nhân nguy cơ thấp là những người không có yếu tố nguy cơ nào. Đối với bệnh nhân nguy cơ trung bình (có từ một đến hai yếu tố nguy cơ), hội đồng khuyến cáo sử dụng đồng thời thuốc bảo vệ dạ dày (xem mục ‘Cải thiện tỷ lệ điều trị: Lựa chọn thuốc, liều lượng và sử dụng thuốc bảo vệ dạ dày’ bên dưới).

Vai trò của nhiễm H. pylori trong quá trình phát triển bệnh loét tiêu hóa ở bệnh nhân dùng NSAIDs vẫn chưa rõ ràng. Một tổng quan hệ thống năm 2018 đã đánh giá các kết cục liên quan đến nhiễm H. pylori ở bệnh nhân dùng aspirin liều thấp hàng ngày; dựa trên bảy nghiên cứu bệnh chứng, các tác giả kết luận rằng tình trạng nhiễm khuẩn này làm tăng khoảng gấp đôi nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trên 34. Một số nhóm chuyên gia ủng hộ việc xét nghiệm H. pylori cho những bệnh nhân bắt đầu liệu pháp NSAID nếu họ có tiền sử biến chứng loét hoặc tiền sử bệnh loét (không xuất huyết), và điều trị nếu kết quả dương tính (xem thêm bài “NSAIDs (bao gồm aspirin): Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ gây độc tính dạ dày – tá tràng” và mục “Nhiễm Helicobacter pylori” trong bài đó).

Xuất huyết

Hầu hết các NSAIDs đều gây cản trở quá trình ngưng tập tiểu cầu; ngoại trừ các thuốc salicylate không acetyl hóa (ví dụ: diflunisal, magnesium salicylate và salsalate) cùng các thuốc ức chế chọn lọc COX-2. Mặc dù có thời gian bán thải ngắn, aspirin ức chế không hồi phục quá trình ngưng tập tiểu cầu trong suốt vòng đời của tiểu cầu (từ bốn đến bảy ngày); tác dụng ức chế của các NSAIDs khác kéo dài khoảng hai ngày (xem thêm bài “Tổng quan về các thuốc ức chế chọn lọc COX-2” và mục “Tác dụng kháng tiểu cầu” trong bài “NSAIDs không chọn lọc: Tổng quan về các tác dụng không mong muốn”).

Độc tính trên thận

Việc sử dụng NSAIDs có liên quan đến suy thận hồi phục do co mạch thận, viêm thận kẽ cấp tính và tăng khả năng dẫn đến hoại tử ống thận cấp ở bệnh nhân có tưới máu thận kém. Sử dụng NSAIDs kéo dài cũng có thể gây bệnh thận mạn tính, đôi khi không thể hồi phục (xem thêm bài “NSAIDs: Tổn thương thận cấp”).

Độc tính trên gan

Độc tính trên gan có thể xảy ra khi dùng NSAIDs, ngay cả ở liều khuyến cáo. Tình trạng tăng men gan thường nhẹ và có thể hồi phục khi ngưng sử dụng thuốc (xem thêm mục “Tổn thương gan” trong bài “NSAIDs không chọn lọc: Tổng quan về các tác dụng không mong muốn”).

Chỉ định và chống chỉ định

Có thể cân nhắc thử sử dụng NSAID cho bất kỳ bệnh nhân nào đau do ung thư mạn tính mức độ nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, quyết định điều trị cần cân nhắc giữa khả năng mang lại lợi ích, nguy cơ tác dụng phụ, cũng như chi phí và gánh nặng liên quan đến việc điều trị kéo dài (xem mục ‘Tác dụng phụ’ ở trên):

  • Dựa trên quan sát lâm sàng, NSAIDs đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân đau xương hoặc đau liên quan đến các tổn thương viêm rõ rệt, và ít hữu ích hơn đối với bệnh nhân đau do nguyên nhân thần kinh.
  • Bệnh nhân được đánh giá có nguy cơ cao mắc bệnh loét dạ dày – tá tràng hoặc các biến chứng của bệnh do tuổi cao, tiền sử bệnh loét dạ dày – tá tràng hoặc bệnh dạ dày – tá tràng do NSAID trước đó, bệnh lý tiến triển, tạng xuất huyết hoặc đang dùng đồng thời corticosteroid, nên được coi là có chống chỉ định tương đối với việc sử dụng NSAID (xem mục ‘Độc tính trên đường tiêu hóa’ ở trên).
  • Do khả năng tất cả các NSAIDs đều có ít nhất một số tác dụng gây huyết khối, những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch nặng hoặc có bằng chứng tăng đông máu liên quan đến ung thư (ví dụ: tiền sử huyết khối tĩnh mạch) cũng nên được coi là có chống chỉ định tương đối với liệu pháp NSAID (xem mục ‘Độc tính trên tim mạch’ ở trên).
  • Tất cả các NSAIDs đều có thể gây độc tính nghiêm trọng trên thận; do đó, bệnh thận từ trước (hoặc các yếu tố nguy cơ mạnh, như đa u tủy xương, hoặc tình trạng tưới máu thấp như suy tim) là chống chỉ định sử dụng thuốc này. Cần thận trọng khi kê đơn NSAID cho bệnh nhân tăng huyết áp, suy thận hoặc các tình trạng giảm tưới máu thận như suy tim.

Cải thiện tỷ lệ điều trị: Lựa chọn thuốc, liều lượng và sử dụng thuốc bảo vệ dạ dày

Đối với bệnh nhân không có các chống chỉ định nêu trên và phù hợp để điều trị bằng NSAID, có thể giảm thiểu nguy cơ hơn nữa thông qua việc lựa chọn thuốc, điều chỉnh liều và sử dụng các liệu pháp hỗ trợ như thuốc bảo vệ dạ dày.

Mặc dù các nghiên cứu dịch tễ học chỉ ra sự khác biệt đáng kể về nguy cơ giữa các loại NSAIDs cụ thể, nhưng hiện có ít thử nghiệm so sánh đầy đủ để đưa ra kết luận chắc chắn. Tuy nhiên, nhìn chung, nguy cơ trên đường tiêu hóa tương quan với hoạt tính kháng viêm; các NSAIDs có liều giảm đau và liều kháng viêm tương đương nhau (ví dụ: piroxicam và ketorolac) gây nguy cơ cao hơn và có lẽ nên tránh dùng. Ngoài celecoxib, dữ liệu hạn chế cho thấy một số NSAIDs khác (ibuprofen, naproxen, nabumetone và các salicylate không acetyl hóa như salsalate) có nguy cơ độc tính trên đường tiêu hóa tương đối thấp hơn. Bất kể loại thuốc nào được chọn, liều thấp luôn liên quan đến ít nguy cơ hơn so với liều cao.

Do đó, để giảm thiểu nguy cơ loét và các tác dụng phụ liên quan, có thể cân nhắc thử dùng celecoxib (có hoặc không có liều nạp, ban đầu dùng 100 mg hai lần mỗi ngày, tối đa 400 mg mỗi ngày (bảng 1)). Nếu thuốc này không có sẵn, không hiệu quả hoặc bệnh nhân kém dung nạp, có thể chuyển sang ibuprofen, naproxen hoặc các NSAID có nguy cơ tương đối thấp khác. Việc uống thuốc cùng với thức ăn và/hoặc thuốc kháng acid cũng có thể cải thiện khả năng dung nạp trên đường tiêu hóa.

Các phương pháp dược lý để ngăn ngừa độc tính dạ dày – tá tràng bao gồm sử dụng đồng thời thuốc bảo vệ dạ dày (ví dụ: thuốc ức chế bơm proton [PPI] như omeprazole, hoặc chất tương tự prostaglandin là misoprostol). PPI thường được ưu tiên hơn các biện pháp dự phòng khác nhờ sự tiện lợi và hồ sơ an toàn tương đối tốt 35. Đối với bệnh nhân trên 60 tuổi đang dùng NSAID (bao gồm cả celecoxib), chúng tôi thường kê đơn kèm PPI.

Chúng tôi đề nghị sử dụng đồng thời PPI cho những bệnh nhân cần dùng NSAID và được xếp vào nhóm nguy cơ trung bình về biến chứng đường tiêu hóa theo hướng dẫn của AGA (xem mục ‘Độc tính trên đường tiêu hóa’ ở trên và bài “NSAIDs (bao gồm aspirin): Dự phòng tiên phát độc tính dạ dày – tá tràng”).

Ít nhất một số dữ liệu cho thấy naproxen có thể có nguy cơ gây độc tính tim mạch thấp hơn các NSAID không chọn lọc khác 36,37, mặc dù vẫn còn những dữ liệu trái chiều về vấn đề này. Tuy nhiên, việc lựa chọn naproxen là hợp lý đối với bệnh nhân phù hợp điều trị bằng NSAID nếu có lo ngại đáng kể về tác dụng trên đường tiêu hóa hoặc tác dụng gây huyết khối (xem bài “NSAIDs: Tác dụng phụ trên tim mạch”).

Vì có sự khác biệt đáng kể trong đáp ứng của từng bệnh nhân với các loại NSAIDs khác nhau, quyết định thử dùng NSAID có thể đòi hỏi vài lần thử nghiệm để tìm ra loại thuốc có tỷ lệ nguy cơ/lợi ích thuận lợi nhất. Ngoài các yếu tố liên quan đến nguy cơ, có thể cần cân nhắc các yếu tố quan trọng khác khi chọn thuốc cụ thể. Ví dụ, đáp ứng trong quá khứ với một loại NSAID có thể hỗ trợ việc lựa chọn thuốc hiện tại. Các cân nhắc về dược động học cũng rất quan trọng, vì một NSAID có thể dùng mỗi ngày một lần (ví dụ: nabumetone) hoặc hai lần mỗi ngày (nhiều lựa chọn) thường tốt hơn cho lịch trình dùng thuốc cố định, dài hạn. Chi phí và khả năng sẵn có cũng là những yếu tố cần quan tâm.

Bất kể loại thuốc nào được chọn, tất cả bệnh nhân đang dùng NSAID cần được đánh giá định kỳ về tình trạng máu ẩn trong phân, thay đổi huyết áp, cũng như tác động lên chức năng thận hoặc gan.

NSAIDs đường tĩnh mạch

Một số NSAIDs có dạng bào chế đường tĩnh mạch (IV). Tại Hoa Kỳ, ketorolac, ibuprofen và meloxicam là các NSAID không chọn lọc có dạng dùng qua đường tĩnh mạch. Diclofenac là thuốc có dạng dùng qua đường tĩnh mạch ở các quốc gia khác. Các thuốc này thường được sử dụng nhất để điều trị đau chu phẫu ở những bệnh nhân không thể dùng NSAIDs đường uống (xem bài “Sử dụng thuốc giảm đau không opioid cho đau cấp tính ở người lớn”, mục ‘Thuốc kháng viêm không steroid’).

  • Liều thường dùng của ketorolac là 15 đến 30 mg tiêm tĩnh mạch trong 15 giây.
  • Liều thường dùng của ibuprofen là 400 đến 800 mg tiêm tĩnh mạch trong 100 mL dịch truyền trong 30 phút.
  • Liều thường dùng của meloxicam IV là 30 mg một lần mỗi ngày, tiêm trong 15 giây.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Acetaminophen và NSAIDs là các thuốc giảm đau không opioid thường được sử dụng trong điều trị đau do ung thư mức độ nhẹ đến trung bình. Hiệu quả giảm đau của các thuốc này có thể cộng hưởng với opioid, cho phép giảm liều opioid, từ đó hạn chế các tác dụng phụ liên quan (xem mục ‘Giới thiệu’ ở trên).

Việc sử dụng các sản phẩm kết hợp chứa opioid và acetaminophen (như acetaminophen phối hợp với codeine, hydrocodone hoặc oxycodone) là một lựa chọn hợp lý thay thế cho opioid mạnh liều thấp ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng opioid bị đau do ung thư từ trung bình đến nặng. Ngoài ra, đối với bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng opioid đơn thuần, có thể cân nhắc dùng thêm acetaminophen theo lịch trình cố định nếu vẫn còn đau nhẹ, đặc biệt nếu bệnh nhân nhạy cảm với tác dụng phụ của opioid. Tuy nhiên, việc dùng quá liều acetaminophen có thể dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng. Khi đã đạt đến liều tối đa, cần một chiến lược kiểm soát đau thay thế (xem mục ‘Độc tính trên gan’ ở trên).

Acetaminophen cũng được sử dụng rộng rãi như một thuốc giảm đau, hạ sốt không kê đơn và thường kết hợp với các thành phần khác (như trong thuốc ho và cảm lạnh). Người tiêu dùng thường không biết nhiều sản phẩm chứa hoạt chất này, dẫn đến nguy cơ vô tình dùng quá liều. Để giảm thiểu rủi ro tổn thương gan (xem mục ‘Acetaminophen’ ở trên):

  • Cán bộ y tế chỉ nên kê đơn các sản phẩm kết hợp có chứa 325 mg acetaminophen trở xuống cho mỗi đơn vị liều. Liều tối đa nên giới hạn ở mức 4 g/ngày và liều đơn tối đa không quá 1000 mg. Nếu bệnh nhân có bệnh gan mạn tính đã biết, liều tối đa cần thấp hơn, ≤ 2 g/ngày.
  • Bệnh nhân dùng các sản phẩm thuốc kết hợp có chứa acetaminophen cần được giáo dục để tránh uống nhiều rượu và tránh sử dụng các loại thuốc không kê đơn có chứa acetaminophen.

Việc thử dùng NSAID là hợp lý đối với bệnh nhân đau do ung thư mức độ nhẹ đến trung bình và không có chống chỉ định. Các chống chỉ định tương đối bao gồm: tiền sử loét dạ dày – tá tràng hoặc bệnh dạ dày – tá tràng do NSAID trước đó, tạng xuất huyết, đang dùng đồng thời corticosteroid, tiền sử bệnh tim mạch nặng, có bằng chứng tăng đông máu liên quan đến ung thư, hoặc bệnh thận từ trước. Một số nhóm chuyên gia ủng hộ việc xét nghiệm H. pylori cho bệnh nhân bắt đầu liệu pháp NSAID nếu họ có tiền sử loét có biến chứng hoặc tiền sử bệnh loét (không xuất huyết) (xem mục ‘Tác dụng phụ’ và ‘Chỉ định và chống chỉ định’ ở trên).

Trong trường hợp không có chống chỉ định, chúng tôi đề nghị thử dùng NSAID cho các bệnh nhân đau xương hoặc đau do ung thư có yếu tố viêm (Grade 2B) (xem mục ‘Hiệu quả’ ở trên).

Các thuốc thuộc nhóm này ít có tác dụng đối với đau do nguyên nhân thần kinh; vì vậy, chúng tôi đề xuất các giải pháp thay thế khác thay vì dùng NSAIDs trong trường hợp này (Grade 2C) (xem mục ‘Chỉ định và chống chỉ định’ ở trên và bài “Quản lý đau do ung thư: Vai trò của các thuốc giảm đau hỗ trợ”, mục ‘Bệnh nhân đau do nguyên nhân thần kinh’).

Việc lựa chọn thuốc cụ thể mang tính kinh nghiệm. Nên ưu tiên các NSAIDs dùng một hoặc hai lần mỗi ngày (bảng 1). Nếu muốn giảm thiểu độc tính trên đường tiêu hóa, chúng tôi đề nghị dùng celecoxib (nếu không đáng ngại về độc tính tim mạch) hoặc một trong các NSAIDs không chọn lọc có nguy cơ độc tính tiêu hóa tương đối thấp (ví dụ: ibuprofen, naproxen, nabumetone hoặc salsalate) (Grade 2C) (xem mục ‘Cải thiện tỷ lệ điều trị: Lựa chọn thuốc, liều lượng và sử dụng thuốc bảo vệ dạ dày’ ở trên).

Nếu cần giảm thiểu nguy cơ độc tính trên tim mạch, naproxen là một lựa chọn hợp lý vì thuốc có thể có nguy cơ độc tính tim mạch thấp hơn so với các NSAIDs không chọn lọc khác hoặc celecoxib; tuy nhiên, nguy cơ độc tính tiêu hóa có thể cao hơn, ít nhất là so với celecoxib (xem mục ‘Độc tính trên tim mạch’ ở trên).

Đối với tất cả bệnh nhân dùng NSAID, chúng tôi khuyến nghị sử dụng liều thấp nhất có thể và uống cùng với thức ăn và/hoặc thuốc kháng acid.

Chúng tôi đề nghị sử dụng đồng thời thuốc ức chế bơm proton (PPI) cho những bệnh nhân cần dùng NSAID và có nguy cơ trung bình về độc tính tiêu hóa (Grade 2B). Nhóm này bao gồm bệnh nhân có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên, đang dùng thuốc kháng đông đồng thời và có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ biến chứng (bao gồm tuổi từ 60 trở lên, có triệu chứng khó tiêu hoặc trào ngược) (xem thêm bài “NSAIDs (bao gồm aspirin): Dự phòng tiên phát độc tính dạ dày – tá tràng”).

Tài liệu tham khảo

  1. WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents. https://www.who.int/publications/i/item/9789241550390 (Accessed on October 10, 2022).
  2. Huang R, Jiang L, Cao Y, et al. Comparative Efficacy of Therapeutics for Chronic Cancer Pain: A Bayesian Network Meta-Analysis. J Clin Oncol 2019; 37:1742.
  3. Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, et al. Efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12:2756.
  4. de Craen AJ, Di Giulio G, Lampe-Schoenmaeckers JE, et al. Analgesic efficacy and safety of paracetamol-codeine combinations versus paracetamol alone: a systematic review. BMJ 1996; 313:321.
  5. Curatolo M, Sveticic G. Drug combinations in pain treatment: a review of the published evidence and a method for finding the optimal combination. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2002; 16:507.
  6. Chary S, Goughnour BR, Moulin DE, et al. The dose-response relationship of controlled-release codeine (Codeine Contin) in chronic cancer pain. J Pain Symptom Manage 1994; 9:363.
  7. Sima L, Fang WX, Wu XM, Li F. Efficacy of oxycodone/paracetamol for patients with bone-cancer pain: a multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. J Clin Pharm Ther 2012; 37:27.
  8. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, et al. Oral paracetamol (acetaminophen) for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2017; 7:CD012637.
  9. Axelsson B, Borup S. Is there an additive analgesic effect of paracetamol at step 3? A double-blind randomized controlled study. Palliat Med 2003; 17:724.
  10. Stockler M, Vardy J, Pillai A, Warr D. Acetaminophen (paracetamol) improves pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a strong opioid regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over trial. J Clin Oncol 2004; 22:3389.
  11. Israel FJ, Parker G, Charles M, Reymond L. Lack of benefit from paracetamol (acetaminophen) for palliative cancer patients requiring high-dose strong opioids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Pain Symptom Manage 2010; 39:548.
  12. Cubero DI, del Giglio A. Early switching from morphine to methadone is not improved by acetaminophen in the analgesia of oncologic patients: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Support Care Cancer 2010; 18:235.
  13. Nabal M, Librada S, Redondo MJ, et al. The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliat Med 2012; 26:305.
  14. Straube C, Derry S, Jackson KC, et al. Codeine, alone and with paracetamol (acetaminophen), for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD006601.
  15. Anderson BJ. Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Paediatr Anaesth 2008; 18:915.
  16. Pickering G, Loriot MA, Libert F, et al. Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism. Clin Pharmacol Ther 2006; 79:371.
  17. Twycross R, Pace V, Mihalyo M, Wilcock A. Acetaminophen (paracetamol). J Pain Symptom Manage 2013; 46:747.
  18. Mattia A, Coluzzi F. What anesthesiologists should know about paracetamol (acetaminophen). Minerva Anestesiol 2009; 75:644.
  19. Dart RC, Bailey E. Does therapeutic use of acetaminophen cause acute liver failure? Pharmacotherapy 2007; 27:1219.
  20. Larson AM. Acetaminophen hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007; 11:525.
  21. Whitcomb DC. Acetaminophen poisoning and liver function. N Engl J Med 1994; 331:1311.
  22. Amar PJ, Schiff ER. Acetaminophen safety and hepatotoxicity–where do we go from here? Expert Opin Drug Saf 2007; 6:341.
  23. Heard KJ, Green JL, Dart RC. Serum alanine aminotransferase elevation during 10 days of acetaminophen use in nondrinkers. Pharmacotherapy 2010; 30:818.
  24. FDA Drug Safety Communication available online at http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm239955.htm (Accessed on January 14, 2011).
  25. Acetaminophen Information. Available at: http://www.fda.gov/drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm165107.htm (Accessed on May 21, 2014).
  26. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines for adult cancer pain available online at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ (Accessed on October 28, 2020).
  27. Magee DJ, Jhanji S, Poulogiannis G, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and pain in cancer patients: a systematic review and reappraisal of the evidence. Br J Anaesth 2019; 123:e412.
  28. Butcher B, Hutchings E, Fazekas B, et al. Opioid-sparing effects of ketorolac in palliative care patients receiving opioids for chronic cancer-related pain: A systematic literature review. Palliat Med 2022; 36:71.
  29. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382:769.
  30. Solomon DH, Husni ME, Libby PA, et al. The Risk of Major NSAID Toxicity with Celecoxib, Ibuprofen, or Naproxen: A Secondary Analysis of the PRECISION Trial. Am J Med 2017; 130:1415.
  31. Grosser T, Ricciotti E, FitzGerald GA. The Cardiovascular Pharmacology of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Trends Pharmacol Sci 2017; 38:733.
  32. Chan FKL, Ching JYL, Tse YK, et al. Gastrointestinal safety of celecoxib versus naproxen in patients with cardiothrombotic diseases and arthritis after upper gastrointestinal bleeding (CONCERN): an industry-independent, double-blind, double-dummy, randomised trial. Lancet 2017; 389:2375.
  33. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009; 104:728.
  34. Ng JC, Yeomans ND. <em>Helicobacter pylori</em> infection and the risk of upper gastrointestinal bleeding in low dose aspirin users: systematic review and meta-analysis. Med J Aust 2018; 209:306.
  35. Lazzaroni M, Porro GB. Management of NSAID-induced gastrointestinal toxicity: focus on proton pump inhibitors. Drugs 2009; 69:51.
  36. Farkouh ME, Greenberg BP. An evidence-based review of the cardiovascular risks of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Cardiol 2009; 103:1227.
  37. Scheiman JM. Prevention of NSAID-Induced Ulcers. Curr Treat Options Gastroenterol 2008; 11:125.

Có thể bạn quan tâm