dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Ngộ độc caffeine cấp tính

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Caffeine là một alkaloid thuộc nhóm methylxanthine có nguồn gốc thực vật và là một chất kích thích tâm thần được sử dụng phổ biến. Caffeine hiện diện trong cà phê, trà, sô-cô-la, nước ngọt có ga, nước tăng lực, nhiều loại thực phẩm khác nhau, cũng như các dạng bột và viên nén (bao gồm cả thực phẩm chức năng). Mặc dù khá hiếm gặp, tình trạng ngộ độc gây tử vong vẫn có thể xảy ra sau khi dùng quá liều caffeine. Ngộ độc caffeine vẫn là một vấn đề đáng lưu tâm do các sản phẩm caffeine nồng độ cao đang được lưu hành rộng rãi.

Bài viết này sẽ xem xét các đặc điểm lâm sàng, quy trình đánh giá và xử trí ngộ độc caffeine cấp tính ở trẻ em và người lớn. Việc xử trí chung cho bệnh nhân ngộ độc, tác động của việc sử dụng caffeine mạn tính và các loại thực phẩm chức năng có nguy cơ cao sẽ được thảo luận trong các chủ đề riêng biệt.

(Xem “Tiếp cận chung đối với ngộ độc thuốc ở người lớn”.)
(Xem “Xử trí ban đầu cho người lớn nguy kịch do quá liều không rõ nguyên nhân”.)
(Xem “Tác động tim mạch của caffeine và đồ uống chứa caffeine”.)
(Xem “Lợi ích và nguy cơ của caffeine và đồ uống chứa caffeine”.)
(Xem “Caffeine: Tác động lên kết quả sinh sản ở nữ giới”.)
(Xem “Thực phẩm chức năng nguy cơ cao: Đánh giá và tư vấn bệnh nhân”.)

DỊCH TỄ HỌC

Tình trạng ngộ độc caffeine nghiêm trọng và gây tử vong thường liên quan đến việc tiêu thụ các sản phẩm caffeine nồng độ cao (ví dụ: thuốc chứa caffeine hoặc bột caffeine khan nguyên chất) thay vì từ đồ uống hay thực phẩm thông thường 1-3. Hàng năm, các trung tâm chống độc khu vực tại Hoa Kỳ ghi nhận khoảng 3000 ca phơi nhiễm caffeine đơn chất, với số ca tử vong từ hai trường hợp trở xuống 4-7. Khoảng 1000 ca phơi nhiễm do nước tăng lực được báo cáo hàng năm tại các trung tâm này (với một ca tử vong được ghi nhận trong giai đoạn từ năm 2017 đến 2020).

Số ca ngộ độc caffeine do cố ý hoặc vô ý tại Hoa Kỳ đã gia tăng kể từ khi các sản phẩm tăng cường caffeine (ví dụ: nước tăng lực) và các sản phẩm caffeine nồng độ cao trở nên phổ biến 8-10. Việc tiêu thụ quá mức nước tăng lực có thể gây độc tính nghiêm trọng; mặc dù nhóm này chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ trong tổng lượng caffeine tiêu thụ, nhưng xu hướng sử dụng đang ngày càng tăng 10-15. Vào năm 2014, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US FDA) đã cảnh báo người tiêu dùng về các loại thực phẩm chức năng chứa caffeine nguyên chất hoặc nồng độ rất cao, đồng thời lưu ý về khả năng xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng và nguy hiểm 16.

DƯỢC LÝ HỌC VÀ ĐỘC TÍNH TẾ BÀO

Nguồn gốc và liều gây độc

Nguồn gốc – Caffeine là thành phần phổ biến trong nhiều loại đồ uống, nước tăng lực và sô-cô-la (bảng 1). Tại Hoa Kỳ, phần lớn lượng caffeine tiêu thụ đến từ các loại đồ uống như cà phê, trà và nước ngọt 14. Caffeine tồn tại tự nhiên trong nhiều loại hạt và thực vật. Chất này cũng có mặt trong nhiều loại thực phẩm chức năng hỗ trợ giảm cân và tăng cường sức bền (pre-workout) không kê đơn (bảng 2), các thuốc giảm đau phối hợp (ví dụ: Excedrin Extra Strength), cũng như các dạng bột và dung dịch cô đặc. Bột caffeine gần như nguyên chất với hàm lượng lên tới 5 g mỗi thìa cà phê hiện có thể được mua số lượng lớn trên internet. Ngoài ra, caffeine còn là một tạp chất phổ biến trong các chất kích thích bất hợp pháp được rao bán bởi các nhà cung cấp trực tuyến 17.

Liều gây độc – Việc hấp thụ trên 150 đến 200 mg/kg caffeine tiềm ẩn nguy cơ tử vong cao. Nhìn chung, việc cố ý uống quá liều là hình thức phơi nhiễm nguy hiểm nhất vì thường liên quan đến liều lượng caffeine rất cao. Các trường hợp tử vong đã được báo cáo với liều lượng từ 5 đến 50 g, tuy nhiên, cũng có những ghi nhận về khả năng hồi phục sau khi tiêu thụ tới 50 g 18-20. Trong một nghiên cứu trên 101 bệnh nhân nhập viện vì ngộ độc caffeine, liều lượng caffeine trung bình đã tiêu thụ là 7,2 g (khoảng từ 1,2 đến 82,6 g) 21. Bảy trong số các bệnh nhân này đã xảy ra ngừng tuần hoàn (tất cả đều tiêu thụ ≥6 g) và ba bệnh nhân tử vong.

Đối với hầu hết người lớn, việc tiêu thụ tới 400 mg caffeine mỗi ngày được coi là an toàn. Ở trẻ em và thanh thiếu niên, mức tiêu thụ 2,5 mg/kg mỗi ngày không gây ra tác dụng ngoại ý. Hàm lượng caffeine tiêu thụ trong đồ uống và các dạng khác sẽ được thảo luận trong chủ đề riêng. (Xem “Lợi ích và nguy cơ của caffeine và đồ uống chứa caffeine”, phần ‘Tiêu thụ’.)

Nồng độ điều trị và nồng độ độc trong huyết thanh

Khi dùng để điều trị ngưng thở ở trẻ sinh non, phạm vi nồng độ caffeine điều trị là 8 đến 20 mg/L (44 đến 111 µmol/L).

Phạm vi nồng độ caffeine gây độc được ghi nhận trong y văn rất khác nhau 22. Nhìn chung, nồng độ >20 mg/L (111 µmol/L) có khả năng gây độc và nồng độ >50 mg/L (278 µmol/L) thường xuyên gây ra độc tính.

Nồng độ >80 mg/L (444 µmol/L) liên quan đến nguy cơ tử vong, tuy nhiên đã có những trường hợp sống sót sau khi ngộ độc caffeine cấp tính dù nồng độ trong huyết thanh cao hơn nhiều 2,22,23. Trong một nghiên cứu về 51 ca tử vong liên quan đến caffeine, nồng độ trung bình sau khi tử vong là 187 mg/L (1038 µmol/L), với khoảng dao động từ 33 đến 567 mg/L (183 đến 3147 µmol/L) 24.

Dược lý học và cơ chế gây độc

Caffeine là một trimethylxanthine, có cấu trúc tương tự adenosine và các dimethylxanthine (như theophylline, theobromine). So với các dimethylxanthine, nhóm methyl bổ sung trong cấu trúc của caffeine giúp tăng cường khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS). Các tác động sinh lý của caffeine được thảo luận chi tiết trong một chủ đề riêng. (Xem “Tác động tim mạch của caffeine và đồ uống chứa caffeine”, phần ‘Tác động sinh lý’.)

Caffeine là chất đối kháng thụ thể adenosine không chọn lọc. Việc đối kháng thụ thể adenosine-2 tại tiền synap thúc đẩy giải phóng catecholamine (ví dụ: norepinephrine), dẫn đến tăng sức co bóp và tần số tim, gây co mạch ngoại vi và các tác động kích thích gián tiếp 25. Ở liều khuyến cáo, caffeine đóng vai trò là chất kích thích thần kinh trung ương mức độ nhẹ, nhưng khi dùng quá liều, tình trạng co giật có thể xảy ra do sự đối kháng các thụ thể adenosine tại hệ thần kinh trung ương 3.

Caffeine kích thích trung tâm hô hấp tại hệ thần kinh trung ương và được sử dụng trong điều trị ngưng thở ở trẻ sinh non 26,27. (Xem “Xử trí ngưng thở ở trẻ sinh non”, phần ‘Caffeine’.)

Ở nồng độ cao, caffeine ức chế phosphodiesterase, từ đó làm tăng nồng độ cyclic adenosine monophosphate (cAMP) và canxi nội bào 28. Nồng độ cAMP tăng cao, vốn là một phần của hệ thống truyền tin thứ hai beta-adrenergic hậu synap, dẫn đến các tác động beta-adrenergic bao gồm: giãn cơ trơn, giãn mạch ngoại vi, tăng sức co bóp và tần số tim, tăng khả năng co bóp của cơ vân và kích thích hệ thần kinh trung ương. (Xem “Ghép nối kích thích-co bóp trong cơ tim”, phần ‘Cyclic adenosine monophosphate’.)

Dược động học

  • Hấp thu – Caffeine được hấp thu nhanh chóng từ dạ dày và ruột non với sinh khả dụng từ 90 đến 100 phần trăm 25,29. Nồng độ caffeine đỉnh đạt được sau 30 đến 60 phút kể từ khi uống 25,30. Thức ăn làm chậm tốc độ hấp thu nhưng không làm hạn chế mức độ hấp thu 31.
  • Phân bố – Caffeine phân bố vào khoang nước trong cơ thể với thể tích phân bố khoảng 0,7 L/kg, và có 10 đến 35 phần trăm gắn kết với protein huyết tương 32,33. Caffeine có khả năng qua nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ.
  • Chuyển hóa – Caffeine được chuyển hóa tại gan thông qua cytochrome P450 (CYP1A2) thành paraxanthine (1,7-dimethylxanthine; chất chuyển hóa chính), theobromine và theophylline (các chất chuyển hóa phụ) 34. Paraxanthine tiếp tục được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là 1-methylxanthine, 1-methyluric acid và một dẫn xuất uracil acetyl hóa. Quá trình biến đổi sinh học của caffeine cho thấy sự biến thiên đáng kể giữa các cá thể 35. Ví dụ, những cá thể đồng hợp tử với alen CYP1A2*1A chuyển hóa caffeine nhanh, trong khi người mang alen CYP1A2*1F lại chuyển hóa chậm 36. Trong một nghiên cứu trên các tình nguyện viên khỏe mạnh, hoạt tính CYP1A2 thấp hơn có liên quan đến việc gia tăng báo cáo về các triệu chứng ngộ độc 37.
  • Thải trừ – Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương là khoảng năm giờ (dao động từ ba đến bảy giờ) ở người lớn khỏe mạnh và ngắn hơn ở trẻ em (ba đến bốn giờ). Thời gian bán thải này bị rút ngắn ở người hút thuốc và kéo dài ở phụ nữ mang thai ba tháng cuối, bệnh nhân xơ gan và trẻ sơ sinh. Dưới 5 phần trăm caffeine được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Caffeine tuân theo động học bậc một, nhưng động học bậc không xảy ra ở nồng độ trên ngưỡng điều trị do sự bão hòa các enzyme chuyển hóa 38. Tốc độ thải trừ có sự biến thiên rõ rệt giữa các cá thể.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA TÌNH TRẠNG QUÁ LIỀU

Tổng quan

Ngộ độc caffeine có thể biểu hiện qua nhiều triệu chứng trên đường tiêu hóa, tim mạch, chuyển hóa, cơ xương và hệ thần kinh trung ương (CNS). Hội chứng ngộ độc caffeine đặc trưng là sự kết hợp của nôn, nhịp tim nhanh, hạ kali máu và tăng đường huyết. Độc tính thường phụ thuộc vào liều lượng; với liều cao hơn, bệnh nhân có thể xuất hiện tình trạng kích động, co giật, loạn nhịp thất, tụt huyết áp và sốc 8,39-42.

Một nghiên cứu trên 101 bệnh nhân nhập viện vì ngộ độc caffeine (chủ yếu do quá liều viên nén caffeine) cho thấy các triệu chứng và dấu hiệu thường gặp bao gồm 21:

  • Hạ kali máu: 85%
  • Buồn nôn: 81%
  • Nôn: 74%
  • Nhịp tim nhanh: 59%
  • Thở nhanh: 57%
  • Tăng đường huyết: 47%
  • Giảm mức độ ý thức: 37%
  • Tăng lactate máu: 34%
  • Kích động hoặc hưng phấn: 27%
  • Đau đầu: 14%
  • Dễ kích thích: 10%
  • Run rẩy: 8%
  • Tụt huyết áp: 7%
  • Ngừng tuần hoàn: 7%

Hội chứng ngộ độc caffeine về cơ bản tương đương với hội chứng ngộ độc chất chủ vận beta-adrenergic, thường gặp trong ngộ độc theophylline, albuterol, clenbuterol và các chất khác (bảng 3). Sự kích thích ưu thế thụ thể beta-adrenergic do ức chế phosphodiesterase bởi caffeine giải thích cho sự chồng lấp về lâm sàng với các chất chủ vận beta-adrenergic (ví dụ: albuterol). (Xem mục ‘Dược lý học và cơ chế gây độc’ ở trên.)

Bảng tổng quan nhanh cung cấp các dấu hiệu lâm sàng phổ biến sau khi ngộ độc caffeine (bảng 4).

Nôn và các triệu chứng tiêu hóa khác

Các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, đau bụng và tiêu chảy thường được báo cáo sau khi quá liều caffeine cấp tính. Trong trường hợp quá liều lượng lớn, tình trạng nôn có thể diễn tiến nặng, tái phát và khó kiểm soát 43.

Nhịp tim nhanh và các dấu hiệu tim mạch khác

Các biểu hiện tim mạch bao gồm tăng huyết áp (trong nhiễm độc mức độ nhẹ hoặc giai đoạn đầu), tụt huyết áp (trong nhiễm độc mức độ nặng hoặc giai đoạn muộn), nhịp tim nhanh, ngoại tâm thu thất, thiếu máu cơ tim, block nhĩ thất, nhịp nhanh trên thất, nhịp nhanh thất, rung thất và ngừng tuần hoàn.

Nhịp nhanh xoang xuất hiện ở hầu hết các bệnh nhân ngộ độc caffeine nhưng có thể thoái hóa thành các loại loạn nhịp nguy hiểm hơn. Các rối loạn nhịp nhanh khác (ví dụ: rung nhĩ) thường gặp ở bệnh nhân ngộ độc caffeine cấp tính và thường có nguồn gốc từ trên thất 22,44,45. Nhịp nhanh thất hoặc rung thất xảy ra trong trường hợp nhiễm độc nặng và thường là nguyên nhân trực tiếp dẫn đến tử vong.

Tăng huyết áp có thể xảy ra khi nhiễm độc nhẹ hoặc trong giai đoạn đầu của nhiễm độc nặng do sự kích thích các thụ thể alpha-1 adrenergic hậu synap. Khi tình trạng nhiễm độc tiến triển, huyết áp có thể tụt do tình trạng giãn mạch qua trung gian thụ thể beta-2-adrenergic, giảm đổ đầy và cung lượng tim do rối loạn nhịp tái phát, cũng như mất dịch do nôn.

Các tác động tim mạch khác đã được báo cáo bao gồm thay đổi hình thái sóng T 45, kéo dài khoảng QTc 45,46, thiếu máu và nhồi máu cơ tim 47, và ngừng tuần hoàn 42,46.

Thở nhanh và suy hô hấp

Tình trạng thở nhanh và kiềm hô hấp có thể xảy ra. Quá liều nghiêm trọng có thể dẫn đến tăng thông khí, kiềm hô hấp, suy hô hấp, ngừng thở và hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS).

Hạ kali máu, tăng đường huyết và các dấu hiệu chuyển hóa khác

Hạ kali máu và tăng đường huyết xuất hiện ở hầu hết các bệnh nhân ngộ độc caffeine. Các dấu hiệu chuyển hóa khác sau quá liều caffeine cấp tính có thể bao gồm tăng bạch cầu, hạ natri máu, hạ canxi máu, tăng lactate máu, toan chuyển hóa, lợi tiểu và tăng thân nhiệt.

Sự gia tăng giải phóng catecholamine và tác dụng chủ vận beta-2-adrenergic là nguyên nhân dẫn đến hạ kali máu, tăng đường huyết và tăng bạch cầu. Kali bị chuyển dịch vào trong tế bào, trong khi tổng lượng kali toàn cơ thể không thay đổi. Một vài nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ hạ kali máu có tương quan với mức độ nghiêm trọng của ngộ độc caffeine 48-50. Đường huyết thanh có thể tăng lên khoảng 200 mg/dL (11,1 mmol/L) ở những bệnh nhân không mắc đái tháo đường.

Run, co giật và các dấu hiệu thần kinh khác

Các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh thường gặp bao gồm đau đầu, run, yếu cơ, lo âu, kích động và chóng mặt. Hoang tưởng, ảo giác và co giật cũng có thể xảy ra. Tình trạng co giật thường nghiêm trọng, tái phát và khó đáp ứng với các phương pháp điều trị thông thường 51. Tình trạng co cứng cơ có thể dẫn đến tiêu cơ vân và suy thận 52.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Cần nghi ngờ ngộ độc caffeine ở bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện nôn, nhịp tim nhanh, hạ kali máu và tăng đường huyết. Các chất độc hoặc phơi nhiễm khác có thể gây ra triệu chứng tương tự bao gồm:

ĐÁNH GIÁ VÀ XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN

Tiền sử và thăm khám

Đối với bệnh nhân nghi ngờ ngộ độc caffeine, chúng ta cần khai thác chi tiết về quá trình phơi nhiễm hoặc sử dụng caffeine, cụ thể như sau:

  • Bệnh nhân đã tiêu thụ bao nhiêu caffeine, bao gồm dạng bào chế (ví dụ: viên nén, dung dịch, bột), nồng độ hoặc liều lượng mỗi viên và tổng lượng đã dùng? Việc tiêu thụ là cố ý hay vô ý?
  • Bệnh nhân có các triệu chứng gợi ý ngộ độc caffeine hay không (ví dụ: buồn nôn, nôn, đau đầu, run, lo âu, kích động, bồn chồn)? (Xem mục ‘Đặc điểm lâm sàng của tình trạng quá liều’ ở trên.)
  • Nếu bệnh nhân không nhớ đã dùng caffeine, liệu họ có thể đã tiêu thụ các nguồn khác như đồ uống, nước tăng lực, thực phẩm chức năng giảm cân hoặc tăng cường sức bền (pre-workout) không kê đơn (bảng 2), hoặc các thuốc giảm đau phối hợp? (Xem mục ‘Nguồn gốc và liều gây độc’ ở trên.)

Thăm khám thực thể giúp xác định mức độ nhiễm độc và định hướng điều trị. Chúng ta cần đánh giá tình trạng mất ổn định huyết động, hoạt động co giật, thay đổi trạng thái tâm thần, các dấu hiệu giảm thể tích tuần hoàn (ví dụ: giảm độ đàn hồi da, chi lạnh), tình trạng run, bồn chồn và lo âu.

Xét nghiệm cận lâm sàng

Chúng ta thực hiện các xét nghiệm sau cho bệnh nhân nghi ngờ ngộ độc caffeine:

Các xét nghiệm bổ sung có thể được chỉ định tùy theo tình trạng lâm sàng:

  • Ở bệnh nhân có tăng thân nhiệt hoặc bằng chứng tăng trương lực cơ: xét nghiệm creatinin kinase và phân tích nước tiểu.
  • Ở bệnh nhân cố ý ngộ độc để loại trừ các chất đồng nhiễm phổ biến: xét nghiệm nồng độ acetaminophen, salicylate và ethanol trong huyết thanh.
  • Ở nữ giới trong độ tuổi sinh đẻ: xét nghiệm thai (hCG) trong nước tiểu.

Xét nghiệm caffeine tại chỗ sẵn có

Nếu phòng xét nghiệm của bệnh viện có thực hiện xét nghiệm caffeine và trả kết quả nhanh chóng, chúng ta cần lấy mẫu nồng độ trong huyết thanh ngay lập tức và thực hiện mỗi một đến hai giờ một lần cho đến khi nồng độ có xu hướng giảm 43. Nồng độ caffeine trong huyết thanh thường tương quan với mức độ nặng về lâm sàng của tình trạng nhiễm độc.

Xét nghiệm caffeine tại chỗ không sẵn có

Nếu kết quả nồng độ caffeine trong huyết thanh không có đủ nhanh để hướng dẫn đánh giá và quản lý, chúng ta vẫn nên lấy mẫu nếu kết quả này hữu ích cho mục đích xác nhận hoặc pháp y (ví dụ: khi chưa rõ bệnh nhân có tiêu thụ caffeine hay không). Có nhiều phương pháp phân tích có thể định lượng caffeine trong mẫu sinh học, bao gồm sắc ký khí, sắc ký khí ghép khối phổ, sắc ký lỏng hiệu năng cao và sắc ký lỏng ghép khối phổ liên tiếp (LC-MS/MS), tuy nhiên các phương pháp này đòi hỏi công nghệ phức tạp và mất nhiều thời gian thực hiện 24,44,54-57.

Nồng độ kali huyết thanh đã được nghiên cứu như một dấu ấn thay thế có tương quan nghịch với nồng độ caffeine trong huyết thanh. Một nghiên cứu trên 85 bệnh nhân ngộ độc caffeine cấp tính cho thấy nồng độ kali huyết thanh < 3,3 mEq/L và < 2,9 mEq/L tương quan với nồng độ caffeine huyết thanh lần lượt là ≥20 mg/L (111 µmol/L) và ≥80 mg/L (444 µmol/L) 48.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán ngộ độc caffeine cấp tính được đặt ra ở bệnh nhân có nghi ngờ về việc đã tiêu thụ hoặc sử dụng quá liều và xuất hiện các dấu hiệu đặc trưng (ví dụ: nôn, run, nhịp tim nhanh, hạ kali máu, tăng đường huyết, co giật, loạn nhịp nhanh và tụt huyết áp). Chẩn đoán được xác nhận khi nồng độ caffeine trong huyết thanh tăng cao (>20 mg/L [111 µmol/L]), nếu có thể thực hiện, hoặc dựa trên tiền sử tiếp xúc rõ ràng (ví dụ: thư tuyệt mệnh, chai thuốc rỗng) kết hợp với các triệu chứng lâm sàng đặc hiệu.

XỬ TRÍ

Đánh giá ABC và chăm sóc hỗ trợ

Ở bệnh nhân nghi ngờ ngộ độc caffeine, việc xử trí ban đầu tập trung vào đánh giá và ổn định đường thở, nhịp thở và tuần hoàn (“ABC”). Chúng ta cần thiết lập đường truyền tĩnh mạch (IV) và theo dõi tim mạch liên tục. Đặt nội khí quản và thở máy có thể cần thiết trong các trường hợp suy giảm ý thức nghiêm trọng hoặc co giật tái phát. (Xem “Xử trí ban đầu cho người lớn nguy kịch do quá liều không rõ nguyên nhân”.)

Các bước xử trí tiếp theo chủ yếu là hỗ trợ, dựa trên triệu chứng, dấu hiệu và tình trạng huyết động của bệnh nhân. Lọc máu ngắt quãng và sử dụng than hoạt đa liều (MDAC) có thể giúp tăng cường thải trừ caffeine hiệu quả. Các phương án xử trí được tóm tắt trong bảng tổng quan nhanh (bảng 4).

Vai trò của khử nhiễm đường tiêu hóa

Than hoạt liều đơn (AC) – Đối với bệnh nhân nhập viện trong vòng hai giờ kể từ khi được báo cáo tiêu thụ caffeine, có tri giác bình thường và chưa nôn, chúng tôi khuyến cáo sử dụng 50 g than hoạt qua đường uống (1 g/kg, tối đa 50 g). Không nên sử dụng than hoạt cho bệnh nhân suy giảm tri giác nếu đường thở chưa được bảo vệ, tuy nhiên cũng không được thực hiện đặt nội khí quản chỉ với mục đích duy nhất là đưa than hoạt vào. Bằng chứng về khả năng hấp phụ các hợp chất hữu cơ và hạn chế hấp thu của than hoạt liều đơn đã được đề cập trong các chủ đề khác. (Xem “Khử nhiễm đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”, phần ‘Than hoạt’.)

Rửa dạ dày – Trong các trường hợp hiếm hoi khi bệnh nhân nhập viện trong vòng một giờ sau khi tiêu thụ một lượng lớn caffeine dạng bột hoặc dạng lỏng cô đặc, có tri giác bình thường và chưa nôn, chúng tôi sẽ đặt ống thông dạ dày để hút và rửa 43. Ống thông dạ dày tiêu chuẩn (ví dụ: kích cỡ 8 đến 12 French) được dung nạp tốt hơn và an toàn hơn so với việc rửa dạ dày truyền thống bằng ống cỡ lớn. Các nguy cơ từ việc rửa dạ dày bằng ống cỡ lớn thường lớn hơn lợi ích mang lại, do caffeine được hấp thu rất nhanh từ dạ dày (đặc biệt ở dạng bột hoặc dạng lỏng). (Xem “Khử nhiễm đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”, phần ‘Rửa dạ dày’.)

Xử trí dựa trên độc tính cụ thể

Loạn nhịp tim

Sự hiện diện của một rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng là chỉ định để thực hiện lọc máu. (Xem mục ‘Chỉ định lọc máu ngoài cơ thể’ ở dưới.)

Nhịp nhanh trên thất (SVT) – Ở bệnh nhân bị nhịp nhanh trên thất do caffeine (ngoại trừ nhịp nhanh xoang nhẹ), chúng tôi đề nghị sử dụng thuốc nhóm benzodiazepine (ví dụ: lorazepam) hoặc thuốc đối kháng beta-1-adrenergic chọn lọc 43. Đối với bệnh nhân có nhịp nhanh xoang triệu chứng nhưng huyết động ổn định, benzodiazepine (ví dụ: lorazepam) là lựa chọn hợp lý cho liệu pháp đầu tay. Benzodiazepine làm giảm nồng độ catecholamine trong hệ thần kinh trung ương (CNS) và có khả năng làm tăng nồng độ adenosine bằng cách ức chế tái hấp thu.

Ở bệnh nhân bị nhịp nhanh xoang nặng (nhịp tim >150 nhịp/phút) hoặc nhịp nhanh trên thất khác do nhiễm độc caffeine, esmolol là lựa chọn hợp lý cho liệu pháp đầu tay 58. Cả esmolol và metoprolol đều là các chất đối kháng chọn lọc thụ thể beta-1 adrenergic và có tác động tối thiểu lên các thụ thể beta-2 adrenergic, do đó giúp ngăn ngừa các tác dụng phụ như làm trầm trọng thêm bệnh lý đường thở phản ứng. Tác dụng của esmolol có thể được chuẩn độ nhanh hoặc ngắt bỏ vì nó có ưu điểm là tác dụng cực ngắn. Liều dùng như sau:

  • Esmolol: Liều nạp (tùy chọn) 500 mcg/kg trong vòng một phút; sau đó truyền tĩnh mạch 50 mcg/kg/phút trong bốn phút; có thể duy trì tốc độ truyền 50 mcg/kg/phút hoặc, nếu đáp ứng không đầy đủ, tiêm bolus (tùy chọn) 500 mcg/kg trong một phút và chuẩn độ tăng dần từng mức 50 mcg/kg/phút (không tăng quá thường xuyên mỗi bốn phút) cho đến khi đạt tốc độ truyền tối đa 300 mcg/kg/phút.
  • Metoprolol: Tiêm tĩnh mạch 2,5 đến 5 mg, lặp lại sau mỗi 5 phút; liều tối đa 15 mg.

Các thuốc đối kháng beta-adrenergic làm giảm kích thích beta tại tim và ngoại vi do caffeine gây ra. Nhiều báo cáo ca lâm sàng đã mô tả việc sử dụng an toàn và thành công các thuốc đối kháng beta-adrenergic để kiểm soát loạn nhịp tim do caffeine 22,45,58-60. Tuy nhiên, bệnh nhân trong các báo cáo này thường được sử dụng nhiều loại thuốc khác nhau, gây khó khăn cho việc kết luận về hiệu quả của từng loại thuốc riêng lẻ.

Loạn nhịp thất và các nhịp ác tính khác (ví dụ: SVT kèm mất ổn định huyết động) – Các tình trạng này nên được xử trí dựa trên hướng dẫn hồi sức tim nâng cao (ACLS) hoặc hồi sức tim nhi khoa nâng cao (PALS). Ở bệnh nhân bị loạn nhịp thất, chúng tôi chỉ định dùng thuốc đối kháng beta-adrenergic (ví dụ: esmolol như mô tả ở trên) kết hợp với các biện pháp hồi sức tiêu chuẩn. Chúng tôi hội chẩn chuyên khoa thận sớm trong quá trình điều trị để sắp xếp lọc máu. (Xem “Hồi sức tim nâng cao (ACLS) ở người lớn”, phần ‘Xử trí các loại loạn nhịp cụ thể’ và “Hồi sức tim nhi khoa nâng cao (PALS)”, phần ‘Tần số và nhịp tim’.)

Adenosine hoặc sốc điện khó có khả năng duy trì hiệu quả – Ở bệnh nhân bị nhịp nhanh trên thất do caffeine, việc dùng adenosine (phương pháp điều trị phổ biến cho các loại nhịp nhanh trên thất kịch phát khác) có thể không hiệu quả hoặc chỉ mang lại đáp ứng thoáng qua 60,61. Có thể thử sốc điện nếu nhịp nhanh trên thất không đáp ứng với can thiệp dược lý, nhưng khả năng duy trì nhịp tim bình thường sau đó là thấp 22. Phá rung nên được thực hiện đối với các trường hợp loạn nhịp gây mất ổn định huyết động.

Trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO) như một phương pháp cứu vãn – Ở bệnh nhân bị suy sụp tim mạch không đáp ứng với các chiến lược y tế thông thường, trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể kiểu tĩnh mạch – động mạch (VA-ECMO) là một lựa chọn cứu vãn có thể hỗ trợ tuần hoàn trong khi chờ đào thải chất độc. Trong một báo cáo ca lâm sàng, một bệnh nhân bị rung thất tái phát kháng trị sau khi quá liều caffeine và amitriptyline đã sống sót mà không bị tổn thương thần kinh sau khi được điều trị bằng VA-ECMO. Phương pháp này cung cấp thời gian và hỗ trợ tuần hoàn để điều chỉnh tình trạng hạ kali máu nghiêm trọng và tiến hành lọc máu nhằm đào thải caffeine 46. (Xem “Hỗ trợ sự sống ngoài cơ thể ở người lớn trong đơn vị hồi sức tích cực: Tổng quan”.)

Co giật

Ở bệnh nhân bị co giật do caffeine, chúng ta dùng thuốc nhóm benzodiazepine làm lựa chọn điều trị đầu tay. Có thể cần dùng liều lặp lại và nên chuẩn độ cho đến khi đạt được hiệu quả lâm sàng. Các lựa chọn bao gồm (xem “Trạng thái động kinh co giật ở người lớn: Xử trí”, phần ‘Liệu pháp đầu tay: Benzodiazepine’):

  • Lorazepam: Tiêm tĩnh mạch 4 mg (0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch; tối đa 4 mg/liều), có thể lặp lại sau ba đến năm phút.
  • Diazepam: Tiêm tĩnh mạch 10 mg (0,15 đến 0,2 mg/kg/liều tiêm tĩnh mạch; tối đa 10 mg/liều), có thể lặp lại sau ba đến năm phút; hoặc 20 mg qua đường trực tràng (0,2 đến 0,5 mg/kg qua đường trực tràng; tối đa 20 mg/liều) một lần (ưu tiên sử dụng qua đường trực tràng cho đến khi thiết lập được đường truyền tĩnh mạch).
  • Midazolam: Tiêm bắp 10 mg (0,2 mg/kg tiêm bắp; tối đa 10 mg/liều) một lần (ưu tiên sử dụng qua đường tiêm bắp cho đến khi thiết lập được đường truyền tĩnh mạch).

Tình trạng co giật do caffeine có thể nghiêm trọng và kháng lại các phương pháp điều trị thông thường. Ở bệnh nhân co giật dai dẳng hoặc tái phát sau hai liều benzodiazepine, chúng ta sử dụng thuốc nhóm barbiturate (ví dụ: phenobarbital, pentobarbital) hoặc propofol. Việc đặt nội khí quản và theo dõi huyết động sát sao thường là cần thiết vì các thuốc này ức chế trung tâm hô hấp và có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tụt huyết áp. Liều dùng như sau (xem “Trạng thái động kinh kháng trị ở người lớn”, phần ‘Liệu pháp truyền dịch và các phương pháp điều trị khác’):

  • Phenobarbital: 20 mg/kg tiêm tĩnh mạch (truyền với tốc độ 50 đến 100 mg/phút); nếu cần, có thể lặp lại một lần sau 10 phút với liều bổ sung 5 đến 10 mg/kg.
  • Propofol: Liều nạp 1 đến 2 mg/kg, sau đó 0,5 đến 2 mg/kg mỗi ba đến năm phút cho đến khi cơn co giật được kiểm soát (tổng liều tối đa 10 mg/kg), sau đó tiếp tục truyền liên tục với tốc độ khởi đầu là 20 mcg/kg/phút.

Sự xuất hiện của co giật là một chỉ định cho lọc máu. (Xem mục ‘Chỉ định lọc máu ngoài cơ thể’ ở dưới.)

Phenytoin và fosphenytoin không mang lại hiệu quả và có thể gây hại trong việc điều trị co giật do caffeine. Phenytoin đã được ghi nhận là làm tăng tỷ lệ tử vong khi sử dụng trên động vật bị ngộ độc methylxanthine 62.

Tụt huyết áp

Tụt huyết áp ban đầu được xử trí bằng dịch truyền tĩnh mạch, và có thể nâng cấp liệu pháp lên sử dụng thuốc vận mạch hoặc thuốc đối kháng beta-adrenergic. Sự hiện diện của tình trạng tụt huyết áp dai dẳng hoặc sốc là chỉ định cho lọc máu. (Xem mục ‘Chỉ định lọc máu ngoài cơ thể’ ở dưới.)

Dịch truyền tĩnh mạch – Ở bệnh nhân bị tụt huyết áp, chúng tôi truyền nhanh một lượng dịch (10 đến 20 mL/kg) các dung dịch đẳng trương (natri clorid 0,9% hoặc dung dịch Lactated Ringer). Nếu huyết áp không cải thiện thỏa đáng sau ba lần truyền nhanh, chúng tôi bắt đầu sử dụng thuốc vận mạch và/hoặc thuốc đối kháng beta-adrenergic.

Liệu pháp vận mạch – Ở bệnh nhân bị tụt huyết áp dai dẳng mặc dù đã truyền dịch hoặc có chống chỉ định với việc truyền nhanh dịch (ví dụ: phù phổi), chúng tôi bắt đầu liệu pháp vận mạch với phenylephrine hoặc norepinephrine. Nên tránh các thuốc vận mạch có tác dụng chủ vận beta-adrenergic (ví dụ: epinephrine, dobutamine, isoproterenol) vì chúng có thể làm tình trạng tụt huyết áp trở nên tồi tệ hơn 43. Liều dùng như sau (bảng 5):

  • Truyền tĩnh mạch liên tục phenylephrine: Liều khởi đầu 40 đến 160 mcg/phút (người lớn: 0,5 đến 2 mcg/kg/phút; trẻ em: 0,1 đến 0,5 mcg/kg/phút), chuẩn độ theo hiệu quả.
  • Truyền tĩnh mạch liên tục norepinephrine: Liều khởi đầu 5 đến 15 mcg/phút (0,05 đến 0,15 mcg/kg/phút), chuẩn độ theo hiệu quả.

Thuốc đối kháng beta-adrenergic – Ở bệnh nhân bị tụt huyết áp kháng trị dù đã dùng thuốc vận mạch hoặc như một lựa chọn thay thế, chúng tôi đề nghị sử dụng thuốc đối kháng beta-adrenergic (ví dụ: esmolol, propranolol). Esmolol là thuốc lý tưởng vì có thời gian tác dụng cực ngắn và hiệu quả của nó có thể dễ dàng chuẩn độ hoặc ngắt bỏ nếu không đạt được kết quả mong muốn.

Mặc dù nghe có vẻ trái ngược, thuốc đối kháng beta-adrenergic thực tế có thể làm tăng huyết áp trong ngộ độc caffeine bằng cách ức chế tình trạng giãn mạch do thụ thể beta-2 và cải thiện cung lượng tim bằng cách ức chế nhịp tim nhanh do thụ thể beta-1, đồng thời tăng thời gian đổ đầy tâm trương. Bằng chứng hiện tại còn hạn chế ở các báo cáo ca lâm sàng, loạt ca và nghiên cứu trên động vật 22,45,58,60,63,64. Thuốc đối kháng beta-adrenergic cũng được khuyến cáo trong điều trị tụt huyết áp do các methylxanthine khác, chẳng hạn như theophylline. (Xem “Ngộ độc theophylline”, phần ‘Tụt huyết áp’.)

Việc quyết định sử dụng thuốc đối kháng beta-adrenergic để điều trị cho bệnh nhân bị tụt huyết áp có thể rất khó khăn, và việc hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa độc chất thường rất hữu ích. (Xem mục ‘Trung tâm chống độc khu vực’ ở dưới.)

Nôn

Có thể cần dùng ondansetron hoặc metoclopramide, thường với liều cao, vì tình trạng nôn do caffeine gây ra thường kéo dài và dữ dội. Chúng ta cần đảm bảo bệnh nhân có khoảng QTc bình thường trước khi dùng thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3 (ví dụ: ondansetron) hoặc đối kháng thụ thể dopamine (ví dụ: metoclopramide) do nguy cơ kéo dài khoảng QTc, đặc biệt khi bệnh nhân đang có hạ kali máu hoặc hạ magie máu 65. Liều khởi đầu của ondansetron là 0,15 mg/kg tiêm tĩnh mạch (liều tối đa 16 mg). Liều cao metoclopramide (lên đến 0,5 đến 1 mg/kg; liều tối đa 50 mg) có thể cần thiết nhưng có liên quan đến các phản ứng loạn trương lực cơ cấp tính, có thể điều trị bằng diphenhydramine tiêm tĩnh mạch. Các loại thuốc chống nôn và tác dụng phụ tiềm ẩn được thảo luận trong chủ đề riêng. (Xem “Đặc điểm của các thuốc chống nôn”.)

Cimetidine là thuốc chống chỉ định vì có thể làm giảm độ thanh thải caffeine do ức chế nhiều enzyme CYP 43.

Run, lo âu, bồn chồn

Chúng ta chỉ định benzodiazepine (ví dụ: lorazepam, diazepam) cho các biểu hiện thần kinh trung ương này. Ở bệnh nhân nhiễm độc mức độ nhẹ và không bị nôn, các thuốc này có thể được dùng qua đường uống; nếu không, cần dùng qua đường tiêm tĩnh mạch. Liều dùng tương tự như liều dùng cho tình trạng lo âu (ví dụ: lorazepam 0,5 đến 2 mg; diazepam 2 đến 5 mg).

Hạ kali máu

Ở bệnh nhân bị hạ kali máu có triệu chứng do caffeine, đặc biệt khi có kèm yếu cơ, loạn nhịp thất, sóng T bất thường hoặc kéo dài khoảng QTc, chúng ta cần bổ sung kali 43. Vì hạ kali máu trong trường hợp này là do sự dịch chuyển kali vào trong tế bào thay vì mất kali thực sự, nên cần liều thấp hơn so với bệnh nhân bị thiếu hụt kali toàn cơ thể. Chúng ta truyền 10 mEq/giờ qua đường tĩnh mạch cho hầu hết bệnh nhân. Không có mục tiêu cụ thể về nồng độ kali huyết thanh, nhưng cách tiếp cận hợp lý là bổ sung kali cho đến khi các biểu hiện tại tim (ví dụ: kéo dài khoảng QTc) biến mất. Chi tiết về truyền kali được mô tả cụ thể trong chủ đề khác. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và điều trị hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Cách tiếp cận khuyến cáo’.)

Ở bệnh nhân vẫn còn triệu chứng hoặc đang được bổ sung kali, chúng ta đo nồng độ kali huyết thanh mỗi hai đến bốn giờ. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và điều trị hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Theo dõi cẩn thận’.)

Hạ kali máu không triệu chứng (tức là không có yếu cơ hoặc thay đổi trên điện tâm đồ, ngoại trừ nhịp nhanh xoang) thường được dung nạp tốt và không cần bổ sung kali. Việc điều chỉnh kali máu tích cực quá mức có thể dẫn đến tăng kali máu khi tình trạng nhiễm độc hồi phục và kali dịch chuyển ra khỏi khoang nội bào.

Vai trò của tăng cường thải trừ

Việc thải trừ caffeine có thể được tăng cường bằng cách sử dụng than hoạt đa liều (MDAC) hoặc các phương pháp loại bỏ ngoài cơ thể (ví dụ: chạy thận nhân tạo). Nhìn chung, chúng ta sử dụng MDAC cho bệnh nhân ngộ độc mức độ trung bình và chạy thận nhân tạo cho bệnh nhân ngộ độc đe dọa tính mạng.

Than hoạt đa liều

Ở bệnh nhân quá liều caffeine có triệu chứng từ mức độ nhẹ trở lên (ví dụ: nhịp nhanh xoang, bồn chồn), chúng tôi đề nghị điều trị bằng MDAC. Liều khởi đầu là 0,5 g/kg (tối đa 50 g) than hoạt, sau đó dùng 0,5 g/kg (tối đa 50 g) mỗi bốn giờ hoặc 0,25 g/kg (tối đa 25 g) mỗi hai giờ, sử dụng than hoạt không kèm sorbitol. MDAC nên được duy trì cho đến khi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân cải thiện hoặc nồng độ thuốc trong huyết thanh (nếu có xét nghiệm) đang giảm dần. MDAC có thể không được dung nạp nếu bệnh nhân bị nôn. (Xem “Khử nhiễm đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”, phần ‘Than hoạt đa liều’.)

Chúng ta không dùng than hoạt cho bệnh nhân suy giảm tri giác có nguy cơ không bảo vệ được đường thở, trừ khi bệnh nhân đã được đặt nội khí quản trước đó. Than hoạt có thể được đưa vào qua ống thông dạ dày cho bệnh nhân đã đặt nội khí quản, nhưng không được thực hiện thủ thuật này chỉ với mục đích đưa than hoạt vào.

Tránh sử dụng chế phẩm than hoạt có phối hợp với thuốc nhuận tràng (ví dụ: sorbitol) vì nguy cơ gây ra các tác dụng phụ như nôn và mất nước. Trong trường hợp không có sẵn than hoạt đơn chất, việc sử dụng chế phẩm phối hợp là chấp nhận được, nhưng cần giới hạn chỉ dùng một liều duy nhất.

Khác với than hoạt liều đơn (đã thảo luận ở trên), MDAC có thể được bắt đầu sau hai giờ kể từ thời điểm uống, vì cơ chế lợi ích của nó không chỉ là hấp phụ caffeine trong đường tiêu hóa. MDAC làm tăng thải trừ caffeine bằng cách cắt đứt chu trình gan-ruột 43. Bằng chứng về việc MDAC giúp tăng thải trừ các độc chất có chu trình gan-ruột đã được trình bày ở chủ đề khác. (Xem “Khử nhiễm đường tiêu hóa cho bệnh nhân ngộ độc”, phần ‘Bằng chứng về hiệu quả và tác dụng phụ’.)

Chỉ định loại bỏ ngoài cơ thể

Lọc máu ngắt quãng (chạy thận nhân tạo) – Các chỉ định để tăng cường thải trừ caffeine bằng phương pháp điều trị ngoài cơ thể (ECTR) bao gồm (bảng 6):

  • Nồng độ caffeine trong huyết thanh (nếu có) >100 mg/L (555 µmol/L) trong phơi nhiễm cấp tính, hoặc >60 mg/L (333 µmol/L) trong phơi nhiễm mạn tính.
  • Có biểu hiện co giật.
  • Loạn nhịp tim đe dọa tính mạng hoặc sốc.
  • Nồng độ caffeine (nếu có) đang tăng lên mặc dù đã sử dụng than hoạt đa liều (MDAC).
  • Diễn tiến lâm sàng xấu đi mặc dù đã được điều trị tối ưu.
  • Các triệu chứng từ trung bình đến nặng tiến triển xấu dần và bệnh nhân không dung nạp được MDAC.

Lọc máu ngắt quãng là lựa chọn ưu tiên của ECTR vì phương pháp này loại bỏ hiệu quả và nhanh chóng nhiều loại độc chất. Thời gian của một phiên lọc máu thường từ bốn đến tám giờ, nhưng cần dựa trên đáp ứng lâm sàng và nồng độ caffeine trong huyết thanh (nếu có). Khuyến cáo ngừng ECTR khi bệnh nhân cải thiện lâm sàng rõ rệt hoặc nồng độ caffeine <15 mg/L (83 µmol/L). Có thể cần lặp lại ECTR nếu có tình trạng tái phân bố đáng kể về mặt lâm sàng (dù ít khả năng xảy ra) hoặc vẫn còn hấp thu từ đường tiêu hóa. (Xem “Tăng cường thải trừ độc chất”, phần ‘Lọc máu và lọc máu hấp phụ’.)

Chúng ta tiếp tục điều trị bằng MDAC (nếu bệnh nhân dung nạp được) trong khi thực hiện ECTR. (Xem mục ‘Than hoạt đa liều’ ở trên.)

Nếu không có sẵn phương pháp lọc máu, các kỹ thuật thay thế để tăng cường thải trừ bao gồm lọc máu hấp phụ, liệu pháp thay thế thận liên tục (CKRT) và thay máu ở trẻ sơ sinh 32,66. CKRT được dung nạp tốt hơn ở bệnh nhân không ổn định về huyết động và/hoặc tụt huyết áp, nhưng có tốc độ thanh thải độc chất thấp hơn so với lọc máu thông thường. (Xem “Tăng cường thải trừ độc chất”, phần ‘Liệu pháp thay thế thận liên tục (lọc máu)’.)

Bằng chứng hỗ trợ ECTR để tăng cường thải trừ caffeine dựa trên các đặc tính dược động học, sự tương đồng với theophylline và các báo cáo ca lâm sàng. Caffeine được loại bỏ hiệu quả bằng lọc máu vì có tỷ lệ gắn kết protein thấp (10 đến 35 phần trăm), khối lượng phân tử nhỏ (194 Dalton) và thể tích phân bố thấp (0,7 L/kg) 32,33. Các hướng dẫn đồng thuận được phát triển cho ECTR trong ngộ độc theophylline có thể được ngoại suy cho ngộ độc caffeine vì đây là một methylxanthine có cấu trúc liên quan với độc tính và đặc tính dược động học tương tự 33,43. (Xem “Ngộ độc theophylline”, phần ‘Loại bỏ ngoài cơ thể’.)

Trong nhiều báo cáo ca lâm sàng, bệnh nhân bị ngộ độc đe dọa tính mạng (ví dụ: loạn nhịp thất) sau khi quá liều caffeine được điều trị bằng lọc máu đã có sự cải thiện về thải trừ và đạt kết quả lâm sàng tốt 22,32,42,67,68. Ở một bệnh nhân có nồng độ caffeine huyết thanh ban đầu là 170 mg/L, tốc độ loại bỏ caffeine bằng lọc máu là 15,5 mg/L/giờ, cao hơn nhiều so với tốc độ loại bỏ xấp xỉ 2 mg/L/giờ ở hai bệnh nhân không được lọc máu (nồng độ ban đầu 97 đến 100 mg/L) 22,69,70.

Các ngưỡng nồng độ caffeine để lọc máu được ngoại suy từ dữ liệu của theophylline. Sau khi nhiễm độc cấp tính, nồng độ theophylline huyết thanh >80 đến 100 mg/L có khả năng gây ngộ độc đáng kể và tử vong 33. Dữ liệu về caffeine ít mạnh mẽ hơn. Tuy nhiên, trong hai nghiên cứu và một tổng quan hệ thống về các ca tử vong do caffeine, phần lớn nồng độ trong huyết thanh vượt quá 100 mg/L và gần như tất cả đều vượt quá 80 mg/L, cho thấy mức 80 đến 100 mg/L là ngưỡng nồng độ hợp lý để chỉ định lọc máu 2,24,71. Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu cho ngộ độc caffeine và việc bắt đầu lọc máu cấp cứu cần có thời gian, nếu đã có kết quả nồng độ caffeine và nồng độ này có khả năng gây tử vong, chúng ta sẽ không trì hoãn hội chẩn chuyên khoa thận chỉ để chờ đợi cho đến khi xuất hiện độc tính đe dọa tính mạng.

HƯỚNG XỬ TRÍ

Bệnh nhân đang được đánh giá tại cơ sở chăm sóc cấp tính – Chúng tôi chỉ định nhập viện vào khoa hồi sức tích cực đối với bệnh nhân có bất kỳ tình trạng nào sau đây:

  • Rối loạn nhịp nhanh đang diễn tiến.
  • Tụt huyết áp không đáp ứng với dịch truyền tĩnh mạch.
  • Co giật.
  • Mất ổn định huyết động.
  • Nôn kéo dài.
  • Cần can thiệp loại bỏ độc chất ngoài cơ thể.
  • Nồng độ kali huyết thanh < 2,9 mEq/L.
  • Nồng độ caffeine trong huyết thanh (nếu có) >50 mg/L (278 µmol/L).

Đối với bệnh nhân có triệu chứng nhưng không thỏa các tiêu chí nhập đơn vị hồi sức nêu trên, chúng tôi sẽ theo dõi (tại khoa cấp cứu hoặc nội trú) cho đến khi các dấu hiệu và triệu chứng thuyên giảm.

Bệnh nhân ở ngoài cơ sở chăm sóc cấp tính (ví dụ: tại nhà) – Chúng tôi chuyển đến cơ sở chăm sóc cấp tính bất kỳ bệnh nhân nào có các tình trạng sau (đặc biệt khuyến khích vận chuyển qua dịch vụ y tế khẩn cấp):

  • Cố ý tiêu thụ (tự tử hoặc giải trí).
  • Bất kỳ triệu chứng nào sau đây: đánh trống ngực, kích động, co giật, buồn nôn, nôn.
  • Trẻ em tiêu thụ >30 mg/kg.
  • Người lớn không có triệu chứng nhưng đã tiêu thụ >2 g hoặc >30 mg/kg.

Đối với trẻ em hoặc người lớn không có triệu chứng sau khi vô tình tiêu thụ liều lượng lần lượt <30 mg/kg hoặc <2 g, chúng tôi sẽ khuyến cáo theo dõi tại nhà. Chúng tôi sẽ gọi lại sau hai giờ để đánh giá sự xuất hiện của bất kỳ triệu chứng nào, vì nồng độ caffeine thường đạt đỉnh trong khoảng hai đến ba giờ. Chúng tôi sẽ chuyển đến cơ sở chăm sóc cấp tính nếu bệnh nhân xuất hiện bất kỳ triệu chứng nào nêu trên.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Nguồn gốc và liều gây độc – Caffeine có trong đồ uống, nước tăng lực, thực phẩm (bảng 1), thực phẩm chức năng giảm cân và hỗ trợ sức bền (bảng 2), thuốc giảm đau phối hợp, cùng các dạng bột và dung dịch cô đặc. Tiêu thụ >150 đến 200 mg/kg tiềm ẩn nguy cơ tử vong cao, thường do các sản phẩm caffeine nồng độ cao thay vì đồ uống hay thực phẩm thông thường. (Xem mục ‘Nguồn gốc và liều gây độc’ ở trên.)

Đặc điểm lâm sàng – Hội chứng ngộ độc caffeine đặc trưng bao gồm nôn, nhịp tim nhanh, hạ kali máu và tăng đường huyết. Độc tính thường phụ thuộc vào liều lượng; ở liều cao hơn, bệnh nhân có thể xuất hiện tình trạng kích động, co giật, loạn nhịp thất, tụt huyết áp và sốc. (Xem mục ‘Đặc điểm lâm sàng của tình trạng quá liều’ ở trên.)

Đánh giá và xét nghiệm – Chúng ta thực hiện các xét nghiệm sau: nồng độ caffeine trong huyết thanh, điện giải đồ, đường huyết, công thức máu toàn bộ và điện tâm đồ (ECG). (Xem mục ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ ở trên.)

  • Nếu phòng xét nghiệm bệnh viện có thể thực hiện xét nghiệm caffeine và trả kết quả nhanh, chúng ta cần lấy mẫu ngay lập tức và thực hiện mỗi một đến hai giờ một lần. (Xem mục ‘Xét nghiệm caffeine tại chỗ sẵn có’ ở trên.)
  • Nếu nồng độ caffeine không có kết quả nhanh, chúng ta vẫn lấy mẫu cho mục đích xác nhận hoặc pháp y. Nồng độ kali huyết thanh có thể là dấu ấn thay thế có tương quan nghịch với nồng độ caffeine. (Xem mục ‘Xét nghiệm caffeine tại chỗ không sẵn có’ ở trên.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán ngộ độc caffeine cấp tính được đặt ra khi bệnh nhân có tiền sử tiêu thụ hoặc sử dụng quá liều cùng các dấu hiệu đặc trưng (ví dụ: nôn, run, nhịp tim nhanh, hạ kali máu, tăng đường huyết). Chẩn đoán được xác nhận với nồng độ caffeine trong huyết thanh >20 mg/L [111 µmol/L] hoặc tiền sử tiêu thụ rõ ràng kết hợp với các triệu chứng lâm sàng đặc hiệu. (Xem mục ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

Xử trí theo độc tính – Bảng tổng quan nhanh được cung cấp để hướng dẫn xử trí (bảng 4).

  • Loạn nhịp tim – Ở bệnh nhân bị nhịp nhanh trên thất (SVT) do caffeine (trừ nhịp nhanh xoang nhẹ), chúng tôi đề nghị sử dụng benzodiazepine hoặc thuốc đối kháng beta-1-adrenergic chọn lọc (Khuyến cáo mức 2C). Đối với nhịp nhanh xoang triệu chứng và huyết động ổn định, benzodiazepine (ví dụ: lorazepam) là lựa chọn hợp lý cho liệu pháp đầu tay. Ở bệnh nhân nhịp nhanh xoang nặng (nhịp tim >150 nhịp/phút) hoặc các loại SVT khác, esmolol hoặc metoprolol đều có thể sử dụng, nhưng esmolol có ưu điểm là tác dụng cực ngắn. (Xem mục ‘Loạn nhịp tim’ ở trên.)
  • Ở bệnh nhân bị loạn nhịp thất, chúng tôi đề nghị dùng thuốc đối kháng beta-adrenergic (ví dụ: esmolol) bên cạnh các biện pháp hồi sức tiêu chuẩn (Khuyến cáo mức 2C). (Xem mục “Hồi sức tim nâng cao (ACLS) ở người lớn” và “Hồi sức tim nhi khoa nâng cao (PALS)”.)
  • Co giật – Chúng tôi dùng benzodiazepine (ví dụ: lorazepam 4 mg [0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch; tối đa 4 mg/liều]) làm lựa chọn đầu tay, sau đó dùng barbiturate (ví dụ: phenobarbital) hoặc propofol nếu co giật dai dẳng hoặc tái phát. Phenytoin và fosphenytoin có thể gây hại. (Xem mục ‘Co giật’ ở trên.)
  • Tụt huyết áp – Ban đầu chúng tôi truyền nhanh dịch đẳng trương qua tĩnh mạch, sau đó chuyển sang liệu pháp vận mạch nếu cần (ví dụ: phenylephrine) (bảng 5).
  • Ở bệnh nhân tụt huyết áp kháng trị hoặc như một lựa chọn thay thế vận mạch, chúng tôi đề nghị dùng thuốc đối kháng beta-adrenergic (ví dụ: esmolol) (Khuyến cáo mức 2C). Mặc dù nghe có vẻ trái ngược, phương pháp này thực sự có thể làm tăng huyết áp bằng cách ức chế tình trạng giãn mạch do thụ thể beta-2 và nhịp tim nhanh do thụ thể beta-1. (Xem mục ‘Tụt huyết áp’ ở trên.)
  • Nôn – Ondansetron (nếu khoảng QTc bình thường) hoặc metoclopramide, thường ở liều cao, có thể cần thiết. (Xem mục ‘Nôn’ ở trên.)
  • Run, lo âu, bồn chồn – Chúng tôi dùng benzodiazepine (ví dụ: lorazepam 0,5 đến 2 mg tiêm tĩnh mạch hoặc uống). (Xem mục ‘Run, lo âu, bồn chồn’ ở trên.)
  • Hạ kali máu – Chúng tôi chỉ bổ sung kali nếu bệnh nhân có triệu chứng (ví dụ: yếu cơ, loạn nhịp thất, sóng T bất thường, kéo dài khoảng QTc). Việc điều chỉnh tích cực có thể gây tăng kali máu khi tình trạng nhiễm độc hồi phục và kali dịch chuyển ra khỏi khoang nội bào. (Xem mục ‘Hạ kali máu’ ở trên.)

Vai trò của khử nhiễm đường tiêu hóa – Ở bệnh nhân nhập viện trong vòng hai giờ sau khi tiêu thụ caffeine, còn tỉnh táo và chưa nôn, chúng tôi đề nghị dùng than hoạt liều đơn (AC) (Khuyến cáo mức 2C). Liều dùng là 50 g qua đường uống (1 g/kg, tối đa 50 g). Chúng tôi rửa dạ dày bằng ống thông tiêu chuẩn nếu bệnh nhân đến trong vòng một giờ sau khi uống bột hoặc dung dịch cô đặc, nhưng không dùng ống cỡ lớn. (Xem mục ‘Vai trò của khử nhiễm đường tiêu hóa’ ở trên.)

Vai trò của tăng cường thải trừ

  • Than hoạt đa liều (MDAC) – Ở bệnh nhân có triệu chứng từ mức độ nhẹ trở lên (ví dụ: nhịp nhanh xoang, bồn chồn), chúng tôi đề nghị dùng MDAC (Khuyến cáo mức 2C). Liều khởi đầu là 0,5 g/kg (tối đa 50 g), sau đó dùng 0,5 g/kg mỗi bốn giờ hoặc 0,25 g/kg mỗi hai giờ, sử dụng than hoạt không kèm sorbitol. (Xem mục ‘Than hoạt đa liều’ ở trên.)
  • Loại bỏ ngoài cơ thể – Ở bệnh nhân có bất kỳ tình trạng nào sau đây (bảng 6), chúng tôi khuyến cáo tăng cường thải trừ caffeine bằng lọc máu (khuyến cáo mức 1B):
    • Có biểu hiện co giật.
    • Loạn nhịp tim đe dọa tính mạng hoặc sốc.
    • Diễn tiến lâm sàng xấu đi mặc dù đã điều trị tối ưu.
    • Triệu chứng từ trung bình đến nặng tiến triển xấu dần và không dung nạp MDAC.
    • Nồng độ caffeine trong huyết thanh (nếu có) >100 mg/L (555 µmol/L) trong phơi nhiễm cấp tính.
  • Chúng tôi cũng đề nghị lọc máu cho các chỉ định sau (Khuyến cáo mức 2C):
    • Nồng độ caffeine trong huyết thanh (nếu có) >60 mg/L (333 µmol/L) trong phơi nhiễm mạn tính.
    • Nồng độ caffeine (nếu có) đang tăng lên mặc dù đã dùng MDAC.

Tài liệu tham khảo

  1. Banerjee P, Ali Z, Levine B, Fowler DR. Fatal caffeine intoxication: a series of eight cases from 1999 to 2009. J Forensic Sci 2014; 59:865.
  2. Cappelletti S, Piacentino D, Fineschi V, et al. Caffeine-Related Deaths: Manner of Deaths and Categories at Risk. Nutrients 2018; 10.
  3. Nawrot P, Jordan S, Eastwood J, et al. Effects of caffeine on human health. Food Addit Contam 2003; 20:1.
  4. Gummin DD, Mowry JB, Beuhler MC, et al. 2020 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 38th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2021; 59:1282.
  5. Gummin DD, Mowry JB, Beuhler MC, et al. 2019 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 37th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58:1360.
  6. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2018 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 36th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2019; 57:1220.
  7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2017 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 35th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2018; 56:1213.
  8. Beauchamp GA, Johnson AR, Crouch BI, et al. A Retrospective Study of Clinical Effects of Powdered Caffeine Exposures Reported to Three US Poison Control Centers. J Med Toxicol 2016; 12:295.
  9. Mattson ME. Update on emergency department visits involving energy drinks: A continuing public health concern. In: The CBHSQ Report, Substance Abuse and Mental Health Services Administration (US), Rockville, MD 2013.
  10. Sepkowitz KA. Energy drinks and caffeine-related adverse effects. JAMA 2013; 309:243.
  11. Berger AJ, Alford K. Cardiac arrest in a young man following excess consumption of caffeinated "energy drinks". Med J Aust 2009; 190:41.
  12. Rottlaender D, Motloch LJ, Reda S, et al. Cardiac arrest due to long QT syndrome associated with excessive consumption of energy drinks. Int J Cardiol 2012; 158:e51.
  13. Nordt SP, Vilke GM, Clark RF, et al. Energy drink use and adverse effects among emergency department patients. J Community Health 2012; 37:976.
  14. Fulgoni VL 3rd, Keast DR, Lieberman HR. Trends in intake and sources of caffeine in the diets of US adults: 2001-2010. Am J Clin Nutr 2015; 101:1081.
  15. Thompson TR, Hays HL, Kistamgari S, et al. Pediatric Exposures Associated with Caffeine Energy Products Reported to United States Poison Centers, 2011-2023. J Med Toxicol 2025; 21:241.
  16. Hampton T. FDA alert on pure caffeine powder. JAMA 2014; 312:779.
  17. Davies S, Lee T, Ramsey J, et al. Risk of caffeine toxicity associated with the use of 'legal highs' (novel psychoactive substances). Eur J Clin Pharmacol 2012; 68:435.
  18. Bioh G, Gallagher MM, Prasad U. Survival of a highly toxic dose of caffeine. BMJ Case Rep 2013; 2013.
  19. Rudolph T, Knudsen K. A case of fatal caffeine poisoning. Acta Anaesthesiol Scand 2010; 54:521.
  20. Jabbar SB, Hanly MG. Fatal caffeine overdose: a case report and review of literature. Am J Forensic Med Pathol 2013; 34:321.
  21. Kamijo Y, Takai M, Fujita Y, Usui K. A Retrospective Study on the Epidemiological and Clinical Features of Emergency Patients with Large or Massive Consumption of Caffeinated Supplements or Energy Drinks in Japan. Intern Med 2018; 57:2141.
  22. Ou HC, Deng JF, Yang CC, et al. A successful experience using labetalol and hemodialysis to treat near-fatal caffeine poisoning: A case report with toxicodynamics. Am J Emerg Med 2022; 55:224.e1.
  23. Tisdell R, et al. Caffeine poisoning in an adult survival with a serum concentration of 400 mg/L and need for adenosine agonist antidotes. Vet Hum Toxicol 1986; 28:492.
  24. Jones AW. Review of Caffeine-Related Fatalities along with Postmortem Blood Concentrations in 51 Poisoning Deaths. J Anal Toxicol 2017; 41:167.
  25. Willson C. The clinical toxicology of caffeine: A review and case study. Toxicol Rep 2018; 5:1140.
  26. Kattwinkel J. Neonatal apnea: pathogenesis and therapy. J Pediatr 1977; 90:342.
  27. Aranda JV, Gorman W, Bergsteinsson H, Gunn T. Efficacy of caffeine in treatment of apnea in the low-birth-weight infant. J Pediatr 1977; 90:467.
  28. Bradberry SM, Vale JA. Disturbances of potassium homeostasis in poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33:295.
  29. Blanchard J, Sawers SJ. The absolute bioavailability of caffeine in man. Eur J Clin Pharmacol 1983; 24:93.
  30. AXELROD J, REICHENTHAL J. The fate of caffeine in man and a method for its estimation in biological material. J Pharmacol Exp Ther 1953; 107:519.
  31. Rall TW. The Methylxanthines. In: Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, Hardman J (Ed), McGraw-Hill, New York 1993. p.1663.
  32. Ishigaki S, Fukasawa H, Kinoshita-Katahashi N, et al. Caffeine intoxication successfully treated by hemoperfusion and hemodialysis. Intern Med 2014; 53:2745.
  33. Ghannoum M, Wiegand TJ, Liu KD, et al. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:215.
  34. Arnaud MJ. Pharmacokinetics and metabolism of natural methylxanthines in animal and man. Handb Exp Pharmacol 2011; :33.
  35. Gu L, Gonzalez FJ, Kalow W, Tang BK. Biotransformation of caffeine, paraxanthine, theobromine and theophylline by cDNA-expressed human CYP1A2 and CYP2E1. Pharmacogenetics 1992; 2:73.
  36. Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA 2006; 295:1135.
  37. Carrillo JA, Benitez J. CYP1A2 activity, gender and smoking, as variables influencing the toxicity of caffeine. Br J Clin Pharmacol 1996; 41:605.
  38. Institute of Medicine (US) Committee on Military Nutrition Research. Caffeine for the Sustainment of Mental Task Performance: Formulations for Military Operations, National Academies Press (US), Washington, DC 2001.
  39. Poussel M, Kimmoun A, Levy B, et al. Fatal cardiac arrhythmia following voluntary caffeine overdose in an amateur body-builder athlete. Int J Cardiol 2013; 166:e41.
  40. Hanan Israelit S, Strizevsky A, Raviv B. ST elevation myocardial infarction in a young patientafter ingestion of caffeinated energy drink and ecstasy. World J Emerg Med 2012; 3:305.
  41. Fabrizio C, Desiderio M, Coyne RF. Electrocardiogram Abnormalities of Caffeine Overdose. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9.
  42. Laskowski LK, Henesch JA, Nelson LS, et al. Start me up! Recurrent ventricular tachydysrhythmias following intentional concentrated caffeine ingestion. Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:830.
  43. Hoffman RJ. Methylxanthines and selective β2-adrenergic agonists. In: Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 11e, Nelson LS, Howland M, Lewin NA, Smith SW, Goldfrank LR, Hoffman RS (Eds), McGraw Hill, 2019.
  44. Usui K, Fujita Y, Kamijo Y, et al. LC-MS/MS method for rapid and accurate detection of caffeine in a suspected overdose case. J Pharmacol Toxicol Methods 2021; 107:106946.
  45. Ajjampur K, Subramaniam A. The importance of early use of beta blockers and gastric decontamination in caffeine overdose: A case report. Aust Crit Care 2021; 34:395.
  46. Kato Y, Kuriyama A, Hata R, Ikegami T. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Hypokalemia and Refractory Ventricular Fibrillation Associated with Caffeine Intoxication. J Emerg Med 2020; 58:59.
  47. Forman J, Aizer A, Young CR. Myocardial infarction resulting from caffeine overdose in an anorectic woman. Ann Emerg Med 1997; 29:178.
  48. Tsuji T, Morita S, Saito T, et al. Serum potassium level as a biomarker for acute caffeine poisoning. Acute Med Surg 2020; 7:e568.
  49. Tajima Y. Coffee-induced Hypokalaemia. Clin Med Insights Case Rep 2010; 3:9.
  50. Tsimihodimos V, Kakaidi V, Elisaf M. Cola-induced hypokalaemia: pathophysiological mechanisms and clinical implications. Int J Clin Pract 2009; 63:900.
  51. Eldridge FL, Paydarfar D, Scott SC, Dowell RT. Role of endogenous adenosine in recurrent generalized seizures. Exp Neurol 1989; 103:179.
  52. Chiang WF, Liao MT, Cheng CJ, Lin SH. Rhabdomyolysis induced by excessive coffee drinking. Hum Exp Toxicol 2014; 33:878.
  53. Wiley JF 2nd, Spiller HA, Krenzelok EP, Borys DJ. Unintentional albuterol ingestion in children. Pediatr Emerg Care 1994; 10:193.
  54. Brooks KE, Smith NB. Efficient extraction of basic, neutral, and weakly acidic drugs from plasma for analysis by gas chromatography-mass spectrometry. Clin Chem 1991; 37:1975.
  55. Chen F, Hu ZY, Parker RB, Laizure SC. Measurement of caffeine and its three primary metabolites in human plasma by HPLC-ESI-MS/MS and clinical application. Biomed Chromatogr 2017; 31.
  56. Lopez-Sanchez RDC, Lara-Diaz VJ, Aranda-Gutierrez A, et al. HPLC Method for Quantification of Caffeine and Its Three Major Metabolites in Human Plasma Using Fetal Bovine Serum Matrix to Evaluate Prenatal Drug Exposure. J Anal Methods Chem 2018; 2018:2085059.
  57. Koller D, Zubiaur P, Saiz-Rodríguez M, et al. Simultaneous determination of six antipsychotics, two of their metabolites and caffeine in human plasma by LC-MS/MS using a phospholipid-removal microelution-solid phase extraction method for sample preparation. Talanta 2019; 198:159.
  58. Price KR, Fligner DJ. Treatment of caffeine toxicity with esmolol. Ann Emerg Med 1990; 19:44.
  59. Strubelt O, Diederich KW. Experimental treatment of the acute cardiovascular toxicity of caffeine. J Toxicol Clin Toxicol 1999; 37:29.
  60. Li SF, Edwards L, Nguyen V. Treatment of caffeine toxicity with metoprolol. Am J Emerg Med 2019; 37:562.e5.
  61. Cabalag MS, Taylor DM, Knott JC, et al. Recent caffeine ingestion reduces adenosine efficacy in the treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia. Acad Emerg Med 2010; 17:44.
  62. Blake KV, Massey KL, Hendeles L, et al. Relative efficacy of phenytoin and phenobarbital for the prevention of theophylline-induced seizures in mice. Ann Emerg Med 1988; 17:1024.
  63. Biberstein MP, Ziegler MG, Ward DM. Use of beta-blockade and hemoperfusion for acute theophylline poisoning. West J Med 1984; 141:485.
  64. Gaar GG, Banner W Jr, Laddu AR. The effects of esmolol on the hemodynamics of acute theophylline toxicity. Ann Emerg Med 1987; 16:1334.
  65. Charbit B, Alvarez JC, Dasque E, et al. Droperidol and ondansetron-induced QT interval prolongation: a clinical drug interaction study. Anesthesiology 2008; 109:206.
  66. Nojima T, Naito H, Kosaki Y, et al. Caffeine Intoxication in Pregnancy; a case Report. Arch Acad Emerg Med 2019; 7:e67.
  67. Kohl BA, Kaur K, Dincher N, et al. Acute intentional caffeine overdose treated preemptively with hemodialysis. Am J Emerg Med 2020; 38:692.e1.
  68. Fausch K, Uehlinger DE, Jakob S, Pasch A. Haemodialysis in massive caffeine intoxication. Clin Kidney J 2012; 5:150.
  69. Schmidt A, Karlson-Stiber C. Caffeine poisoning and lactate rise: an overlooked toxic effect? Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52:1012.
  70. Adachi K, Beppu S, Terashima M, et al. Pharmacokinetics of caffeine self-administered in overdose in a Japanese patient admitted to hospital. J Pharm Health Care Sci 2021; 7:36.
  71. Clarke's analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids, and postmortem material, third ed, Moffat AC, Osselton MD, Widdop B, Galichet LY (Eds), Pharmaceutical Press, London 2004. p.736.

Có thể bạn quan tâm