Tính an toàn và liều lượng của các thuốc kháng virus trong thai kỳ

Các quyết định liên quan đến liệu pháp kháng retrovirus (ART) ở người mang thai bị nhiễm vi-rút suy giảm miễn dịch thể người (HIV) rất phức tạp. Ngoài các cân nhắc thông thường về hoạt tính vi sinh, tác dụng phụ và công thức bào chế, các bác sĩ lâm sàng cũng cần xem xét các yếu tố khác, chẳng hạn như những thay đổi có thể xảy ra trong dược động học do những thay đổi sinh lý xảy ra trong quá trình mang thai, các độc tính tiềm tàng có thể tăng lên trong thai kỳ, và độc tính tiềm tàng đối với thai nhi và trẻ sơ sinh.

Chủ đề này sẽ đề cập đến dữ liệu lâm sàng về tính an toàn và dược lý của các loại thuốc kháng retrovirus được sử dụng phổ biến hơn trong thai kỳ. Các loại kháng retrovirus không được sử dụng phổ biến hoặc chỉ được sử dụng trong các tình huống hạn chế sẽ không được thảo luận trong chủ đề này.

Hướng dẫn ART cho người mang thai bị HIV tại Hoa Kỳ được phát triển bởi Hội đồng Khuyến nghị về Sử dụng Thuốc Kháng Retrovirus Trong Thai Kỳ và các Can thiệp Giảm Lây Truyền HIV Chuẩn Sinh tại Hoa Kỳ; các hướng dẫn này bao gồm thông tin chi tiết về tính an toàn và dược động học của thuốc kháng retrovirus trong thai kỳ 1. Hướng dẫn ART cho phụ nữ mang thai sống ở các khu vực nguồn lực hạn chế, nơi việc tiếp cận thuốc kháng retrovirus có thể bị hạn chế hơn và các lựa chọn thuốc ưu tiên có thể khác, được phát triển bởi Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và có thể khác với các khuyến nghị ở Hoa Kỳ; các cập nhật hướng dẫn của WHO có thể được tìm thấy trên trang web của họ.

Việc lựa chọn kháng retrovirus và các vấn đề quản lý khác cho phụ nữ mang thai bị HIV được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Đánh giá tiền sản ở phụ nữ bị HIV tại các khu vực giàu nguồn lực” và “Lựa chọn và quản lý kháng retrovirus ở phụ nữ mang thai bị HIV tại các khu vực giàu nguồn lực” và “Quản lý trong và sau sinh ở phụ nữ mang thai bị HIV tại các khu vực giàu nguồn lực” và “Phòng ngừa lây truyền HIV theo chiều dọc ở các khu vực nguồn lực hạn chế”.)

Liệu pháp kháng retrovirus (ART) được khuyến nghị cho tất cả các cá nhân mắc HIV, bao gồm cả phụ nữ mang thai, bất kể tình trạng miễn dịch, lâm sàng hay vi thể 1. ART làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan đến HIV, ngay cả ở những người có số lượng tế bào CD4 cao 2,3 và đã giảm đáng kể sự lây truyền HIV theo chiều dọc qua các năm 4

Ở phụ nữ mang thai, việc lựa chọn phác đồ kháng retrovirus cần xem xét hồ sơ kháng thuốc của vi-rút, tính an toàn và hiệu quả của thuốc đối với mẹ và thai nhi, sự tiện lợi và khả năng tuân thủ của phác đồ, khả năng tương tác thuốc với các loại thuốc khác, và dữ liệu dược động học trong thai kỳ. Nói chung, phụ nữ mang thai có thể nhận các phác đồ tương tự được khuyến nghị điều trị cho người trưởng thành không mang thai khi dữ liệu đủ để xác định liệu việc tiếp xúc với thuốc trong thai kỳ có đầy đủ hay không. Mặt khác, một số phác đồ thuốc mới hơn được khuyến nghị là tác nhân ưu tiên cho người trưởng thành không mang thai chỉ có dữ liệu hạn chế hoặc chưa được nghiên cứu trong thai kỳ và không được khuyến nghị chung cho phụ nữ mang thai lần đầu bắt đầu ART trong thai kỳ. Tuy nhiên, nhiều phụ nữ mang thai đã được dùng ART khi họ mang thai. Các phác đồ có dữ liệu thai kỳ hạn chế thường có thể được tiếp tục ở những phụ nữ mang thai đã điều trị và có sự ức chế vi thể; khuyến nghị xét nghiệm tải lượng vi-rút thường xuyên hơn (ví dụ: mỗi một đến hai tháng trong thai kỳ) để xác nhận sự ức chế vi thể liên tục. Các tác nhân kháng retrovirus ưu tiên trong thai kỳ và lựa chọn phác đồ cho phụ nữ mang thai được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Lựa chọn và quản lý kháng retrovirus ở phụ nữ mang thai mắc HIV trong môi trường giàu tài nguyên” và “Phòng ngừa lây truyền HIV theo chiều dọc trong môi trường hạn chế tài nguyên”.)

Lợi ích của ART lớn hơn nguy cơ tác dụng phụ đối với phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh của họ. Dữ liệu ngắn hạn và dài hạn rất đáng tin cậy và hỗ trợ điều trị HIV trong suốt thai kỳ. Mặc dù chưa có tác dụng phụ lâu dài nào của việc tiếp xúc trong tử cung được quy cho một loại thuốc kháng retrovirus cụ thể, các bác sĩ lâm sàng vẫn nên cảnh giác, đặc biệt khi các tác nhân mới được giới thiệu. Có khả năng việc tiếp xúc trong tử cung với các tác nhân kháng retrovirus có thể gây ra các tác dụng muộn, như đã được xác định cuối cùng với diethylstilbestrol. Thông tin về việc tiếp xúc kháng retrovirus trong tử cung nên được lưu giữ trong hồ sơ y tế của trẻ em phòng trường hợp các vấn đề có thể là biến chứng lâu dài được xác định trong tương lai.

Các bác sĩ lâm sàng được khuyến khích liên hệ với Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng retrovirus (Antiretroviral Pregcy Registry) để báo cáo tiền cứu về việc tiếp xúc kháng retrovirus trong thai kỳ nhằm hỗ trợ theo dõi kết quả thai kỳ của phụ nữ mang thai tiếp xúc với thuốc kháng retrovirus (1-800-258-4263 hoặc www.APRegistry.com). Sổ đăng ký này là một dự án hợp tác của các nhà sản xuất dược phẩm với ủy ban cố vấn gồm các bác sĩ sản khoa và nhi khoa. Sổ đăng ký này là ẩn danh. Thông tin được tổng hợp từ các báo cáo ca bệnh và cập nhật sáu tháng một lần để công chúng xem xét.

Nhìn chung, lợi ích đã biết của liệu pháp kháng retrovirus kết hợp (ART) đối với phụ nữ mang thai vượt xa các rủi ro đã biết và tiềm ẩn (xem “Lựa chọn và quản lý kháng retrovirus ở phụ nữ mang thai nhiễm HIV trong môi trường giàu tài nguyên”, phần ‘Cơ sở lý luận cho ART của mẹ’). Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng nên nhận thức và thảo luận với bệnh nhân về nguy cơ tiềm ẩn của các kết quả thai kỳ bất lợi với nhiễm HIV và ART. Một số, nhưng không phải tất cả, các nghiên cứu đã gợi ý sự gia tăng nhỏ về nguy cơ sinh non, mất thai và tăng trưởng thai nhi bị suy giảm. Đáng chú ý, bản thân nhiễm HIV của mẹ không được điều trị đã liên quan đến các kết quả thai kỳ bất lợi 5,6. Các nghiên cứu về tính gây dị tật của các tác nhân kháng retrovirus cụ thể nhìn chung là trấn an nhưng không thể loại trừ nguy cơ tăng nhỏ ở các dị tật hiếm gặp. Đối với tất cả các kết quả này, cần có thêm dữ liệu dọc để làm rõ rủi ro, đặc biệt khi các tác nhân kháng retrovirus mới được phê duyệt để điều trị.

Các nghiên cứu về ảnh hưởng của sự phát triển thai nhi liên quan đến các tác nhân cụ thể được thảo luận dưới đây.

Trong một thử nghiệm so sánh phác đồ ART kết hợp chứa chất ức chế protease với phác đồ ba nucleoside, tỷ lệ sinh non (<37 tuần) cao hơn ở nhóm dùng chất ức chế protease (24 so với 11 phần trăm) 22. Tuy nhiên, không có sự khác biệt về tỷ lệ nhập viện hoặc tử vong ở trẻ sơ sinh trong vòng sáu tháng tuổi. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên khác (thử nghiệm PROMISE) được thực hiện ở các môi trường hạn chế tài nguyên, so sánh hai phác đồ ART kết hợp chứa chất ức chế protease (lopinavir-ritonavir kết hợp với zidovudine-lamivudine [nhánh zidovudine-ART] hoặc tenofovir-emtricitabine [nhánh tenofovir-ART]) với zidovudine cộng với nevirapine liều đơn (nhánh zidovudine đơn) ở gần 3500 phụ nữ mang thai bị NIV và số lượng tế bào CD4 >350 tế bào/microL 29, tỷ lệ sinh non <37 tuần thai cao hơn với hai phác đồ ART kết hợp chứa chất ức chế protease so với nhóm chỉ dùng zidovudine. Tuy nhiên, tỷ lệ sinh non rất sớm ở <34 tuần và tử vong sơ sinh, phần lớn xảy ra ở trẻ sơ sinh sinh non rất sớm, không cao hơn về mặt thống kê với mỗi phác đồ ART kết hợp so với chỉ dùng zidovudine. Các phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát đã cho thấy kết quả tương tự 20,33.

Tỷ lệ sinh non thấp hơn đã được quan sát thấy với sự kết hợp thuốc dolutegravir-tenofovir alafenamide (TAF) so với ART dựa trên efavirenz. Trong nghiên cứu VESTED/IMPACT 2010, nghiên cứu đã ngẫu nhiên hóa 643 người mang thai chưa từng dùng ART vào ba nhánh ART khác nhau (dolutegravir-tenofovir disoproxil fumarate [TDF]-emtricitabine; dolutegravir-TAF-emtricitabine; hoặc efavirenz-TDF-emtricitabine), tỷ lệ sinh non thấp hơn ở nhánh dolutegravir-TAF so với nhánh efavirenz (6 so với 12 phần trăm, chênh lệch -6,3 phần trăm; 95% CI -11,8 đến -0,9) 34. Các nghiên cứu quan sát đã cho thấy những phát hiện tương tự 32.

Các nghiên cứu về sinh non liên quan đến các tác nhân cụ thể được thảo luận bên dưới.

Trong một nghiên cứu quan sát từ Botswana, tỷ lệ thai chết lưu ở những người nhiễm HIV đã bắt đầu các phác đồ ART khác nhau trước khi thụ thai cao hơn 1,4 lần so với những người không nhiễm HIV (3,4 so với 2,1 phần trăm) 15.

Trong phân tích hậu nghiệm của một thử nghiệm trên phụ nữ có số lượng tế bào CD4 >400 tế bào/microL, tỷ lệ sảy thai tự nhiên và thai chết lưu cao hơn (23,6 so với 11,9 phần trăm, nguy cơ tương đối 2,0, 95% CI 1,1-3,5) ở những người được chỉ định ngẫu nhiên tiếp tục ART sau một thai kỳ trước đó (và do đó có nhiều khả năng đang dùng ART tại thời điểm thụ thai của thai kỳ được nghiên cứu) so với những người được chỉ định ngừng ART sau một thai kỳ trước đó (và do đó có nhiều khả năng không dùng ART tại thời điểm thụ thai) 35. Tuy nhiên, khoảng 10 phần trăm người tham gia trong nhóm tiếp tục ART không dùng ART lúc thụ thai, và 13 phần trăm trong nhóm ngừng ART có dùng ART lúc thụ thai, và trong phân tích theo điều trị, mối liên hệ giữa ART lúc thụ thai và mất thai có mức độ thấp hơn và không còn ý nghĩa thống kê.

Ngược lại, trong nghiên cứu HIV liên cơ quan của phụ nữ Hoa Kỳ, ở phụ nữ sống chung với HIV, tỷ lệ sảy thai thấp hơn (mất thai tự nhiên dưới 29 tuần thai) có liên quan đến tải lượng vi-rút thấp (có thể phản ánh việc sử dụng ART; tỷ số chênh điều chỉnh [OR] 0,45, 95% CI 0,24-0,84) và việc sử dụng liệu pháp ức chế protease so với việc không sử dụng ART kết hợp (OR điều chỉnh 0,40, 95% CI 0,21-0,79) 36. Mặc dù tỷ lệ phụ nữ sống chung với HIV bị sảy thai (37 phần trăm) cao hơn dân số chung (10 đến 20 phần trăm phụ nữ Hoa Kỳ), nhưng tỷ lệ sảy thai tương tự so với phụ nữ không nhiễm HIV có địa vị kinh tế xã hội tương tự (39 phần trăm).

Chất ức chế mạnh nhất polymerase gamma DNA ty thể trong số các NRTІ thường dùng là zidovudine. Tenofovir (dưới dạng disoproxil fumarate hoặc alafenamide), emtricitabine, lamivudine, và abacavir ức chế enzyme ty thể ở mức độ ít hơn nhiều. Mặc dù các bác sĩ lâm sàng nên cảnh giác với các triệu chứng độc tính ty thể ở phụ nữ mang thai dùng NRTІ, nhưng độc tính ty thể ít đáng lo ngại hơn với các phác đồ ART mới hơn. Các triệu chứng độc tính ty thể trùng lặp với các triệu chứng thường gặp của thai kỳ (ví dụ: buồn nôn, nôn mửa, đầy bụng, mệt mỏi). Hội chứng nhiễm toan lactic gan có những điểm tương đồng với hội chứng HELLP hiếm gặp nhưng đe dọa tính mạng (tan máu, men gan tăng cao và tiểu cầu thấp), xảy ra liên quan đến gan nhiễm mỡ trong tam cá nguyệt thứ ba. (Xem “Hội chứng HELLP (tan máu, men gan tăng cao và tiểu cầu thấp)”.)

Cũng có nguy cơ độc tính ty thể ở trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng NRTІ trong thai kỳ. Các bất thường huyết học phù hợp với tình trạng suy giảm ty thể (ví dụ: thiếu máu và giảm bạch cầu trung tính) đã được báo cáo trong các nghiên cứu về trẻ sơ sinh tiếp xúc với NRTI trong tử cung từ cả Hoa Kỳ và Châu Âu 42-44. Ngoài ra, rối loạn chức năng ty thể nên được xem xét là nguyên nhân tiềm ẩn của các bất thường thần kinh ở trẻ em có tiền sử tiếp xúc với ART, mặc dù mối liên hệ này vẫn chưa được xác định rõ ràng 45-53.

Các nghiên cứu từ Hoa Kỳ và Vương quốc Anh, với thời gian theo dõi trung vị dao động từ 14,5 tháng đến 4,2 năm, đã báo cáo không có trường hợp ác tính ở trẻ em tiếp xúc với thuốc kháng retrovirus (chủ yếu là tiếp xúc với zidovudine) 54-56. Ngoài ra, trong các nghiên cứu về trẻ em Pháp tiếp xúc với chất ức chế transcriptase ngược nucleoside trong tử cung, tỷ lệ mắc ung thư chung không khác biệt đáng kể so với dân số chung (ghi nhận 21 trường hợp ở hơn 15.000 trẻ em) 57,58.

Trong một nghiên cứu khác về 3087 trẻ em tiếp xúc với HIV nhưng không bị nhiễm, được theo dõi ở New Jersey với thời gian trung vị là 9,8 năm, có bốn chẩn đoán ung thư; tỷ lệ mắc ung thư ở trẻ em tiếp xúc với HIV mà không có tiếp xúc kháng retrovirus chu sinh không khác biệt đáng kể so với trẻ em tiếp xúc với HIV có tiếp xúc chu sinh (22,5 so với 14,3 trên 100.000 người-năm) 59. Ngoài ra, số ca mắc ở trẻ em tiếp xúc với kháng retrovirus chu sinh không khác biệt đáng kể so với số ca dự kiến dựa trên tỷ lệ tham chiếu của tiểu bang và quốc gia đối với trẻ em dưới 19 tuổi.

Trong Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi virus, có đủ dữ liệu về phơi nhiễm TDF trong tam cá nguyệt đầu để loại trừ sự gia tăng 1,5 lần trở lên về các dị tật bẩm sinh tổng thể và sự gia tăng gấp đôi nguy cơ dị tật bẩm sinh ở các hệ thống phổ biến hơn, chẳng hạn như hệ tim mạch và tiết niệu; tỷ lệ dị tật bẩm sinh được báo cáo là 2,5 phần trăm 37. TDF chưa cho thấy tính gây quái thai ở động vật gặm nhấm, khỉ, hoặc macaque rhesus 69.

Các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của TDF trong tử cung cũng nhìn chung là trấn an 70-72. Trong một đánh giá hệ thống các nghiên cứu đánh giá kết quả ở những người mang thai hoặc đang cho con bú mắc NІV (26 nghiên cứu) và không mắc HIV (7 nghiên cứu) đã sử dụng TDF, thuốc này có vẻ an toàn trong thai kỳ 70. Không xác định được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong hầu hết các kết quả bất lợi về thai kỳ, mẹ và trẻ sơ sinh giữa các phác đồ chứa TDF và không chứa TDF; các kết quả này bao gồm tỷ lệ mang thai, thai chết lưu hoặc mất thai, sinh non <37 tuần, cân nặng khi sinh thấp <2500 hoặc <1500 gram, nhỏ so với tuổi thai, dị tật bẩm sinh, và tử vong ở trẻ sơ sinh (>14 ngày) hoặc mẹ. Tác động của ART chứa TDF đối với sinh non rất (<34 tuần) và tử vong sơ sinh được thảo luận ở nơi khác. (Xem ‘Sinh non rất/tử vong sơ sinh’ ở trên.)

Hầu hết các nghiên cứu trong đánh giá hệ thống báo cáo sự tăng trưởng tuyến tính bình thường ở trẻ sơ sinh khi tiếp xúc với TDF. Một nghiên cứu báo cáo 73 thấp hơn một chút và một nghiên cứu báo cáo 74 cao hơn về điểm z chiều dài so với tuổi ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với TDF ở một tuổi. Kết quả từ một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn cũng cho thấy không có sự khác biệt về tăng trưởng theo chiều dọc (chiều cao, cân nặng và chu vi đầu) ở 24 tuần tuổi giữa trẻ sơ sinh tiếp xúc với ART dựa trên TDF của mẹ (với chất ức chế protease) trong thời gian cho con bú và những trẻ không tiếp xúc với TDF (những trẻ này thay vào đó đã nhận dự phòng nevirapine) 75. Trong bốn nghiên cứu, không báo cáo sự khác biệt về các bất thường xét nghiệm hoặc dấu ấn xương 70. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu về trẻ sơ sinh sinh cho các bà mẹ mắc HIV, những trẻ tiếp xúc với TDF trong tử cung (n = 74) có hàm lượng khoáng xương thấp hơn, được đo bằng máy hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA), so với những trẻ không tiếp xúc với TDF (n = 69) 76, có khả năng phù hợp với một nghiên cứu trên macaque rhesus cho thấy lỗ xốp xương thai nhi giảm khi sử dụng TDF liều rất cao 77. Tuy nhiên, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên tiếp theo, các phác đồ ART không chứa TDF dẫn đến hàm lượng khoáng xương thấp tương tự, cho thấy rằng ART nói chung, hơn là TDF cụ thể, có thể liên quan đến sự giảm hàm lượng khoáng xương sơ sinh 78. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên về TDF để ngăn ngừa lây truyền virus viêm gan B từ mẹ sang con, không có tác động đáng kể nào của việc sử dụng TDF của mẹ so với giả dược đối với mật độ khoáng xương của mẹ hoặc trẻ sơ sinh một năm sau khi sinh/sinh 72. Một số nghiên cứu dài hạn hơn về trẻ sơ sinh tiếp xúc với TDF của phụ nữ mắc NIV đã theo dõi đến tuổi 18 tháng ở Việt Nam và Malawi cho thấy việc sử dụng TDF trong thai kỳ không liên quan đến các bất thường X-quang xương, suy giảm tăng trưởng hoặc rối loạn chức năng thận 79,80. Tương tự, việc theo dõi dài hạn trẻ em của các bà mẹ mắc HBV đã hoặc chưa nhận TDF trong thai kỳ muộn cho thấy sự tăng trưởng, chức năng thận và phát triển xương dài hạn tương đương cho đến sáu đến bảy năm sau khi sinh 81.

Dữ liệu về việc sử dụng TAF trong thai kỳ còn hạn chế nhưng đang tích lũy. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 643 nữ bệnh nhân NIV đang bắt đầu phác đồ kháng retrovirus trong thai kỳ, những người nhận phác đồ dựa trên dolutegravir có chứa TAF có tỷ lệ sinh non thấp hơn (6 so với 9 phần trăm), tỷ lệ tử vong sơ sinh thấp hơn (1 so với 2 phần trăm), và ít biến cố thai kỳ bất lợi tổng hợp hơn bao gồm sinh non, tuổi thai nhỏ, thai chết lưu và sảy thai tự nhiên (24 so với 33 phần trăm) so với những người nhận phác đồ tương đương dựa trên dolutegravir có chứa TDF 34. Tăng cân của mẹ cao hơn với TAF so với TDF kết hợp với dolutegravir (0,38 so với 0,32 kg mỗi tuần), mặc dù tăng cân với cả hai đều thấp hơn mức khuyến nghị cho tam cá nguyệt thứ hai/thứ ba (0,42 kg mỗi tuần). Không phát hiện sự khác biệt về các biến cố bất lợi mức độ 3 trở lên ở mẹ hoặc sơ sinh khi sử dụng TAF so với TDF kết hợp với dolutegravir.

Trong Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng retrovirus, có đủ dữ liệu về phơi nhiễm TAF trong tam cá nguyệt thứ nhất để loại trừ sự gia tăng gấp đôi hoặc hơn về các dị tật bẩm sinh tổng thể; tỷ lệ dị tật bẩm sinh được báo cáo là 3,9 phần trăm 37.

Không khuyến nghị điều chỉnh liều thường quy cho TAF trong thai kỳ. Trong một nghiên cứu trên 43 nữ mang thai được dùng TAF có hoặc không có cobicistat, nồng độ TAF thấp hơn trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba so với sau sinh, nhưng tương đương với mức ở người trưởng thành không mang thai 86. Trong một nghiên cứu khác trên 20 nữ châu Âu mang thai, nồng độ plasma TAF giảm khoảng một nửa trong tam cá nguyệt thứ ba nhưng vẫn cao hơn ngưỡng hoạt động vi sinh vật đầy đủ 87.

Không có bằng chứng nào cho thấy sự gia tăng tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh sinh ra từ những phụ nữ tiếp xúc với zidovudine trước khi sinh so với dân số chung 37,48,88,89. Tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với zidovudine trong tam cá nguyệt thứ nhất tại Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi vi rút là 3,2 phần trăm, với đủ dữ liệu để loại trừ ít nhất sự gia tăng 1,5 lần nguy cơ dị tật bẩm sinh chung và sự gia tăng gấp đôi nguy cơ dị tật bẩm sinh ở các nhóm phổ biến hơn, chẳng hạn như hệ tim mạch và hệ tiết niệu sinh dục 37. Các nghiên cứu đoàn hệ khác ở Hoa Kỳ và Châu Âu cũng không xác định được mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với zidovudine trong tam cá nguyệt thứ nhất và dị tật bẩm sinh 90,91.

Tuy nhiên, dữ liệu từ Cohort Thai kỳ Pháp đã gợi ý mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với zidovudine trong tử cung trong tam cá nguyệt thứ nhất và bệnh tim bẩm sinh (chủ yếu là dị tật vách liên thất [VSD]) 92,93. Trong số 3262 trẻ sơ sinh tiếp xúc với zidovudine trong tam cá nguyệt thứ nhất, tỷ lệ bệnh tim bẩm sinh là 1,5 phần trăm so với 0,7 phần trăm ở 9626 trẻ sơ sinh không tiếp xúc với zidovudine (OR điều chỉnh 2,2, KTC 95% 1,5-3,2) 92. Hầu hết các dị tật được quan sát đều là nhỏ. Điều này trái ngược với dữ liệu từ Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi vi rút, nơi bao gồm 67 trường hợp VSD được báo cáo trong số hơn 22.000 trẻ sinh sống với bất kỳ sự tiếp xúc kháng hồi vi rút nào, mà không có trường hợp nào vượt mức liên quan đến việc tiếp xúc với zidovudine 37,94.

Các nghiên cứu đánh giá các kết quả khác cũng cho thấy sự trấn an 48,95,96. Sau gần sáu năm theo dõi trẻ sơ sinh của những người tham gia thử nghiệm, các thông số miễn dịch, thần kinh và tăng trưởng tương tự giữa trẻ em tiếp xúc với zidovudine trong tử cung và những trẻ tiếp xúc với giả dược 48,95.

Không có bằng chứng nào về tính gây dị tật hoặc độc tính được quan sát thấy ở mô hình động vật. Tuy nhiên, bằng chứng trong nghiên cứu in vitro và động vật đã gợi ý tiềm năng gây ung thư. Mức độ liên quan của những dữ liệu này đối với con người là chưa rõ. Không có khối u nào được quan sát thấy ở 727 trẻ em tiếp xúc với zidovudine trong tử cung được theo dõi trong hơn 1100 người-năm 54. Mặc dù những dữ liệu này đáng tin cậy, việc theo dõi vẫn còn hạn chế và cần được tiếp tục đến tuổi trưởng thành trước khi có thể kết luận rằng không có nguy cơ gây ung thư.

Trong Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi virus, có đủ dữ liệu về phơi nhiễm efavirenz trong tam cá nguyệt thứ nhất để loại trừ sự gia tăng 1,5 lần trở lên các dị tật bẩm sinh và sự gia tăng gấp đôi nguy cơ dị tật bẩm sinh ở các nhóm phổ biến hơn, chẳng hạn như hệ tim mạch và hệ tiết niệu sinh dục; tỷ lệ dị tật bẩm sinh được báo cáo là 2,3 phần trăm 37. Ngoài ra, một phân tích tổng hợp của 21 nghiên cứu đánh giá kết quả của 2026 ca sinh với phơi nhiễm efavirenz trong tử cung tam cá nguyệt thứ nhất, bao gồm Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi virus, đã không tìm thấy nguy cơ tương đối tăng về tổng thể dị tật bẩm sinh khi so sánh trẻ sơ sinh sinh từ các bà mẹ dùng phác đồ dựa trên efavirenz so với phác đồ không dựa trên efavirenz (nguy cơ tương đối 0,78, KTC 95% 0,56-1,08) 98. Các nghiên cứu tiếp theo cũng không gợi ý nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng lên với phơi nhiễm efavirenz 38,93,99. Mặc dù các nghiên cứu từ hai nhóm nghiên cứu lớn về hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) ở trẻ em (PACTG 219 và P1025) đã báo cáo nguy cơ dị tật bẩm sinh tăng lên với phơi nhiễm efavirenz trong tam cá nguyệt thứ nhất so với phơi nhiễm với các thuốc kháng hồi virus khác, nhưng không quan sát thấy mô hình dị tật bẩm sinh cụ thể nào, và có sự chồng chéo về các dị tật được báo cáo giữa hai bài báo 100,101.

Dữ liệu cũng cho thấy rằng phơi nhiễm efavirenz quanh thời điểm thụ thai không liên quan đến các dị tật ống thần kinh. Trong các nghiên cứu trên linh trưởng, các dị tật hệ thần kinh trung ương (thiểu não và mất nhãn cầu một bên ở một con và vi nhãn cầu ở con khác) và hở vòm miệng đã được quan sát thấy ở 3 trên 20 con khỉ cynomolgus sơ sinh sinh từ những bà mẹ dùng efavirenz từ ngày thai kỳ 20 đến 150 với liều lượng tương đương với phơi nhiễm điều trị hệ thống ở người 102. Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi virus bao gồm một dị tật ống thần kinh (meningomyelocele) và một báo cáo về mất nhãn cầu với các vết hở mặt nặng và băng ối ngoài trong số 1196 lần phơi nhiễm trong tam cá nguyệt thứ nhất (cho tỷ lệ dị tật ống thần kinh là 0,09 phần trăm, so với tỷ lệ chung là 0,06 phần trăm ở Hoa Kỳ) 103,104. Trong một nghiên cứu quan sát lớn ở Botswana, tỷ lệ dị tật ống thần kinh là 0,04 phần trăm ở 7959 trẻ sơ sinh có phơi nhiễm efavirenz, tương tự như ở 90.000 phụ nữ không bị HIV (0,08 phần trăm) 105.

Hai nghiên cứu đoàn hệ đã gợi ý rằng phơi nhiễm efavirenz trong tử cung có thể liên quan đến tỷ lệ mắc vi não và điểm đánh giá phát triển thần kinh thấp hơn ở trẻ em tiếp xúc với HIV, mặc dù các nghiên cứu khác đã không báo cáo mối liên hệ này 106-108. Nguy cơ sinh non với efavirenz được thảo luận bên dưới. (Xem ‘An toàn cho mẹ’ ở đây.)

Các khuyến nghị chuyên môn từ Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Hoa Kỳ và Vương quốc Anh không hạn chế việc sử dụng efavirenz trong thai kỳ 1,63,109. Ở nhiều khu vực có nguồn lực hạn chế, efavirenz là phác đồ hàng đầu thay thế.

Việc lựa chọn ART trong thai kỳ được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Lựa chọn và quản lý kháng hồi virus ở phụ nữ mang thai bị HIV trong môi trường giàu nguồn lực”, phần ‘Lựa chọn và quản lý ART’.)

Ví dụ, trong thử nghiệm IMPAACT 2010 VESTED trên phụ nữ mang thai bắt đầu ART sau >14 tuần thai, không có sự khác biệt về các biến cố bất lợi cấp độ 3 trở lên ở mẹ hoặc trẻ sơ sinh giữa phác đồ dựa trên efavirenz và phác đồ dựa trên dolutegravir (với TDF hoặc TAF) 34. Sinh non phổ biến hơn với efavirenz so với phác đồ dựa trên dolutegravir (12 phần trăm so với 6 đến 9 phần trăm) trong thử nghiệm đó. Tuy nhiên, trong thử nghiệm DolPHIN-2 trên phụ nữ mang thai bắt đầu ART sau >28 tuần thai, efavirenz liên quan đến ít tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo hơn so với dolutegravir (11 so với 22 phần trăm), và tỷ lệ sinh non không khác biệt về mặt thống kê giữa hai nhóm 110. Cuối cùng, trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh liệu pháp ban đầu với phác đồ dựa trên efavirenz và raltegravir ở phụ nữ mang thai bắt đầu ART sau >20 tuần thai, tỷ lệ các biến cố bất lợi và sinh non là tương tự với hai phác đồ 111. (Xem “Tổng quan về các thuốc kháng retrovirus được sử dụng để điều trị HIV”, phần ‘Efavirenz’.)

Dữ liệu về việc sử dụng rilpivirine đường uống trong thai kỳ còn hạn chế. Trong Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi vi rút, có đủ dữ liệu về phơi nhiễm rilpivirine đường uống trong tam cá nguyệt thứ nhất để loại trừ sự gia tăng hai lần trở lên các dị tật bẩm sinh; tỷ lệ dị tật bẩm sinh được báo cáo cho sổ đăng ký là 2,0 phần trăm 37. Các nghiên cứu trên chuột và thỏ đã không cho thấy bằng chứng về tổn hại thai nhi ở mức phơi nhiễm toàn thân cao hơn đáng kể so với liều tiêu chuẩn.

Không cần điều chỉnh liều cho rilpivirine đường uống trong thai kỳ. Trong các nghiên cứu dược động học, mức rilpivirine đường uống thấp hơn khoảng 30 đến 40 phần trăm trong thai kỳ 113,114. Tuy nhiên, mức phơi nhiễm đã vượt quá mục tiêu trong thai kỳ ở hầu hết các đối tượng, và không bị mất ức chế vi-rút.

Có dữ liệu hạn chế về dược động học và độ an toàn của rilpivirine tiêm trong thai kỳ. Rilpivirine tiêm không được khuyến nghị cho liệu pháp ban đầu ở những người mang thai chưa từng tiếp xúc với kháng hồi vi rút, mặc dù có thể tiếp tục ở những người bị ức chế vi-rút và mang thai khi đang điều trị bằng rilpivirine tiêm 1.

Dữ liệu ngắn hạn về việc sử dụng nevirapine khi mang thai không cho thấy lo ngại lớn về an toàn thai nhi. Trong Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi vi, có đủ dữ liệu về phơi nhiễm nevirapine trong tam cá nguyệt thứ nhất để loại trừ sự gia tăng 1,5 lần trở lên các dị tật bẩm sinh và sự gia tăng gấp đôi nguy cơ dị tật bẩm sinh ở các nhóm phổ biến hơn, chẳng hạn như hệ tim mạch và hệ tiết niệu sinh dục; tỷ lệ dị tật bẩm sinh được báo cáo cho sổ đăng ký là 3,1 phần trăm 37. Các tác dụng gây dị tật chưa được quan sát thấy trong các nghiên cứu sinh sản trên chuột và thỏ.

Các mối lo ngại độc tính chính với nevirapine nói chung là phản ứng quá mẫn với phát ban da nặng và độc tính gan; nguy cơ này cao hơn với số lượng tế bào CD4 cao hơn. Phát ban da, độc tính gan và suy gan nghiêm trọng liên quan đến nevirapine cũng đã được báo cáo ở phụ nữ mang thai 115-118, mặc dù thai kỳ không rõ ràng liên quan đến nguy cơ cao hơn đối với các phản ứng này 119.

Không cần điều chỉnh liều nevirapine trong thai kỳ. Dữ liệu dược động học về liều nevirapine tiền sản mạn tính ở phụ nữ mang thai trong tam cá nguyệt thứ ba đã chứng minh rằng các thông số dược động học ở phụ nữ mang thai tương tự như ở người trưởng thành không mang thai 120. Sự thải trừ nevirapine trong huyết thanh ở trẻ sơ sinh đã được tăng tốc so với trẻ sơ sinh có mẹ chỉ nhận một liều trong chuyển dạ.

Không thấy độc tính phôi thai hoặc độc tính dị dạng ở chuột hoặc chuột nhắt ở mức thuốc xấp xỉ 50 phần trăm so với mức đạt được ở người, cũng không thấy ở thỏ ở mức thuốc 5 phần trăm so với mức đạt được ở người ở liều điều trị khuyến nghị.

Tăng cường bằng Cobicistat darunavir không được khuyến nghị cho liệu pháp ban đầu trong thai kỳ. (Xem ‘Cobicistat’ bên dưới.)

Tăng bilirubin gián tiếp (không liên hợp) xảy ra thường xuyên khi sử dụng atazanavir ở người lớn và trẻ em mang thai và không mang thai. Điều này là do ức chế enzyme UDP glucuronyl transferase gan liên quan đến atazanavir. Có ít dữ liệu về việc liệu liệu pháp atazanavir có làm trầm trọng thêm tình trạng tăng bilirubin sinh lý ở trẻ sơ sinh hay không 134.

Một số nghiên cứu đã quan sát thấy diện tích dưới đường cong nồng độ huyết tương-thời gian (AUC) của atazanavir thấp hơn ở phụ nữ mang thai so với phụ nữ không mang thai khi sử dụng atazanavir-ritonavir 300 mg/100 mg một lần mỗi ngày, và trong một số nghiên cứu, thấp hơn so với phụ nữ cùng người sau sinh 134-137. Tuy nhiên, hầu hết phụ nữ mang thai trong các nghiên cứu này có thể đạt được tải lượng vi-rút không phát hiện được vào thời điểm sinh. Đồng thời dùng với TDF làm giảm thêm AUC của atazanavir 25 phần trăm so với mức sau sinh ở cùng bệnh nhân và 50 phần trăm so với mức sau sinh ở những người không dùng TDF 136. Sử dụng liều tăng của atazanavir-ritonavir 400 mg/100 mg trong thai kỳ dẫn đến AUC của atazanavir tương đương với phụ nữ không mang thai có tiền sử nhiễm HIV dùng atazanavir liều tiêu chuẩn 135,136. Tương tự, bệnh nhân mang thai dùng liều atazanavir tăng với TDF có AUC tương đương với những gì được thấy ở bệnh nhân không mang thai có tiền sử nhiễm HIV dùng atazanavir liều tiêu chuẩn và TDF 138.

Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ lopinavir giảm vào cuối thai kỳ so với sau sinh hoặc mức ở những người không mang thai 139,140. Các báo cáo kinh nghiệm lâm sàng cho thấy hầu hết, nếu không phải tất cả, phụ nữ mang thai dùng liều viên lopinavir-ritonavir tiêu chuẩn trong thai kỳ sẽ có mức lopinavir đáy vượt quá 1,0 mcg/mL, đây là nồng độ đáy thông thường được khuyến nghị để theo dõi đối tượng chưa từng dùng thuốc kháng retrovirus, nhưng không phải nồng độ đáy cao hơn được khuyến nghị cho bệnh nhân đã từng dùng chất ức chế protease 141,142. Một nghiên cứu tiền cứu trên 33 phụ nữ mang thai mắc HIV đã đánh giá dược động học với chiến lược liều dùng sau: hai viên lopinavir-ritonavir (400 mg/100 mg) hai lần mỗi ngày trong tam cá nguyệt thứ hai, ba viên (600 mg/150 mg) hai lần mỗi ngày trong tam cá nguyệt thứ ba, và hai viên (400 mg/100 mg) hai lần mỗi ngày sau khi sinh cho đến hai tuần sau sinh 143. Mức huyết thanh thuốc ổn định trong suốt và tương đương với mức được thấy ở người lớn không mang thai dùng liều tiêu chuẩn lopinavir-ritonavir (ví dụ: hai viên hai lần mỗi ngày).

Trong một báo cáo về nghiên cứu giám sát kết quả sinh nở đang diễn ra ở Botswana (nơi việc bổ sung folate không được thực hiện thường xuyên) bao gồm dữ liệu đến tháng 3 năm 2022, dị tật ống thần kinh đã được ghi nhận ở 10/9460 trẻ sơ sinh (0,11 phần trăm) sinh ra từ các bà mẹ dùng dolutegravir khi thụ thai so với 25/23.664 trẻ sơ sinh (0,11 phần trăm) sinh ra từ các bà mẹ dùng ART không chứa dolutegravir khi thụ thai; sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê 144. Có bốn dị tật ống thần kinh trong số 6551 trẻ sơ sinh (0,06 phần trăm) sinh ra từ các bà mẹ bắt đầu dùng dolutegravir trong thai kỳ và 108 trong số 170.723 trẻ sơ sinh (0,07 phần trăm) sinh ra từ các bà mẹ không bị nhiễm NІV. Báo cáo ban đầu từ nghiên cứu này trước đây đã gợi ý nguy cơ dị tật ống thần kinh cao hơn khi sử dụng dolutegravir tại thời điểm thụ thai (quan sát thấy ở 4/426 trẻ sơ sinh, hoặc 0,94 phần trăm); mức độ nguy cơ ước tính đã giảm đáng kể sau khi phân tích nhiều lần phơi nhiễm hơn 146-148. Một nghiên cứu quan sát khác từ một khu vực khác của Botswana đã ghi nhận một dị tật ống thần kinh trong số 152 trẻ sơ sinh sinh ra từ các bà mẹ dùng dolutegravir khi thụ thai so với không có trường hợp nào trong số 381 trẻ sơ sinh sinh ra từ các bà mẹ dùng ART không chứa dolutegravir khi thụ thai, nhưng những con số này quá nhỏ để đánh giá rủi ro chính xác 149. Trong một nghiên cứu giám sát kết quả sinh nở ở Eswatini, tỷ lệ dị tật ống thần kinh trong số 4902 người mang thai dùng dolutegravir khi thụ thai là như nhau ở 17.285 người mang thai không bị NІV (0,08 phần trăm ở cả hai nhóm) 145.

Các nghiên cứu quan sát khác đã gợi ý rằng tỷ lệ thai chết lưu, tử vong sơ sinh, nhỏ so với tuổi thai và sinh non với các phác đồ dựa trên dolutegravir (bắt đầu trước hoặc trong thai kỳ) là tương đương với các phác đồ kháng retrovirus khác ở phụ nữ nhiễm ΗΙV 105,150-152. Ví dụ, trong một nghiên cứu quan sát trên hơn 1000 phụ nữ mang thai dùng ART trong thai kỳ, không có sự khác biệt về các kết quả sinh nở bất lợi (sinh non, cân nặng khi sinh thấp, tuổi thai nhỏ) giữa bệnh nhân dùng dolutegravir trong thai kỳ so với những người dùng các loại kháng retrovirus khác 152.

Trong các báo cáo tiền cứu về kết quả thai kỳ tại Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng retrovirus, tỷ lệ tổng thể dị tật bẩm sinh sau khi phơi nhiễm dolutegravir trong tam cá nguyệt thứ nhất là 3,3 phần trăm; một dị tật ống thần kinh đã được báo cáo trong 957 lần phơi nhiễm dolutegravir trước khi thụ thai tính đến tháng 7 năm 2023 tại Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng retrovirus 37.

Dolutegravir không nên được dùng trong vòng hai giờ tính từ các chế phẩm chứa sắt hoặc canxi, bao gồm cả vitamin tiền sản.

Trong một đánh giá do ngành công nghiệp tài trợ về những cá nhân ở các môi trường giàu tài nguyên đã sử dụng raltegravir trong thai kỳ, không có dị tật ống thần kinh nào được ghi nhận trong số 1991 thai kỳ được báo cáo theo thời gian thực (bao gồm 456 trường hợp sử dụng raltegravir tại thời điểm thụ thai) 155. Mặc dù đáng tin tưởng, số lượng phơi nhiễm quanh thời kỳ thụ thai là không đủ để xác định việc thiếu mối liên hệ với dị tật ống thần kinh. Trong số 435 thai kỳ được báo cáo hồi cứu, có ba dị tật ống thần kinh, một trong số đó xảy ra khi phơi nhiễm raltegravir tại thời điểm thụ thai.

Trong nghiên cứu hồi cứu được đề cập ở trên, không có trường hợp dị tật ống thần kinh ở 82 phụ nữ dùng elvitegravir tại thời điểm thụ thai; tuy nhiên, số lượng phơi nhiễm quanh thời điểm thụ thai là không đủ để xác định việc thiếu liên quan với dị tật ống thần kinh 159. Trong Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi virus, có đủ dữ liệu về phơi nhiễm elvitegravir trong tam cá nguyệt thứ nhất để loại trừ sự gia tăng gấp đôi hoặc hơn về các dị tật bẩm sinh tổng thể; tỷ lệ dị tật bẩm sinh được báo cáo là 2,9 phần trăm 37. Các nghiên cứu trên động vật đã dùng elvitegravir chưa chứng minh bằng chứng về tính gây quái thai.

Dược động học của bictegravir trong thai kỳ dường như không khác biệt đáng kể so với ở người lớn không mang thai. Trong một nghiên cứu cánh đơn, nhãn mở trên 32 phụ nữ mang thai mắc HIV chuyển sang bictegravir cộng TAF/FTC trong thai kỳ, nồng độ tối thiểu trung bình của bictegravir vẫn cao hơn nồng độ hiệu quả 95 phần trăm 161. Không phụ nữ nào bị thất bại vi sinh và không có trường hợp lây truyền chu sinh.

Các nghiên cứu trên động vật đã dùng cobicistat chưa cho thấy bằng chứng về tính gây quái thai. Trong Sổ đăng ký Thai kỳ Kháng hồi vi rút, có đủ dữ liệu về phơi nhiễm cobicistat trong tam cá nguyệt thứ nhất để loại trừ sự gia tăng gấp đôi hoặc hơn các dị tật bẩm sinh; tỷ lệ dị tật bẩm sinh được báo cáo là 3,4 phần trăm 37.

Các thuốc kháng retrovirus không được sử dụng phổ biến hoặc chỉ được sử dụng trong các tình huống hạn chế sẽ không được thảo luận trong chủ đề này. Thông tin chi tiết về độ an toàn và dược động học của các thuốc kháng retrovirus này có thể được tìm thấy trong Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ hướng dẫn giảm lây truyền HIV chu sinh 1.

1. Panel on Treatment of HIV During Pregnancy and Prevention of Perinatal Transmission. Recommendations for the use of antiretroviral drugs during pregnancy and intervention to reduce perinatal HIV transmission in the United States. Department of Health and Human Services. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/perinatal/whats-new-guidelines (Accessed on January 22, 2025).
2. TEMPRANO ANRS 12136 Study Group, Danel C, Moh R, et al. A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa. N Engl J Med 2015; 373:808.
3. INSIGHT START Study Group, Lundgren JD, Babiker AG, et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. N Engl J Med 2015; 373:795.
4. Sibiude J, Le Chenadec J, Mandelbrot L, et al. Update of Perinatal Human Immunodeficiency Virus Type 1 Transmission in France: Zero Transmission for 5482 Mothers on Continuous Antiretroviral Therapy From Conception and With Undetectable Viral Load at Delivery. Clin Infect Dis 2023; 76:e590.
5. Chen JY, Ribaudo HJ, Souda S, et al. Highly active antiretroviral therapy and adverse birth outcomes among HIV-infected women in Botswana. J Infect Dis 2012; 206:1695.
6. Ndirangu J, Newell ML, Bland RM, Thorne C. Maternal HIV infection associated with small-for-gestational age infants but not preterm births: evidence from rural South Africa. Hum Reprod 2012; 27:1846.
7. Schulte J, Dominguez K, Sukalac T, et al. Declines in low birth weight and preterm birth among infants who were born to HIV-infected women during an era of increased use of maternal antiretroviral drugs: Pediatric Spectrum of HIV Disease, 1989-2004. Pediatrics 2007; 119:e900.
8. Briand N, Mandelbrot L, Le Chenadec J, et al. No relation between in-utero exposure to HAART and intrauterine growth retardation. AIDS 2009; 23:1235.
9. Floridia M, Ravizza M, Bucceri A, et al. Factors influencing gestational age-adjusted birthweight in a national series of 600 newborns from mothers with HIV. HIV Clin Trials 2008; 9:287.
10. Szyld EG, Warley EM, Freimanis L, et al. Maternal antiretroviral drugs during pregnancy and infant low birth weight and preterm birth. AIDS 2006; 20:2345.
11. Cotter AM, Garcia AG, Duthely ML, et al. Is antiretroviral therapy during pregnancy associated with an increased risk of preterm delivery, low birth weight, or stillbirth? J Infect Dis 2006; 193:1195.
12. Tuomala RE, Shapiro DE, Mofenson LM, et al. Antiretroviral therapy during pregnancy and the risk of an adverse outcome. N Engl J Med 2002; 346:1863.
13. Ekouevi DK, Coffie PA, Becquet R, et al. Antiretroviral therapy in pregnant women with advanced HIV disease and pregnancy outcomes in Abidjan, Côte d'Ivoire. AIDS 2008; 22:1815.
14. Njom Nlend AE, Nga Motazé A, Moyo Tetang S, et al. Preterm Birth and Low Birth Weight after In Utero Exposure to Antiretrovirals Initiated during Pregnancy in Yaoundé, Cameroon. PLoS One 2016; 11:e0150565.
15. Zash R, Jacobson DL, Diseko M, et al. Comparative Safety of Antiretroviral Treatment Regimens in Pregnancy. JAMA Pediatr 2017; 171:e172222.
16. McDonald CR, Conroy AL, Gamble JL, et al. Estradiol Levels Are Altered in Human Immunodeficiency Virus-Infected Pregnant Women Randomized to Efavirenz-Versus Lopinavir/Ritonavir-Based Antiretroviral Therapy. Clin Infect Dis 2018; 66:428.
17. Balogun KA, Guzman Lenis MS, Papp E, et al. Elevated Levels of Estradiol in Human Immunodeficiency Virus-Infected Pregnant Women on Protease Inhibitor-Based Regimens. Clin Infect Dis 2018; 66:420.
18. Papp E, Mohammadi H, Loutfy MR, et al. HIV protease inhibitor use during pregnancy is associated with decreased progesterone levels, suggesting a potential mechanism contributing to fetal growth restriction. J Infect Dis 2015; 211:10.
19. Papp E, Balogun K, Banko N, et al. Low Prolactin and High 20-α-Hydroxysteroid Dehydrogenase Levels Contribute to Lower Progesterone Levels in HIV-Infected Pregnant Women Exposed to Protease Inhibitor-Based Combination Antiretroviral Therapy. J Infect Dis 2016; 213:1532.
20. Kourtis AP, Schmid CH, Jamieson DJ, Lau J. Use of antiretroviral therapy in pregnant HIV-infected women and the risk of premature delivery: a meta-analysis. AIDS 2007; 21:607.
21. Townsend C, Schulte J, Thorne C, et al. Antiretroviral therapy and preterm delivery-a pooled analysis of data from the United States and Europe. BJOG 2010; 117:1399.
22. Powis KM, Kitch D, Ogwu A, et al. Increased risk of preterm delivery among HIV-infected women randomized to protease versus nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based HAART during pregnancy. J Infect Dis 2011; 204:506.
23. Rudin C, Spaenhauer A, Keiser O, et al. Antiretroviral therapy during pregnancy and premature birth: analysis of Swiss data. HIV Med 2011; 12:228.
24. Lopez M, Figueras F, Hernandez S, et al. Association of HIV infection with spontaneous and iatrogenic preterm delivery: effect of HAART. AIDS 2012; 26:37.
25. Sibiude J, Warszawski J, Tubiana R, et al. Premature delivery in HIV-infected women starting protease inhibitor therapy during pregnancy: role of the ritonavir boost? Clin Infect Dis 2012; 54:1348.
26. Patel K, Shapiro DE, Brogly SB, et al. Prenatal protease inhibitor use and risk of preterm birth among HIV-infected women initiating antiretroviral drugs during pregnancy. J Infect Dis 2010; 201:1035.
27. Chou R, Cantor AG, Zakher B, Bougatsos C. Screening for HIV in pregnant women: systematic review to update the 2005 U.S. Preventive Services Task Force recommendation. Ann Intern Med 2012; 157:719.
28. Li N, Sando MM, Spiegelman D, et al. Antiretroviral Therapy in Relation to Birth Outcomes among HIV-infected Women: A Cohort Study. J Infect Dis 2016; 213:1057.
29. Fowler MG, Qin M, Fiscus SA, et al. Benefits and Risks of Antiretroviral Therapy for Perinatal HIV Prevention. N Engl J Med 2016; 375:1726.
30. Chagomerana MB, Miller WC, Pence BW, et al. PMTCT Option B+ Does Not Increase Preterm Birth Risk and May Prevent Extreme Prematurity: A Retrospective Cohort Study in Malawi. J Acquir Immune Defic Syndr 2017; 74:367.
31. European Pregnancy and Paediatric HIV Cohort Collaboration (EPPICC) Study Group. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor backbones and pregnancy outcomes. AIDS 2019; 33:295.
32. Schneidman J, Lee T, Sauve L, et al. Type and timing of antiretroviral therapy during pregnancy: Impact on risk of preterm delivery and small-for-gestational age births in Canada, a retrospective cohort study. Int J Gynaecol Obstet 2023; 162:614.
33. Saint-Lary L, Benevent J, Damase-Michel C, et al. Adverse perinatal outcomes associated with prenatal exposure to protease-inhibitor-based versus non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based antiretroviral combinations in pregnant women with HIV infection: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2023; 23:80.
34. Lockman S, Brummel SS, Ziemba L, et al. Efficacy and safety of dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide fumarate or tenofovir disoproxil fumarate, and efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate HIV antiretroviral therapy regimens started in pregnancy (IMPAACT 2010/VESTED): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2021; 397:1276.
35. Hoffman RM, Brummel SS, Britto P, et al. Adverse Pregnancy Outcomes Among Women Who Conceive on Antiretroviral Therapy. Clin Infect Dis 2019; 68:273.
36. Wall KM, Haddad LB, Mehta CC, et al. Miscarriage among women in the United States Women's Interagency HIV Study, 1994-2017. Am J Obstet Gynecol 2019; 221:347.e1.
37. AP Registry. The Antiretroviral Pregnancy Registry Interim Report: 1 January 1989 through 31 January 2024. Available at: http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf (Accessed on January 22, 2025).
38. Williams PL, Crain MJ, Yildirim C, et al. Congenital anomalies and in utero antiretroviral exposure in human immunodeficiency virus-exposed uninfected infants. JAMA Pediatr 2015; 169:48.
39. Bérard A, Sheehy O, Zhao JP, et al. Antiretroviral combination use during pregnancy and the risk of major congenital malformations. AIDS 2017; 31:2267.
40. Currier JS. Sex differences in antiretroviral therapy toxicity: lactic acidosis, stavudine, and women. Clin Infect Dis 2007; 45:261.
41. Bolhaar MG, Karstaedt AS. A high incidence of lactic acidosis and symptomatic hyperlactatemia in women receiving highly active antiretroviral therapy in Soweto, South Africa. Clin Infect Dis 2007; 45:254.
42. Pacheco SE, McIntosh K, Lu M, et al. Effect of perinatal antiretroviral drug exposure on hematologic values in HIV-uninfected children: An analysis of the women and infants transmission study. J Infect Dis 2006; 194:1089.
43. European Collaborative Study. Levels and patterns of neutrophil cell counts over the first 8 years of life in children of HIV-1-infected mothers. AIDS 2004; 18:2009.
44. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al. Lamivudine-zidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1. JAMA 2001; 285:2083.
45. Blanche S, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999; 354:1084.
46. Barret B, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS 2003; 17:1769.
47. Benhammou V, Tardieu M, Warszawski J, et al. Clinical mitochondrial dysfunction in uninfected children born to HIV-infected mothers following perinatal exposure to nucleoside analogues. Environ Mol Mutagen 2007; 48:173.
48. Sperling RS, Shapiro DE, McSherry GD, et al. Safety of the maternal-infant zidovudine regimen utilized in the Pediatric AIDS Clinical Trial Group 076 Study. AIDS 1998; 12:1805.
49. Nucleoside exposure in the children of HIV-infected women receiving antiretroviral drugs: absence of clear evidence for mitochondrial disease in children who died before 5 years of age in five United States cohorts. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:261.
50. Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. Absence of cardiac toxicity of zidovudine in infants. Pediatric Pulmonary and Cardiac Complications of Vertically Transmitted HIV Infection Study Group. N Engl J Med 2000; 343:759.
51. European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32:380.
52. Alimenti A, Forbes JC, Oberlander TF, et al. A prospective controlled study of neurodevelopment in HIV-uninfected children exposed to combination antiretroviral drugs in pregnancy. Pediatrics 2006; 118:e1139.
53. Brogly SB, Ylitalo N, Mofenson LM, et al. In utero nucleoside reverse transcriptase inhibitor exposure and signs of possible mitochondrial dysfunction in HIV-uninfected children. AIDS 2007; 21:929.
54. Hanson IC, Antonelli TA, Sperling RS, et al. Lack of tumors in infants with perinatal HIV-1 exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999; 20:463.
55. Brogly S, Williams P, Seage GR 3rd, Van Dyke R. In utero nucleoside reverse transcriptase inhibitor exposure and cancer in HIV-uninfected children: an update from the pediatric AIDS clinical trials group 219 and 219C cohorts. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41:535.
56. Hankin C, Lyall H, Peckham C, Tookey P. Monitoring death and cancer in children born to HIV-infected women in England and Wales: use of HIV surveillance and national routine data. AIDS 2007; 21:867.
57. Benhammou V, Warszawski J, Bellec S, et al. Incidence of cancer in children perinatally exposed to nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS 2008; 22:2165.
58. Hleyhel M, Goujon S, Sibiude J, et al. Risk of cancer in children exposed to antiretroviral nucleoside analogues in utero: The french experience. Environ Mol Mutagen 2019; 60:404.
59. Ivy W 3rd, Nesheim SR, Paul SM, et al. Cancer Among Children With Perinatal Exposure to HIV and Antiretroviral Medications–New Jersey, 1995-2010. J Acquir Immune Defic Syndr 2015; 70:62.
60. Vannappagari V, Koram N, Albano J, et al. Abacavir and lamivudine exposures during pregnancy and non-defect adverse pregnancy outcomes: data from the antiretroviral pregnancy registry. J Acquir Immune Defic Syndr 2015; 68:359.
61. Best BM, Mirochnick M, Capparelli EV, et al. Impact of pregnancy on abacavir pharmacokinetics. AIDS 2006; 20:553.
62. Schalkwijk S, Colbers A, Konopnicki D, et al. The pharmacokinetics of abacavir 600 mg once daily in HIV-1-positive pregnant women. AIDS 2016; 30:1239.
63. Consolidated guidelines on HIV prevention, testing, treatment, service delivery and monitoring: recommendations for a public health approach. World Health Organization. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240031593. (Accessed on January 22, 2025).
64. Colbers AP, Hawkins DA, Gingelmaier A, et al. The pharmacokinetics, safety and efficacy of tenofovir and emtricitabine in HIV-1-infected pregnant women. AIDS 2013; 27:739.
65. Benaboud S, Tréluyer JM, Urien S, et al. Pregnancy-related effects on lamivudine pharmacokinetics in a population study with 228 women. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:776.
66. Gibb DM, Kizito H, Russell EC, et al. Pregnancy and infant outcomes among HIV-infected women taking long-term ART with and without tenofovir in the DART trial. PLoS Med 2012; 9:e1001217.
67. Pintye J, Baeten JM, Celum C, et al. Maternal Tenofovir Disoproxil Fumarate Use During Pregnancy Is Not Associated With Adverse Perinatal Outcomes Among HIV-infected East African Women: A Prospective Study. J Infect Dis 2017; 216:1561.
68. Rough K, Seage GR 3rd, Williams PL, et al. Birth Outcomes for Pregnant Women with HIV Using Tenofovir-Emtricitabine. N Engl J Med 2018; 378:1593.
69. Van Rompay KK, Durand-Gasselin L, Brignolo LL, et al. Chronic administration of tenofovir to rhesus macaques from infancy through adulthood and pregnancy: summary of pharmacokinetics and biological and virological effects. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3144.
70. Mofenson LM, Baggaley RC, Mameletzis I. Tenofovir disoproxil fumarate safety for women and their infants during pregnancy and breastfeeding. AIDS 2017; 31:213.
71. M le Roux S, Jao J, Brittain K, et al. Tenofovir exposure in utero and linear growth in HIV-exposed, uninfected infants. AIDS 2017; 31:97.
72. Salvadori N, Fan B, Teeyasoontranon W, et al. Maternal and Infant Bone Mineral Density 1 Year After Delivery in a Randomized, Controlled Trial of Maternal Tenofovir Disoproxil Fumarate to Prevent Mother-to-child Transmission of Hepatitis B Virus. Clin Infect Dis 2019; 69:144.
73. Siberry GK, Williams PL, Mendez H, et al. Safety of tenofovir use during pregnancy: early growth outcomes in HIV-exposed uninfected infants. AIDS 2012; 26:1151.
74. Liotta G, Floridia M, Andreotti M, et al. Growth indices in breastfed infants pre and postnatally exposed to tenofovir compared with tenofovir-unexposed infants. AIDS 2016; 30:525.
75. Stranix-Chibanda L, Tierney C, Pinilla M, et al. Effect on growth of exposure to maternal antiretroviral therapy in breastmilk versus extended infant nevirapine prophylaxis among HIV-exposed perinatally uninfected infants in the PROMISE randomized trial. PLoS One 2021; 16:e0255250.
76. Siberry GK, Jacobson DL, Kalkwarf HJ, et al. Lower Newborn Bone Mineral Content Associated With Maternal Use of Tenofovir Disoproxil Fumarate During Pregnancy. Clin Infect Dis 2015; 61:996.
77. Tarantal AF, Castillo A, Ekert JE, et al. Fetal and maternal outcome after administration of tenofovir to gravid rhesus monkeys (Macaca mulatta). J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:207.
78. Siberry GK, Tierney C, Stranix-Chibanda L, et al. P1084s: impact of maternal tenofovir disoproxil fumarate (TDF) use on HIV-exposed newborn bone mineral content. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 2016, Boston, MA. Abs. 36.
79. Kinai E, Nguyen HDT, Do HQ, et al. Influence of maternal use of tenofovir disoproxil fumarate or zidovudine in Vietnamese pregnant women with HIV on infant growth, renal function, and bone health. PLoS One 2021; 16:e0250828.
80. Kapito-Tembo AP, Bauleni A, Wesevich A, et al. Growth and Neurodevelopment Outcomes in HIV-, Tenofovir-, and Efavirenz-Exposed Breastfed Infants in the PMTCT Option B+ Program in Malawi. J Acquir Immune Defic Syndr 2021; 86:81.
81. Wen WH, Chen HL, Shih TT, et al. Long-term growth and bone development in children of HBV-infected mothers with and without fetal exposure to tenofovir disoproxil fumarate. J Hepatol 2020; 72:1082.
82. Baltrusaitis K, Makanani B, Tierney C, et al. Maternal and infant renal safety following tenofovir disoproxil fumarate exposure during pregnancy in a randomized control trial. BMC Infect Dis 2022; 22:634.
83. Stranix-Chibanda L, Tierney C, Sebikari D, et al. Impact of postpartum tenofovir-based antiretroviral therapy on bone mineral density in breastfeeding women with HIV enrolled in a randomized clinical trial. PLoS One 2021; 16:e0246272.
84. Benaboud S, Hirt D, Launay O, et al. Pregnancy-related effects on tenofovir pharmacokinetics: a population study with 186 women. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:857.
85. Best BM, Burchett S, Li H, et al. Pharmacokinetics of tenofovir during pregnancy and postpartum. HIV Med 2015; 16:502.
86. Brooks KM, Momper JD, Pinilla M, et al. Pharmacokinetics of tenofovir alafenamide with and without cobicistat in pregnant and postpartum women living with HIV. AIDS 2021; 35:407.
87. Bukkems VE, Necsoi C, Hidalgo Tenorio C, et al. Tenofovir Alafenamide Plasma Concentrations Are Reduced in Pregnant Women Living With Human Immunodeficiency Virus (HIV): Data From the PANNA Network. Clin Infect Dis 2022; 75:623.
88. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med 1994; 331:1173.
89. White A, Eldridge R, Andrews E. Birth outcomes following zidovudine exposure in pregnant women: the Antiretroviral Pregnancy Registry. Acta Paediatr Suppl 1997; 421:86.
90. Tariq S, Townsend CL, Cortina-Borja M, et al. Use of zidovudine-sparing HAART in pregnant HIV-infected women in Europe: 2000-2009. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 57:326.
91. Newschaffer CJ, Cocroft J, Anderson CE, et al. Prenatal zidovudine use and congenital anomalies in a medicaid population. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:249.
92. Sibiude J, Le Chenadec J, Bonnet D, et al. In utero exposure to zidovudine and heart anomalies in the ANRS French perinatal cohort and the nested PRIMEVA randomized trial. Clin Infect Dis 2015; 61:270.
93. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med 2014; 11:e1001635.
94. Vannappagari V, Albano JD, Koram N, et al. Prenatal exposure to zidovudine and risk for ventricular septal defects and congenital heart defects: data from the Antiretroviral Pregnancy Registry. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016; 197:6.
95. Culnane M, Fowler M, Lee SS, et al. Lack of long-term effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 219/076 Teams. JAMA 1999; 281:151.
96. Vannappagari V, Koram N, Albano J, et al. Association between in utero zidovudine exposure and nondefect adverse birth outcomes: analysis of prospectively collected data from the Antiretroviral Pregnancy Registry. BJOG 2016; 123:910.
97. O'Sullivan MJ, Boyer PJ, Scott GB, et al. The pharmacokinetics and safety of zidovudine in the third trimester of pregnancy for women infected with human immunodeficiency virus and their infants: phase I acquired immunodeficiency syndrome clinical trials group study (protocol 082). Zidovudine Collaborative Working Group. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1510.
98. Ford N, Mofenson L, Shubber Z, et al. Safety of efavirenz in the first trimester of pregnancy: an updated systematic review and meta-analysis. AIDS 2014; 28 Suppl 2:S123.
99. Mofenson LM, Watts DH. Safety of pediatric HIV elimination: the growing population of HIV- and antiretroviral-exposed but uninfected infants. PLoS Med 2014; 11:e1001636.
100. Brogly SB, Abzug MJ, Watts DH, et al. Birth defects among children born to human immunodeficiency virus-infected women: pediatric AIDS clinical trials protocols 219 and 219C. Pediatr Infect Dis J 2010; 29:721.
101. Knapp KM, Brogly SB, Muenz DG, et al. Prevalence of congenital anomalies in infants with in utero exposure to antiretrovirals. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:164.
102. Nightingale SL. From the Food and Drug Administration. JAMA 1998; 280:1472.
103. Shanske AL. Bilateral oblique facial clefts and extremity anomaly in an infant after intrauterine efavirenz exposure and review of its teratogenic risk. AIDS 2012; 26:1775.
104. Williams J, Mai CT, Mulinare J, et al. Updated estimates of neural tube defects prevented by mandatory folic Acid fortification – United States, 1995-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015; 64:1.
105. Zash R, Holmes L, Diseko M, et al. Neural-Tube Defects and Antiretroviral Treatment Regimens in Botswana. N Engl J Med 2019; 381:827.
106. Williams PL, Yildirim C, Chadwick EG, et al. Association of maternal antiretroviral use with microcephaly in children who are HIV-exposed but uninfected (SMARTT): a prospective cohort study. Lancet HIV 2020; 7:e49.
107. Cassidy AR, Williams PL, Leidner J, et al. In Utero Efavirenz Exposure and Neurodevelopmental Outcomes in HIV-exposed Uninfected Children in Botswana. Pediatr Infect Dis J 2019; 38:828.
108. Boivin MJ, Maliwichi-Senganimalunje L, Ogwang LW, et al. Neurodevelopmental effects of ante-partum and post-partum antiretroviral exposure in HIV-exposed and uninfected children versus HIV-unexposed and uninfected children in Uganda and Malawi: a prospective cohort study. Lancet HIV 2019; 6:e518.
109. de Ruiter A, Taylor GP, Clayden P, et al. British HIV Association guidelines for the management of HIV infection in pregnant women 2012 (2014 interim review). HIV Med 2014; 15 Suppl 4:1.
110. Kintu K, Malaba TR, Nakibuka J, et al. Dolutegravir versus efavirenz in women starting HIV therapy in late pregnancy (DolPHIN-2): an open-label, randomised controlled trial. Lancet HIV 2020; 7:e332.
111. João EC, Morrison RL, Shapiro DE, et al. Raltegravir versus efavirenz in antiretroviral-naive pregnant women living with HIV (NICHD P1081): an open-label, randomised, controlled, phase 4 trial. Lancet HIV 2020; 7:e322.
112. Cressey TR, Stek A, Capparelli E, et al. Efavirenz pharmacokinetics during the third trimester of pregnancy and postpartum. J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 59:245.
113. Colbers A, Gingelmaier A, van der Ende M, et al. Pharmacokinetics, safety and transplacental passage of rilpivirine in pregnancy: two cases. AIDS 2014; 28:288.
114. Schalkwijk S, Colbers A, Konopnicki D, et al. Lowered Rilpivirine Exposure During the Third Trimester of Pregnancy in Human Immunodeficiency Virus Type 1-Infected Women. Clin Infect Dis 2017; 65:1335.
115. Hitti J, Frenkel LM, Stek AM, et al. Maternal toxicity with continuous nevirapine in pregnancy: results from PACTG 1022. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36:772.
116. Timmermans S, Tempelman C, Godfried MH, et al. Nelfinavir and nevirapine side effects during pregnancy. AIDS 2005; 19:795.
117. Joy S, Poi M, Hughes L, et al. Third-trimester maternal toxicity with nevirapine use in pregnancy. Obstet Gynecol 2005; 106:1032.
118. Lyons F, Hopkins S, Kelleher B, et al. Maternal hepatotoxicity with nevirapine as part of combination antiretroviral therapy in pregnancy. HIV Med 2006; 7:255.
119. Ford N, Calmy A, Andrieux-Meyer I, et al. Adverse events associated with nevirapine use in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. AIDS 2013; 27:1135.
120. Mirochnick M, Siminski S, Fenton T, et al. Nevirapine pharmacokinetics in pregnant women and in their infants after in utero exposure. Pediatr Infect Dis J 2001; 20:803.
121. Visnegarwala F, Krause KL, Musher DM. Severe diabetes associated with protease inhibitor therapy. Ann Intern Med 1997; 127:947.
122. Eastone JA, Decker CF. New-onset diabetes mellitus associated with use of protease inhibitor. Ann Intern Med 1997; 127:948.
123. Dube MP, Sattler FR. Metabolic complications of antiretroviral therapies. AIDS Clin Care 1998; 10:41.
124. Hitti J, Andersen J, McComsey G, et al. Protease inhibitor-based antiretroviral therapy and glucose tolerance in pregnancy: AIDS Clinical Trials Group A5084. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:331.e1.
125. Tang JH, Sheffield JS, Grimes J, et al. Effect of protease inhibitor therapy on glucose intolerance in pregnancy. Obstet Gynecol 2006; 107:1115.
126. Watts DH, Balasubramanian R, Maupin RT Jr, et al. Maternal toxicity and pregnancy complications in human immunodeficiency virus-infected women receiving antiretroviral therapy: PACTG 316. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:506.
127. Tuomala RE, Watts DH, Li D, et al. Improved obstetric outcomes and few maternal toxicities are associated with antiretroviral therapy, including highly active antiretroviral therapy during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:449.
128. Furco A, Gosrani B, Nicholas S, et al. Successful use of darunavir, etravirine, enfuvirtide and tenofovir/emtricitabine in pregnant woman with multiclass HIV resistance. AIDS 2009; 23:434.
129. Ivanovic J, Bellagamba R, Nicastri E, et al. Use of darunavir/ritonavir once daily in treatment-naive pregnant woman: pharmacokinetics, compartmental exposure, efficacy and safety. AIDS 2010; 24:1083.
130. Jaworsky D, Thompson C, Yudin MH, et al. Use of newer antiretroviral agents, darunavir and etravirine with or without raltegravir, in pregnancy: a report of two cases. Antivir Ther 2010; 15:677.
131. Colbers A, Moltó J, Ivanovic J, et al. Pharmacokinetics of total and unbound darunavir in HIV-1-infected pregnant women. J Antimicrob Chemother 2015; 70:534.
132. Zorrilla CD, Wright R, Osiyemi OO, et al. Total and unbound darunavir pharmacokinetics in pregnant women infected with HIV-1: results of a study of darunavir/ritonavir 600/100 mg administered twice daily. HIV Med 2014; 15:50.
133. Stek A, Best BM, Wang J, et al. Pharmacokinetics of Once Versus Twice Daily Darunavir in Pregnant HIV-Infected Women. J Acquir Immune Defic Syndr 2015; 70:33.
134. Ripamonti D, Cattaneo D, Maggiolo F, et al. Atazanavir plus low-dose ritonavir in pregnancy: pharmacokinetics and placental transfer. AIDS 2007; 21:2409.
135. Conradie F, Zorrilla C, Josipovic D, et al. Safety and exposure of once-daily ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infected pregnant women. HIV Med 2011; 12:570.
136. Mirochnick M, Best BM, Stek AM, et al. Atazanavir pharmacokinetics with and without tenofovir during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 56:412.
137. Eley T, Bertz R, Hardy H, Burger D. Atazanavir pharmacokinetics, efficacy and safety in pregnancy: a systematic review. Antivir Ther 2013; 18:361.
138. Kreitchmann R, Best BM, Wang J, et al. Pharmacokinetics of an increased atazanavir dose with and without tenofovir during the third trimester of pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63:59.
139. Stek AM, Mirochnick M, Capparelli E, et al. Reduced lopinavir exposure during pregnancy. AIDS 2006; 20:1931.
140. Mirochnick M, Best BM, Stek AM, et al. Lopinavir exposure with an increased dose during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 49:485.
141. Khuong-Josses MA, Azerad D, Boussaïri A, Ekoukou D. Comparison of lopinavir level between the two formulations (soft-gel capsule and tablet) in HIV-infected pregnant women. HIV Clin Trials 2007; 8:254.
142. Bouillon-Pichault M, Jullien V, Azria E, et al. Population analysis of the pregnancy-related modifications in lopinavir pharmacokinetics and their possible consequences for dose adjustment. J Antimicrob Chemother 2009; 63:1223.
143. Best BM, Stek AM, Mirochnick M, et al. Lopinavir tablet pharmacokinetics with an increased dose during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 54:381.
144. Zash R, Holmes K, Diseko M, et al. Update on neural tube defects with antiretroviral exposure in the Tsepamo study, Botswana. Presented at the 24th International AIDS Conference, Montreal, Canada, July 2022.
145. Gill MM, Khumalo P, Chouraya C, et al. Strengthening the Evidence: Similar Rates of Neural Tube Defects Among Deliveries Regardless of Maternal HIV Status and Dolutegravir Exposure in Hospital Birth Surveillance in Eswatini. Open Forum Infect Dis 2023; 10:ofad441.
146. US FDA. Juluca, Tivicay, Triumeq (dolutegravir): FDA to Evaluate – Potential Risk of Neural Tube Birth Defects https://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm608168.htm (Accessed on August 26, 2022).
147. WHO statement on dolutegravir. Geneva May 18, 2018. http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Statement_on_DTG_18May_2018final.pdf?ua=1 (Accessed on August 26, 2022).
148. Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Neural-Tube Defects with Dolutegravir Treatment from the Time of Conception. N Engl J Med 2018; 379:979.
149. Raesima MM, Ogbuabo CM, Thomas V, et al. Dolutegravir Use at Conception – Additional Surveillance Data from Botswana. N Engl J Med 2019; 381:885.
150. Zash R, Jacobson DL, Diseko M, et al. Comparative safety of dolutegravir-based or efavirenz-based antiretroviral treatment started during pregnancy in Botswana: an observational study. Lancet Glob Health 2018; 6:e804.
151. Vannappagari V, Thorne C, for APR and EPPICC. Pregnancy and Neonatal Outcomes Following Prenatal Exposure to Dolutegravir. J Acquir Immune Defic Syndr 2019; 81:371.
152. Patel K, Huo Y, Jao J, et al. Dolutegravir in Pregnancy as Compared with Current HIV Regimens in the United States. N Engl J Med 2022; 387:799.
153. Waitt C, Orrell C, Walimbwa S, et al. Safety and pharmacokinetics of dolutegravir in pregnant mothers with HIV infection and their neonates: A randomised trial (DolPHIN-1 study). PLoS Med 2019; 16:e1002895.
154. Mulligan N, Best BM, Wang J, et al. Dolutegravir pharmacokinetics in pregnant and postpartum women living with HIV. AIDS 2018; 32:729.
155. Shamsuddin H, Raudenbush CL, Sciba BL, et al. Evaluation of Neural Tube Defects (NTDs) After Exposure to Raltegravir During Pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2019; 81:247.
156. Watts DH, Stek A, Best BM, et al. Raltegravir pharmacokinetics during pregnancy. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67:375.
157. Blonk MI, Colbers AP, Hidalgo-Tenorio C, et al. Raltegravir in HIV-1-Infected Pregnant Women: Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy. Clin Infect Dis 2015; 61:809.
158. Momper JD, Best BM, Wang J, et al. Elvitegravir/cobicistat pharmacokinetics in pregnant and postpartum women with HIV. AIDS 2018; 32:2507.
159. Badell ML, Sheth AN, Momplaisir F, et al. A Multicenter Analysis of Elvitegravir Use During Pregnancy on HIV Viral Suppression and Perinatal Outcomes. Open Forum Infect Dis 2019; 6:ofz129.
160. Holt LM, Short WR, Momplaisir F, et al. Bictegravir Use During Pregnancy: A Multicenter Retrospective Analysis Evaluating HIV Viral Suppression and Perinatal Outcomes. Clin Infect Dis 2024; 79:1258.
161. Zhang H, Hindman JT, Lin L, et al. A study of the pharmacokinetics, safety, and efficacy of bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in virologically suppressed pregnant women with HIV. AIDS 2024; 38:F1.
162. Patel P, Ford SL, Baker M, et al. Pregnancy outcomes and pharmacokinetics in pregnant women living with HIV exposed to long-acting cabotegravir and rilpivirine in clinical trials. HIV Med 2023; 24:568.
163. Momper JD, Wang J, Stek A, et al. Pharmacokinetics of darunavir and cobicistat in pregnant and postpartum women with HIV. AIDS 2021; 35:1191.