dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Điều trị viêm động mạch tế bào khổng lồ

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA, còn gọi là bệnh Horton, viêm động mạch sọ và viêm động mạch thái dương) là bệnh viêm mạch hệ thống phổ biến nhất ở Bắc Mỹ và Châu Âu 1,2. GCA chỉ ảnh hưởng đến người lớn tuổi, với tỷ lệ mắc đỉnh điểm giữa độ tuổi 70 và 79 3. Nhiều đặc điểm lâm sàng của bệnh này là do viêm mạch của các nhánh ngoài sọ nhỏ của động mạch cảnh. Một trong những biến chứng tiềm ẩn đáng lo ngại nhất của GCA là mất thị lực, điều này là cơ sở để bắt đầu dùng glucocorticoid kịp thời ngay khi nghi ngờ chẩn đoán. Tuy nhiên, bệnh có thể lan rộng và ảnh hưởng đến động mạch chủ, dẫn đến phình động mạch chủ ngực, và có thể gây hẹp mạch ở các động mạch lớn, dẫn đến các triệu chứng thiếu máu cục bộ ở các chi.

Bài viết này sẽ xem xét việc điều trị và tiên lượng của GCA. Các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của rối loạn này được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của viêm động mạch tế bào khổng lồ” và “Chẩn đoán viêm động mạch tế bào khổng lồ”.)

QUẢN LÝ BAN ĐẦU

Không mất thị lực khi chẩn đoán

Glucocorticoid

Đối với tất cả bệnh nhân viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA), chúng tôi khuyến nghị điều trị ban đầu bằng glucocorticoïdes liều cao thay vì liều trung bình của glucocorticoids. Liều lượng và đường dùng cụ thể của glucocorticoids cho GCA mới được chẩn đoán khác nhau tùy thuộc vào việc bệnh nhân có hay không có tình trạng mất thị lực đe dọa hoặc đã xác định tại thời điểm chẩn đoán. (Xem ‘Mất thị lực đe dọa hoặc đã xác định khi chẩn đoán’ bên dưới.)

Đối với bệnh nhân không có dấu hiệu tổn thương cơ quan thiếu máu cục bộ (ví dụ: mất thị lực), chúng tôi bắt đầu liệu pháp glucocorticoid bằng prednisone 40 đến 60 mg/ngày (hoặc tương đương) được dùng liều duy nhất hàng ngày, với mục tiêu giảm triệu chứng và ngăn ngừa mất thị lực. Trong các trường hợp được chọn mà các triệu chứng hồi phục vẫn tiếp diễn hoặc nặng hơn, liều có thể được tăng lên cho đến khi đạt được kiểm soát triệu chứng (tối đa là prednisone 80 mg hoặc tương đương).

Chúng tôi không sử dụng liều thấp glucocorticoïdes (ví dụ: prednisone <40 mg/ngày) làm liệu pháp ban đầu ở bất kỳ bệnh nhân nào mới được chẩn đoán mắc GCA. Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển độc tính glucocorticoid, chúng tôi cũng sử dụng liều cao glucocorticoïdes và bổ sung một tác nhân tiết kiệm glucocorticoid. Phương pháp sử dụng tác nhân tiết kiệm glucocorticoid và giảm liều glucocorticoid được thảo luận chi tiết bên dưới. (Xem bên dưới ‘Tác nhân tiết kiệm glucocorticoid ở các bệnh nhân được chọn’ và ‘Giảm liều glucocorticoid’.)

Bệnh nhân thường báo cáo sự cải thiện đáng kể của nhiều triệu chứng liên quan đến GCA (ví dụ: đau đầu, sốt, cảm thấy khó chịu) trong vòng 24 đến 48 giờ sau khi dùng glucocorticoid. Chẩn đoán GCA nên được đánh giá lại ở những bệnh nhân kháng trị với liệu pháp glucocorticoid đầy đủ, đặc biệt trong các trường hợp sinh thiết động mạch thái dương và các nghiên cứu hình ảnh âm tính. (Xem “Chẩn đoán viêm động mạch tế bào khổng lồ”, phần ‘Chẩn đoán’.)

Hiệu quả – Mặc dù chưa được nghiên cứu trong thử nghiệm ngẫu nhiên, vai trò của glucocorticoid trong việc phòng ngừa mất thị lực được hỗ trợ bởi dữ liệu quan sát và hàng thập kỷ kinh nghiệm lâm sàng 4-6. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 245 bệnh nhân mắc GCA đã được xác nhận bằng sinh thiết, tất cả đều được điều trị bằng glucocorticoid, mất thị lực vĩnh viễn được tìm thấy ở 34 bệnh nhân (14 phần trăm) 5. Tuy nhiên, mất thị lực xảy ra ở 32 trong số 34 bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng glucocorticoid. Trong hai trường hợp mất thị lực mới xuất hiện sau khi bắt đầu dùng glucocorticoid, một trường hợp xảy ra sau tám ngày điều trị, và trường hợp còn lại xảy ra ba năm sau khi lần đầu tiên dùng glucocorticoid và một năm sau khi ngưng thuốc khi tốc độ lắng hồng cầu (EЅR) bình thường và do đó khó liên quan đến GCA. Trong một nghiên cứu khác trên 144 bệnh nhân mắc GCA đã được xác nhận bằng sinh thiết được mô tả trong tài liệu nhãn khoa, không bệnh nhân nào trong số 53 bệnh nhân có thị lực bình thường khi khám lại bị mất thị lực sau khi bắt đầu dùng glucocorticoid 6. Trong số 91 bệnh nhân bị mất thị lực khi khám, 9 người bị mất thị lực thêm sau khi bắt đầu dùng glucocorticoid, tất cả đều trong vòng 5 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị. Do đó, nếu thị lực còn nguyên vẹn tại thời điểm chẩn đoán GCA, việc điều trị bằng glucocorticoid dường như làm giảm nguy cơ mất thị lực xuống dưới 1 phần trăm.

Dữ liệu liên quan đến liều ban đầu – Hiện chưa có thử nghiệm lâm sàng nào so sánh các liều glucocorticoid uống ban đầu khác nhau cho bệnh GCA mới được chẩn đoán; tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng và dữ liệu quan sát cho thấy hầu hết bệnh nhân GCA đều đáp ứng triệu chứng trong vòng 1 đến 7 ngày với liều 40 đến 60 mg prednisone uống prednisone (hoặc tương đương) 4,7-10. Ví dụ, một nghiên cứu dựa trên quần thể với 120 bệnh nhân GCA cho thấy tất cả bệnh nhân đều phản ứng nhanh với liều ban đầu trung bình 60 mg prednisone hàng ngày 7.

Phương pháp tiếp cận liều glucocorticoid ban đầu của chúng tôi phù hợp với hướng dẫn của Liên minh Hiệp hội Viêm khớp Châu Âu (EULAR; trước đây là Liên đoàn Châu Âu Chống Viêm khớp), vốn khuyến nghị liều khởi đầu cố định prednisone từ 40 đến 60 mg mỗi ngày (hoặc tương đương) 11. Ngược lại, hướng dẫn của Trường Cao đẳng Viêm khớp Hoa Kỳ (ACR) khuyến nghị liều khởi đầu là 1 mg/kg prednisone hoặc tương đương, tối đa 80 mg mỗi ngày 12,13. Sự ưu tiên của chúng tôi dựa trên thực tế là phần lớn các thử nghiệm lâm sàng đã sử dụng liều khởi đầu cố định prednisone 60 mg mỗi ngày, và rằng còn thiếu dữ liệu chất lượng cao bổ sung về liều khởi đầu tối ưu của glucocorticoid trong GCA. Chúng tôi không sử dụng liều khởi đầu dưới 40 mg/ngày, vì việc sử dụng các liều này chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống.

Chưa có đủ bằng chứng để biện minh cho việc sử dụng ban đầu glucocorticoid dạng xung tĩnh mạch ở tất cả bệnh nhân GCA, mặc dù chúng được khuyến nghị ở bệnh nhân bị mất thị lực khi khám (xem ‘Mất thị lực đe dọa hoặc đã xác lập khi chẩn đoán’ bên dưới). Một thử nghiệm ngẫu nhiên với 164 bệnh nhân GCA (không có tổn thương mắt khi khám) không tìm thấy sự khác biệt về liều lượng glucocorticoid tích lũy hoặc số lượng biến chứng GCA khi so sánh ba phác đồ glucocorticoid khác nhau, hai phác đồ bao gồm các chế độ glucocorticoid xung khác nhau trên nền prednisone uống (240 mg xung tĩnh mạch methylprednisolone theo sau là prednisone uống 0,7 mg/kg/ngày hoặc methylprednisolone xung tĩnh mạch 240 mg theo sau là 0,5 mg/kg/ngày) và phác đồ còn lại chỉ bao gồm prednisone uống (0,7 mg/kg/ngày) 14. Một nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ khác trên 27 bệnh nhân không có tổn thương mắt cho thấy việc bổ sung liệu pháp glucocorticoid xung ban đầu dẫn đến giảm tổng phơi nhiễm glucocorticoid và tỷ lệ tái phát thấp hơn 15. Tuy nhiên, cả hai thử nghiệm ngẫu nhiên này đều không được thiết kế để đánh giá kết quả của các biến chứng về mắt.

Không có vai trò của liều dùng cách ngày – Điều trị GCA yêu cầu dùng glucocorticoid hàng ngày. Tầm quan trọng của việc dùng liều hàng ngày đã được chứng minh trong một nghiên cứu về việc sử dụng methotrexate để quản lý GCA, trong đó việc giảm liều glucocorticoid nhanh chóng xuống liều cách ngày có liên quan đến mất thị lực mới ở 8/98 bệnh nhân 16. Trong một nghiên cứu khác về các phác đồ dùng glucocorticoid, liều hàng ngày hiệu quả hơn liều cách ngày đối với việc quản lý triệu chứng 17.

Các nguy cơ của liệu pháp glucocorticoid liều cao và mạn tính đã được biết đến và bao gồm đục thủy tinh thể, gãy xương, nhiễm trùng, tăng huyết áp, đái tháo đường, loãng xương và hoại tử xương 7. Các tác dụng phụ khác của glucocorticoid bao gồm tăng cân; rụng tóc; và giòn mao mạch, điều này có thể đặc biệt có vấn đề ở người lớn tuổi dùng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu hoặc chống đông máu. (Xem “Các tác dụng phụ nghiêm trọng của glucocorticoid toàn thân”.)

Tác nhân bảo tồn glucocorticoid ở bệnh nhân được chọn

Chỉ định và cơ sở lý luận

Đối với bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc GCA với nguy cơ tăng tác dụng phụ liên quan đến glucocorticoid, chúng tôi đề xuất bổ sung tocilizumab vào glucocorticoid. Những bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển các tác dụng phụ hoặc biến chứng liên quan đến glucocorticoid bao gồm những người bị loãng xương, đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc tăng nhãn áp. Chúng tôi cũng bổ sung tocilizumab khi tái phát bệnh lần đầu, điều này sẽ được thảo luận thêm bên dưới. (Xem ‘Tocilizumab’ bên dưới và ‘Quản lý’ bên dưới.)

Upadacitinib hoặc methotrexate có thể được sử dụng như một tác nhân tiết kiệm glucocorticoid thay thế cho những bệnh nhân không thể sử dụng tocilizumab do các yếu tố như tính khả dụng, chi phí, nhiễm trùng tái phát, hoặc tiền sử thủng ruột hoặc viêm túi thừa đường tiêu hóa. (Xem ‘Upadacitinib’ bên dưới và ‘Methotrexate’ bên dưới.)

Cách tiếp cận của chúng tôi đối với việc sử dụng tác nhân tiết kiệm glucocorticoid phù hợp với hướng dẫn của EULAR 11 nhưng khác với hướng dẫn của ACR 12,13, nơi khuyến nghị sử dụng tocilizumab cho tất cả bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc GCA. Mặc dù tocilizumab có tác dụng tiết kiệm glucocorticoid và các tác dụng có lợi về tỷ lệ thuyên giảm, sự thận trọng của chúng tôi khi sử dụng tocilizumab dựa trên việc thiếu dữ liệu xác định xác nhận tính an toàn của việc phơi nhiễm tocilizumab lâu dài ở quần thể người lớn tuổi mắc nhiều bệnh đồng mắc. Hơn nữa, không có dữ liệu xác định nào cho thấy tocilizumab có khả năng giảm các tác dụng phụ liên quan đến glucocorticoid hoặc thay đổi rõ rệt tình trạng viêm ở bệnh nhân mắc bệnh mạch máu lớn. (Xem ‘Tocilizumab’ bên dưới.)

Tocilizumab

Tocilizumab được dùng dưới dạng tiêm dưới da hàng tuần 162 mg hoặc truyền tĩnh mạch hàng tháng kết hợp với glucocorticoid. Khi tocilizumab được truyền tĩnh mạch, chúng tôi thường dùng liều 8 mg/kg mỗi bốn tuần (với liều tối đa 800 mg/lần truyền). Liều thường được sử dụng hơn ở Hoa Kỳ là 6 mg/kg dựa trên sự chấp thuận của cơ quan quản lý. Tocilizumab có thể được dùng đơn trị sau khi ngừng glucocorticoid.

Ở những bệnh nhân phát triển biến cố bất lợi (ví dụ: giảm tế bào máu hoặc xét nghiệm chức năng gan bất thường) với liều ban đầu tiêu chuẩn, liều tocilizumab nên được điều chỉnh và các mũi tiêm có thể được thực hiện cách nhau hai tuần hoặc liều tĩnh mạch có thể giảm xuống còn 4 mg/kg. Các nguy cơ của tocilizumab bao gồm nhiễm trùng cơ hội, giảm bạch cầu trung tính, xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng cholesterol huyết thanh, viêm túi thừa và thủng đường tiêu hóa. Thông tin bổ sung về điều chỉnh liều và tác dụng phụ được mô tả riêng cũng như trong chủ đề thông tin thuốc Lexicomp trong. (Xem “Thuốc ức chế Interleukin 6: Sinh học, nguyên tắc sử dụng và tác dụng phụ”, phần ‘Tác dụng phụ’.)

Thời gian tối ưu của liệu pháp với tocilizumab là chưa rõ. Chúng tôi thường tiếp tục điều trị trong 12 đến 18 tháng. Nếu tình trạng thuyên giảm lâm sàng được duy trì và glucocorticoid được giảm liều thành công, chúng tôi sẽ cố gắng ngưng hoàn toàn tocilizumab. Ở một số bệnh nhân mắc bệnh tái phát đạt được tình trạng thuyên giảm bền vững với tocilizumab, chúng tôi thử giãn cách các mũi tiêm tocilizumab cách nhau hai tuần (hoặc giảm liều truyền tĩnh mạch) trong khoảng thời gian từ 6 đến 12 tháng trước khi ngưng hoàn toàn.

Một mối quan tâm thực tế khi sử dụng tocilizumab trong quản lý Viêm mạch tế bào khổng lồ (GCA) liên quan đến tác động của nó đối với các phản ứng pha cấp tính. Interleukin (IL) 6 là yếu tố thúc đẩy chính của phản ứng pha cấp tính thông qua việc cảm ứng tổng hợp các protein pha cấp tính ở gan (xem “Các phản ứng pha cấp tính”). Việc phong tỏa hoạt động của IL-6 sẽ bình thường hóa hoàn toàn ESR và protein phản ứng C (CRP), dẫn đến việc đánh giá GCA ở bệnh nhân dùng tocilizumab phải dựa vào đánh giá lâm sàng và, trong trường hợp tổn thương mạch máu lớn, các nghiên cứu hình ảnh định kỳ. Vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng về một dấu ấn đáng tin cậy của bệnh hoạt động trong GCA. (Xem ‘Theo dõi hoạt động bệnh’ bên dưới và ‘Theo dõi hình ảnh cho bệnh nhân tổn thương mạch máu lớn’ bên dưới.)

Các tác dụng có lợi của tocilizumab như một biện pháp bảo tồn glucocorticoid đã được chứng minh trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên 18,19. Trong một thử nghiệm GiACTA (Viêm mạch tế bào khổng lồ) do ngành công nghiệp tài trợ, 251 bệnh nhân mắc GCA mới được chẩn đoán hoặc tái phát đã được phân ngẫu nhiên để nhận tiêm tocilizumab dưới da hàng tuần hoặc cách hai tuần, kết hợp với việc giảm liều prednisone trong 26 tuần, hoặc giả dược kết hợp với việc giảm liều prednisone trong khoảng thời gian 26 hoặc 52 tuần 19. Bệnh nhân có bằng chứng thiếu máu võng mạc nghiêm trọng đã không được ghi danh vào nghiên cứu. Tình trạng thuyên giảm bền vững sau 52 tuần xảy ra ở 56 phần trăm nhóm tocilizumab hàng tuần và 53 phần trăm nhóm tocilizumab cách hai tuần, so với 14 phần trăm nhóm giả dược giảm liều trong 26 tuần và 18 phần trăm nhóm giả dược (chỉ prednisone) giảm liều trong 52 tuần. Khi loại trừ việc bình thường hóa nồng độ CRP khỏi định nghĩa, tình trạng thuyên giảm bền vững sau 52 tuần xảy ra ở 59 phần trăm nhóm tocilizumab hàng tuần và 55 phần trăm nhóm tocilizumab cách hai tuần, so với 20 phần trăm nhóm giả dược giảm liều trong 26 tuần và 33 phần trăm nhóm giả dược (chỉ prednisone) giảm liều trong 52 tuần. Liều prednisone trung bình tích lũy trong giai đoạn 52 tuần ở mỗi nhóm tocilizumab lần lượt là 1862 mg, so với 3296 mg ở nhóm giả dược giảm liều trong 26 tuần và 3818 mg ở nhóm giả dược giảm liều trong 52 tuần. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng phổ biến hơn ở các nhóm giả dược, hầu hết liên quan đến nhiễm trùng. Một bệnh nhân trong nhóm nhận tocilizumab cách hai tuần đã bị đợt bệnh thần kinh thị giác thiếu máu trước (AIՕN) đã được giải quyết bằng điều trị glucocorticoid.

Thông tin về tác động lâu dài của điều trị tocilizumab đối với diễn tiến bệnh còn hạn chế 18,19. Trong nghiên cứu mở rộng hai năm của thử nghiệm GiACTA, sau khi ngừng tocilizumab, các đợt tái phát là phổ biến, xảy ra ở hơn một nửa số bệnh nhân được ghi danh 20. Việc khởi động lại tocilizumab (có hoặc không có glucocorticoid) có hiệu quả trong việc phục hồi tình trạng thuyên giảm lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân. Tác dụng bảo tồn glucocorticoid của tocilizumab được chứng minh trong thử nghiệm ban đầu vẫn được duy trì qua năm thứ 3. Liều glucocorticoid tích lũy trong ba năm thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân ban đầu được phân ngẫu nhiên dùng tocilizumab so với những người ban đầu được phân ngẫu nhiên dùng giả dược (liều prednisone tích lũy trung bình 2647 mg đối với tocilizumab mỗi tuần, 3948 mg đối với tocilizumab cách hai tuần, 5277 mg đối với giả dược giảm liều prednisone trong 26 tuần, và 5323 mg đối với giả dược giảm liều prednisone trong 52 tuần). Không có phát hiện an toàn mới hoặc bất ngờ nào được báo cáo trong suốt ba năm nghiên cứu.

Vẫn cần xem liệu tocilizumab có giải quyết dứt điểm tình trạng viêm mạch và do đó ngăn ngừa sự phát triển lâu dài của phình động mạch chủ và hẹp mạch máu trên động mạch chủ hay không. Trong một báo cáo ca bệnh, một bệnh nhân mắc GCA trong tình trạng thuyên giảm rõ rệt khi dùng tocilizumab đã tử vong do nhồi máu cơ tim sau phẫu thuật và khi khám nghiệm tử thi được phát hiện có viêm động mạch hoạt động của động mạch chủ, động mạch dưới đòn và động mạch thái dương nông phải 21.

Upadacitinib

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 209 bệnh nhân mắc GCA mới chẩn đoán hoặc tái phát, upadacitinib 15 mg (dùng qua đường uống, một lần mỗi ngày) cộng với liệu trình giảm liều corticosteroid 26 tuần đã vượt trội hơn so với liệu trình giảm liều corticosteroid 52 tuần trong việc đạt được tình trạng thuyên giảm bền vững (46,4 so với 29,0 phần trăm) 22. Thuyên giảm bền vững được định nghĩa là không có dấu hiệu hoặc triệu chứng GCA từ tuần 12 đến tuần 52 và tuân thủ liệu trình giảm liều corticosteroid theo quy trình. Đáng chú ý, upadacitinib 7,5 mg không vượt trội hơn giả dược trong việc đạt được thuyên giảm bền vững.

Methotrexate

Khi được sử dụng, methotrexate thường được bắt đầu với liều 10 đến 15 mg/tuần, với việc tăng liều 5 mg/tuần sau mỗi hai đến tám tuần, lên đến 25 mg/tuần. Chúng tôi sử dụng phác đồ và phương pháp điều chỉnh liều tương tự như được sử dụng trong viêm khớp dạng thấp. (Xem “Sử dụng methotrexate trong điều trị viêm khớp dạng thấp”, phần ‘Liều lượng và dùng thuốc’.)

Dữ liệu hạn chế cho thấy methotrexate, tốt nhất là chỉ có hiệu quả vừa phải trong việc giảm liều glucocorticoid tích lũy và tỷ lệ tái phát 23. Ba thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh methotrexate với giả dược ở bệnh nhân GCA được điều trị bằng glucocorticoid đã đưa ra các kết luận khác nhau 16,24,25. Đáng chú ý, liều methotrexate được sử dụng trong các thử nghiệm này thấp so với tiêu chuẩn hiện đại, chỉ 10 đến 15 mg mỗi tuần. Một phân tích tổng hợp dữ liệu cấp độ bệnh nhân cá nhân của 161 bệnh nhân từ ba thử nghiệm này cho thấy việc bổ sung methotrexate dẫn đến giảm đáng kể về mặt thống kê liều tích lũy glucocorticoid trong 48 tuần sau khi ngẫu nhiên hóa (giảm liều tích lũy prednisone hoặc chất tương đương 842 mg), giảm tỷ lệ tái phát lần một và lần hai, và khả năng đạt được đợt giảm triệu chứng không cần glucocorticoid cao hơn 26. Các tác dụng phụ giữa hai nhóm điều trị là tương tự. Tính ưu việt của methotrexate so với giả dược chỉ xuất hiện sau 24 đến 36 tuần.

Không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào so sánh methotrexate với tocilizumab ở bệnh GCA. Trong một nghiên cứu quan sát trên bệnh nhân GCA mạch máu lớn mới khởi phát, đang được điều trị bằng đơn trị liệu glucocorticoid hoặc kết hợp với methotrexate hoặc tocilizumab, cả ba phác đồ điều trị đều kiểm soát các dấu hiệu lâm sàng và sinh hóa của GCA và viêm mạch máu được đánh giá bằng chụp cắt lớp phát xạ positron/chụp cắt lớp vi tính (PET/CT) 27. Tuy nhiên, liều prednisone tích lũy trung bình cao hơn với đơn trị liệu glucocorticoid (5637 mg), trung gian với methotrexate (4478 mg), và thấp hơn đáng kể với tocilizumab (2984 mg).

Mất thị lực tiềm tàng hoặc đã xác định khi chẩn đoán

Bệnh nhân có biểu hiện thị giác (amaurosis fugax hoặc mất thị lực một bên) hoặc các sự kiện mạch máu não (ví dụ: đột quỵ hoặc nhồi máu não thoáng qua) có thể do GCA gây ra cần liều glucocorticoide ban đầu cao hơn, cần được dùng kịp thời. Chúng tôi sử dụng 500 đến 1000 mg/ngày methylprednisolone tĩnh mạch hàng ngày trong ba ngày (sau đó là 40 đến 60 mg/ngày prednisone uống) hoặc 1 mg/kg/ngày prednisone uống (nếu không thể bắt đầu liều tĩnh mạch nhanh chóng). Mặc dù mối liên hệ giữa nhìn đôi và mất thị lực ở bệnh nhân GCA chưa được xác nhận trong tất cả các nghiên cứu, chúng tôi điều trị bệnh nhân GCA bị nhìn đôi bằng liệu trình glucocorticoide tĩnh mạch ban đầu 28.

Mặc dù chưa được xác nhận trong các nghiên cứu nghiêm ngặt, phương pháp này được sử dụng vì tầm quan trọng thiết yếu của việc ngăn ngừa suy giảm thị lực do GCA, vốn hiếm khi hồi phục được khi đã xảy ra 15. Thực tế khắc nghiệt của việc mất thị lực này là bệnh nhân hiếm khi phục hồi được thị lực hữu ích ở mắt bị ảnh hưởng 29-31. Trong một đánh giá hồi cứu 84 bệnh nhân (114 mắt) bị mất thị lực liên quan đến GCA ở mức độ khác nhau (do AΙON ở hơn 90 phần trăm bệnh nhân), không có sự khác biệt về cải thiện thị lực khi so sánh bệnh nhân được dùng glucocorticoide tĩnh mạch sau đó là liệu pháp uống (41 bệnh nhân) với bệnh nhân chỉ dùng glucocorticoide uống (43 bệnh nhân). Cải thiện thị lực chỉ được quan sát thấy ở 4 phần trăm mắt (ba bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoide tĩnh mạch và hai bệnh nhân bằng glucocorticoide uống), dựa trên sự cải thiện cả thị lực và trường thị giác trung tâm (bằng đo thị trường động và lưới Amsler) 29. Điều đáng chú ý là sự cải thiện được bệnh nhân nhận thấy và ghi nhận trên các bài kiểm tra thị lực có thể không phản ánh sự phục hồi thực sự của chức năng võng mạc hoặc dây thần kinh thị giác mà là sự bù trừ lệch tâm cho các khiếm khuyết thị giác vĩnh viễn đã mắc phải.

Dữ liệu hạn chế cho thấy thời điểm điều trị bằng glucocorticoide có thể quan trọng hơn đường dùng thuốc để ngăn ngừa các biến cố thiếu máu cục bộ nghiêm trọng trong tương lai 32. Một nghiên cứu đa trung tâm hồi cứu trên 29 bệnh nhân GCA bị mất thị lực vĩnh viễn là nghiên cứu duy nhất sử dụng khoảng thời gian cắt là 24 giờ từ khi chẩn đoán đến khi bắt đầu điều trị để xác định điều trị sớm. Điều trị sớm là yếu tố dự đoán đáng kể duy nhất về việc cải thiện thị lực (tỷ số chênh [OR] 17.7); phác đồ điều trị (liều tĩnh mạch so với prednisone uống) không ảnh hưởng đến kết quả thị giác 33.

Mất thị lực có sẵn có thể tiến triển, mặc dù đã bắt đầu liệu pháp glucocorticoide, ở khoảng 10 phần trăm bệnh nhân, thường là trong tuần đầu tiên điều trị 6. Nếu không được điều trị, mắt thứ hai có khả năng bị ảnh hưởng ở tối đa 30 phần trăm bệnh nhân, và hơn một nửa số bệnh nhân này bị mất thị lực hai bên trong vòng hai tuần đầu 34.

Bệnh nhân bị ảnh hưởng mạch máu lớn

Viêm mạch tế bào khổng lồ (GCA) mạch máu lớn đề cập đến sự ảnh hưởng của động mạch chủ và các mạch máu lớn, phổ biến nhất là động mạch dưới đòn và xa hơn ở động mạch nách và cánh tay. Bệnh nhân GCA mạch máu lớn được quản lý theo cách tương tự như những người không bị ảnh hưởng mạch máu lớn.

Vẫn chưa rõ liệu việc ảnh hưởng mạch máu lớn có đòi hỏi phương pháp điều trị kéo dài hoặc chuyên sâu hơn hay không. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu so sánh 120 bệnh nhân GCA mạch máu lớn với 240 bệnh nhân GCA sọ, những bệnh nhân GCA mạch máu lớn có liều glucocorticoid tích lũy cao hơn sau một năm điều trị, tái phát thường xuyên hơn và nhận được nhiều liệu pháp ức chế miễn dịch bổ sung hơn 35. Thông tin bổ sung về các đặc điểm lâm sàng của ảnh hưởng mạch máu lớn được trình bày riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của viêm mạch tế bào khổng lồ”, phần ‘Ảnh hưởng mạch máu lớn’.)

Các cân nhắc quản lý bổ sung cho bệnh nhân bị ảnh hưởng mạch máu lớn bao gồm:

Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân được chọn lọc – Đối với những bệnh nhân có ảnh hưởng nghiêm trọng hoặc hạn chế lưu lượng của động mạch não hoặc động mạch cảnh, chúng tôi bổ sung aspirin liều thấp vào liệu pháp glucocorticoid và liệu pháp bảo tồn glucocorticoid. Nếu sử dụng aspirin liều thấp, cũng nên dùng chất ức chế bơm proton vì aspirin, tuổi tác và glucocorticoid liều cao đều là các yếu tố nguy cơ gây chảy máu đường tiêu hóa (xem “NSAIDs (bao gồm aspirin): Phòng ngừa ban đầu độc tính dạ dày – tá tràng”, phần ‘Chất ức chế bơm proton’). Cơ sở lý luận cho việc sử dụng aspirin liều thấp trong trường hợp này là để ngăn ngừa các biến cố thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân bị hẹp mạch máu dẫn đến giảm lưu lượng não. Ngoài ra, có rất ít dữ liệu hỗ trợ vai trò của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu trong việc phòng ngừa các biến cố thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân GCA 36-40.

Biến chứng mạch máu – Đối với bệnh nhân có biến chứng mạch máu như phình động mạch chủ hoặc hẹp gây thiếu máu chi hoặc cơ quan, các quyết định quản lý liên quan đến can thiệp phẫu thuật tiềm năng nên bao gồm sự hợp tác của bác sĩ phẫu thuật mạch máu và bác sĩ thấp khớp.

Đối với bệnh nhân GCA cần can thiệp phẫu thuật mạch máu và có bằng chứng lâm sàng về bệnh đang hoạt động, chúng tôi thường sử dụng glucocorticoid liều cao trong giai đoạn quanh thủ thuật. Các nghiên cứu lâm sàng nhằm cung cấp thông tin quản lý các biến chứng như thiếu máu chi hoặc phình động mạch chủ trong GCA còn thiếu, và cách tiếp cận quản lý phần lớn dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và ngoại suy từ kinh nghiệm với viêm động mạch Takayasu.

Các cân nhắc bổ sung liên quan đến các biến chứng mạch máu cụ thể bao gồm:

Triệu chứng thiếu máu chi – Hầu hết các triệu chứng thiếu máu chi do hẹp đều cải thiện hoặc ổn định với việc quản lý y tế trong GCA, và hiếm khi cần tái thông mạch máu đến các chi (ví dụ: nong mạch, đặt stent, hoặc phẫu thuật bắc cầu). Hẹp mạch máu do viêm của các động mạch lớn, chẳng hạn như động mạch dưới đòn, thường diễn ra từ từ và đi kèm với sự phát triển của mạng lưới mạch máu phụ rộng rãi (hình 1). Với việc điều trị quá trình viêm cơ bản, tuần hoàn phụ thường đủ để duy trì khả năng sống của các mô xa, ngay cả khi có một số thiếu máu chi thoáng qua hoặc mạch quay, mạch trụ và mạch quay bị giảm hoặc mất mạch ngoại biên. Trong 1 báo cáo về 53 bệnh nhân được điều trị bị ảnh hưởng động mạch dưới đòn do GCA, các triệu chứng và dấu hiệu thiếu máu đã được giải quyết ở 15 người (27 phần trăm), cải thiện ở 30 người (55 phần trăm), và không thay đổi ở 8 người (15 phần trăm) 41.

Nếu được chỉ định, việc đặt stent hoặc nong mạch nên được thực hiện khi bằng chứng lâm sàng về tình trạng viêm đã được kiểm soát bằng điều trị. Tái hẹp không phải là hiếm 41.

Phình động mạch chủ – Bệnh nhân bị phình động mạch chủ liên quan đến GCA nên được đánh giá cẩn thận về sự hiện diện của tình trạng viêm mạch máu hoạt động đang diễn ra bằng các nghiên cứu xét nghiệm (ESR, CRP) và hình ảnh (angiography cộng hưởng từ [MRA], PET). Bệnh nhân bị bệnh hoạt động được điều trị bằng việc tiếp tục hoặc tăng liều liệu pháp glucocorticoid. Nếu bệnh nhân không dùng thuốc bảo tồn glucocorticoid, loại thuốc này có thể được bổ sung. Thông tin bổ sung về quản lý y tế và phẫu thuật của phình động mạch chủ ngực và bóc tách được trình bày riêng. (Xem “Quản lý phình động mạch chủ ngực ở người lớn” và “Quản lý bóc tách động mạch chủ loại B cấp tính”.)

QUẢN LÝ TIẾP THEO

Giảm liều corticosteroid

Các triệu chứng và dấu hiệu của viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA) thường đáp ứng nhanh với corticosteroid, cho phép giảm liều sau hai đến bốn tuần. Phương pháp giảm liều corticosteroid thường phụ thuộc vào việc bệnh nhân có đang nhận tocilizumab hay không.

Bệnh nhân dùng đơn trị corticosteroid – Đối với những bệnh nhân không dùng tocilizumab, chúng tôi sử dụng phác đồ giảm liều tiêu chuẩn hơn, chậm hơn tương tự như phác đồ được sử dụng trong thử nghiệm Viêm động mạch tế bào khổng lồ Actemra (GiACTA) (bảng 1). Liều ban đầu prednisone 60 mg/ngày thường có thể giảm xuống 50 mg/ngày sau hai tuần và xuống 40 mg/ngày vào cuối bốn tuần, giả sử các triệu chứng và dấu hiệu đã giảm và tốc độ lắng hồng cầu (EЅR) và protein phản ứng C (CRP) đã giảm về mức bình thường hoặc gần bình thường. Sau đó, liều có thể giảm dần 5 mg sau mỗi hai tuần xuống 20 mg/ngày và sau đó giảm 2,5 mg sau mỗi hai tuần xuống 10 mg/ngày nếu không có đợt bùng phát hoạt động bệnh. Sau khi đạt liều hàng ngày 10 mg, việc giảm liều prednisone nên được làm chậm lại, sao cho bệnh nhân duy trì liều giảm dần trong 6 đến 12 tháng tiếp theo. Có thể xem xét giảm liều 1 mg mỗi tháng khi liều hàng ngày dưới 10 mg, đặc biệt ở những bệnh nhân có kèm viêm cơ đa khớp (PMR).

Ở những bệnh nhân được chọn có nguy cơ đáng kể bị độc tính corticosteroid nặng và chống chỉ định với tocilizumab và methotrexate, chúng tôi sử dụng phác đồ giảm liều tăng tốc phù hợp với phác đồ giảm liều được sử dụng cho bệnh nhân dùng tocilizumab.

Bệnh nhân dùng corticosteroid cộng với tocilizumab – Đối với hầu hết các bệnh nhân GCA dùng corticosteroid kết hợp với tocilizumab, chúng tôi sử dụng phác đồ giảm liều corticosteroid tăng tốc. Chúng tôi sử dụng phác đồ giảm liều tăng tốc được sử dụng trong thử nghiệm chứng minh tác dụng bảo tồn corticosteroid của tocilizumab (GiACTA) 19. Bệnh nhân được bắt đầu bằng prednisone 60 mg hàng ngày và giảm liều trong 26 tuần như được chỉ ra trong bảng (bảng 2). Chi tiết của nghiên cứu này được trình bày ở trên. (Xem ‘Tocilizumab’ ở trên.)

Theo dõi định kỳ hoạt động của bệnh

Các lần tái khám hàng tháng trong sáu tháng đầu điều trị là lý tưởng, mặc dù tần suất của chúng sẽ phụ thuộc vào các vấn đề hậu cần. Ở những bệnh nhân ổn định, các lần tái khám sau có thể cách nhau ba tháng. Cuối cùng, tất cả các vấn đề về theo dõi (khoảng thời gian giữa các lần khám của bác sĩ, tần suất theo dõi phòng thí nghiệm và tốc độ giảm liều glucocorticoid) đều do diễn biến lâm sàng của bệnh nhân cụ thể quyết định và phải được cá nhân hóa tương ứng.

Mục tiêu của các lần khám này là đánh giá phản ứng của bệnh nhân với liệu pháp và đánh giá độc tính của phác đồ điều trị. Bệnh nhân nên được tư vấn để chú ý các triệu chứng của PMR hoặc GCA và được khuyến khích tìm kiếm sự chăm sóc y tế ngay lập tức nếu có bất kỳ triệu chứng nào được ghi nhận.

Các dữ liệu sau được thu thập trong các lần tái khám:

Tiền sử và khám thực thể – Tại mỗi lần khám, bệnh nhân nên được hỏi định kỳ về các triệu chứng sọ não (ví dụ: đau đầu, triệu chứng thị giác, đau hàm khi há miệng) và các triệu chứng PMR (ví dụ: triệu chứng và/hoặc dấu hiệu cơ xương khu trú), cũng như bất kỳ triệu chứng và dấu hiệu mới hoặc nặng hơn nào liên quan đến các mạch máu lớn (ví dụ: đau chân khi đi bộ, tiếng thổi động mạch chủ, mất mạch ngoại vi).

Bệnh nhân cũng nên được theo dõi các tác dụng phụ của glucocorticoid (ví dụ: loãng xương, nhiễm trùng, đái tháo đường, đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp) 7 và tocilizumab. (Xem “Các tác dụng phụ nghiêm trọng của glucocorticoid toàn thân” và “Thuốc ức chế Interleukin 6: Sinh học, nguyên tắc sử dụng và tác dụng phụ”, phần ‘Tác dụng phụ’.)

ESR và CRP – Đối với bệnh nhân không dùng tocilizumab, ESR và CRP có thể là các công cụ bổ sung hữu ích cho việc ra quyết định lâm sàng. Việc phong tỏa hoạt động của interleukin (IL) 6 bằng tocilizumab sẽ làm bình thường hóa hoàn toàn mức ESR và CRP, dẫn đến việc các dấu ấn viêm này không hữu ích để theo dõi hoạt động của bệnh. Thật không may, không có các dấu ấn thay thế hữu ích nào để theo dõi hoạt động của bệnh ở bệnh nhân dùng tocilizumab, và các bác sĩ lâm sàng phải dựa vào đánh giá lâm sàng và, trong trường hợp liên quan đến mạch máu lớn, các nghiên cứu hình ảnh định kỳ.

Đối với hầu hết các bệnh nhân dùng đơn trị liệu glucocorticoid, ESR và CRP thường cải thiện đáng kể trong vòng vài ngày sau khi bắt đầu điều trị; CRP giảm nhanh hơn nhiều so với ESR. Việc tăng ESR và CRP phải đi kèm với các phát hiện lâm sàng khác gợi ý GCA tái phát nếu muốn thay đổi liều glucocorticoid. Là các dấu ấn hoạt động của bệnh GCA mạch máu lớn, ESR và CRP có giá trị tương đương và đi kèm với những lưu ý tương tự như đối với thể sọ não.

Tuy nhiên, cả ESR và CRP đều là các dấu ấn sinh học không hoàn hảo trong GCA. ESR thường tăng theo tuổi (giá trị 40 mm/giờ có thể bình thường đối với người 80 tuổi), và ở một số bệnh nhân, các bất thường của protein huyết thanh không liên quan đến GCA có thể làm tăng giả ESR. Ví dụ bao gồm bệnh đa u tủy và tăng globulin máu thứ phát do bệnh gan. Mặc dù ESR và CRP chưa được so sánh trực tiếp để đánh giá hoạt động của bệnh trong GCA, kinh nghiệm lâm sàng cho thấy CRP hữu ích hơn. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của viêm động mạch tế bào khổng lồ”, phần ‘Tốc độ lắng hồng cầu và protein C phản ứng’ và “Các chất phản ứng pha cấp tính”, phần ‘Đánh giá phòng thí nghiệm’.)

Giám sát hình ảnh cho bệnh nhân bị ảnh hưởng mạch máu lớn

Các phương thức chẩn đoán hình ảnh khác nhau (CT, chụp mạch CT [CTA], chụp cộng hưởng từ [MRI], chụp mạch từ [MRA], và siêu âm) có thể được sử dụng để theo dõi lâu dài tổn thương cấu trúc, đặc biệt là để phát hiện hẹp, tắc nghẽn, giãn và/hoặc phình mạch. Tần suất giám sát, cũng như phương pháp chẩn đoán hình ảnh được áp dụng, nên được quyết định trên cơ sở cá nhân. Việc chụp ảnh lặp lại phình động mạch chủ mới phát hiện hoặc đang lớn nên được xem xét sau sáu tháng theo dõi; nếu ổn định, khoảng thời gian giữa các nghiên cứu hình ảnh có thể được kéo dài thành cơ sở hàng năm. Việc lựa chọn phương thức chẩn đoán hình ảnh sẽ khác nhau tùy theo cơ sở y tế và bệnh nhân cá nhân (xem “Chẩn đoán viêm động mạch tế bào khổng lồ”, phần ‘Các phương thức chẩn đoán hình ảnh’). Chưa có đủ dữ liệu để khuyến nghị việc sử dụng thường quy bất kỳ phương thức chẩn đoán hình ảnh nào để theo dõi hoạt động của bệnh trong quá trình theo dõi bệnh nhân GCA mạch máu lớn. Ví dụ, trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu lớn về bệnh nhân được chẩn đoán GCA mạch máu lớn, đánh giá bằng chụp cắt lớp phát xạ positron (PET)/CT cho thấy độ chính xác trung bình trong việc phân biệt giữa bệnh hoạt động lâm sàng và bệnh không hoạt động, với độ nhạy 51% và độ đặc hiệu 83% 42. Hơn nữa, PET/CT không thể dự đoán tái phát sau này. Tuy nhiên, trong các trường hợp được chọn nghi ngờ bùng phát, chẩn đoán hình ảnh có thể hữu ích để xác nhận hoặc loại trừ nó.

Phòng ngừa độc tính liên quan đến điều trị

Liệu pháp ức chế miễn dịch bằng glucocorticoide liều cao, có hoặc không có tác nhân bảo tồn glucocorticoid, có cả độc tính nhiễm trùng và không nhiễm trùng, đòi hỏi các biện pháp phòng ngừa bổ sung. Các phác đồ cụ thể được thảo luận chi tiết riêng:

Phòng ngừa nhiễm trùng cơ hội – Các báo cáo về viêm phổi Pneumocystis jirovecii (PCP) ở GCA là hiếm 43,44. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 1168 bệnh nhân GCA, không phát hiện trường hợp PCP nào trong suốt 547 năm bệnh nhân theo dõi 45. Tuy nhiên, việc sử dụng prednisone ở liều 16 mg hàng ngày hoặc hơn trong tám tuần đã được chứng minh là liên quan đến nguy cơ PCP tăng cao 46, và tính đến nay, nguy cơ PCP ở bệnh nhân dùng prednisone và tocilizumab là chưa rõ. Mặc dù nguy cơ tuyệt đối của PCP ở GCA là nhỏ, một số chuyên gia khuyến nghị phòng ngừa PCP cho bệnh nhân GCA do nguy cơ mắc bệnh và tử vong liên quan đến viêm phổi PCP. Cuối cùng, quyết định kê đơn phòng ngừa PCP nên được cá nhân hóa dựa trên các yếu tố nguy cơ và sở thích của bệnh nhân, sau khi thảo luận kỹ lưỡng về rủi ro và lợi ích. (Xem “Điều trị và phòng ngừa viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”, phần ‘Chỉ định’.)

Phòng ngừa loãng xương – Do thời gian điều trị glucocorticoid cho GCA kéo dài, việc phòng ngừa loãng xương nên được thực hiện tích cực ngay từ khi bắt đầu điều trị. Nên khuyến khích bổ sung canxi và vitamin D đầy đủ qua chế độ ăn uống. Xác định mật độ khoáng xương gần thời điểm bắt đầu điều trị là rất cần thiết để hướng dẫn quản lý tình trạng mất xương. (Xem “Phòng ngừa và điều trị loãng xương do glucocorticoid”.)

Tiêm chủng phù hợp với lứa tuổi – Các mũi tiêm chủng phù hợp với lứa tuổi nên được cập nhật ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. (Xem “Tiêm chủng trong bệnh lý thấp khớp viêm tự miễn ở người lớn”.)

Sàng lọc lao tiềm ẩn – Các xét nghiệm sàng lọc lao tiềm ẩn nên được thực hiện khi bắt đầu điều trị. (Xem “Nhiễm lao (lao tiềm ẩn) ở người lớn: Phương pháp chẩn đoán (sàng lọc)”.)

TÁI PHÁT BỆNH

Tỷ lệ mắc và các đặc điểm lâm sàng

Các báo cáo về tỷ lệ tái phát viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA) rất khác nhau, từ 34 đến 74 phần trăm 47-51. Phạm vi này một phần là do thiếu sự đồng thuận về định nghĩa về những gì cấu thành một đợt tái phát. Trong một số phân tích, sự tăng không triệu chứng của các phản ứng pha cấp tính đã được tính là một đợt bùng phát GCA và trong các phân tích khác, chỉ sự tái phát triệu chứng, không kèm theo sự tăng của các phản ứng pha cấp tính, đã được đưa vào. Tất cả các nghiên cứu đều coi sự xuất hiện của viêm cơ khớp đa mô (PMR) là một đợt tái phát của GCA.

Các đợt tái phát (và tái phát) muộn của GCA được mô tả, dẫn đến việc điều trị bằng glucocorticoid kéo dài. Trong một nghiên cứu, một nửa số bệnh nhân vẫn đang điều trị sau năm năm 50. Các ước tính khác về tổng thời gian điều trị bằng glucocorticoid nằm trong khoảng một đến hai năm 52,53, điều này phù hợp hơn với thực hành lâm sàng.

Phần lớn các đợt tái phát GCA xảy ra ở liều prednisone dưới 20 mg/ngày và phổ biến nhất trong năm đầu tiên điều trị. Đau đầu và PMR là những biểu hiện triệu chứng phổ biến nhất của đợt tái phát. Các triệu chứng khác bao gồm đau hàm khi vận động, sự phát triển của các triệu chứng chi thiếu máu cục bộ và tái phát các triệu chứng toàn thân. Tăng tốc độ lắng hồng cầu (ESR) hoặc protein phản ứng C (CRP) không phải lúc nào cũng chỉ ra một đợt bùng phát bệnh, nhưng sự xuất hiện của chúng nên kích hoạt việc theo dõi lâm sàng chặt chẽ và hỏi bệnh nhân về các triệu chứng bệnh tái phát. Ngoài ra, nếu tăng ESR và CRP đi kèm với các triệu chứng toàn thân, có thể xem xét chụp ảnh chẩn đoán để tìm viêm mạch máu lớn tiềm ẩn. Việc mất thị lực sau một đợt điều trị ban đầu bằng glucocorticoid liều cao, dùng hàng ngày, là hiếm gặp.

Quản lý

Tăng liều glucocorticoid – Đối với bệnh nhân bị tái phát GCA, chúng tôi tăng liều glucocorticoid phù hợp với tính chất của đợt tái phát. Đối với các triệu chứng thị giác do GCA (thường xảy ra trong những tuần đầu tiên sau khi chẩn đoán bệnh), có thể cần tăng liều prednisone lên 40 đến 60 mg/ngày và thậm chí cả liều xung. Đối với các triệu chứng khác, việc tăng liều hàng ngày của glucocorticoid lên liều hiệu quả cuối cùng hoặc cao hơn 5 đến 15 mg là thích hợp. Tăng liều prednisone hàng ngày với mức nhỏ hơn, từ 5 đến 7,5 mg/ngày, thường thích hợp cho các triệu chứng PMR.

Bổ sung tác nhân tiết kiệm glucocorticoid – Đối với bệnh nhân chưa sử dụng tác nhân tiết kiệm glucocorticoid tại thời điểm tái phát, nên bổ sung một tác nhân tiết kiệm glucocorticoid, ưu tiên là tocilizumab. Cơ sở lý luận cho phương pháp này dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng về tocilizumab cho GCA bao gồm bệnh nhân mắc bệnh tái phát. Các thử nghiệm này đã được thảo luận chi tiết ở trên. (Xem ‘Tocilizumab’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân mắc bệnh tái phát và đã sử dụng tocilizumab, ngoài việc tăng liều glucocorticoid, một số chuyên gia có thể điều chỉnh liều hoặc đường dùng tocilizumab khi có thể. Phương pháp này dựa trên kinh nghiệm lâm sàng, vì không có dữ liệu nào hỗ trợ phương pháp này. Ví dụ, nếu bệnh nhân tái phát khi đang dùng tiêm tocilizumab dưới da cách tuần, tần suất dùng có thể được tăng lên tiêm hàng tuần. Ví dụ khác, nếu bệnh nhân tái phát khi đang dùng tocilizumab 6 mg/kg qua đường tĩnh mạch mỗi bốn tuần, liều của họ có thể được tăng lên 8 mg/kg mỗi bốn tuần. Ngoài ra, có thể thử chuyển từ tiêm dưới da sang tiêm tĩnh mạch.

Việc tham gia một thử nghiệm nghiên cứu cũng có thể là một lựa chọn tại một số cơ sở y tế đối với bệnh nhân mắc bệnh tái phát và đã sử dụng tocilizumab.

CÁC TÁC NHÂN CHƯA ĐƯỢC CHỨNG MINH HOẶC KHÔNG HIỆU QUẢ

Một số tác nhân bảo tồn glucocorticoid khác đã được báo cáo là có hiệu quả như một phương pháp điều trị bổ trợ cho viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA), nhưng việc sử dụng chúng không thể được khuyến nghị do hiệu quả nhỏ, độc tính tiềm tàng, thiếu đối chứng, hoặc số lượng bệnh nhân nghiên cứu ít.

Abatacept – Một thử nghiệm về abatacept, một chất ngăn chặn sự đồng kích thích của tế bào T, đã được đề xuất dựa trên sự hiện diện của các tế bào T CD4+ hoạt hóa trong tình trạng viêm điển hình của động mạch thái dương trong GCA 54 (xem “Sinh lý bệnh của viêm động mạch tế bào khổng lồ”). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi giai đoạn 2 trên bệnh nhân GCA mới được chẩn đoán hoặc tái phát, 49 bệnh nhân đã được ghi danh và điều trị bằng prednisone và abatacept tĩnh mạch, được dùng vào các ngày 1, 15, 29 và 56. Tại tuần 12, 41 bệnh nhân đã thuyên giảm và được phân ngẫu nhiên để tiếp tục điều trị bằng abatacept hàng tháng hoặc giả dược. Prednisone được giảm liều theo lịch trình tiêu chuẩn và ngừng vào tuần 28. Tỷ lệ thuyên giảm duy trì sau 12 tháng ở bệnh nhân được điều trị bằng abatacept so với giả dược có ý nghĩa thống kê ở mức biên, 48 so với 31 phần trăm. Không có sự khác biệt về các biến cố bất lợi, bao gồm cả nhiễm trùng, giữa hai nhóm.

Cần có nghiên cứu thêm để xác định vai trò tiềm năng của abatacept như một liệu pháp bổ trợ cho GCA.

Secukinumab – Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 52 bệnh nhân mắc GCA mới được chẩn đoán hoặc tái phát, secukinumab tiêm dưới da (300 mg hàng tuần trong bốn tuần đầu, và sau đó cứ bốn tuần một lần) đã cải thiện tỷ lệ thuyên giảm bền vững qua 28 tuần so với giả dược (70 so với 20 phần trăm) khi mỗi loại được dùng bổ sung với liệu trình giảm liều glucocorticoid 26 tuần 55. Không có sự khác biệt về các biến cố bất lợi giữa hai nhóm. Một bệnh nhân đã tử vong ở mỗi cánh tay nghiên cứu; cả hai trường hợp tử vong đều không liên quan đến phương pháp điều trị nghiên cứu. Cần có nghiên cứu thêm để xác định vai trò tiềm năng của secukinumab như một phương pháp điều trị bổ trợ cho GCA.

Baricitinib – Các phát hiện tiền lâm sàng và báo cáo ca bệnh đã chứng minh tính hợp lý sinh học rằng các tác nhân nhắm mục tiêu chọn lọc vào Janus kinase (JAK) 1/JAK2 có tiềm năng hứa hẹn trong GCA. Trong một nghiên cứu tiền cứu, nhãn mở, chứng minh khái niệm với việc đưa glucocorticoid theo cấp độ và giảm liều nhanh ở bệnh nhân GCA tái phát, chất ức chế JAK1/JAK2 chọn lọc bằng đường uống baricitinib ở liều 4 mg/ngày đã được dung nạp tốt và cho phép ngừng sử dụng glucocorticoid ở hầu hết bệnh nhân 56. Cần có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn hơn để xác định tính an toàn và hiệu quả của việc ức chế JAK trong GCA.

Mavrilimumab – Nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra yếu tố kích thích khuẩn lạc đại thực bào-granulocyte (GM-CSF) trong bệnh sinh của GCA. Mavrilimumab, một kháng thể đơn dòng immunoglobulin (Ig) G4, ngăn chặn tín hiệu GM-CSF bằng cách liên kết với chuỗi alpha của thụ thể. Trong một thử nghiệm giai đoạn 2 với bệnh nhân mắc GCA, mavrilimumab kết hợp với 26 tuần prednisone vượt trội hơn giả dược về thời gian tái phát tính đến tuần 26 và thuyên giảm bền vững 57. Cần có thêm các nghiên cứu để xác định vai trò tiềm năng của mavrilimumab trong điều trị GCA.

Tocilizumab cộng với liệu pháp glucocorticoid siêu ngắn – Ba nghiên cứu chứng minh khái niệm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của tocilizumab liệu pháp đơn sau điều trị glucocorticoid siêu ngắn:

Trong nghiên cứu đầu tiên, 18 bệnh nhân chẩn đoán GCA mới đã nhận 500 mg methylprednisolone bằng đường tĩnh mạch trong ba ngày liên tiếp. Sau đó, việc điều trị bằng glucocorticoid đã được ngưng lại, và một lần truyền tocilizumab (8 mg/kg trọng lượng cơ thể) được truyền tĩnh mạch, tiếp theo là tiêm tocilizumab dưới da hàng tuần (162 mg) cho đến tuần 52 58. Chỉ 22 phần trăm bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm trong vòng 31 ngày và không tái phát ở tuần 24 (điểm cuối chính). Tuy nhiên, 78 phần trăm bệnh nhân được ghi danh đã đạt được sự thuyên giảm trong vòng 24 tuần, và 72 phần trăm không tái phát cho đến tuần 52. Một bệnh nhân bị bệnh thần kinh thị giác thiếu máu trước động mạch đơn phương 15 ngày sau lần truyền glucocorticoid thứ ba.

Trong nghiên cứu thứ hai, 18 bệnh nhân mắc bệnh GCA mạch máu lớn hoạt động mới chẩn đoán hoặc tái phát đã được dùng 500 mg methylprednisolone qua đường tĩnh mạch trong ba ngày liên tiếp, tiếp theo là tiêm dưới da tocilizumab hàng tuần (162 mg) từ ngày thứ 4 cho đến tuần 52 59. Tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm không tái phát tại tuần 24 và tuần 52 lần lượt là 56 và 47 phần trăm. So với mức cơ bản, có sự giảm đáng kể tình trạng viêm mạch máu được đánh giá bằng PET/CT tại tuần 24 và tuần 52. Không bệnh nhân nào có tình trạng giãn động mạch chủ mới. Tuy nhiên, bốn bệnh nhân có tiền sử giãn động mạch chủ tại mức cơ bản đã cho thấy sự gia tăng đáng kể đường kính động mạch chủ (≥5 mm) tại tuần 52.

Trong nghiên cứu thứ ba, 30 bệnh nhân mắc bệnh GCA mới được chẩn đoán hoặc tái phát đã được điều trị bằng 52 tuần tiêm dưới da tocilizumab (162 mg hàng tuần) và liệu trình giảm liều prednisone kéo dài tám tuần (bắt đầu với 60 mg hàng ngày) 60. Tất cả bệnh nhân đều đạt trạng thái thuyên giảm sau bốn tuần điều trị; 77 phần trăm bệnh nhân duy trì trạng thái thuyên giảm không chứa glucocorticoid đến tuần 52. Trong số các bệnh nhân tái phát, thời gian trung bình để tái phát là 16 tuần.

Là các nghiên cứu chứng minh khái niệm, những dữ liệu này không đủ để hướng dẫn thay đổi trong thực hành lâm sàng hiện tại. Một liệu trình glucocorticoide siêu ngắn kết hợp với tocilizumab có thể là một lựa chọn cho một nhóm bệnh nhân mắc GCA; tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng và các nghiên cứu dọc dài hạn sẽ cần thiết để hiểu đầy đủ về hiệu quả và độ an toàn của phác đồ điều trị này.

Azathioprine – Trong một nghiên cứu từ một trung tâm duy nhất với 31 bệnh nhân mắc GCA, viêm cơ khớp đa (PMR), hoặc cả hai, một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên mù đôi về azathioprine, 150 mg/ngày, so với giả dược cho thấy sự giảm nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về liều trung bình prednisolone tại tuần thứ 52 (1.9 mg/ngày±0.84 so với 4.2 mg/ngày±0.58) 61. Chỉ có 20 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu.

Ustekinumab – Các tế bào T helper (Th) 1 và Th17 được cho là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của GCA 62 (xem “Cơ chế bệnh sinh của viêm động mạch tế bào khổng lồ”). Ustekinumab ức chế interleukin (IL) 12, một cytokine thúc đẩy Th1, và IL-23, một cytokine thúc đẩy Th17, cung cấp cơ sở lý thuyết cho việc sử dụng nó trong điều trị GCA. Trong một nghiên cứu mở nhãn về ustekinumab ở 14 bệnh nhân GCA kháng trị, liều prednisolone đã giảm từ trung bình 20 mg/ngày xuống 5 mg/ngày; bốn bệnh nhân đã ngừng hoàn toàn liệu pháp glucocorticoid 63. Tuy nhiên, một thử nghiệm tiền cứu, mở nhãn tiếp theo về ustekinumab ở bệnh nhân GCA khởi phát mới hoặc tái phát đã bị đóng sớm sau khi 7 trong số 10 bệnh nhân ban đầu tái phát 64.

Cyclophosphamide – Cyclophosphamide đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm mạch toàn thân. Một vài nghiên cứu nhỏ, không kiểm soát đã gợi ý rằng nó có thể hữu ích trong GCA ở bệnh nhân có nguy cơ cao gặp tác dụng phụ liên quan đến glucocorticoid và chưa đáp ứng đầy đủ với các phương pháp điều trị ức chế miễn dịch hoặc điều biến miễn dịch tiết kiệm glucocorticoid khác 65-67. Một đánh giá hệ thống đã xác định 103 trường hợp được công bố để phân tích 67. Các chỉ định chính của cyclophosphamide, được dùng qua đường uống hoặc tĩnh mạch, bao gồm phụ thuộc glucocorticoid hoặc bệnh tái phát. Hầu hết các bệnh nhân được báo cáo (86 phần trăm) đã đáp ứng, nhưng 22 phần trăm đã tái phát mặc dù được điều trị ức chế miễn dịch duy trì. Tác dụng phụ được mô tả ở một phần ba bệnh nhân, và 12,5 phần trăm đã ngừng điều trị vì nhiễm trùng và giảm tế bào máu. Một trường hợp tử vong do viêm gan đã được báo cáo.

Các phương pháp khác – Các loạt nghiên cứu hồi cứu nhỏ, chưa được kiểm soát đã đề xuất lợi ích cho dapsone 68, leflunomide 69, và ức chế IL-1 70 trong quản lý GCA.

Thiếu lợi ích của liệu pháp kháng TNF – Vì GCA được đặc trưng bởi viêm hạt, nên việc ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF) dường như là một phương pháp tiếp cận thích hợp để điều trị. Tuy nhiên, một số thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ về ức chế TNF đã phát hiện ra rằng infliximab, etanercept, và adalimumab không hiệu quả ở bệnh nhân GCA 71-73. Ví dụ, 44 bệnh nhân đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược về infliximab để duy trì thuyên giảm 71. Sau khi thuyên giảm do prednisone, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 dùng infliximab 5 mg/kg hoặc giả dược. Phân tích tạm thời ở tuần 22 cho thấy infliximab không làm giảm tỷ lệ bệnh nhân tái phát (43 so với 50 phần trăm ở nhóm giả dược). Ngoài ra, infliximab cũng không làm tăng tỷ lệ bệnh nhân có liều prednisone có thể giảm dần xuống 10 mg/ngày mà không tái phát (61 so với 75 phần trăm). Do đó, thử nghiệm đã bị dừng sớm. Trong suốt thời gian theo dõi, không có sự khác biệt nào giữa các nhóm điều trị về tỷ lệ bệnh nhân không tái phát, liều prednisone tích lũy, hoặc tỷ lệ biến cố bất lợi.

TIÊN LƯỢNG

Viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA) là một bệnh có thời gian kéo dài khác nhau. Ở một số người, bệnh có thể kéo dài từ một đến hai năm, trong khi ở nhiều người khác, bệnh mang tính mạn tính hơn. Liều glucocorticoid cuối cùng có thể được giảm và ngưng ở phần lớn bệnh nhân, mặc dù một số bệnh nhân cần liều thấp prednisone trong nhiều năm để kiểm soát các triệu chứng.

GCA không ảnh hưởng xấu đến tỷ lệ sống sót chung, ngoại trừ một nhóm bệnh nhân bị tổn thương và bóc tách động mạch chủ 74-76.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Quản lý ban đầu

Glucocorticoïdes toàn thân – Đối với tất cả bệnh nhân viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA), chúng tôi khuyến nghị điều trị ban đầu bằng glucocorticoid toàn thân liều cao để bảo tồn thị lực (Grade 1C), cũng như để điều trị các triệu chứng lâm sàng khác liên quan đến GCA (Grade 2B). Việc điều trị nên được bắt đầu kịp thời khi chẩn đoán được xác nhận hoặc có chỉ số nghi ngờ cao về GCA. Thực hành của chúng tôi liên quan đến liều lượng và đường dùng cụ thể của glucocorticoïdes đối với GCA mới được chẩn đoán như sau (xem ‘Glucocorticoids’ ở trên):

Không mất thị lực khi chẩn đoán – Prednisone 40 đến 60 mg/ngày hoặc tương đương, dùng liều duy nhất hàng ngày.

Mất thị lực đe dọa hoặc đã được xác lập khi chẩn đoán – Methylprednisolone 500 đến 1000 mg tĩnh mạch hàng ngày, trong ba ngày (tiếp theo là 40 đến 60 mg/ngày bằng đường uống prednisone).

Tác nhân tiết kiệm glucocorticoid ở bệnh nhân được chọn – Đối với bệnh nhân mới được chẩn đoán GCA với nguy cơ cao gặp tác dụng phụ liên quan đến glucocorticoid, chúng tôi đề xuất bổ sung tocilizumab vào liệu pháp glucocorticoid (Grade 2B). Bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển các tác dụng phụ hoặc biến chứng liên quan đến glucocorticoid bao gồm những người bị loãng xương, đái tháo đường, bệnh tim mạch, hoặc tăng nhãn áp. Tocilizumab đã chứng minh hiệu quả tiết kiệm glucocorticoid trong các thử nghiệm lâm sàng. (Xem ‘Tác nhân tiết kiệm glucocorticoid ở bệnh nhân được chọn’ ở trên và ‘Chỉ định và cơ sở lý luận’ ở trên và ‘Tocilizumab’ ở trên.)

Việc liệu có nên sử dụng tác nhân tiết kiệm glucocorticoid trong chăm sóc thường quy cho tất cả bệnh nhân GCA hay không vẫn chưa rõ ràng. Học viện Khớp học Hoa Kỳ (ACR) khuyến nghị sử dụng tocilizumab bổ trợ cho tất cả bệnh nhân GCA.

Methotrexate có thể được sử dụng như một giải pháp thay thế cho tocilizumab đối với bệnh nhân không thể sử dụng thuốc do các yếu tố như tính khả dụng, chi phí, nhiễm trùng tái phát, hoặc tiền sử thủng hoặc viêm túi thừa đường tiêu hóa; tuy nhiên, dữ liệu và kinh nghiệm lâm sàng sẵn có hạn chế cho thấy methotrexate kém hiệu quả hơn. (Xem ‘Methotrexate’ ở trên.)

Bệnh nhân bị ảnh hưởng mạch máu lớn – Bệnh nhân GCA mạch máu lớn được quản lý tương tự như những người không bị ảnh hưởng mạch máu lớn. Các cân nhắc bổ sung bao gồm liệu pháp chống kết tập tiểu cầu ở các bệnh nhân được chọn cũng như các can thiệp phẫu thuật có thể cho bệnh nhân bị biến chứng mạch máu. (Xem ‘Bệnh nhân bị ảnh hưởng mạch máu lớn’ ở trên.)

Quản lý tiếp theo

Giảm liều Glucocorticoid – Triệu chứng và dấu hiệu của GCA thường phản ứng nhanh với glucocorticoid, cho phép bắt đầu giảm liều sau một đến hai tuần. Phương pháp giảm liều glucocorticoid thường khác nhau tùy thuộc vào việc bệnh nhân có đang nhận thêm tocilizumab hay không. (Xem ‘Giảm liều Glucocorticoid’ ở trên.)

Bệnh nhân dùng đơn trị liệu bằng glucocorticoid – Đối với bệnh nhân GCA nhận đơn trị liệu bằng glucocorticoid, chúng tôi sử dụng phác đồ giảm liều glucocorticoid tiêu chuẩn (bảng 1).

Bệnh nhân dùng glucocorticoide cộng với tocilizumab – Đối với hầu hết bệnh nhân GCA dùng glucocorticoid kết hợp với tocilizumab (hoặc một tác nhân bảo tồn glucocorticoid khác), chúng tôi sử dụng phác đồ giảm liều glucocorticoid tăng tốc (bảng 2).

Giám sát hoạt động bệnh định kỳ – Giám sát hoạt động bệnh đòi hỏi theo dõi lâm sàng cẩn thận để đánh giá phản ứng của bệnh nhân với liệu pháp và đánh giá độc tính của phác đồ điều trị. Đối với bệnh nhân không dùng tocilizumab, tốc độ lắng hồng cầu (ESR) và protein phản ứng C (CRP) có thể là các công cụ hỗ trợ hữu ích cho việc ra quyết định lâm sàng. Tocilizumab bình thường hóa hoàn toàn mức EЅR và CRP, và do đó chúng không hữu ích để theo dõi hoạt động bệnh ở những bệnh nhân này. Các bác sĩ lâm sàng phải dựa vào đánh giá lâm sàng và, trong trường hợp liên quan đến mạch máu lớn, các nghiên cứu hình ảnh định kỳ đối với bệnh nhân dùng tocilizumab. (Xem ‘Giám sát hoạt động bệnh định kỳ’ ở trên.)

Giám sát hình ảnh cho bệnh nhân có liên quan đến mạch máu lớn – Các phương thức chẩn đoán hình ảnh khác nhau (CT, chụp mạch CT [CTA], MRI, chụp mạch MRI [MRA], và siêu âm) có thể được sử dụng để theo dõi lâu dài các tổn thương cấu trúc, đặc biệt để phát hiện hẹp, tắc nghẽn, giãn, và/hoặc phình mạch. Tần suất giám sát, cũng như phương pháp chẩn đoán hình ảnh được áp dụng, nên được quyết định trên cơ sở cá nhân. (Xem Giám sát hình ảnh cho bệnh nhân có liên quan đến mạch máu lớn ở trên.)

Phòng ngừa độc tính liên quan đến điều trị – Liệu pháp ức chế miễn dịch bằng glucocorticoid liều cao, có hoặc không có tác nhân bảo vệ glucocorticoid, có cả độc tính nhiễm trùng và không nhiễm trùng, đòi hỏi các biện pháp phòng ngừa bổ sung bao gồm phòng ngừa nhiễm trùng cơ hội, phòng ngừa loãng xương, tiêm chủng phù hợp với lứa tuổi và sàng lọc lao tiềm ẩn. (Xem ‘Phòng ngừa độc tính liên quan đến điều trị’ ở trên.)

Tái phát bệnh

Tỷ lệ mắc và các đặc điểm lâm sàng – Các đợt tái phát hoạt động bệnh thường xảy ra nhất ở prednisone liều dưới 20 mg/ngày và phổ biến nhất trong năm đầu tiên điều trị. Đau đầu và viêm cơ khớp đa khớp (PMR) là những biểu hiện triệu chứng phổ biến nhất của đợt tái phát. Các đợt tái phát thường không dẫn đến các biến cố bất lợi lớn như mất thị lực. (Xem ‘Tỷ lệ mắc và các đặc điểm lâm sàng’ ở trên.)

Quản lý tái phát

Đối với bệnh nhân bị tái phát GCA, chúng tôi tăng liều glucocorticoid phù hợp với tính chất của đợt tái phát.

Đối với bệnh nhân chưa sử dụng tác nhân bảo vệ glucocorticoid tại thời điểm tái phát, chúng tôi đề xuất bổ sung tocilizumab (Grade 2B). (Xem ‘Quản lý’ ở trên.)

Tiên lượng – GCA là một bệnh có thời gian kéo dài khác nhau. Thời gian điều trị có thể kéo dài từ một đến nhiều năm. Việc điều trị bằng glucocorticoid cuối cùng có thể được ngưng ở phần lớn bệnh nhân. (Xem ‘Tiên lượng’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Crowson CS, Matteson EL, Myasoedova E, et al. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2011; 63:633.
  2. González-Gay MA, García-Porrúa C. Systemic vasculitis in adults in northwestern Spain, 1988-1997. Clinical and epidemiologic aspects. Medicine (Baltimore) 1999; 78:292.
  3. Gonzalez-Gay MA, Vazquez-Rodriguez TR, Lopez-Diaz MJ, et al. Epidemiology of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum 2009; 61:1454.
  4. BIRKHEAD NC, WAGENER HP, SHICK RM. Treatment of temporal arteritis with adrenal corticosteroids; results in fifty-five cases in which lesion was proved at biopsy. J Am Med Assoc 1957; 163:821.
  5. Aiello PD, Trautmann JC, McPhee TJ, et al. Visual prognosis in giant cell arteritis. Ophthalmology 1993; 100:550.
  6. Hayreh SS, Zimmerman B. Visual deterioration in giant cell arteritis patients while on high doses of corticosteroid therapy. Ophthalmology 2003; 110:1204.
  7. Proven A, Gabriel SE, Orces C, et al. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum 2003; 49:703.
  8. Delecoeuillerie G, Joly P, Cohen de Lara A, Paolaggi JB. Polymyalgia rheumatica and temporal arteritis: a retrospective analysis of prognostic features and different corticosteroid regimens (11 year survey of 210 patients). Ann Rheum Dis 1988; 47:733.
  9. Kyle V, Hazleman BL. Treatment of polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. II. Relation between steroid dose and steroid associated side effects. Ann Rheum Dis 1989; 48:662.
  10. Hayreh SS, Zimmerman B. Management of giant cell arteritis. Our 27-year clinical study: new light on old controversies. Ophthalmologica 2003; 217:239.
  11. Hellmich B, Agueda A, Monti S, et al. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2020; 79:19.
  12. Maz M, Chung SA, Abril A, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Giant Cell Arteritis and Takayasu Arteritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021; 73:1071.
  13. Maz M, Chung SA, Abril A, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Giant Cell Arteritis and Takayasu Arteritis. Arthritis Rheumatol 2021; 73:1349.
  14. Chevalet P, Barrier JH, Pottier P, et al. A randomized, multicenter, controlled trial using intravenous pulses of methylprednisolone in the initial treatment of simple forms of giant cell arteritis: a one year followup study of 164 patients. J Rheumatol 2000; 27:1484.
  15. Hayreh SS, Biousse V. Treatment of acute visual loss in giant cell arteritis: should we prescribe high-dose intravenous steroids or just oral steroids? J Neuroophthalmol 2012; 32:278.
  16. Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002; 46:1309.
  17. Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a prospective study. Ann Intern Med 1975; 82:613.
  18. Villiger PM, Adler S, Kuchen S, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016; 387:1921.
  19. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med 2017; 377:317.
  20. Stone JH, Han J, Aringer M, et al. Long-term effect of tocilizumab in patients with giant cell arteritis: open-label extension phase of the Giant Cell Arteritis Actemra (GiACTA) trial. Lancet Rheumatol 2021; 3:e328.
  21. Unizony S, Arias-Urdaneta L, Miloslavsky E, et al. Tocilizumab for the treatment of large-vessel vasculitis (giant cell arteritis, Takayasu arteritis) and polymyalgia rheumatica. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:1720.
  22. Blockmans D, Penn SK, Setty AR, et al. A Phase 3 Trial of Upadacitinib for Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med 2025.
  23. Buttgereit F, Dejaco C, Matteson EL, Dasgupta B. Polymyalgia Rheumatica and Giant Cell Arteritis: A Systematic Review. JAMA 2016; 315:2442.
  24. Jover JA, Hernández-García C, Morado IC, et al. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001; 134:106.
  25. Spiera RF, Mitnick HJ, Kupersmith M, et al. A prospective, double-blind, randomized, placebo controlled trial of methotrexate in the treatment of giant cell arteritis (GCA). Clin Exp Rheumatol 2001; 19:495.
  26. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007; 56:2789.
  27. Schönau V, Roth J, Tascilar K, et al. Resolution of vascular inflammation in patients with new-onset giant cell arteritis: data from the RIGA study. Rheumatology (Oxford) 2021; 60:3851.
  28. Castillejo Becerra CM, Crowson CS, Koster MJ, et al. Population-based Rate and Patterns of Diplopia in Giant Cell Arteritis. Neuroophthalmology 2022; 46:75.
  29. Hayreh SS, Zimmerman B, Kardon RH. Visual improvement with corticosteroid therapy in giant cell arteritis. Report of a large study and review of literature. Acta Ophthalmol Scand 2002; 80:355.
  30. Danesh-Meyer H, Savino PJ, Gamble GG. Poor prognosis of visual outcome after visual loss from giant cell arteritis. Ophthalmology 2005; 112:1098.
  31. Singh AG, Kermani TA, Crowson CS, et al. Visual manifestations in giant cell arteritis: trend over 5 decades in a population-based cohort. J Rheumatol 2015; 42:309.
  32. Soriano A, Muratore F, Pipitone N, et al. Visual loss and other cranial ischaemic complications in giant cell arteritis. Nat Rev Rheumatol 2017; 13:476.
  33. González-Gay MA, Blanco R, Rodríguez-Valverde V, et al. Permanent visual loss and cerebrovascular accidents in giant cell arteritis: predictors and response to treatment. Arthritis Rheum 1998; 41:1497.
  34. Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman B. Ocular manifestations of giant cell arteritis. Am J Ophthalmol 1998; 125:509.
  35. Muratore F, Kermani TA, Crowson CS, et al. Large-vessel giant cell arteritis: a cohort study. Rheumatology (Oxford) 2015; 54:463.
  36. Nesher G, Berkun Y, Mates M, et al. Low-dose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2004; 50:1332.
  37. Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006; 54:3306.
  38. Narváez J, Bernad B, Gómez-Vaquero C, et al. Impact of antiplatelet therapy in the development of severe ischemic complications and in the outcome of patients with giant cell arteritis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26:S57.
  39. Salvarani C, Della Bella C, Cimino L, et al. Risk factors for severe cranial ischaemic events in an Italian population-based cohort of patients with giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:250.
  40. Berger CT, Wolbers M, Meyer P, et al. High incidence of severe ischaemic complications in patients with giant cell arteritis irrespective of platelet count and size, and platelet inhibition. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:258.
  41. Amann-Vesti BR, Koppensteiner R, Rainoni L, et al. Immediate and long-term outcome of upper extremity balloon angioplasty in giant cell arteritis. J Endovasc Ther 2003; 10:371.
  42. Galli E, Muratore F, Mancuso P, et al. The role of PET/CT in disease activity assessment in patients with large vessel vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2022; 61:4809.
  43. Kermani TA, Ytterberg SR, Warrington KJ. Pneumocystis jiroveci pneumonia in giant cell arteritis: A case series. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63:761.
  44. Berger CT, Greiff V, John S, et al. Risk factors for pneumocystis pneumonia in giant cell arteritis: a single-centre cohort study. Clin Exp Rheumatol 2015; 33:S.
  45. Anumolu N, Henry K, Sattui SE, Putman M. Is there a role for Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis in giant cell arteritis or polymyalgia rheumatica? Semin Arthritis Rheum 2023; 58:152154.
  46. Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996; 71:5.
  47. Kermani TA, Warrington KJ, Cuthbertson D, et al. Disease Relapses among Patients with Giant Cell Arteritis: A Prospective, Longitudinal Cohort Study. J Rheumatol 2015; 42:1213.
  48. Martinez-Lado L, Calviño-Díaz C, Piñeiro A, et al. Relapses and recurrences in giant cell arteritis: a population-based study of patients with biopsy-proven disease from northwestern Spain. Medicine (Baltimore) 2011; 90:186.
  49. Alba MA, García-Martínez A, Prieto-González S, et al. Relapses in patients with giant cell arteritis: prevalence, characteristics, and associated clinical findings in a longitudinally followed cohort of 106 patients. Medicine (Baltimore) 2014; 93:194.
  50. Labarca C, Koster MJ, Crowson CS, et al. Predictors of relapse and treatment outcomes in biopsy-proven giant cell arteritis: a retrospective cohort study. Rheumatology (Oxford) 2016; 55:347.
  51. Restuccia G, Boiardi L, Cavazza A, et al. Flares in Biopsy-Proven Giant Cell Arteritis in Northern Italy: Characteristics and Predictors in a Long-Term Follow-Up Study. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e3524.
  52. Hoffman GS. Giant Cell Arteritis. Ann Intern Med 2016; 165:ITC65.
  53. Salvarani C, Cantini F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. Lancet 2008; 372:234.
  54. Langford CA, Cuthbertson D, Ytterberg SR, et al. A Randomized, Double-Blind Trial of Abatacept (CTLA-4Ig) for the Treatment of Giant Cell Arteritis. Arthritis Rheumatol 2017; 69:837.
  55. Venhoff N, Schmidt WA, Bergner R, et al. Safety and efficacy of secukinumab in patients with giant cell arteritis (TitAIN): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Rheumatol 2023; 5:e341.
  56. Koster MJ, Crowson CS, Giblon RE, et al. Baricitinib for relapsing giant cell arteritis: a prospective open-label 52-week pilot study. Ann Rheum Dis 2022; 81:861.
  57. Cid MC, Unizony SH, Blockmans D, et al. Efficacy and safety of mavrilimumab in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2022; 81:653.
  58. Christ L, Seitz L, Scholz G, et al. Tocilizumab monotherapy after ultra-short glucocorticoid administration in giant cell arteritis: a single-arm, open-label, proof-of-concept study. Lancet Rheumatol 2021; 3:e619.
  59. Muratore F, Marvisi C, Cassone G, et al. Treatment of giant cell arteritis with ultra-short glucocorticoids and tocilizumab: the role of imaging in a prospective observational study. Rheumatology (Oxford) 2024; 63:64.
  60. Unizony S, Matza MA, Jarvie A, et al. Treatment for giant cell arteritis with 8 weeks of prednisone in combination with tocilizumab: a single-arm, open-label, proof-of-concept study. Lancet Rheumatol 2023; 5:e736.
  61. De Silva M, Hazleman BL. Azathioprine in giant cell arteritis/polymyalgia rheumatica: a double-blind study. Ann Rheum Dis 1986; 45:136.
  62. Deng J, Younge BR, Olshen RA, et al. Th17 and Th1 T-cell responses in giant cell arteritis. Circulation 2010; 121:906.
  63. Conway R, O'Neill L, O'Flynn E, et al. Ustekinumab for the treatment of refractory giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2016; 75:1578.
  64. Matza MA, Fernandes AD, Stone JH, Unizony SH. Ustekinumab for the Treatment of Giant Cell Arteritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021; 73:893.
  65. Quartuccio L, Maset M, De Maglio G, et al. Role of oral cyclophosphamide in the treatment of giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford) 2012; 51:1677.
  66. Henes JC, Mueller M, Pfannenberg C, et al. Cyclophosphamide for large vessel vasculitis: assessment of response by PET/CT. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:S43.
  67. de Boysson H, Boutemy J, Creveuil C, et al. Is there a place for cyclophosphamide in the treatment of giant-cell arteritis? A case series and systematic review. Semin Arthritis Rheum 2013; 43:105.
  68. Ly KH, Dalmay F, Gondran G, et al. Steroid-sparing effect and toxicity of dapsone treatment in giant cell arteritis: A single-center, retrospective study of 70 patients. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e4974.
  69. Diamantopoulos AP, Hetland H, Myklebust G. Leflunomide as a corticosteroid-sparing agent in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: a case series. Biomed Res Int 2013; 2013:120638.
  70. Ly KH, Stirnemann J, Liozon E, et al. Interleukin-1 blockade in refractory giant cell arteritis. Joint Bone Spine 2014; 81:76.
  71. Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146:621.
  72. Seror R, Baron G, Hachulla E, et al. Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: results of a multicentre randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2014; 73:2074.
  73. Martínez-Taboada VM, Rodríguez-Valverde V, Carreño L, et al. A double-blind placebo controlled trial of etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects. Ann Rheum Dis 2008; 67:625.
  74. Kermani TA, Warrington KJ, Crowson CS, et al. Large-vessel involvement in giant cell arteritis: a population-based cohort study of the incidence-trends and prognosis. Ann Rheum Dis 2013; 72:1989.
  75. González-Gay MA, Blanco R, Abraira V, et al. Giant cell arteritis in Lugo, Spain, is associated with low longterm mortality. J Rheumatol 1997; 24:2171.
  76. Gran JT, Myklebust G, Wilsgaard T, Jacobsen BK. Survival in polymyalgia rheumatica and temporal arteritis: a study of 398 cases and matched population controls. Rheumatology (Oxford) 2001; 40:1238.