Nguyên nhân và dịch tễ học của ho bán cấp và mạn tính ở người lớn

Triệu chứng ho là một trong những triệu chứng phổ biến nhất mà bệnh nhân người lớn tìm kiếm sự chăm sóc ngoại trú 1,2.

Sinh lý của cung phản xạ ho và các nguyên nhân phổ biến của ho bán cấp và ho mãn sẽ được xem xét tại đây. Việc đánh giá và điều trị ho bán cấp và ho mãn được mô tả riêng. (Xem “Đánh giá và điều trị ho bán cấp và ho mãn ở người lớn”.)

Ho ở người lớn có thể được phân loại dựa trên thời gian ho tại thời điểm khám bệnh với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe 3. Phân loại này giúp thu hẹp danh sách các nguyên nhân tiềm ẩn, mặc dù vẫn có sự chồng chéo đáng kể.

Việc xác định tỷ lệ mắc chính xác của ho mạn tính là khó khăn vì nó không phải là một bệnh độc lập mà là triệu chứng do nhiều tình trạng y tế khác nhau gây ra.

Ho mạn tính ảnh hưởng đến khoảng 10 đến 12 phần trăm dân số 4-7. Bệnh nhân tìm kiếm sự chăm sóc y tế cho ho mạn tính có xu hướng là nữ giới hơn nam giới (2:1) 8-12. Độ tuổi cao điểm khởi phát là thập kỷ thứ sáu. Trong số các bệnh nhân bị ho mạn tính, phụ nữ có xu hướng ho thường xuyên hơn và có độ nhạy phản xạ ho cao hơn so với nam giới 8.

Mỗi cơn ho xảy ra thông qua sự kích thích của một cung phản xạ phức tạp. Điều này được khởi phát bởi sự hoạt hóa của các thụ thể ho tồn tại không chỉ trong biểu mô của đường hô hấp trên và dưới mà còn trong màng ngoài tim, thực quản, cơ hoành và dạ dày 13.

Các xung từ các thụ thể ho được kích thích đi qua một đường dẫn truyền đi vào qua dây phế vị đến “trung tâm ho” ở hành não, bản thân trung tâm này có thể chịu sự kiểm soát của các trung tâm vỏ não cao hơn. Sự khác biệt liên quan đến giới tính về độ nhạy phản xạ ho có thể giải thích quan sát cho thấy phụ nữ có khả năng mắc ho mạn tính hơn nam giới 21,22. Trung tâm ho tạo ra một tín hiệu đi ra di chuyển xuống các dây thần kinh vận động phế vị, hoành và tủy sống đến cơ thở ra để tạo ra cơn ho (hình 1).

Trong khi cung phản xạ ho dường như là lời giải thích sẵn có cho sự khởi phát của ho cấp sau khi hít phải hơi độc hại, bệnh nhân ho mạn tính có thể bị tăng nhạy phản xạ ho 14. Với tăng nhạy phản xạ ho, việc tiếp xúc ở mức độ thấp với các chất kích thích như viêm eosinophilic, trào ngược nội dung thực quản vào đường thở, ô nhiễm không khí và khói thuốc lá có thể gây ho. (Xem “Kiểm soát thần kinh đường thở”, phần ‘Ho mạn tính’.)

Thông thường nhất, ho cấp tính (kéo dài dưới 3 tuần) ở người lớn là do nhiễm trùng cấp tính đường hô hấp trên hoặc dưới (ví dụ: cảm lạnh thông thường, viêm phế quản cấp, bệnh coronavirus 2019 [COVID-19]) hoặc đợt nặng của một tình trạng mạn tính (ví dụ: hen suyễn, giãn phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [COPD], viêm xoang mạn tính, suy tim), mặc dù các quá trình khác (ví dụ: hội chứng đường thở phản ứng [RADS], lao, ung thư phổi) vẫn nằm trong chẩn đoán phân biệt 3,23,24. Các quá trình bệnh này được thảo luận riêng. (Xem “Viêm phế quản cấp ở người lớn” và “Các đợt nặng hen suyễn cấp tính ở người lớn: Quản lý tại nhà và phòng khám” và “Các đợt nặng COPD: Biểu hiện lâm sàng và đánh giá”.)

Các nguyên nhân phổ biến nhất gây ho bán cấp (kéo dài từ ba đến tám tuần) là ho sau nhiễm trùng (ví dụ: virus hô hấp, ho gà, COVID-19) và sự nặng lên của các bệnh nền (ví dụ: hen suyễn, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [COPD], và viêm mũi mạn tính) 3.

Đối với bệnh nhân nghi ngờ ho gà và ho dưới ba tuần, nên bắt đầu điều trị kháng sinh kinh nghiệm cùng lúc với xét nghiệm chẩn đoán. (Xem “Nhiễm ho gà ở thanh thiếu niên và người lớn: Điều trị và phòng ngừa”.)

Các nguyên nhân phổ biến nhất gây ho mạn tính (kéo dài hơn 8 tuần) là hen suyễn, viêm phế quản eosinophilic không hen, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), bệnh trào ngược dạ dày thực quản, và hội chứng ho đường hô hấp trên (do dịch nhầy sau mũi) 3,27-33. Tuy nhiên, một số nguyên nhân quan trọng khác cũng phải được xem xét ở bệnh nhân bị ho dai dẳng, bao gồm các rối loạn ảnh hưởng đến đường thở (giãn phế quản, khối u, dị vật) hoặc nhu mô phổi (bệnh phổi kẽ, áp xe phổi) (sơ đồ 1).

Nguyên nhân được xác định ở 75 đến 90 phần trăm bệnh nhân ho mạn tính 27,29,30, mặc dù một số bệnh nhân có thể bị ho mạn tính với nguyên nhân không rõ ràng trong nhiều năm, bất chấp việc đánh giá toàn diện. Ở một số bệnh nhân, “ho vô căn mạn tính” xuất hiện do tăng nhạy cảm của phản xạ ho 9,14,34. (Xem ‘Cung phản xạ ho’ ở trên.)

Chẩn đoán hen suyễn được gợi ý khi bệnh nhân bị dị ứng hoặc có tiền sử gia đình mắc hen suyễn. Ho liên quan đến hen suyễn có thể theo mùa, có thể sau một đợt nhiễm trùng đường hô hấp trên, hoặc có thể nặng hơn khi tiếp xúc với các tác nhân kích thích cụ thể như không khí khô hoặc lạnh, bụi, nấm mốc, hoặc một số loại khói hoặc hương liệu. Ho đi kèm với tiếng thở khò khè hoặc khó thở, hoặc ho xảy ra sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc chẹn beta, cũng gợi ý hen suyễn.

Trong một số trường hợp, ho đi kèm với tắc nghẽn luồng khí có thể hồi phục 39. Ở những bệnh nhân khác, đo chức năng hô hấp cơ bản là bình thường, nhưng tăng phản ứng đường thở có thể được chứng minh bằng xét nghiệm kích thích phế quản 29,35. Tuy nhiên, ở bệnh nhân ho dai dẳng, tắc nghẽn luồng khí có thể hồi phục hoặc xét nghiệm kích thích phế quản dương tính không nhất thiết chứng minh rằng cơn ho là do hen suyễn. Ví dụ, một nghiên cứu đã đánh giá tính hữu ích của đo chức năng hô hấp trước và sau thuốc giãn phế quản trong việc dự đoán rằng hen suyễn là nguyên nhân gây ho 27. Đo chức năng hô hấp cho kết quả dương tính giả ở 33 phần trăm bệnh nhân, và thử thách bằng methacholine cũng dương tính giả ở 22 phần trăm. Do đó, cách tốt nhất để xác nhận hen suyễn là nguyên nhân gây ho là chứng minh sự cải thiện với liệu pháp thích hợp cho hen suyễn (ví dụ: từ hai đến bốn tuần dùng corticosteroid hít 40).

Bệnh nhân hen suyễn hoạt động thường có viêm phế quản eosinophil. Chẩn đoán viêm phế quản eosinophil không do hen suyễn nên được xem xét ở bệnh nhân dị ứng có ho mạn tính vô căn và eosinophilia đờm trong trường hợp không có tăng phản ứng đường thở. (Xem ‘Viêm phế quản eosinophil không do hen suyễn’ bên dưới.)

Nitric oxide (NO) thở ra đã được nghiên cứu như một yếu tố dự đoán đáp ứng với corticosteroid hít ở cả hen suyễn và viêm phế quản eosinophil không do hen suyễn. NO thở ra và eosinophilia đờm có mối tương quan trong các tình trạng này 41. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy NO thở ra là một yếu tố dự đoán tốt về đáp ứng ho mạn tính với steroid hít 41, trong khi các nghiên cứu khác thì không 42. Giải thích cho sự khác biệt này có thể một phần liên quan đến giá trị nào được chọn để phản ánh mức NO thở ra tăng cao bất thường.

Nhiều bệnh nhân ho mạn tính phàn nàn về các triệu chứng thường liên quan đến GERD (ví dụ: mất giọng, triệu chứng mũi, ợ nóng, hoặc vị chua trong miệng); tuy nhiên, các triệu chứng này vắng mặt ở hơn 40 phần trăm bệnh nhân mà ho được cho là do trào ngược 27,29,45,46. Mặc dù rối loạn vận động thực quản là phổ biến ở bệnh nhân ho mạn tính, một đánh giá hệ thống đã không tìm thấy lợi ích nào từ liệu pháp ức chế bơm proton ở bệnh nhân không bị trào ngược axit và lợi ích khiêm tốn ở những người bị trào ngược axit 47. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán trào ngược dạ dày thực quản ở người lớn”.)

Một số cơ chế tiềm năng đã được giả thuyết về cách GERD có thể góp phần gây ho mạn tính 22,46,48-50:

Chẩn đoán ho do GERD thường dựa trên các đặc điểm lâm sàng và đáp ứng với liệu pháp thực nghiệm. Nội soi nuốt Barium có giá trị chẩn đoán hạn chế do độ nhạy và độ đặc hiệu kém trong GERD.

Theo dõi pH thực quản khi bệnh nhân hoạt động, với các chỉ số trở kháng và dấu hiệu sự kiện để cho phép tương quan ho với pH thực quản, được dành cho bệnh nhân có triệu chứng GERD dai dẳng mặc dù đã thử liệu pháp chống trào ngược trong ba tháng 50. Tuy nhiên, ngay cả với việc thay đổi lối sống và liệu pháp chống trào ngược tối đa, một số bệnh nhân có kết quả dương tính khi theo dõi pH thực quản vẫn tiếp tục ho 52. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán trào ngược dạ dày thực quản ở người lớn”, phần ‘Đánh giá ở bệnh nhân được chọn’.)

Rối loạn vận động thực quản, có hoặc không có bằng chứng GERD, dường như là phổ biến ở bệnh nhân ho mạn tính. Tuy nhiên, vai trò của đo áp lực thực quản trong đánh giá vẫn cần được xác định 53-55.

LPR được coi là vấn đề chủ yếu của cơ thắt thực quản trên (UES), chủ yếu xảy ra ở tư thế thẳng đứng trong quá trình gắng sức thể chất (ví dụ: cúi người, Valsalva, tập thể dục). Ngược lại, GERD được cho là vấn đề của cơ thắt thực quản dưới và chủ yếu xảy ra ở tư thế nằm. Có vẻ như tỷ lệ rối loạn vận động thực quản thấp hơn ở LPR so với GERD.

Khám nội soi thanh quản trực tiếp có thể hỗ trợ chẩn đoán ho do trào ngược. Ban đỏ, phù nề và viêm họng thanh quản thường gợi ý trào ngược thanh quản và họng, và khi thấy, gợi ý rằng cần chỉ định một liệu trình điều trị trào ngược.

Trở kháng lòng ống đa kênh (MII) đã được sử dụng để đánh giá trào ngược thanh hầu họng và thực quản cao ở bệnh nhân ho mạn tính. Trong số 49 bệnh nhân ho mạn tính không rõ nguyên nhân trải qua MII, 73 phần trăm có các sự kiện thực quản gần không axit. Hơn nữa, ở gần một nửa số người trải qua phẫu thuật chống trào ngược, 100 phần trăm đã giải quyết hoàn toàn hoặc đáng kể cơn ho 57. Các tác giả kết luận rằng phương pháp tiếp cận “tập trung vào pH” có thể không đủ để đánh giá cơn ho liên quan đến trào ngược, điều này có thể giải thích cuộc tranh luận vẫn tồn tại trong một số giới về mối quan hệ giữa GERD và ho 58.

Các triệu chứng khác được quy cho chảy dịch mũi sau bao gồm chảy dịch mũi thường xuyên, cảm giác chất lỏng chảy xuống phía sau cổ họng, và hắng giọng thường xuyên 27. Tuy nhiên, chảy dịch mũi sau cũng có thể là “lặng”, vì vậy việc không có các triệu chứng này không nhất thiết loại trừ chẩn đoán 30. Các dấu hiệu khi khám thực thể là niêm mạc họng có vẻ như sỏi đá và sự hiện diện của dịch tiết trong họng.

Vì các triệu chứng và dấu hiệu của chảy dịch mũi sau là không đặc hiệu, nên không có tiêu chí xác định nào cho chẩn đoán, và cuối cùng là phản ứng với liệu pháp mới xác định được chẩn đoán. Bằng chứng X-quang về dày niêm mạc xoang là một phát hiện tương đối không đặc hiệu, và các nghiên cứu X-quang xoang nhìn chung không được chỉ định trừ khi điều trị kinh nghiệm viêm mũi mạn tính đã thất bại 22,62.

Trong một loạt nghiên cứu gồm 20 bệnh nhân bị ho cô lập (không đặc hiệu) mạn tính không rõ nguyên nhân và không tăng phản ứng đường thở, sinh thiết phế quản cho thấy viêm phế quản á bào eosinophilic ở 16 63.

Mặc dù sinh thiết niêm mạc phế quản là cần thiết để chẩn đoán dứt điểm viêm phế quản á bào eosinophilic, nhưng việc thử nghiệm điều trị thường được thực hiện mà không cần sinh thiết vì hầu hết bệnh nhân đáp ứng tốt với corticosteroid hít 68,69. Về mặt mô bệnh học, cả hen và viêm phế quản á bào eosinophilic đều có eosinophil đường thở và dày màng đáy, nhưng sự xâm nhập của tế bào mast chỉ được ghi nhận ở bệnh nhân hen 70-72. Điều này có thể giải thích sự khác biệt về phản ứng đường thở.

Quá trình tự nhiên của viêm phế quản á bào eosinophilic không do hen là khác nhau. Theo dõi một nhóm 367 bệnh nhân có chức năng phổi bình thường và viêm eosinophil cho thấy 55 phần trăm vẫn có triệu chứng với chức năng phổi bình thường, 32 phần trăm không có triệu chứng, và 13 phần trăm bị hen 73. Bệnh nhân bị các đợt viêm phế quản á bào eosinophilic có triệu chứng tái phát dường như có nguy cơ cao mắc hen và tắc nghẽn đường thở mạn tính 74.

Một số cơ chế có thể liên quan được cho là góp phần gây ho sau nhiễm trùng:

Đờm được sản xuất thường trong hoặc màu trắng. Sự xuất hiện đờm mủ thường gợi ý một nhiễm trùng hô hấp trên hoặc dưới đi kèm, chẳng hạn như viêm phế quản cấp, giãn phế quản, hoặc viêm xoang. Ở bất kỳ người hút thuốc nào đến khám để đánh giá cơn ho, người ta phải đảm bảo rằng các triệu chứng đó không đại diện cho sự thay đổi trong cơn ho mạn tính gợi ý khối u. (Xem ‘Ung thư phổi’ bên dưới và “Các đợt cấp COPD: Biểu hiện lâm sàng và đánh giá”.)

Ở những bệnh nhân bị giãn phế quản, ho là một triệu chứng chính. Mặc dù một số bệnh nhân giãn phế quản chỉ ho khan, hầu hết sản xuất đờm mạn tính có tính chất nhầy mủ, và trở nên mủ rõ rệt trong đợt cấp. Khám phổi đôi khi có thể bình thường nhưng thường xuyên hơn cho thấy ran khu trú hoặc hai bên, ran nổ, hoặc ran rít.

X-quang ngực có thể gợi ý bệnh bằng cách cho thấy các dấu hiệu phổi dày đặc, thành phế quản dày lên, hoặc các cấu trúc g nhỏ chứa dịch. Tuy nhiên, những phát hiện này không nhạy và không đặc hiệu, và chụp cắt lớp vi tính (CT) độ phân giải cao ngực là phương pháp tối ưu để xác định chẩn đoán ở bệnh nhân có các dấu hiệu lâm sàng đáng ngờ.

Một khi giãn phế quản được chẩn đoán, nghiên cứu thêm nên tập trung vào việc tìm nguyên nhân cơ bản, vì điều trị cụ thể có thể cải thiện kết quả. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán giãn phế quản ở người lớn” và “Giãn phế quản ở người lớn: Điều trị các đợt cấp và tái phát”.)

Thông thường, ho mạn tính là do ung thư phổi, bắt nguồn từ các đường thở trung tâm lớn, nơi các thụ thể ho phổ biến. Bệnh nhân có khối u đường thở trung tâm có thể bị thở khò cục bộ hoặc giảm âm phế g khi khám thực thể, cho thấy tắc nghẽn đường thở một phần hoặc hoàn toàn.

Ung thư hóa bạch huyết phổi từ các khối u ngoài phổi cũng có thể biểu hiện bằng ho nhưng thường đi kèm với khó thở. Khám thực thể có thể phát hiện tiếng ran nổ hai bên.

Ung thư phế quản cần được xem xét là nguyên nhân có thể gây ho ở bất kỳ người hút thuốc hiện tại hoặc đã từng hút thuốc nào và nên được nghi ngờ đặc biệt ở những người có:

Một số ví dụ cụ thể bao gồm:

Khởi phát ho mạn tính kháng trị có thể do nhiễm trùng virus hô hấp 126. Các triệu chứng liên quan có thể bao gồm cảm giác vướng họng, khó thở và khó nói. Chẩn đoán được đưa ra sau khi loại trừ các nguyên nhân có thể khác. Các chiến lược điều trị cho tình trạng này được thảo luận riêng. (Xem “Đánh giá và điều trị ho bán cấp và mạn tính ở người lớn”, phần ‘Ho mạn tính không rõ nguyên nhân’.)

Trong một nhóm bệnh nhân châu Âu gồm 68 bệnh nhân ho mạn tính kháng trị, khoảng một phần tư bệnh nhân mang các đoạn lặp mở rộng trong gen tiểu đơn vị C yếu tố sao chép 1 (8,8 phần trăm đơn alen, 16,2 phần trăm song alen), tần suất mang cao hơn đáng kể so với mức dự kiến 0,7 phần trăm ở dân số châu Âu 128. Các đoạn lặp mở rộng song alen RFC1 (RE-RFC1>) liên quan đến Hội chứng Ataxia tiểu não, Bệnh thần kinh và Mất phản xạ tiền đình (CANVAS), một hội chứng thần kinh thường biểu hiện bằng ho mạn tính rất lâu trước khi xuất hiện các di chứng thần kinh khác. Trong nhóm này, bệnh nhân có RE-RFC1 đơn hoặc song alen trẻ hơn bệnh nhân không có RE-RFC1 và có nhiều khả năng bị ho do bụi hoặc thức ăn. Đối với bệnh nhân có RE-RFC1, ho mạn tính có thể liên quan đến bệnh thần kinh phế vị, nhưng cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được xác nhận.

1. Irwin RS, French CT, Lewis SZ, et al. Overview of the management of cough: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2014; 146:885.
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), National Center for Health Statistics. National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 2010 outpatient department summary tables. 2013. https://www.cdc.gov/nchs/data/ahcd/nhamcs_outpatient/2010_opd_web_tables.pdf (Accessed on February 09, 2018).
3. Irwin RS, French CL, Chang AB, et al. Classification of Cough as a Symptom in Adults and Management Algorithms: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2018; 153:196.
4. Song WJ, Chang YS, Faruqi S, et al. The global epidemiology of chronic cough in adults: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2015; 45:1479.
5. Arinze JT, de Roos EW, Karimi L, et al. Prevalence and incidence of, and risk factors for chronic cough in the adult population: the Rotterdam Study. ERJ Open Res 2020; 6.
6. Domínguez-Ortega J, Plaza V, Li VW, et al. Prevalence of chronic cough and patient characteristics in adults in Spain: A population-based cross-sectional survey. Chron Respir Dis 2022; 19:14799731221098722.
7. Abozid H, Baxter CA, Hartl S, et al. Distribution of chronic cough phenotypes in the general population: A cross-sectional analysis of the LEAD cohort in Austria. Respir Med 2022; 192:106726.
8. Kelsall A, Decalmer S, McGuinness K, et al. Sex differences and predictors of objective cough frequency in chronic cough. Thorax 2009; 64:393.
9. Haque RA, Usmani OS, Barnes PJ. Chronic idiopathic cough: a discrete clinical entity? Chest 2005; 127:1710.
10. Chen R, Qiu Z, Lai K. 2019 ERS cough guideline: consensus and controversy. J Thorac Dis 2020; 12:7504.
11. Morice AH, Jakes AD, Faruqi S, et al. A worldwide survey of chronic cough: a manifestation of enhanced somatosensory response. Eur Respir J 2014; 44:1149.
12. McGarvey L, Rubin BK, Ebihara S, et al. Global Physiology and Pathophysiology of Cough: Part 2. Demographic and Clinical Considerations: CHEST Expert Panel Report. Chest 2021; 160:1413.
13. Lee KK, Davenport PW, Smith JA, et al. Global Physiology and Pathophysiology of Cough: Part 1: Cough Phenomenology – CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2021; 159:282.
14. Chung KF, McGarvey L, Song WJ, et al. Cough hypersensitivity and chronic cough. Nat Rev Dis Primers 2022; 8:45.
15. Morice AH, Geppetti P. Cough. 5: The type 1 vanilloid receptor: a sensory receptor for cough. Thorax 2004; 59:257.
16. Trevisani M, Milan A, Gatti R, et al. Antitussive activity of iodo-resiniferatoxin in guinea pigs. Thorax 2004; 59:769.
17. Groneberg DA, Niimi A, Dinh QT, et al. Increased expression of transient receptor potential vanilloid-1 in airway nerves of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1276.
18. Birrell MA, Belvisi MG, Grace M, et al. TRPA1 agonists evoke coughing in guinea pig and human volunteers. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:1042.
19. Belvisi MG, Dubuis E, Birrell MA. Transient receptor potential A1 channels: insights into cough and airway inflammatory disease. Chest 2011; 140:1040.
20. Khalid S, Murdoch R, Newlands A, et al. Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2014; 134:56.
21. Kastelik JA, Thompson RH, Aziz I, et al. Sex-related differences in cough reflex sensitivity in patients with chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:961.
22. Morice AH, Millqvist E, Bieksiene K, et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur Respir J 2020; 55.
23. Yamasaki A, Hanaki K, Tomita K, et al. Cough and asthma diagnosis: physicians' diagnosis and treatment of patients complaining of acute, subacute and chronic cough in rural areas of Japan. Int J Gen Med 2010; 3:101.
24. Godycki-Cwirko M, Hood K, Nocun M, et al. Presentation, antibiotic management and associated outcome in Polish adults presenting with acute cough/LRTI. Fam Pract 2011; 28:608.
25. Kwon NH, Oh MJ, Min TH, et al. Causes and clinical features of subacute cough. Chest 2006; 129:1142.
26. Moore A, Harnden A, Grant CC, et al. Clinically Diagnosing Pertussis-associated Cough in Adults and Children: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2019; 155:147.
27. Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic cough. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1990; 141:640.
28. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981; 123:413.
29. Kastelik JA, Aziz I, Ojoo JC, et al. Investigation and management of chronic cough using a probability-based algorithm. Eur Respir J 2005; 25:235.
30. Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois J. An algorithmic approach to chronic cough. Ann Intern Med 1993; 119:977.
31. Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ. Predictive values of the character, timing, and complications of chronic cough in diagnosing its cause. Arch Intern Med 1996; 156:997.
32. McGarvey LP, Heaney LG, Lawson JT, et al. Evaluation and outcome of patients with chronic non-productive cough using a comprehensive diagnostic protocol. Thorax 1998; 53:738.
33. Iyer VN, Lim KG. Chronic cough: an update. Mayo Clin Proc 2013; 88:1115.
34. Birring SS. Controversies in the evaluation and management of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:708.
35. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. N Engl J Med 1979; 300:633.
36. Johnson D, Osborn LM. Cough variant asthma: a review of the clinical literature. J Asthma 1991; 28:85.
37. O'Connell EJ, Rojas AR, Sachs MI. Cough-type asthma: a review. Ann Allergy 1991; 66:278.
38. Nakajima T, Nishimura Y, Nishiuma T, et al. Characteristics of patients with chronic cough who developed classic asthma during the course of cough variant asthma: a longitudinal study. Respiration 2005; 72:606.
39. McFadden ER Jr. Exertional dyspnea and cough as preludes to acute attacks of bronchial asthma. N Engl J Med 1975; 292:555.
40. Niimi A, Matsumoto H, Mishima M. Eosinophilic airway disorders associated with chronic cough. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22:114.
41. Hahn PY, Morgenthaler TY, Lim KG. Use of exhaled nitric oxide in predicting response to inhaled corticosteroids for chronic cough. Mayo Clin Proc 2007; 82:1350.
42. Prieto L, Ferrer A, Ponce S, et al. Exhaled nitric oxide measurement is not useful for predicting the response to inhaled corticosteroids in subjects with chronic cough. Chest 2009; 136:816.
43. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC, et al. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129:1S.
44. Poe RH, Kallay MC. Chronic cough and gastroesophageal reflux disease: experience with specific therapy for diagnosis and treatment. Chest 2003; 123:679.
45. Irwin RS, Zawacki JK, Curley FJ, et al. Chronic cough as the sole presenting manifestation of gastroesophageal reflux. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1294.
46. Irwin RS, French CL, Curley FJ, et al. Chronic cough due to gastroesophageal reflux. Clinical, diagnostic, and pathogenetic aspects. Chest 1993; 104:1511.
47. Kahrilas PJ, Howden CW, Hughes N, Molloy-Bland M. Response of chronic cough to acid-suppressive therapy in patients with gastroesophageal reflux disease. Chest 2013; 143:605.
48. Fontana GA, Pistolesi M. Cough. 3: chronic cough and gastro-oesophageal reflux. Thorax 2003; 58:1092.
49. Irwin RS, Richter JE. Gastroesophageal reflux and chronic cough. Am J Gastroenterol 2000; 95:S9.
50. Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, et al. Chronic Cough Due to Gastroesophageal Reflux in Adults: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2016; 150:1341.
51. Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Pathogenesis of chronic persistent cough associated with gastroesophageal reflux. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:160.
52. Patterson RN, Johnston BT, MacMahon J, et al. Oesophageal pH monitoring is of limited value in the diagnosis of "reflux-cough". Eur Respir J 2004; 24:724.
53. Kastelik JA, Redington AE, Aziz I, et al. Abnormal oesophageal motility in patients with chronic cough. Thorax 2003; 58:699.
54. Fouad YM, Katz PO, Hatlebakk JG, Castell DO. Ineffective esophageal motility: the most common motility abnormality in patients with GERD-associated respiratory symptoms. Am J Gastroenterol 1999; 94:1464.
55. Knight RE, Wells JR, Parrish RS. Esophageal dysmotility as an important co-factor in extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux. Laryngoscope 2000; 110:1462.
56. Koufman JA, Aviv JE, Casiano RR, Shaw GY. Laryngopharyngeal reflux: position statement of the committee on speech, voice, and swallowing disorders of the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 127:32.
57. Hoppo T, Komatsu Y, Jobe BA. Antireflux surgery in patients with chronic cough and abnormal proximal exposure as measured by hypopharyngeal multichannel intraluminal impedance. JAMA Surg 2013; 148:608.
58. Kahrilas PJ, Smith JA, Dicpinigaitis PV. A causal relationship between cough and gastroesophageal reflux disease (GERD) has been established: a pro/con debate. Lung 2014; 192:39.
59. Sundar KM, Daly SE. Chronic cough and OSA: an underappreciated relationship. Lung 2014; 192:21.
60. Wang TY, Lo YL, Liu WT, et al. Chronic cough and obstructive sleep apnoea in a sleep laboratory-based pulmonary practice. Cough 2013; 9:24.
61. Faruqi S, Fahim A, Morice AH. Chronic cough and obstructive sleep apnoea: reflux-associated cough hypersensitivity? Eur Respir J 2012; 40:1049.
62. Pratter MR, Bartter T, Lotano R. The role of sinus imaging in the treatment of chronic cough in adults. Chest 1999; 116:1287.
63. Brightling CE, Ward R, Woltmann G, et al. Induced sputum inflammatory mediator concentrations in eosinophilic bronchitis and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:878.
64. Lee SY, Cho JY, Shim JJ, et al. Airway inflammation as an assessment of chronic nonproductive cough. Chest 2001; 120:1114.
65. Fujimura M. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1764.
66. Fujimura M, Ogawa H, Yasui M, Matsuda T. Eosinophilic tracheobronchitis and airway cough hypersensitivity in chronic non-productive cough. Clin Exp Allergy 2000; 30:41.
67. Brightling CE. Chronic cough due to nonasthmatic eosinophilic bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129:116S.
68. Brightling CE, Pavord ID. Eosinophilic bronchitis: an important cause of prolonged cough. Ann Med 2000; 32:446.
69. Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax 2002; 57:178.
70. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, et al. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002; 346:1699.
71. Brightling CE, Symon FA, Birring SS, et al. Comparison of airway immunopathology of eosinophilic bronchitis and asthma. Thorax 2003; 58:528.
72. Kanazawa H, Nomura S, Yoshikawa J. Role of microvascular permeability on physiologic differences in asthma and eosinophilic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:1125.
73. Rytilä P, Metso T, Heikkinen K, et al. Airway inflammation in patients with symptoms suggesting asthma but with normal lung function. Eur Respir J 2000; 16:824.
74. Park SW, Lee YM, Jang AS, et al. Development of chronic airway obstruction in patients with eosinophilic bronchitis: a prospective follow-up study. Chest 2004; 125:1998.
75. Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992; 117:234.
76. Tseng DS, Kwong J, Rezvani F, Coates AO. Angiotensin-converting enzyme-related cough among Chinese-Americans. Am J Med 2010; 123:183.e11.
77. Yeo WW, Chadwick IG, Kraskiewicz M, et al. Resolution of ACE inhibitor cough: changes in subjective cough and responses to inhaled capsaicin, intradermal bradykinin and substance-P. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:423.
78. Dykewicz MS. Cough and angioedema from angiotensin-converting enzyme inhibitors: new insights into mechanisms and management. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:267.
79. Boulet LP, Milot J, Lampron N, Lacourcière Y. Pulmonary function and airway responsiveness during long-term therapy with captopril. JAMA 1989; 261:413.
80. Lunde H, Hedner T, Samuelsson O, et al. Dyspnoea, asthma, and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. BMJ 1994; 308:18.
81. Fahim A, Morice AH. Heightened cough sensitivity secondary to latanoprost. Chest 2009; 136:1406.
82. Diggory P, Heyworth P, Chau G, et al. Unsuspected bronchospasm in association with topical timolol–a common problem in elderly people: can we easily identify those affected and do cardioselective agents lead to improvement? Age Ageing 1994; 23:17.
83. Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995; 75:793.
84. Lacourcière Y, Brunner H, Irwin R, et al. Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough. Losartan Cough Study Group. J Hypertens 1994; 12:1387.
85. Baraniuk JN, Jamieson MJ. Rhinorrhea, cough and fatigue in patients taking sitagliptin. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6:8.
86. Williams-Herman D, Engel SS, Round E, et al. Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes. BMC Endocr Disord 2010; 10:7.
87. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:232.
88. Poe RH, Harder RV, Israel RH, Kallay MC. Chronic persistent cough. Experience in diagnosis and outcome using an anatomic diagnostic protocol. Chest 1989; 95:723.
89. Davis SF, Sutter RW, Strebel PM, et al. Concurrent outbreaks of pertussis and Mycoplasma pneumoniae infection: clinical and epidemiological characteristics of illnesses manifested by cough. Clin Infect Dis 1995; 20:621.
90. Yaari E, Yafe-Zimerman Y, Schwartz SB, et al. Clinical manifestations of Bordetella pertussis infection in immunized children and young adults. Chest 1999; 115:1254.
91. Song WJ, Hui CKM, Hull JH, et al. Confronting COVID-19-associated cough and the post-COVID syndrome: role of viral neurotropism, neuroinflammation, and neuroimmune responses. Lancet Respir Med 2021; 9:533.
92. Dworkin MS. Adults are whooping, but are internists listening? Ann Intern Med 2005; 142:832.
93. Wright SW, Edwards KM, Decker MD, Zeldin MH. Pertussis infection in adults with persistent cough. JAMA 1995; 273:1044.
94. Hewlett EL, Edwards KM. Clinical practice. Pertussis–not just for kids. N Engl J Med 2005; 352:1215.
95. Jõgi P, Oona M, Kaart T, et al. Pertussis and parapertussis in children and adults with a persistent cough: an observational study. Infection 2018; 46:83.
96. Wensley A, Hughes GJ, Campbell H, et al. Risk factors for pertussis in adults and teenagers in England. Epidemiol Infect 2017; 145:1025.
97. Nieves DJ, Heininger U. Bordetella pertussis. Microbiol Spectr 2016; 4.
98. Harnden A, Grant C, Harrison T, et al. Whooping cough in school age children with persistent cough: prospective cohort study in primary care. BMJ 2006; 333:174.
99. Schaefer OP, Irwin RS. Unsuspected bacterial suppurative disease of the airways presenting as chronic cough. Am J Med 2003; 114:602.
100. O'Connell F, Thomas VE, Pride NB, Fuller RW. Capsaicin cough sensitivity decreases with successful treatment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:374.
101. Hegele RG, Hayashi S, Hogg JC, Paré PD. Mechanisms of airway narrowing and hyperresponsiveness in viral respiratory tract infections. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1659.
102. Folkerts G, Nijkamp FP. Virus-induced airway hyperresponsiveness. Role of inflammatory cells and mediators. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1666.
103. Smyrnios NA, Irwin RS, Curley FJ. Chronic cough with a history of excessive sputum production. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Chest 1995; 108:991.
104. Hyde L, Hyde CI. Clinical manifestations of lung cancer. Chest 1974; 65:299.
105. Kocher F, Hilbe W, Seeber A, et al. Longitudinal analysis of 2293 NSCLC patients: a comprehensive study from the TYROL registry. Lung Cancer 2015; 87:193.
106. Molassiotis A, Smith JA, Mazzone P, et al. Symptomatic Treatment of Cough Among Adult Patients With Lung Cancer: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2017; 151:861.
107. McLaughlin RB Jr, Wetmore RF, Tavill MA, et al. Vascular anomalies causing symptomatic tracheobronchial compression. Laryngoscope 1999; 109:312.
108. Gülmez I, Oğuzkaya F, Bilgin M, et al. Posterior mediastinal goiter. Monaldi Arch Chest Dis 1999; 54:402.
109. Waldron D, Coffey J, Murphy S, et al. Retrotracheal goiter: a diagnostic and therapeutic problem. Ann Thorac Surg 1990; 50:133.
110. Thornton M, Rowley H, Cummiskey J, Timon C. Chronic cough: an unusual cause, an unusual cure. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 127:586.
111. Infante M, Mattavelli F, Valente M, et al. Tracheal diverticulum: a rare cause and consequence of chronic cough. Eur J Surg 1994; 160:315.
112. Wang W, Hu H, Liu M, Wang J. Tracheobronchopathia Osteochondroplastica: Five Cases Report and Literature Review. Ear Nose Throat J 2020; 99:NP111.
113. Sundar KM, Stark A, Morris MJ. Laryngeal Dysfunction Manifesting as Chronic Refractory Cough and Dyspnea: Laryngeal Physiology in Respiratory Health and Disease. Chest 2024; 166:171.
114. Lee B, Woo P. Chronic cough as a sign of laryngeal sensory neuropathy: diagnosis and treatment. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005; 114:253.
115. Birring SS, Passant C, Patel RB, et al. Chronic tonsillar enlargement and cough: preliminary evidence of a novel and treatable cause of chronic cough. Eur Respir J 2004; 23:199.
116. Jegoux F, Legent F, Beauvillain de Montreuil C. Chronic cough and ear wax. Lancet 2002; 360:618.
117. Bloustine S, Langston L, Miller T. Ear-cough (Arnold's) reflex. Ann Otol Rhinol Laryngol 1976; 85:406.
118. Feldman JI, Woodworth WF. Cause for intractable chronic cough: Arnold's nerve. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 119:1042.
119. Stec SM, Grabczak EM, Bielicki P, et al. Diagnosis and management of premature ventricular complexes-associated chronic cough. Chest 2009; 135:1535.
120. Ford PA, Barnes PJ, Usmani OS. Chronic cough and Holmes-Adie syndrome. Lancet 2007; 369:342.
121. Wingfield Digby J, King J, Lord R, et al. Chronic cough and inflammatory bowel disease: an under-recognised association? Breathe (Sheff) 2023; 19:220262.
122. Vertigan AE, Murad MH, Pringsheim T, et al. Somatic Cough Syndrome (Previously Referred to as Psychogenic Cough) and Tic Cough (Previously Referred to as Habit Cough) in Adults and Children: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2015; 148:24.
123. Weinberger M, Buettner D, Anbar RD. A Review, Update, and Commentary for the Cough without a Cause: Facts and Factoids of the Habit Cough. J Clin Med 2023; 12.
124. Satia I, Mayhew AJ, Sohel N, et al. Impact of mental health and personality traits on the incidence of chronic cough in the Canadian Longitudinal Study on Aging. ERJ Open Res 2022; 8.
125. Cho PSP, Fletcher HV, Turner RD, et al. Impaired cough suppression in chronic refractory cough. Eur Respir J 2019; 53.
126. Gibson PG, Vertigan AE. Management of chronic refractory cough. BMJ 2015; 351:h5590.
127. Kukiełka P, Moliszewska K, Białek-Gosk K, et al. Prevalence of refractory and unexplained chronic cough in adults treated in cough centre. ERJ Open Res 2024; 10.
128. Guilleminault L, Chazelas P, Melloni B, et al. Repeat Expansions of RFC1 in Refractory Chronic Cough: A Missing Piece of the Puzzle? Chest 2023; 163:911.