dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán viêm não tủy cơ / hội chứng mệt mỏi mạn tính

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Hội chứng viêm não cơ/mệt mỏi mạn tính (ME/CFЅ), trước đây được gọi là hội chứng mệt mỏi mạn tính (CFS), là một bệnh mạn tính, thường gây suy nhược, đặc trưng bởi tình trạng mệt mỏi nghiêm trọng và các triệu chứng khác. Tên ME/CFЅ đã được các Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), Viện Y tế Quốc gia (NIH), Học viện Y khoa Quốc gia (NAM; trước đây là Viện Y học [IOM]), và Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) áp dụng.

Tên “viêm não cơ” đã được đặt cho căn bệnh này vào những năm 1950 để phản ứng với nhiều đợt bùng phát trên toàn thế giới. Mặc dù viêm hệ thần kinh trung ương và tủy sống được cho là nguyên nhân cơ bản, nhưng những tiến bộ y học để xác nhận tình trạng viêm thần kinh này đã không có vào thời điểm đó. CDC đã đặt tên hội chứng mệt mỏi mạn tính cho căn bệnh này trong định nghĩa ca bệnh đầu tiên của họ.

Ở những người mắc ME/CFS, nhiều bất thường tiềm ẩn liên quan đến hệ thần kinh trung ương và thần kinh tự chủ, hệ miễn dịch, chuyển hóa năng lượng, hệ tim mạch và hệ vi sinh vật đường ruột đã được mô tả. Tuy nhiên, sự hiểu biết về những yếu tố nào gây ra các bất thường và cách các bất thường này gây ra triệu chứng vẫn còn hạn chế. Ngoài ra, không có xét nghiệm chẩn đoán nào có độ nhạy và độ đặc hiệu đầy đủ để xác nhận chẩn đoán và không có phương pháp điều trị hiệu quả nào được chứng minh.

Dịch tễ học, sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của ME/CFЅ được xem xét tại đây. Cách tiếp cận chung đối với bệnh nhân mệt mỏi và việc quản lý bệnh nhân ME/CFЅ được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị viêm não cơ/hội chứng mệt mỏi mạn tính” và “Cách tiếp cận bệnh nhân trưởng thành bị mệt mỏi”.)

ĐỊNH NGHĨA

Có nhiều định nghĩa ca bệnh cho ME/CFS 1-6. Chúng tôi đồng ý với định nghĩa ca bệnh được sử dụng rộng rãi do Học viện Y khoa Quốc gia (NAM; trước đây là Viện Y học [IOM]) đưa ra, tập trung vào các đặc điểm cụ thể nhất của bệnh 6 (bảng 1).

Định nghĩa ca bệnh này yêu cầu các triệu chứng phải có mặt ít nhất sáu tháng và có cường độ trung bình, đáng kể hoặc nghiêm trọng ít nhất một nửa thời gian. Ngoài tình trạng mệt mỏi, các tiêu chí thiết yếu khác bao gồm tình trạng khó chịu sau gắng sức sâu, giấc ngủ không phục hồi, suy giảm nhận thức và các triệu chứng liên quan đến tư thế đứng. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ bên dưới.)

Các định nghĩa ca bệnh lâm sàng là các công cụ dịch tễ học tiêu chuẩn được sử dụng chủ yếu để đảm bảo rằng các bệnh nhân được đưa vào các nghiên cứu khác nhau về một bệnh là tương tự về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, việc áp dụng nghiêm ngặt định nghĩa ca bệnh để đưa ra chẩn đoán lâm sàng có thể không phải lúc nào cũng phù hợp với một bệnh nhân cụ thể, đặc biệt nếu các quan sát lâm sàng gợi ý các chẩn đoán thay thế. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới và ‘Đánh giá và chẩn đoán’ bên dưới.)

DỊCH TỄ HỌC

Mệt mỏi là một trải nghiệm phổ biến của con người. Tình trạng mệt mỏi mạn tính, đủ nghiêm trọng để cản trở khả năng hoạt động tối ưu của một người, được báo cáo từ 2000 đến 6500 trên 100.000 người trưởng thành trong cộng đồng 7 và là một trong những triệu chứng trình bày phổ biến nhất trong thực hành chăm sóc ban đầu 8. (Xem “Cách tiếp cận bệnh nhân trưởng thành bị mệt mỏi”.)

Ngược lại, tỷ lệ bệnh nhân mệt mỏi đáp ứng tiêu chí ME/CFS thấp hơn nhiều so với 10 phần trăm 7,9, ngay cả ở những bệnh nhân bị mệt mỏi ít nhất sáu tháng. (Xem bên dưới ‘Biểu hiện lâm sàng’ và ‘Đánh giá và chẩn đoán’.)

ME/CFS Thất phát (bệnh lưu hành)

Hầu hết các trường hợp ME/CFS xuất hiện một cách thất phát. Tỷ lệ mắc ME/CFS thất phát được báo cáo dao động rộng vì sự khác biệt trong các định nghĩa ca bệnh được sử dụng và các quần thể được khảo sát. Học viện Y khoa Quốc gia (NAM; trước đây là Viện Y học [IOM]) ước tính rằng có từ 836.000 đến 2,5 triệu người ở Hoa Kỳ mắc ME/CFS 6.

Tỷ lệ mắc ở các quần thể cụ thể – Tỷ lệ mắc điểm của ME/CFS trong các mẫu cộng đồng, bao gồm cả những người chưa bao giờ tìm kiếm chăm sóc y tế vì mệt mỏi, dao động từ 400 đến 800 trên 100.000 10-12.

Trong các mẫu dựa trên thực hành chăm sóc ban đầu từ năm 1990 đến 2005 (khi bệnh chưa được biết đến rộng rãi), tỷ lệ mắc điểm ở người lớn tìm kiếm chăm sóc cho tất cả các triệu chứng được báo cáo dao động từ 100 đến 300 trên 100.000 9,13. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu gần đây hơn, tỷ lệ mắc trong các phòng khám y tế được ước tính cao tới 1000 trên 100.000 14.

Tỷ lệ mắc điểm ở trẻ em xấp xỉ bằng một nửa so với người lớn và cao hơn ở thanh thiếu niên so với trẻ nhỏ hơn 15.

Các yếu tố nguy cơ – ME/CFS phổ biến hơn ở nữ giới từ 1,5 đến 3 lần so với nam giới 7,10,11,16-20. Trong các nghiên cứu đánh giá bệnh nhân tìm kiếm chăm sóc y tế, những người mắc ME/CFS có xu hướng có trình độ học vấn cao hơn và mức sống kinh tế xã hội cao hơn; ngược lại, các nghiên cứu dựa trên cộng đồng cho thấy tỷ lệ mắc cao hơn ở các quần thể ít khá giả, người Mỹ gốc Phi và người Latinx 11,15,21,22. Tỷ lệ mắc ở các nhóm này có thể bị đánh giá thấp trong một số mẫu do việc thiếu khả năng tiếp cận chăm sóc sức khỏe tương đương.

ME/CFS Dịch tễ

Các đợt bùng phát bệnh tương tự ME/CFS đã được báo cáo trên toàn thế giới 23-28. Tuy nhiên, không thể biết liệu các tình trạng này có cùng bệnh lý với ME/CFS hay không vì một số dịch bệnh này xảy ra cách đây nhiều thập kỷ, và bệnh nhân đã không được kiểm tra các bất thường cơ bản tương tự như đã được tìm thấy trong ME/CFS. Các tên được đặt cho các bệnh trong các dịch bệnh rõ ràng này bao gồm neuromyasthenia dịch tễ, hội chứng Da Costa, hội chứng gắng sức, bệnh tim lính, chứng thần kinh, bệnh Iceland, bệnh Akureyri và bệnh Royal Free 25,26. Mặc dù enterovirus đã được giả định là nguyên nhân gây bệnh giống ME/CFS dịch tễ, nhưng vì chúng được biết là lây lan nhanh trong quần thể người và có tính thần kinh, nên các enterovirus đã biết chưa được liên kết một cách thuyết phục với các dịch bệnh như vậy. (Xem ‘Các tác nhân gây bệnh’ bên dưới.)

CƠ CHẾ BỆNH

Mặc dù các đặc điểm bệnh lý độc đáo đã được chứng minh ở những người mắc ME/CFS, sự hiểu biết hoàn chỉnh về sinh lý bệnh mới chỉ đang nổi lên. Các lý thuyết hiện tại giả thuyết về vai trò của khuynh hướng di truyền, phản ứng miễn dịch đang diễn ra do thất bại trong việc loại bỏ tác nhân lây nhiễm kích hoạt, và rối loạn điều hòa các cytokine tiền viêm 29-31.

Các yếu tố đóng góp tiềm năng

Các bất thường liên quan đến nhiều hệ cơ quan đã được báo cáo 32,33.

Hệ thần kinh trung ương và tự chủ – ME/CFS đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phân loại là bệnh thần kinh. Các phát hiện sinh lý cho thấy sự liên quan của hệ thần kinh trung ương và tự chủ bao gồm các điểm sau 32,34:

Thiếu hụt nhận thức, đặc biệt là về sự chú ý và thời gian phản ứng.

Chụp ảnh não cho thấy lưu lượng máu não giảm, tín hiệu chất trắng tăng, hoạt hóa tế bào thần kinh đệm tăng, viêm thần kinh và/hoặc trạng thái giảm chuyển hóa.

Giảm điều hòa trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận.

Rối loạn chức năng tự chủ, thường biểu hiện lâm sàng là hội chứng nhịp tim nhanh tư thế (POTS) và không dung nạp tư thế.

Rối loạn giấc ngủ, bao gồm độ trễ ngủ dài hơn và hiệu suất ngủ giảm.

Protein tăng cao trong dịch não tủy cho thấy tình trạng viêm.

Kháng thể tự thân hướng đến các mục tiêu thần kinh có tương quan với mức độ nghiêm trọng của triệu chứng.

Mặc dù trầm cảm và các triệu chứng tâm thần khác là phổ biến ở bệnh nhân ME/CFS, nhưng bệnh sinh học cơ bản có thể khác với trầm cảm nặng. Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ME/CFS có các bất thường điện não đồ độc đáo không có ở đối tượng kiểm soát khỏe mạnh hoặc bệnh nhân bị trầm cảm nặng 35,36. Hơn nữa, trong khi tăng điều hòa trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận là một dấu ấn sinh học đã được thiết lập đối với trầm cảm nặng, thì trục này lại thường bị giảm điều hòa hơn ở bệnh nhân ME/CFS 37-39.

Hệ miễn dịch – Người mắc ME/CFS có thể có sự thay đổi trong hệ miễn dịch; tuy nhiên, bệnh nhân ME/CFS không được coi là suy giảm miễn dịch và không có nguy cơ tăng cao mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội.

Các bất thường miễn dịch được báo cáo thường gặp bao gồm chức năng tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) giảm 40, mức độ kháng thể tự thân thấp (thường hướng đến các mục tiêu trong hệ thần kinh) 41, hoạt hóa và tăng sinh tế bào B 32, số lượng tế bào T CD8+ hoạt hóa tăng 42, kích thích kháng nguyên mạn tính và sự kiệt sức của tế bào T theo sau ở những người mắc bệnh lâu dài 34,43-46, và mức cytokine tăng tương quan với mức độ nghiêm trọng của triệu chứng ME/CFS 43,47.

Rối loạn chức năng nội tiết/chuyển hóa – Một số bất thường chuyển hóa đã được mô tả ở ME/CFS, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của chúng chưa rõ ràng. Chúng bao gồm trạng thái giảm chuyển hóa (tương tự như ngủ đông) 48; bất thường trong các con đường chuyển hóa đường, lipid và axit amin thành năng lượng 49-51; giảm tiết hormone giải phóng corticotropin dẫn đến giảm mức hormone tuyến thượng thận và cortisol huyết thanh 37; tăng mức yếu tố tăng trưởng giống insulin 52; bất thường trong hoạt động serotonin của hệ thần kinh trung ương 53; và mất cân bằng oxy hóa khử (tăng stress oxy hóa và nitrat hóa) 29.

Trạng thái giảm chuyển hóa và suy giảm rộng rãi trong việc tạo adenosine triphosphate (ATP) từ các nguồn của nó là bất thường ở các bệnh khác ngoài ME/CFS. Tuy nhiên, bất thường trong hoạt động trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận cũng được thấy ở bệnh nhân viêm khớp dạng lupus 54, và bất thường trong hoạt động hormone giải phóng corticotropin đã được báo cáo trong các hội chứng có đặc điểm trầm cảm không điển hình 55 và sau khi thay đổi mô hình giấc ngủ ở các đối tượng khỏe mạnh 56.

Bất thường tim mạch – Một số bất thường tim mạch được tìm thấy ở người mắc ME/CFS 32. Chúng bao gồm VO2 đỉnh giảm (giảm khả năng tập thể dục) trong kiểm tra thể chất tim phổi (CPET); giảm hồi lưu tĩnh mạch về tim trong CPET; giảm thể tích máu; và rối loạn chức năng nội mô, cả mạch lớn và mạch nhỏ. Bệnh nhân ME/CFS cũng được phát hiện có sự suy giảm hiệu suất vào ngày thứ hai của bài kiểm tra CPET hai ngày so với đối chứng khỏe mạnh có hiệu suất cải thiện vào ngày thứ hai 57.

Rối loạn hệ vi sinh vật ruột – Một số nghiên cứu so sánh ca bệnh đã ghi nhận hệ vi sinh vật ruột tiền viêm với các loài tiền viêm tăng và các loài chống viêm giảm. Rối loạn hệ vi sinh vật ruột này được giả thuyết là làm suy yếu hàng rào ruột-máu, cho phép các sản phẩm vi khuẩn (ví dụ, lipopolysaccharide) xâm nhập vào tuần hoàn và tạo ra tình trạng viêm toàn thân 58-62.

Các yếu tố khởi phát bệnh

Vai trò của nhiễm trùng cấp tính hoặc chấn thương – ME/CFS có thể được kích hoạt bởi một bệnh nhiễm trùng cấp tính 63,64. Một bệnh mạn tính tương tự ME/CFS đã được báo cáo sau một số loại nhiễm trùng virus, vi khuẩn và nguyên sinh vật khác nhau đã được ghi nhận 63-65.

Ngoài ra, một bệnh tương tự đã được mô tả sau khi hồi phục khỏi chấn thương lớn không do nhiễm trùng, thường được gọi là hội chứng sau chăm sóc tích cực (PICS) 66 (xem “Hội chứng sau chăm sóc tích cực (PICS) ở người lớn: Đặc điểm lâm sàng và đánh giá chẩn đoán”). Ở một số bệnh nhân, các căng thẳng nghiêm trọng khác cũng có thể kích hoạt ME/CFS 67.

Một lý thuyết khả thi cho rằng các hội chứng sau nhiễm trùng/sau chấn thương đều là kết quả của việc kích hoạt phản ứng sinh học bảo vệ được thiết kế để ưu tiên năng lượng (ATP) có sẵn cho việc loại bỏ nhiễm trùng và chữa lành vết thương. Điều này đạt được, một phần, bằng cách tạo ra các triệu chứng làm giảm hành vi tiêu thụ năng lượng. Kết quả là, nhiều ATP hơn có sẵn cho phản ứng miễn dịch. Phản ứng sinh học này đã được bảo tồn qua quá trình tiến hóa trong khắp giới động vật 32,33.

Yếu tố di truyền tiềm ẩn — Các nghiên cứu về cả cấu trúc gen (đa hình) và biểu hiện gen so sánh những người mắc ME/CFS với đối tượng kiểm soát khỏe mạnh đã liên kết ME/CFS với một số gen liên quan đến phản ứng miễn dịch và căng thẳng, hóa học thần kinh, chuyển hóa năng lượng, cân bằng oxy hóa và chức năng nội mô 32,33,68-72. Ví dụ:

Các mức độ biểu hiện khác nhau đã được ghi nhận ở các gen có vai trò trong trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận và hệ thần kinh giao cảm; về mặt chức năng, những khác biệt về biểu hiện gen này đã dẫn đến sự khác biệt trong cách cơ thể phản ứng với hormone và các chất truyền tin hóa học khác được giải phóng để đáp ứng với các thách thức và căng thẳng, chẳng hạn như chấn thương, vết thương và các sự kiện bất lợi khác 68.

Thay đổi trình tự deoxyribonucleic acid (DNA) trong ba gen liên quan đến chức năng não, phản ứng căng thẳng và phản ứng cảm xúc 69.

Những phát hiện này phù hợp hơn với lý thuyết cho rằng ME/CFS liên quan đến phản ứng rối loạn chức năng đối với nhiễm trùng hoặc các căng thẳng khác (thể chất, cảm xúc) và ít ủng hộ lý thuyết rằng bệnh do một tác nhân lây nhiễm đơn lẻ gây ra.

Một kỹ thuật mới đánh giá sự kết hợp của nhiều đa hình đã tìm thấy các mối liên hệ thống kê mạnh mẽ và những điểm tương đồng đáng chú ý giữa những người mắc ME/CFS và những người mắc COVID kéo dài; tuy nhiên, điều này chưa được các phòng thí nghiệm khác tái lập 73,74. (Xem “COVID-19: Trình bày lâm sàng và chẩn đoán ở người lớn với các triệu chứng dai dẳng sau bệnh cấp tính (“COVID kéo dài”)”.)

Vai trò của các mầm bệnh cụ thể — Nhiều người mắc ME/CFS cho biết bệnh mạn tính của họ bắt đầu bằng một bệnh giống nhiễm trùng cấp tính, đặc trưng chủ yếu bằng các triệu chứng hô hấp, ngoài các triệu chứng đau cơ, mệt mỏi, sốt, hạch và/hoặc các triệu chứng khác liên quan đến các bệnh nhiễm virus thông thường 67.

Lịch sử mắc bệnh “giống nhiễm trùng” khi khởi phát ME/CFS đã dẫn đến việc tìm kiếm một tác nhân lây nhiễm mới duy nhất có thể là nguyên nhân của tất cả các trường hợp. Giống như nhiều bệnh hô hấp không đặc hiệu, không có tác nhân gây bệnh đơn lẻ, cụ thể nào được xác định. Thay vào đó, nhiều tác nhân lây nhiễm đã được liên kết với ME/CFS ở các mức độ khác nhau:

Coronavirus – Lên đến 25 phần trăm người mắc COVID kéo dài cũng đáp ứng tiêu chí ME/CFS 75,76. Những bệnh nhân này có các triệu chứng thể chất và tinh thần tiếp tục trong ≥3 tháng sau khi khởi phát bệnh và không được giải thích bằng một chẩn đoán thay thế 77.

Các bệnh giống ME/CFS cũng đã được báo cáo sau hai đợt bùng phát coronavirus trước đó, hội chứng hô hấp cấp tính (SARS) và hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) 32. Các nghiên cứu bổ sung đang được tiến hành để xác định rõ hơn những điểm tương đồng và các bất thường sinh học cơ bản giữa ME/CFS và COVID kéo dài 32. Các triệu chứng sau COVID-19 được thảo luận chi tiết trong một bài đánh giá chủ đề riêng.

Herpesvirus – Ba loại herpesvirus (virus Epstein-Barr [EBV] và herpesvirus người 6A và 6B [HHV-6A/B]) đã được nghiên cứu ở những người mắc ME/CFS. Những loại virus thần kinh này lây nhiễm hầu hết con người từ sớm và tạo ra các nhiễm trùng tiềm ẩn suốt đời. Sự tái hoạt động của nhiễm trùng tiềm ẩn lâu năm với các loại virus này, bao gồm cả tái hoạt động trong não, đã được giả định là nguyên nhân gây ME/CFS ở một số bệnh nhân. Các nghiên cứu ban đầu dựa trên xét nghiệm kháng thể cho thấy rằng những loại virus này tái hoạt động thường xuyên hơn ở những người mắc ME/CFS so với đối tượng kiểm soát khỏe mạnh 16,17,78-81. Gần đây hơn, các nghiên cứu đã gợi ý rằng sự tái hoạt động của EBV dường như phổ biến ở những người mắc COVID kéo dài so với những người đã trở lại sức khỏe bình thường 82-84.

Mặc dù herpesvirus tái hoạt động đã được đề xuất là nguyên nhân gây ME/CFS, nhưng sự tái hoạt động không xảy ra ở nhiều người mắc ME/CFS và, nếu có, không phân biệt được liệu điều này là nguyên nhân hay là hậu quả của ME/CFS. Hơn nữa, điều trị kháng virus ở những bệnh nhân này chưa được chứng minh là có lợi cho cả hai bệnh. (Xem “Điều trị bệnh viêm não cơ/hội chứng mệt mỏi mạn tính”.)

Ngoại trừ các trường hợp ME/CFS xảy ra sau khi khởi phát bệnh đơn nhân nhiễm trùng cấp tính do EBV, nhiễm trùng nguyên phát mới với các loại virus này khó có khả năng kích hoạt ME/CFS. Herpesvirus cũng đặc biệt khó gây ra các đợt dịch bệnh rõ rệt của bệnh giống ME/CFS vì herpesvirus không lây lan nhanh chóng trong quần thể.

Enterovirus – Enterovirus đã được liên kết với một số trường hợp ME/CFS. Một số nghiên cứu 85-87, nhưng không phải tất cả 88, đã tìm thấy axit nucleic và protein enterovirus trong máu, phân, ruột, cơ và dịch não tủy ở một nhóm người mắc ME/CFS. Một nghiên cứu báo cáo phát hiện kháng nguyên enterovirus trong niêm mạc dạ dày của 135 trên 165 (82 phần trăm) người mắc ME/CFS so với 7 trên 34 (20 phần trăm) đối tượng kiểm soát khỏe mạnh và những người mắc các bệnh dạ dày khác 86; tuy nhiên, những kết quả này chưa được tái lập trong các nghiên cứu đã công bố khác. Do kết quả nghiên cứu mâu thuẫn, lý thuyết cho rằng enterovirus có thể gây ra một số trường hợp ME/CFS vẫn chưa được chứng minh 89.

Retrovirus – Một số retrovirus mới đã được giả định gây ME/CFS 90-92. Tuy nhiên, các nghiên cứu tiếp theo đã không xác nhận các báo cáo đó 93-95, và hai báo cáo ban đầu đã bị rút lại 96,97.

Các tác nhân lây nhiễm khác – Ngoài các sinh vật kể trên, một bệnh mạn tính tương tự ME/CFS đã được báo cáo trong thế kỷ qua sau một số loại nhiễm trùng cấp tính khác nhau với các loại virus cụ thể (ví dụ: sốt xuất huyết, Ebola, virus West Nile, virus Ross River), vi khuẩn (Borrelia, Coxiella burnetii), và nguyên sinh vật (Giardia lamblia) 63-65.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

ME/CFS được đặc trưng bởi tình trạng mệt mỏi và các triệu chứng liên quan kéo dài ít nhất sáu tháng và gây suy giảm đáng kể khả năng hoạt động ở mức độ trước khi bệnh, cả ở nhà và bên ngoài nhà (ví dụ: công việc hoặc trường học) (bảng 1).

Khởi phát triệu chứng không ổn định

ME/CFS thường xuất hiện ở người trưởng thành trẻ tuổi đến trung niên. Nó cũng có thể bắt đầu khi còn nhỏ hoặc ở tuổi cao hơn, mặc dù các bệnh lý đi kèm có thể gây khó khăn trong việc chẩn đoán chắc chắn ở người lớn tuổi.

Không có mô hình cụ thể nào về sự khởi phát triệu chứng. Trong một số trường hợp, sự khởi phát có thể đột ngột và liên quan đến bệnh “giống nhiễm trùng” với các triệu chứng hô hấp, mệt mỏi, đau cơ, và đôi khi là các triệu chứng tiêu hóa, sốt nhẹ, và hạch bạch huyết sưng và/hoặc đau. Ngược lại, sự khởi phát có thể diễn ra từ từ, không có sự kiện kích hoạt rõ ràng. Trong cả hai trường hợp, những người mắc bệnh thường hoạt động ở mức bình thường hoặc cao trước khi bệnh khởi phát.

Mệt mỏi là một đặc điểm chính

Bệnh nhân mắc ME/CFS bị mệt mỏi mới và sâu sắc, không trực tiếp do gắng sức và không thuyên giảm khi nghỉ ngơi.

Các đặc điểm bổ sung của tình trạng mệt mỏi bao gồm:

Tình trạng mệt mỏi sau gắng sức (PEM) – PEM là triệu chứng đặc trưng của ME/CFS. Nó thường bắt đầu từ 12 đến 48 giờ sau khi gắng sức về thể chất hoặc nhận thức 98,99. PEM có thể rất nặng và có thể hạn chế đáng kể khả năng hoạt động bình thường của một người. Một số bệnh nhân có thể không nhận ra đây là triệu chứng trừ khi được bác sĩ hỏi.

Tình trạng chức năng giảm – Hầu hết những người mắc ME/CFS báo cáo rằng khả năng hoạt động của họ giảm đáng kể so với trước khi mắc bệnh. Các công cụ đo lường tình trạng chức năng đã phát hiện ra rằng những người mắc ME/CFS bị suy giảm chức năng tương đương với những người mắc suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim cấp, đái tháo đường type 2, bệnh đa xơ cứng và các bệnh khác 100-102.

Một số người có thể tiếp tục đi làm hoặc đi học và hoàn thành các trách nhiệm chính tại nhà. Các chu kỳ triệu chứng lúc tăng lúc giảm đã được báo cáo. Những người khác đã có thể tiếp tục các hoạt động trước khi mắc ME/CFS nhưng theo lịch trình điều chỉnh. Tuy nhiên, ở 25 phần trăm người, các triệu chứng nghiêm trọng đến mức họ phải nằm liệt giường hoặc bị giới hạn trong nhà hầu hết hoặc toàn bộ thời gian và cần chăm sóc chuyên biệt 103-106. Thông tin chi tiết hơn về việc đánh giá khuyết tật và cung cấp các hỗ trợ cần thiết cho người mắc ME/CFS được trình bày riêng. (Xem “Đánh giá và xác định khuyết tật tại Hoa Kỳ” và “Điều trị viêm não cơ/hội chứng mệt mỏi mạn tính”.)

Triệu chứng bổ sung

Một số đặc điểm phổ biến ở hầu hết các bệnh nhân bị ảnh hưởng, mặc dù sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng có thể khác nhau:

Suy giảm nhận thức thần kinh – Bệnh nhân thường báo cáo tình trạng suy giảm nhận thức (thường sử dụng thuật ngữ “sương mù não”). Các bài kiểm tra nhận thức chính thức xác nhận tình trạng suy giảm sự chú ý và thời gian phản ứng. Những triệu chứng này có thể trở nên tồi tệ hơn khi gắng sức.

Không dung nạp tư thế đứng – Không dung nạp tư thế đứng không chỉ biểu hiện dưới dạng chóng mặt, đánh trống ngực hoặc ngất xỉu mà còn dưới dạng buồn nôn, mệt mỏi tăng lên hoặc nhầm lẫn. Việc đứng thẳng hoặc duy trì tư thế thẳng thường làm trầm trọng thêm các triệu chứng này, trong khi nằm nghỉ hoặc nâng chân có thể giúp giảm bớt. Các triệu chứng có thể xảy ra khi huyết áp thay đổi dưới ngưỡng thông thường của hạ huyết áp tư thế đứng.

Rối loạn giấc ngủ – Giấc ngủ không mang lại sự tỉnh táo, thường kèm theo những lần gián đoạn giấc ngủ không rõ nguyên nhân thường xuyên vào ban đêm.

Triệu chứng tâm thần – Rối loạn trầm cảm và lo âu có mặt ở hai phần ba hoặc nhiều hơn bệnh nhân ME/CFS sau khi họ bị bệnh 103,107,108. Trầm cảm có sẵn khó có thể là yếu tố nguy cơ; các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng trong những năm trước khi bị bệnh, tỷ lệ trầm cảm ở những người mắc ME/CFS tương tự như cộng đồng nói chung 104. Một nghiên cứu ngẫu nhiên hóa Mendelian gần đây trên hơn 800.000 người báo cáo rằng các đa hình gen liên quan chặt chẽ đến rối loạn trầm cảm nặng (MDD) không được tìm thấy thường xuyên hơn ở những người mắc ME/CFS so với những người không mắc bệnh: không có mối quan hệ nhân quả nào giữa MDD và ME/CFS 109.

Các triệu chứng khác được báo cáo ở những người mắc ME/CFS bao gồm đau đầu, đau họng, đau cơ, đau khớp (không phải viêm khớp), dị ứng mới hoặc nặng hơn, chuột rút bụng và phản ứng khó chịu với đồ uống có cồn hoặc thuốc hướng thần, ngay cả với lượng nhỏ hoặc liều thấp 105.

Mối liên hệ với các tình trạng bệnh đồng mắc

Một số tình trạng bệnh đồng mắc xảy ra thường xuyên hơn ở những người mắc ME/CFS so với dân số nói chung. Các tình trạng bệnh đồng mắc phổ biến hơn bao gồm hội chứng nhịp tim nhanh tư thế đứng (POTS), hội chứng fibromyalgia, hội chứng Ehlers-Danlos, rối loạn khớp thái dương hàm, hội chứng khô, tăng nhạy cảm cảm giác (ánh sáng, âm thanh, mùi), đau nửa đầu migraine, bệnh thần kinh sợi nhỏ, dị ứng mới hoặc nặng hơn, hội chứng hoạt hóa tế bào mast, dị ứng thực phẩm, rối loạn vận động đường ruột, hội chứng ruột kích thích, tăng trưởng vi khuẩn đường ruột nhỏ, bàng quang hoạt động quá mức, lạc nội mạc tử cung và hội chứng tiền kinh nguyệt 110.

Kết quả khám và xét nghiệm

Khám thực thể ở bệnh nhân ME/CFS thường bình thường.

Tuy nhiên, có thể có một số bất thường. Chúng bao gồm:

Không dung nạp tư thế đứng có thể rõ khi đo huyết áp hoặc khi bệnh nhân thay đổi vị trí trong quá trình khám (ví dụ: từ ghế sang bàn khám).

Các hạch nhỏ, mềm và thường không đau ở vùng cổ sau, tai sau, nách hoặc bẹn.

Mệt mỏi dễ dàng hoặc tình trạng mệt mỏi sau gắng sức sau khi kiểm tra sức mạnh, với kết quả khám sức mạnh khách quan bình thường.

Các bất thường khách quan như sốt, khớp viêm (ví dụ: viêm bao hoạt dịch), hoặc các hạch bạch huyết sưng to rõ rệt hoặc cứng không phù hợp với ME/CFS. Các xét nghiệm thường quy bao gồm công thức máu toàn phần, bảng chuyển hóa toàn diện và phân tích nước tiểu cũng bình thường ở ME/CFS. Nếu phát hiện bất thường, cần đánh giá nguyên nhân khác.

Đánh giá chẩn đoán cho bệnh nhân nghi ngờ ME/CFS được thảo luận chi tiết hơn bên dưới. (Xem ‘Tiền sử và khám thực thể’ bên dưới và ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm’ bên dưới.)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán phân biệt của ME/CFЅ rất rộng. Các nguyên nhân quan trọng khác gây mệt mỏi và suy giảm chức năng bao gồm thiếu máu, các rối loạn tuyến giáp, tuyến thượng thận và các rối loạn nội tiết khác, các tình trạng tự miễn, rối loạn giấc ngủ, hội chứng nhịp tim nhanh tư thế (POST), fibromyalgia, và trầm cảm hoặc các tình trạng tâm thần nguyên phát khác. Các nguyên nhân bổ sung gây mệt mỏi bán cấp và mạn tính được xem xét trong bảng (bảng 2).

Mặc dù một số chẩn đoán thay thế này được loại trừ trong quá trình đánh giá ở bệnh nhân nghi ngờ ME/CFЅ, các chẩn đoán khác yêu cầu xét nghiệm chẩn đoán bổ sung và chỉ cần được thực hiện ở những bệnh nhân được chọn lọc có các đặc điểm gợi ý. Việc đánh giá các tình trạng liên quan này được thảo luận riêng trong các bài đánh giá chủ đề liên quan.

(Xem “Cách tiếp cận chẩn đoán thiếu máu ở người lớn”.)

(Xem “Biểu hiện lâm sàng của suy giáp” và “Chẩn đoán và sàng lọc suy giáp ở người lớn không mang thai”.)

(Xem “Biểu hiện lâm sàng của suy thượng thận ở người lớn” và “Chẩn đoán suy thượng thận ở người lớn”.)

(Xem “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

(Xem “Trình bày lâm sàng và chẩn đoán ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn ở người lớn”.)

(Xem “Hội chứng nhịp tim nhanh tư thế”.)

(Xem “Fibromyalgia: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ở người lớn”.)

(Xem “Cách tiếp cận bệnh nhân người lớn nghi ngờ trầm cảm”.)

ĐÁNH GIÁ VÀ CHẨN ĐOÁN

Tổng quan về phương pháp chẩn đoán

ME/CFS cần được nghi ngờ ở những bệnh nhân bị mệt mỏi và giảm khả năng tham gia các hoạt động ở mức độ trước khi bệnh ít nhất sáu tháng, kèm theo suy nhược sau gắng sức (PEM), suy giảm nhận thức thần kinh và/hoặc không dung nạp tư thế đứng. Các triệu chứng phải có cường độ trung bình, đáng kể hoặc nghiêm trọng ít nhất một nửa thời gian. Chẩn đoán lâm sàng ME/CFS đòi hỏi phải đáp ứng các tiêu chí chẩn đoán dựa trên triệu chứng này và một đánh giá giới hạn để loại trừ các bệnh lý hữu cơ tiềm ẩn.

ME/CFS là một nguyên nhân tương đối hiếm gặp gây ra triệu chứng chung và phổ biến hơn là mệt mỏi mạn tính. Việc đánh giá mệt mỏi mạn tính khi không có PEM, suy giảm nhận thức thần kinh, không dung nạp tư thế đứng, hoặc các đặc điểm gợi ý ME/CFS khác được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “Phương pháp tiếp cận bệnh nhân trưởng thành bị mệt mỏi”, mục ‘Đánh giá mệt mỏi mạn tính’.)

Tiêu chí chẩn đoán

Chúng tôi sử dụng tiêu chí của Học viện Y khoa Quốc gia (NAM) năm 2015 (trước đây là Viện Y học [IOM]) để chẩn đoán ME/CFS (bảng 1) 6. Những tiêu chí này giúp tiêu chuẩn hóa việc chẩn đoán ME/CFS khi không có xét nghiệm chẩn đoán.

Tiền sử và khám thực thể

Tiền sử bệnh giúp xác định các biểu hiện lâm sàng của ME/CFS và các nguyên nhân có thể gây ra các triệu chứng tương tự.

Tiền sử – Chúng tôi thực hiện một lịch sử bệnh án kỹ lưỡng với sự chú ý đặc biệt đến dòng thời gian và sự khởi phát của các triệu chứng. Tiền sử nên bao gồm việc xem xét thuốc men để xác định các loại thuốc có thể góp phần gây ra các triệu chứng tư thế hoặc triệu chứng thần kinh nhận thức (bảng 3 và bảng 4).

Cần thực hiện đánh giá hệ thống chi tiết với sự chú ý cụ thể đến tình trạng mệt mỏi, trí nhớ và các triệu chứng thần kinh nhận thức, các yếu tố gây căng thẳng trong cuộc sống và các triệu chứng tâm thần để phân biệt các tình trạng trí nhớ hoặc tâm thần nguyên phát với ME/CFS (bảng 2 và bảng 5). Các công cụ tiêu chuẩn hóa để đánh giá tình trạng mệt mỏi và trầm cảm có thể hữu ích (bảng 6 và bảng 7).

Chúng tôi cũng thực hiện đánh giá tiền sử giấc ngủ chi tiết, bao gồm chú ý đến các đặc điểm gợi ý hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (bảng 8).

Khám thực thể – Khám thực thể thường bình thường ở bệnh nhân ME/CFS. Khi bệnh nhân có triệu chứng không dung nạp tư thế, chúng tôi ghi lại các dấu hiệu sinh tồn tư thế, chú ý cẩn thận đến các triệu chứng liên quan 111,112.

Bài kiểm tra NASA Lean hỗ trợ chẩn đoán không dung nạp tư thế trong môi trường lâm sàng 113:

Bệnh nhân nên nghỉ ngơi tĩnh tại ở tư thế nằm ngửa trong 5 đến 10 phút không đi giày hoặc tất.

Đo huyết áp và nhịp tim ở tư thế nằm ngửa.

Sau đó, bệnh nhân được hướng dẫn đứng dậy, đặt gót chân cách tường sáu inch và nghiêng người ra sau, tựa bả vai vào tường.

Đo huyết áp và nhịp tim mỗi phút trong 10 phút và đánh giá các triệu chứng không dung nạp tư thế.

Bài kiểm tra chính xác nhất nếu các biện pháp giảm không dung nạp tư thế được ngừng trước khi kiểm tra, bao gồm việc tháo tất nén, hạn chế lượng chất lỏng và natri bổ sung từ một đến hai ngày, và ngừng các loại thuốc có thể ảnh hưởng đến huyết áp và nhịp tim (trừ khi có chống chỉ định); tuy nhiên, việc tuân thủ nghiêm ngặt các biện pháp này thường không khả thi trong môi trường phòng khám.

Các dấu hiệu sinh tồn tư thế, chóng mặt, đánh trống ngực, choáng váng, suy giảm nhận thức, hoặc thay đổi màu sắc hoặc nhiệt độ ở các chi cho thấy kết quả dương tính với tình trạng không dung nạp tư thế. So với đối tượng kiểm soát khỏe mạnh, những người mắc ME/CFS có nhịp tim cao hơn đáng kể và huyết áp mạch hẹp bất thường hơn cùng với các triệu chứng không dung nạp tư thế thường xuyên hơn 112,113.

Chúng tôi cũng thực hiện đánh giá các khu vực đau, mặc dù các “điểm kích hoạt” cụ thể không hữu ích (hình 1), vì có sự chồng chéo đáng kể giữa ME/CFS và hội chứng đau cơ xơ (fibromyalgia), và khoảng 70 phần trăm bệnh nhân mắc hội chứng đau cơ xơ cũng đáp ứng tiêu chí cho ME/CFS (bảng 9) 114,115. (Xem “Hội chứng đau cơ xơ: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ở người lớn”.)

Xét nghiệm phòng thí nghiệm

Hiện tại chưa có xét nghiệm phòng thí nghiệm chẩn đoán xác định nào cho ME/CFS. Mục đích của xét nghiệm phòng thí nghiệm chủ yếu là để loại trừ các chẩn đoán thay thế. Ở tất cả bệnh nhân nghi ngờ ME/CFS, chúng tôi thực hiện các xét nghiệm sau:

Công thức máu toàn phần với phân biệt

Xét nghiệm hóa sinh (bao gồm glucose, điện giải đồ, canxi, chức năng thận và gan)

Hormone kích thích tuyến giáp

Creatine kinase nếu có đau cơ hoặc yếu cơ

Các xét nghiệm khác

Chúng tôi thực hiện một số ít các nghiên cứu bổ sung dựa trên các triệu chứng lâm sàng. Ví dụ:

Xét nghiệm suy giáp thượng thận ở bệnh nhân bị yếu, mệt mỏi, chán ăn, sụt cân, hoặc các dấu hiệu và triệu chứng khác của suy giáp thượng thận (bảng 10). Cortisol buổi sáng là một sàng lọc tốt. Khi kết quả không rõ ràng, cần thực hiện xét nghiệm kích thích cortrosyn.

Vitamin B12 và folate nếu bệnh nhân bị thiếu máu hồng cầu to, giảm toàn bộ tế bào máu, hoặc các dấu hiệu và triệu chứng thiếu hụt khác.

Nghiên cứu giấc ngủ cho bệnh nhân có tiền sử và khám lâm sàng gợi ý chứng ngưng thở khi ngủ.

Chúng tôi không thực hiện xét nghiệm phòng thí nghiệm thường quy cho bệnh tự miễn, bao gồm các dấu ấn viêm huyết thanh hoặc xét nghiệm ANA, trừ khi các đặc điểm trong tiền sử và khám thực thể gợi ý (ví dụ: khớp sưng, tổn thương da nhạy cảm với ánh sáng, v.v). Việc trình bày và đánh giá bệnh lupus và các bệnh tự miễn khác được trình bày riêng. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Khi nghi ngờ SLE’.)

Tương tự, chúng tôi không thực hiện chụp ảnh thần kinh thường quy. Chụp cộng hưởng từ (MRI), chụp cắt lớp phát xạ positron (PET), và chụp cắt lớp tính toán phát xạ photon đơn (SPECT). Các bất thường khi quét xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân ME/CFS so với nhóm đối chứng; tuy nhiên, những phát hiện này có ý nghĩa không xác định và không ảnh hưởng đến chẩn đoán hoặc quản lý 116,117. Chỉ nên thực hiện chụp ảnh thần kinh nếu nghi ngờ bệnh thần kinh nguyên phát (ví dụ: đa xơ cứng hoặc sa sút trí tuệ) dựa trên các phát hiện khách quan.

HỘI CHỨNG MỆT MỎI MẠN TÍNH (CFS) KHI MANG THAI

Có rất ít thông tin được công bố về ME/CFS khi mang thai. Trong một cuộc khảo sát 86 phụ nữ mắc ME/CFS, khoảng một phần ba bệnh nhân báo cáo không thay đổi, một phần ba báo cáo cải thiện, và một phần ba báo cáo triệu chứng trở nặng cả trong và sau thai kỳ 118. Kết quả mang thai nhìn chung tương tự ở những thai kỳ xảy ra sau khi khởi phát ME/CFS so với những thai kỳ xảy ra trước đó, mặc dù tỷ lệ sảy thai tự nhiên cao hơn ở những thai kỳ xảy ra sau khi khởi phát ME/CFS. Những dữ liệu này bị giới hạn bởi bản chất của cuộc khảo sát, vốn dựa vào tự báo cáo, thiếu nhóm so sánh khỏe mạnh, và tỷ lệ phản hồi khảo sát tương đối thấp (63 phần trăm).

CHỦ ĐỀ GÓC NHÌN CỦA BỆNH NHÂN

Góc nhìn của bệnh nhân được cung cấp cho các rối loạn được chọn để giúp các bác sĩ lâm sàng hiểu rõ hơn về trải nghiệm của bệnh nhân và các mối quan tâm của bệnh nhân. Những câu chuyện này có thể cung cấp thông tin chi tiết về các giá trị và sở thích của bệnh nhân không có trong các chủ đề khác. (Xem “Góc nhìn của bệnh nhân: Viêm não cơ/hội chứng mệt mỏi mạn tính”.)

TÓM TẮT

Định nghĩa – Viêm não cơ/hội chứng mệt mỏi mạn tính (ME/CFS), trước đây được gọi là hội chứng mệt mỏi mạn tính (CFS), là một bệnh mạn tính, thường gây suy nhược, đặc trưng bởi tình trạng mệt mỏi nghiêm trọng và các triệu chứng liên quan.

Có nhiều định nghĩa ca bệnh khác nhau cho ME/CFS. Chúng tôi sử dụng định nghĩa của Học viện Y khoa Quốc gia (NAM; trước đây là Viện Y học [IOM]), theo đó các triệu chứng phải có mặt ít nhất sáu tháng và có cường độ trung bình, đáng kể hoặc nghiêm trọng ít nhất một nửa thời gian (bảng 1). Ngoài tình trạng mệt mỏi, các tiêu chí khác bao gồm tình trạng khó chịu sau gắng sức (PEM), giấc ngủ không phục hồi, suy giảm nhận thức và các triệu chứng liên quan đến tư thế đứng. (Xem ‘Định nghĩa’ ở trên.)

Dịch tễ học – Theo một số ước tính, từ 836.000 đến 2,5 triệu người ở Hoa Kỳ mắc ME/CFS. ME/CFS thường bắt đầu ở người trưởng thành trẻ tuổi đến trung niên và phổ biến hơn khoảng hai lần ở nữ giới so với nam giới. Bệnh nhân bị ảnh hưởng thường là những cá nhân hoạt động cao trước khi các triệu chứng xuất hiện. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Cơ chế bệnh sinh – Nhiều bất thường tiềm ẩn liên quan đến hệ thần kinh trung ương và thần kinh tự chủ, hệ miễn dịch, hệ tim mạch, hệ vi sinh vật đường ruột và chuyển hóa năng lượng đã được mô tả ở bệnh nhân ME/CFS. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

Các đặc điểm lâm sàng – Đối với nhiều bệnh nhân, các triệu chứng liên quan đến ME/CFS bắt đầu đột ngột (thường là với bệnh giống nhiễm trùng), mặc dù những người khác có thể trải qua sự khởi phát triệu chứng dần dần hơn. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

CFS thường được đặc trưng bởi tình trạng mệt mỏi gây giảm đáng kể khả năng hoạt động ở mức độ trước khi bệnh và các triệu chứng bổ sung sau:

Tình trạng khó chịu sau gắng sức – Sự tăng nặng kéo dài các triệu chứng sau khi gắng sức về thể chất, nhận thức hoặc tư thế đứng.

Giấc ngủ không phục hồi mặc dù ngủ nhiều giờ.

Suy giảm nhận thức, nặng hơn do gắng sức hoặc căng thẳng.

Không dung nạp tư thế đứng – Sự nặng hơn của các triệu chứng sau khi ở hoặc duy trì tư thế thẳng đứng, cải thiện khi nằm nghỉ.

Các triệu chứng khác bao gồm đau đầu, đau họng, đau cơ, đau khớp (không kèm viêm khớp), dị ứng mới hoặc nặng hơn, chuột rút bụng và phản ứng khó chịu khi uống ngay cả một lượng nhỏ đồ uống có cồn hoặc khi dùng ngay cả liều thấp của hầu hết các loại thuốc tác động trực tiếp lên não.

Đánh giá và chẩn đoán – Không có xét nghiệm chẩn đoán nào cho ME/CFS. Chẩn đoán dựa trên tiền sử và khám thực thể đáp ứng tiêu chí NAM năm 2015 (bảng 1) cũng như xét nghiệm phòng thí nghiệm hạn chế để loại trừ các nguyên nhân mệt mỏi khác (ví dụ: công thức máu toàn phần, hormone kích thích tuyến giáp, bảng chuyển hóa toàn diện). (Xem ‘Đánh giá và chẩn đoán’ ở trên.)

Chúng tôi không thực hiện xét nghiệm phòng thí nghiệm về bệnh tự miễn hoặc chụp ảnh thần kinh định kỳ như một phần của đánh giá chẩn đoán ME/CFS trừ khi có các đặc điểm khách quan gợi ý bệnh tự miễn hoặc thần kinh nguyên phát. (Xem ‘Các xét nghiệm khác’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Smith MEB, Nelson HD, Haney E, Pappas M, Daeges M, Wasson N, McDonagh M. Diagnosis and Treatment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Evidence Report/Technology Assessment No. 219. (Prepared by the Pacific Northwest Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-2012-00014-I.) AHRQ Publication No. 15-E001-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; December 2014. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final/cfm.
  2. Haney E, Smith ME, McDonagh M, et al. Diagnostic Methods for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Systematic Review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop. Ann Intern Med 2015; 162:834.
  3. Green CR, Cowan P, Elk R, et al. National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop: Advancing the Research on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Ann Intern Med 2015; 162:860.
  4. Holmes GP, Kaplan JE, Gantz NM, et al. Chronic fatigue syndrome: a working case definition. Ann Intern Med 1988; 108:387.
  5. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. International Chronic Fatigue Syndrome Study Group. Ann Intern Med 1994; 121:953.
  6. IOM (Institute of Medicine). Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness. Washington, DC: The National Academies Press; 2015 http://www.iom.edu/mecfs (Accessed on February 12, 2015).
  7. Buchwald D, Umali P, Umali J, et al. Chronic fatigue and the chronic fatigue syndrome: prevalence in a Pacific Northwest health care system. Ann Intern Med 1995; 123:81.
  8. Kroenke K, Wood DR, Mangelsdorff AD, et al. Chronic fatigue in primary care. Prevalence, patient characteristics, and outcome. JAMA 1988; 260:929.
  9. Bates DW, Schmitt W, Buchwald D, et al. Prevalence of fatigue and chronic fatigue syndrome in a primary care practice. Arch Intern Med 1993; 153:2759.
  10. Reyes M, Nisenbaum R, Hoaglin DC, et al. Prevalence and incidence of chronic fatigue syndrome in Wichita, Kansas. Arch Intern Med 2003; 163:1530.
  11. Jason LA, Richman JA, Rademaker AW, et al. A community-based study of chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med 1999; 159:2129.
  12. Lim EJ, Ahn YC, Jang ES, et al. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME). J Transl Med 2020; 18:100.
  13. Nacul LC, Lacerda EM, Pheby D, et al. Prevalence of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) in three regions of England: a repeated cross-sectional study in primary care. BMC Med 2011; 9:91.
  14. Valdez AR, Hancock EE, Adebayo S, et al. Estimating Prevalence, Demographics, and Costs of ME/CFS Using Large Scale Medical Claims Data and Machine Learning. Front Pediatr 2018; 6:412.
  15. Jason LA, Katz BZ, Sunnquist M, et al. The Prevalence of Pediatric Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome in a Community‑Based Sample. Child Youth Care Forum 2020; 49:563.
  16. Jones JF, Ray CG, Minnich LL, et al. Evidence for active Epstein-Barr virus infection in patients with persistent, unexplained illnesses: elevated anti-early antigen antibodies. Ann Intern Med 1985; 102:1.
  17. Straus SE, Tosato G, Armstrong G, et al. Persisting illness and fatigue in adults with evidence of Epstein-Barr virus infection. Ann Intern Med 1985; 102:7.
  18. Straus SE. The chronic mononucleosis syndrome. J Infect Dis 1988; 157:405.
  19. Steele L, Dobbins JG, Fukuda K, et al. The epidemiology of chronic fatigue in San Francisco. Am J Med 1998; 105:83S.
  20. Lim EJ, Lee JS, Lee EJ, et al. Nationwide epidemiological characteristics of chronic fatigue syndrome in South Korea. J Transl Med 2021; 19:502.
  21. Reeves WC, Jones JF, Maloney E, et al. Prevalence of chronic fatigue syndrome in metropolitan, urban, and rural Georgia. Popul Health Metr 2007; 5:5.
  22. Collin SM, Bakken IJ, Nazareth I, et al. Trends in the incidence of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia in the UK, 2001-2013: a Clinical Practice Research Datalink study. J R Soc Med 2017; 110:231.
  23. Gilliam AG. Epidemiologic study of an epidemic diagnosed as poliomyelitis, occurring among personnel of Los Angeles County General Hospital during the summer of 1934: Bull no 240. Institute of Health; US Public Health Service, Division of Infectious Diseases, Washington, DC 1938.
  24. ACHESON ED. The clinical syndrome variously called benign myalgic encephalomyelitis, Iceland disease and epidemic neuromyasthenia. Am J Med 1959; 26:569.
  25. HENDERSON DA, SHELOKOV A. Epidemic neuromyasthenia; clinical syndrome. N Engl J Med 1959; 260:757.
  26. AN OUTBREAK of encephalomyelitis in the Royal Free Hospital Group, London, in 1955. Br Med J 1957; 2:895.
  27. Levine PH, Dale JK, Benson-Grigg E, et al. A cluster of cases of chronic fatigue and chronic fatigue syndrome: clinical and immunologic studies. Clin Infect Dis 1996; 23:408.
  28. Holmes GP, Kaplan JE, Stewart JA, et al. A cluster of patients with a chronic mononucleosis-like syndrome. Is Epstein-Barr virus the cause? JAMA 1987; 257:2297.
  29. Paul BD, Lemle MD, Komaroff AL, Snyder SH. Redox imbalance links COVID-19 and myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2021; 118.
  30. Nakatomi Y, Mizuno K, Ishii A, et al. Neuroinflammation in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: An ¹¹C-(R)-PK11195 PET Study. J Nucl Med 2014; 55:945.
  31. Hornig M, Gottschalk G, Peterson DL, et al. Cytokine network analysis of cerebrospinal fluid in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Mol Psychiatry 2016; 21:261.
  32. Komaroff AL, Lipkin WI. ME/CFS and Long COVID share similar symptoms and biological abnormalities: road map to the literature. Front Med (Lausanne) 2023; 10:1187163.
  33. Komaroff AL, Nath A. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 10th ed, Blaser MJ (Ed), Elsevier.
  34. Walitt B, Singh K, LaMunion SR, et al. Deep phenotyping of post-infectious myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Nat Commun 2024; 15:907.
  35. Duffy FH, McAnulty GB, McCreary MC, et al. EEG spectral coherence data distinguish chronic fatigue syndrome patients from healthy controls and depressed patients–a case control study. BMC Neurol 2011; 11:82.
  36. Wu T, Qi X, Su Y, et al. Electroencephalogram characteristics in patients with chronic fatigue syndrome. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12:241.
  37. Demitrack MA, Dale JK, Straus SE, et al. Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:1224.
  38. Dinan TG, Majeed T, Lavelle E, et al. Blunted serotonin-mediated activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology 1997; 22:261.
  39. Scott LV, Dinan TG. Urinary free cortisol excretion in chronic fatigue syndrome, major depression and in healthy volunteers. J Affect Disord 1998; 47:49.
  40. Caligiuri M, Murray C, Buchwald D, et al. Phenotypic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic fatigue syndrome. J Immunol 1987; 139:3306.
  41. Loebel M, Grabowski P, Heidecke H, et al. Antibodies to β adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun 2016; 52:32.
  42. Klimas NG, Salvato FR, Morgan R, Fletcher MA. Immunologic abnormalities in chronic fatigue syndrome. J Clin Microbiol 1990; 28:1403.
  43. Hornig M, Montoya JG, Klimas NG, et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv 2015; 1.
  44. Maya J, Leddy SM, Gottschalk CG, et al. Altered Fatty Acid Oxidation in Lymphocyte Populations of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Int J Mol Sci 2023; 24.
  45. Maya J. Surveying the Metabolic and Dysfunctional Profiles of T Cells and NK Cells in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Int J Mol Sci 2023; 24.
  46. Iu DS, Maya J, Vu LT, et al. Transcriptional reprogramming primes CD8+ T cells toward exhaustion in Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2024; 121:e2415119121.
  47. Montoya JG, Holmes TH, Anderson JN, et al. Cytokine signature associated with disease severity in chronic fatigue syndrome patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114:E7150.
  48. Naviaux RK, Naviaux JC, Li K, et al. Metabolic features of chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113:E5472.
  49. Fluge Ø, Mella O, Bruland O, et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome. JCI Insight 2016; 1:e89376.
  50. Yamano E, Sugimoto M, Hirayama A, et al. Index markers of chronic fatigue syndrome with dysfunction of TCA and urea cycles. Sci Rep 2016; 6:34990.
  51. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Metabolic profiling of a myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol Biosyst 2017; 13:371.
  52. Bennett AL, Mayes DM, Fagioli LR, et al. Somatomedin C (insulin-like growth factor I) levels in patients with chronic fatigue syndrome. J Psychiatr Res 1997; 31:91.
  53. Parker AJ, Wessely S, Cleare AJ. The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia. Psychol Med 2001; 31:1331.
  54. Crofford LJ, Pillemer SR, Kalogeras KT, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis perturbations in patients with fibromyalgia. Arthritis Rheum 1994; 37:1583.
  55. Joseph-Vanderpool JR, Rosenthal NE, Chrousos GP, et al. Abnormal pituitary-adrenal responses to corticotropin-releasing hormone in patients with seasonal affective disorder: clinical and pathophysiological implications. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72:1382.
  56. Leese G, Chattington P, Fraser W, et al. Short-term night-shift working mimics the pituitary-adrenocortical dysfunction in chronic fatigue syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1867.
  57. van Campen CLM, Rowe PC, Visser FC. Two-Day Cardiopulmonary Exercise Testing in Females with a Severe Grade of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Comparison with Patients with Mild and Moderate Disease. Healthcare (Basel) 2020; 8.
  58. Xiong R, Gunter C, Fleming E, et al. Multi-'omics of gut microbiome-host interactions in short- and long-term myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome patients. Cell Host Microbe 2023; 31:273.
  59. Guo C, Che X, Briese T, et al. Deficient butyrate-producing capacity in the gut microbiome is associated with bacterial network disturbances and fatigue symptoms in ME/CFS. Cell Host Microbe 2023; 31:288.
  60. Nagy-Szakal D, Williams BL, Mishra N, et al. Fecal metagenomic profiles in subgroups of patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Microbiome 2017; 5:44.
  61. Nagy-Szakal D, Barupal DK, Lee B, et al. Insights into myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome phenotypes through comprehensive metabolomics. Sci Rep 2018; 8:10056.
  62. Giloteaux L, Goodrich JK, Walters WA, et al. Reduced diversity and altered composition of the gut microbiome in individuals with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Microbiome 2016; 4:30.
  63. Komaroff AL, Bateman L. Will COVID-19 Lead to Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome? Front Med (Lausanne) 2020; 7:606824.
  64. Choutka J, Jansari V, Hornig M, Iwasaki A. Unexplained post-acute infection syndromes. Nat Med 2022; 28:911.
  65. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ 2006; 333:575.
  66. Stanculescu D, Bergquist J. Perspective: Drawing on Findings From Critical Illness to Explain Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Front Med (Lausanne) 2022; 9:818728.
  67. Chu L, Valencia IJ, Garvert DW, Montoya JG. Onset Patterns and Course of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Front Pediatr 2019; 7:12.
  68. Smith AK, White PD, Aslakson E, et al. Polymorphisms in genes regulating the HPA axis associated with empirically delineated classes of unexplained chronic fatigue. Pharmacogenomics 2006; 7:387.
  69. Goertzel BN, Pennachin C, de Souza Coelho L, et al. Combinations of single nucleotide polymorphisms in neuroendocrine effector and receptor genes predict chronic fatigue syndrome. Pharmacogenomics 2006; 7:475.
  70. Schlauch KA, Khaiboullina SF, De Meirleir KL, et al. Genome-wide association analysis identifies genetic variations in subjects with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Transl Psychiatry 2016; 6:e730.
  71. Nepotchatykh E, Elremaly W, Caraus I, et al. Profile of circulating microRNAs in myalgic encephalomyelitis and their relation to symptom severity, and disease pathophysiology. Sci Rep 2020; 10:19620.
  72. Cheema AK, Sarria L, Bekheit M, et al. Unravelling myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS): Gender-specific changes in the microRNA expression profiling in ME/CFS. J Cell Mol Med 2020; 24:5865.
  73. Taylor K, Pearson M, Das S, et al. Genetic risk factors for severe and fatigue dominant long COVID and commonalities with ME/CFS identified by combinatorial analysis. J Transl Med 2023; 21:775.
  74. Das S, Taylor K, Kozubek J, et al. Genetic risk factors for ME/CFS identified using combinatorial analysis. J Transl Med 2022; 20:598.
  75. Mirfazeli FS, Sarabi-Jamab A, Pereira-Sanchez V, et al. Chronic fatigue syndrome and cognitive deficit are associated with acute-phase neuropsychiatric manifestations of COVID-19: A 9-month follow-up study. Neurol Sci 2022; 43:2231.
  76. González-Hermosillo JA, Martínez-López JP, Carrillo-Lampón SA, et al. Post-Acute COVID-19 Symptoms, a Potential Link with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A 6-Month Survey in a Mexican Cohort. Brain Sci 2021; 11.
  77. Post-COVID Conditions https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/long-term-effects.html (Accessed on July 13, 2021).
  78. Wray BB, Gaughf C, Chandler FW Jr, et al. Detection of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus in patients with chronic fatigue. Ann Allergy 1993; 71:223.
  79. Di Luca D, Zorzenon M, Mirandola P, et al. Human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 in chronic fatigue syndrome. J Clin Microbiol 1995; 33:1660.
  80. Patnaik M, Komaroff AL, Conley E, et al. Prevalence of IgM antibodies to human herpesvirus 6 early antigen (p41/38) in patients with chronic fatigue syndrome. J Infect Dis 1995; 172:1364.
  81. Komaroff AL. Is human herpesvirus-6 a trigger for chronic fatigue syndrome? J Clin Virol 2006; 37 Suppl 1:S39.
  82. Su Y, Yuan D, Chen DG, et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae. Cell 2022; 185:881.
  83. Carneiro VCS, Alves-Leon SV, Sarmento DJS, et al. Herpesvirus and neurological manifestations in patients with severe coronavirus disease. Virol J 2022; 19:101.
  84. Peluso MJ, Deveau TM, Munter SE, et al. Chronic viral coinfections differentially affect the likelihood of developing long COVID. J Clin Invest 2023; 133.
  85. McGarry F, Gow J, Behan PO. Enterovirus in the chronic fatigue syndrome. Ann Intern Med 1994; 120:972.
  86. Chia JK, Chia AY. Chronic fatigue syndrome is associated with chronic enterovirus infection of the stomach. J Clin Pathol 2008; 61:43.
  87. Gow JW, Behan WM, Simpson K, et al. Studies on enterovirus in patients with chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis 1994; 18 Suppl 1:S126.
  88. Lindh G, Samuelson A, Hedlund KO, et al. Failure to demonstrate enterovirus in Swedish patients with the chronic fatigue syndrome. J Chronic Fatigue Syn 1996; 2:84.
  89. O'Neal AJ, Hanson MR. The Enterovirus Theory of Disease Etiology in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Critical Review. Front Med (Lausanne) 2021; 8:688486.
  90. DeFreitas E, Hilliard B, Cheney PR, et al. Retroviral sequences related to human T-lymphotropic virus type II in patients with chronic fatigue immune dysfunction syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:2922.
  91. Lombardi VC, Ruscetti FW, Das Gupta J, et al. Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome. Science 2009; 326:585.
  92. Lo SC, Pripuzova N, Li B, et al. Detection of MLV-related virus gene sequences in blood of patients with chronic fatigue syndrome and healthy blood donors. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107:15874.
  93. Henrich TJ, Li JZ, Felsenstein D, et al. Xenotropic murine leukemia virus-related virus prevalence in patients with chronic fatigue syndrome or chronic immunomodulatory conditions. J Infect Dis 2010; 202:1478.
  94. Alter HJ, Mikovits JA, Switzer WM, et al. A multicenter blinded analysis indicates no association between chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis and either xenotropic murine leukemia virus-related virus or polytropic murine leukemia virus. MBio 2012; 3.
  95. Simmons G, Glynn SA, Komaroff AL, et al. Failure to confirm XMRV/MLVs in the blood of patients with chronic fatigue syndrome: a multi-laboratory study. Science 2011; 334:814.
  96. Silverman RH, Das Gupta J, Lombardi VC, et al. Partial retraction. Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome. Science 2011; 334:176.
  97. Lo SC, Pripuzova N, Li B, et al. Retraction for Lo et al., Detection of MLV-related virus gene sequences in blood of patients with chronic fatigue syndrome and healthy blood donors. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:346.
  98. Chu L, Valencia IJ, Garvert DW, Montoya JG. Deconstructing post-exertional malaise in myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome: A patient-centered, cross-sectional survey. PLoS One 2018; 13:e0197811.
  99. Grach SL, Seltzer J, Chon TY, Ganesh R. Diagnosis and Management of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Mayo Clin Proc 2023; 98:1544.
  100. Buchwald D, Pearlman T, Umali J, et al. Functional status in patients with chronic fatigue syndrome, other fatiguing illnesses, and healthy individuals. Am J Med 1996; 101:364.
  101. Kingdon CC, Bowman EW, Curran H, et al. Functional Status and Well-Being in People with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Compared with People with Multiple Sclerosis and Healthy Controls. Pharmacoecon Open 2018; 2:381.
  102. Komaroff AL, Fagioli LR, Doolittle TH, et al. Health status in patients with chronic fatigue syndrome and in general population and disease comparison groups. Am J Med 1996; 101:281.
  103. Manu P, Lane TJ, Matthews DA. The frequency of the chronic fatigue syndrome in patients with symptoms of persistent fatigue. Ann Intern Med 1988; 109:554.
  104. Hickie I, Lloyd A, Wakefield D, Parker G. The psychiatric status of patients with the chronic fatigue syndrome. Br J Psychiatry 1990; 156:534.
  105. Unger ER, Lin JS, Tian H, et al. Multi-Site Clinical Assessment of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (MCAM): Design and Implementation of a Prospective/Retrospective Rolling Cohort Study. Am J Epidemiol 2017; 185:617.
  106. Pendergrast T, Brown A, Sunnquist M, et al. Housebound versus nonhousebound patients with myalgic encephalomyelitis and chronic fatigue syndrome. Chronic Illn 2016; 12:292.
  107. Taerk GS, Toner BB, Salit IE, et al. Depression in patients with neuromyasthenia (benign myalgic encephalomyelitis). Int J Psychiatry Med 1987; 17:49.
  108. Kruesi MJ, Dale J, Straus SE. Psychiatric diagnoses in patients who have chronic fatigue syndrome. J Clin Psychiatry 1989; 50:53.
  109. Song W, Hou X, Wu M, Zhu L. Relationship between major depressive disorder and myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: a two-sample mendelian randomization study analysis. Sci Rep 2025; 15:1155.
  110. Bateman L, Bested AC, Bonilla HF, et al. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Essentials of Diagnosis and Management. Mayo Clin Proc 2021; 96:2861.
  111. Vernon SD, Hartle M, Sullivan K, et al. Post-exertional malaise among people with long COVID compared to myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Work 2023; 74:1179.
  112. Vernon SD, Funk S, Bateman L, et al. Orthostatic Challenge Causes Distinctive Symptomatic, Hemodynamic and Cognitive Responses in Long COVID and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Front Med (Lausanne) 2022; 9:917019.
  113. Lee J, Vernon SD, Jeys P, et al. Hemodynamics during the 10-minute NASA Lean Test: evidence of circulatory decompensation in a subset of ME/CFS patients. J Transl Med 2020; 18:314.
  114. Buchwald D, Garrity D. Comparison of patients with chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, and multiple chemical sensitivities. Arch Intern Med 1994; 154:2049.
  115. Aaron LA, Burke MM, Buchwald D. Overlapping conditions among patients with chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, and temporomandibular disorder. Arch Intern Med 2000; 160:221.
  116. Buchwald D, Cheney PR, Peterson DL, et al. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus type 6 infection. Ann Intern Med 1992; 116:103.
  117. Schwartz RB, Garada BM, Komaroff AL, et al. Detection of intracranial abnormalities in patients with chronic fatigue syndrome: comparison of MR imaging and SPECT. AJR Am J Roentgenol 1994; 162:935.
  118. Schacterle RS, Komaroff AL. A comparison of pregnancies that occur before and after the onset of chronic fatigue syndrome. Arch Intern Med 2004; 164:401.