Các thuốc kháng leukotriene trong quản lý hen suyễn

Leukotriene là các chất trung gian lipid mạnh gây viêm, được tạo ra chủ yếu bởi các tế bào tủy và các tế bào cảm thụ hóa học niêm mạc. Tên của chúng bắt nguồn từ các tế bào gốc (bạch cầu) và một bộ ba liên kết đôi được bảo tồn về vị trí (triene). Sức mạnh của leukotriene và sự sản xuất của chúng trong các phản ứng viêm, bao gồm cả viêm đường hô hấp của hen suyễn, đã khiến chúng trở thành mục tiêu phân tử đầy hứa hẹn cho phát triển điều trị.

Chủ đề này xem xét sinh học của leukotriene, vai trò của chúng trong hen suyễn và viêm, và việc sử dụng chất ức chế 5-lipoxygenase (5-LO) và chất đối kháng thụ thể cysteinyl leukotriene (CysLT) như các phương pháp điều trị hen suyễn, viêm mũi và các bệnh dị ứng khác. Tổng quan về quản lý hen suyễn và việc sử dụng tích hợp các liệu pháp hen suyễn được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về quản lý hen suyễn ở trẻ em và người lớn”.)

Hỗ trợ tầm quan trọng sinh lý của CysLTs như các chất co thắt phế quản trong hen suyễn, các chất ức chế CysLT₁R làm giảm co thắt phế quản, như được thể hiện trong các nghiên cứu sau:

Bệnh nhân hen suyễn cho thấy độ nhạy tăng cường chọn lọc với co thắt phế quản do LTE₄ gây ra so với nhóm đối chứng không bị hen suyễn 71, mặc dù LTE₄ là chất co thắt kém mạnh hơn các tiền chất của nó (có thể phản ánh ái lực liên kết yếu của nó với CysLT₁R) 36,72. Các đối tượng mắc AERD cho thấy mức độ phản ứng quá mức với LTE₄ còn lớn hơn cả các đối tượng hen suyễn dung nạp aspirin 73,74 mà không có sự khác biệt về phản ứng với histamine hoặc LTC₄.

Cơ sở của tình trạng tăng phản ứng quá mức chọn lọc LTE₄ là chưa rõ, nhưng có thể phản ánh sự gia tăng số lượng thụ thể hoặc số lượng loại tế bào phản ứng với LTE₄ tăng lên. Số lượng tế bào biểu hiện CysLT₁R trong đường thở của các đối tượng mắc AERD vượt quá số lượng quan sát được ở nhóm đối chứng hen suyễn dung nạp aspirin 75,76. Đáng chú ý, việc khử nhạy cảm bằng liệu pháp đối với aspirin, một thủ thuật cải thiện kiểm soát bệnh ở nhiều đối tượng mắc AERD, làm giảm mạnh biểu hiện CysLT₁R trong mô xoang mũi 75 và gây mất tình trạng tăng phản ứng quá mức LTE₄ ở cơ quan cuối 74. Điều này có thể giải thích tại sao bệnh hen suyễn thường cải thiện ở bệnh nhân AERD sau khi khử nhạy cảm với aspirin 77, mặc dù mức LTE₄ nước tiểu tăng đáng kể so với mức trước điều trị 78. (Xem “Bệnh hô hấp tăng nặng do aspirin” và “Bệnh hô hấp tăng nặng do aspirin: Thử thách NSAID và khử nhạy cảm”.)

Khi được kích thích bằng các chất gây dị ứng có liên quan lâm sàng từ mạt bụi nhà Dermatophagoides farinae và Dermatophagoides pteronyssinus hoặc nấm Aspergillus fumigatus, tế bào dendritic tạo ra một lượng lớn CysLTs 20 và có khả năng kích hoạt tế bào T lympho chuột non để tạo ra các phản ứng trí nhớ Th2 sau này 87. Đáng chú ý, các tế bào dendritic thiếu LTC₄S (không thể tạo ra LTC₄) hoặc CysLT₁R cho thấy khả năng kích hoạt Th2 in vivo bị suy giảm rõ rệt 87.

Ngược lại, các tế bào dendritic thiếu CysLT₂R cho thấy sự kích hoạt Th2 tăng cường, có thể là do mất tương tác giữa CysLT₂R và CysLT₁R, điều này có thể làm giảm biểu hiện bề mặt và tín hiệu hóa qua CysLT₁R, tương tự như trường hợp của tế bào mast 86 (xem ‘Kích hoạt tế bào mast’ ở trên). Mặc dù những phát hiện này cho thấy rằng các tác nhân ngăn chặn sản xuất CysLT hoặc tín hiệu hóa CysLT₁R có thể hứa hẹn trong việc phòng ngừa sự nhạy cảm với các kháng nguyên phổ biến liên quan đến hen suyễn trong giai đoạn đầu đời, nhưng chưa có nghiên cứu nào trên người giải quyết khả năng này. Một thử nghiệm nhỏ, có kiểm soát đã chứng minh sự giảm tổng immunoglobulin E huyết thanh (IgE) ở trẻ em bị hen suyễn được điều trị bằng chất đối kháng CysLT₁R montelukast 88.

CysLT có thể tăng cường các phản ứng miễn dịch loại 2 đối với giun sán và các kích thích khác làm rách hàng rào biểu mô và kích hoạt các tế bào lympho bẩm sinh nhóm 2 (ILC2s). ILC2s là các tế bào hiệu ứng sẵn sàng, thiếu thụ thể tế bào T và có thể tạo ra lượng lớn IL-5, IL-13 và các cytokine khác khi được kích hoạt bởi các cytokine có nguồn gốc từ biểu mô (ví dụ: IL-25, IL-33, thymic stromal lymphopoietin) 89. ILC2s biểu hiện CysLT₁R và phản ứng với CysLT ngoại sinh bằng cách tạo ra IL-4, IL-5 và IL-13 41,42,90. Ngoài ra, CysLT tăng cường đáng kể việc sản xuất cytokine của ILC2s được kích thích bằng IL-25 hoặc IL-33 27,91. Ngoài ra, các chất đối kháng CysLT₁R và chất ức chế 5-LO có thể thực hiện một phần tác dụng điều trị của chúng bằng cách làm giảm tiết cytokine của các tế bào hiệu ứng lympho.

Các tác nhân kháng leukotriene làm giảm phản ứng hen phế quản với thử thách kích thích phế quản, như đã dự đoán dựa trên các tác dụng của leukotriene được mô tả ở trên. (Xem ‘Chức năng của leukotriene liên quan đến bệnh sinh hen phế quản’ ở trên.).

Các phát hiện sinh lý về tắc nghẽn luồng khí do tập thể dục, dị nguyên, aspirin, và chất ô nhiễm sulfur dioxide đều được giảm đáng kể bằng tiền điều trị bằng chất đối kháng cysteinyl leukotriene-1 (CysLT₁) hoặc chất ức chế 5-lipoxygenase (5-LO), zileuton 97-101. Trong trường hợp phản ứng hen phế quản do dị nguyên, cả phản ứng co thắt phế quản giai đoạn sớm và giai đoạn muộn đều được giảm 102. Các tác nhân này cũng hữu ích trong kiểm soát hen phế quản lâu dài.

Các phương pháp điều trị hen phế quản ở trẻ em và người lớn được cung cấp riêng. (Xem ‘Tổng quan về quản lý hen phế quản ở trẻ em và người lớn’ và ‘Hen phế quản ở trẻ em dưới 12 tuổi: Quản lý hen phế quản dai dẳng bằng liệu pháp kiểm soát’.)

Có thể thấy lợi ích sớm nhất là vào ngày đầu tiên điều trị bằng thuốc kháng leukotriene ở cả người lớn và trẻ em 34,113,114. Điều này có thể phản ánh hoạt tính giãn phế quản nội tại của thuốc kháng leukotriene, và thực tế là việc sản xuất leukotriene quá mức ngay từ đầu góp phần làm tăng trương lực phế quản. Một tác dụng chống viêm, được đánh giá qua việc giảm oxit nitric thở ra và tăng phản ứng phế quản, đã được quan sát thấy trong vòng một và hai tuần kể từ khi bắt đầu điều trị, tương ứng 115,116. Sự cải thiện chức năng phổi và triệu chứng có thể xảy ra dần dần hơn trong vài tuần đến vài tháng 112,117.

Động học cải thiện đối với các điểm cuối khác nhau ở các bệnh nhân riêng lẻ chưa được nghiên cứu.

Đơn trị bằng chất đối kháng thụ thể leukotriene đã được đánh giá trong một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp năm 2015 về các nghiên cứu liên quan đến người lớn và thanh thiếu niên bị hen suyễn nhẹ và làm giảm nguy cơ bùng phát (tỷ số nguy cơ [RR] 0.60, 95% CI 0.44-0.81) 120. Tuy nhiên, bài tổng quan lưu ý nguy cơ thiên vị cao trong một số nghiên cứu, ngoài sự không đồng nhất trong kết quả và không thể đánh giá ảnh hưởng của mức độ nghiêm trọng của hen suyễn đối với kết quả.

Montelukast và zafirlukast cũng hiệu quả ở trẻ em. Cụ thể, trẻ em bị hen suyễn mạn tính từ trung bình được điều trị bằng montelukast đã trải qua chức năng phổi được cải thiện khi cơ bản, giảm triệu chứng hen suyễn, tăng chất lượng cuộc sống đặc hiệu hen suyễn và giảm nhu cầu sử dụng thuốc cứu hộ hen suyễn, so với giả dược 34,122,123.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên về đơn trị zileuton ở người lớn bị hen suyễn từ nhẹ đến trung bình đã cho thấy sự gia tăng FEV₁ là 0,32 L (CI 0,16-0,48 L), tăng 13 phần trăm, so với sự gia tăng 0,05 L (CI -0,10 đến 0,20 L) ở bệnh nhân dùng giả dược 97. Một thử nghiệm khác cho thấy sau 12 tuần điều trị, FEV₁ cải thiện trung bình 0,39 L (20 phần trăm) và 0,27 L (13 phần trăm) với zileuton và giả dược, tương ứng 103. Triệu chứng và tần suất sử dụng beta-agonist cũng giảm với zileuton 97,103.

Không có bằng chứng về dung nạp đối với những tác dụng có lợi này trong quá trình điều trị trong khoảng thời gian lên đến hai năm.

Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh hai nhóm thuốc điều trị này, GCs hít thường vượt trội hơn 126. Tuy nhiên, tính chất và mức độ khác biệt giữa các phương pháp điều trị này là khác nhau. Trong một số thử nghiệm, GCs hít vượt trội hơn ở tất cả các điểm cuối được kiểm tra, trong khi ở những thử nghiệm khác, chúng chỉ vượt trội hơn ở một số kết quả 111,127,128. Cụ thể, GCs hít, khi so sánh với các chất điều biến leukotriene, có xu hướng cải thiện các chỉ số chức năng phổi hơn là tình trạng viêm hoặc các kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm (triệu chứng, chất lượng cuộc sống, hoặc sử dụng tài nguyên) 112,126,129. Một số nghiên cứu đã không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm thuốc 130-133. Các nghiên cứu so sánh thường sử dụng dữ liệu nhóm trung bình để so sánh hai tác nhân hoạt tính, một thực hành che khuất sự khác biệt giữa các bệnh nhân và hạn chế ngoại suy sang thực hành lâm sàng. (Xem ‘So sánh giữa các tác nhân chống leukotriene’ ở trên.)

Do đó, cho dù GC hít qua đường thở có hiệu quả đến đâu, tính hữu ích của chúng trong môi trường thực tế vẫn bị giới hạn bởi liều lượng không tối ưu, kỹ thuật sử dụng ống hít và sự tuân thủ. Mặc dù không phải là lựa chọn ưu tiên dựa trên hiệu quả ở các quần thể nghiên cứu, kháng leukotriene có thể được coi là tác nhân kiểm soát tuyến đầu hợp lý cho những bệnh nhân không muốn dùng hoặc không dung nạp được GC hít qua đường thở. Việc xác nhận phương pháp này được hỗ trợ bởi một thử nghiệm gọi là “thực tiễn” được thực hiện trên 306 bệnh nhân được quản lý tại các phòng khám chăm sóc ban đầu, trong đó montelukast được chứng minh là tương đương với GC hít qua đường thở như một liệu pháp kiểm soát tuyến đầu 133.

Một số nghiên cứu ủng hộ kết luận rằng corticosteroid có tác dụng tối thiểu đối với sinh tổng hợp hoặc phản ứng leukotriene, và việc sản xuất leukotriene quá mức dai dẳng đã được ghi nhận nhiều lần ở bệnh nhân dùng liều lượng lớn GC hít 140-145. Do đó, sự kết hợp của hai loại thuốc này có thể mang lại tác dụng chống viêm và bảo vệ phế quản bổ sung.

Hai câu hỏi lâm sàng đã được giải quyết liên quan đến tính cộng gộp giữa GC hít và thuốc kháng leukotriene:

Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu so sánh tác dụng của việc bổ sung các chất đối kháng leukotriene hoặc LABA vào liệu pháp GC hít đều kết luận rằng LABA tốt hơn. Lợi ích tương đương đã được thấy ở một số trường hợp, đặc biệt là về kết quả giảm tỷ lệ bùng phát, cho thấy cả hai đều hữu ích về mặt này 117,133,154. Như đã lưu ý ở trên, trong một thử nghiệm “thực tế” tại các cơ sở chăm sóc ban đầu, montelukast được tìm thấy là tương đương với LABA như liệu pháp bổ sung cho bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ chỉ bằng GC hít 133.

Một số đặc điểm bệnh nhân khác đã được đề xuất, mặc dù khả năng dự đoán phản ứng với các thuốc kháng leukotriene của chúng chưa được chứng minh một cách thuyết phục.

Các nghiên cứu cụ thể về việc sử dụng thuốc kháng leukotriene trong thai kỳ được xem xét ở nơi khác. (Xem “Quản lý hen suyễn trong thai kỳ”, phần ‘Các chất điều biến leukotriene’.)

Các chất đối kháng thụ thể leukotriene, montelukast, zafirlukast, và pranlukast, nhìn chung được dung nạp tốt. Zileuton có liên quan đến các tác dụng phụ thường xuyên hơn, bao gồm viêm gan và tương tác thuốc.

Các lĩnh vực đang được nghiên cứu bao gồm việc sử dụng dấu ấn sinh học và dấu ấn kiểu gen để dự đoán bệnh nhân nào có khả năng đáp ứng nhất với các tác nhân kháng leukotriene và vai trò tiềm năng của các tác nhân kháng leukotriene trong hen suyễn cấp tính. Ngoài ra, giá trị điều trị tiềm năng của các chất đối kháng thụ thể leukotriene khác ngoài cysteinyl leukotriene-1 (CysLT₁), các chất ức chế enzyme sinh tổng hợp khác ngoài 5-lipoxygenase, và các sự kết hợp của thuốc kháng leukotriene với các cơ chế tác dụng khác nhau đều cần được nghiên cứu thêm.

1. Woods JW, Evans JF, Ethier D, et al. 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase-activating protein are localized in the nuclear envelope of activated human leukocytes. J Exp Med 1993; 178:1935.
2. Malaviya R, Malaviya R, Jakschik BA. Reversible translocation of 5-lipoxygenase in mast cells upon IgE/antigen stimulation. J Biol Chem 1993; 268:4939.
3. Mancini JA, Evans JF. Cloning and characterization of the human leukotriene A4 hydrolase gene. Eur J Biochem 1995; 231:65.
4. Goodarzi K, Goodarzi M, Tager AM, et al. Leukotriene B4 and BLT1 control cytotoxic effector T cell recruitment to inflamed tissues. Nat Immunol 2003; 4:965.
5. Lam BK, Penrose JF, Freeman GJ, Austen KF. Expression cloning of a cDNA for human leukotriene C4 synthase, an integral membrane protein conjugating reduced glutathione to leukotriene A4. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:7663.
6. Samuchiwal SK, Boyce JA. Role of lipid mediators and control of lymphocyte responses in type 2 immunopathology. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:1182.
7. Evans JF, Dupuis P, Ford-Hutchinson AW. Purification and characterisation of leukotriene A4 hydrolase from rat neutrophils. Biochim Biophys Acta 1985; 840:43.
8. Martin TR, Altman LC, Albert RK, Henderson WR. Leukotriene B4 production by the human alveolar macrophage: a potential mechanism for amplifying inflammation in the lung. Am Rev Respir Dis 1984; 129:106.
9. Miyahara N, Ohnishi H, Miyahara S, et al. Leukotriene B4 release from mast cells in IgE-mediated airway hyperresponsiveness and inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; 40:672.
10. Pal K, Feng X, Steinke JW, et al. Leukotriene A4 Hydrolase Activation and Leukotriene B4 Production by Eosinophils in Severe Asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2019; 60:413.
11. Yokomizo T, Izumi T, Chang K, et al. A G-protein-coupled receptor for leukotriene B4 that mediates chemotaxis. Nature 1997; 387:620.
12. Wang S, Gustafson E, Pang L, et al. A novel hepatointestinal leukotriene B4 receptor. Cloning and functional characterization. J Biol Chem 2000; 275:40686.
13. Afonso PV, Janka-Junttila M, Lee YJ, et al. LTB4 is a signal-relay molecule during neutrophil chemotaxis. Dev Cell 2012; 22:1079.
14. Tager AM, Bromley SK, Medoff BD, et al. Leukotriene B4 receptor BLT1 mediates early effector T cell recruitment. Nat Immunol 2003; 4:982.
15. Miyahara N, Takeda K, Miyahara S, et al. Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hyperresponsiveness. J Immunol 2005; 174:4979.
16. Dakhama A, Collins ML, Ohnishi H, et al. IL-13-producing BLT1-positive CD8 cells are increased in asthma and are associated with airway obstruction. Allergy 2013; 68:666.
17. Higham A, Cadden P, Southworth T, et al. Leukotriene B4 levels in sputum from asthma patients. ERJ Open Res 2016; 2.
18. Austen KF, Maekawa A, Kanaoka Y, Boyce JA. The leukotriene E4 puzzle: finding the missing pieces and revealing the pathobiologic implications. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:406.
19. Weller PF, Lee CW, Foster DW, et al. Generation and metabolism of 5-lipoxygenase pathway leukotrienes by human eosinophils: predominant production of leukotriene C4. Proc Natl Acad Sci U S A 1983; 80:7626.
20. Barrett NA, Maekawa A, Rahman OM, et al. Dectin-2 recognition of house dust mite triggers cysteinyl leukotriene generation by dendritic cells. J Immunol 2009; 182:1119.
21. Machida I, Matsuse H, Kondo Y, et al. Cysteinyl leukotrienes regulate dendritic cell functions in a murine model of asthma. J Immunol 2004; 172:1833.
22. Sorgi CA, Zarini S, Martin SA, et al. Dormant 5-lipoxygenase in inflammatory macrophages is triggered by exogenous arachidonic acid. Sci Rep 2017; 7:10981.
23. Laidlaw TM, Kidder MS, Bhattacharyya N, et al. Cysteinyl leukotriene overproduction in aspirin-exacerbated respiratory disease is driven by platelet-adherent leukocytes. Blood 2012; 119:3790.
24. Maugeri N, Evangelista V, Celardo A, et al. Polymorphonuclear leukocyte-platelet interaction: role of P-selectin in thromboxane B2 and leukotriene C4 cooperative synthesis. Thromb Haemost 1994; 72:450.
25. Johansson MW, Han ST, Gunderson KA, et al. Platelet activation, P-selectin, and eosinophil β1-integrin activation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:498.
26. Ualiyeva S, Hallen N, Kanaoka Y, et al. Airway brush cells generate cysteinyl leukotrienes through the ATP sensor P2Y2. Sci Immunol 2020; 5.
27. McGinty JW, Ting HA, Billipp TE, et al. Tuft-Cell-Derived Leukotrienes Drive Rapid Anti-helminth Immunity in the Small Intestine but Are Dispensable for Anti-protist Immunity. Immunity 2020; 52:528.
28. Shi ZZ, Han B, Habib GM, et al. Disruption of gamma-glutamyl leukotrienase results in disruption of leukotriene D(4) synthesis in vivo and attenuation of the acute inflammatory response. Mol Cell Biol 2001; 21:5389.
29. Lee CW, Lewis RA, Corey EJ, Austen KF. Conversion of leukotriene D4 to leukotriene E4 by a dipeptidase released from the specific granule of human polymorphonuclear leucocytes. Immunology 1983; 48:27.
30. Sala A, Voelkel N, Maclouf J, Murphy RC. Leukotriene E4 elimination and metabolism in normal human subjects. J Biol Chem 1990; 265:21771.
31. Taylor GW, Taylor I, Black P, et al. Urinary leukotriene E4 after antigen challenge and in acute asthma and allergic rhinitis. Lancet 1989; 1:584.
32. Christie PE, Tagari P, Ford-Hutchinson AW, et al. Urinary leukotriene E4 concentrations increase after aspirin challenge in aspirin-sensitive asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1991; 143:1025.
33. Laidlaw TM, Boyce JA. Cysteinyl leukotriene receptors, old and new; implications for asthma. Clin Exp Allergy 2012; 42:1313.
34. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics 2001; 108:E48.
35. Meltzer EO, Malmstrom K, Lu S, et al. Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:917.
36. Lynch KR, O'Neill GP, Liu Q, et al. Characterization of the human cysteinyl leukotriene CysLT1 receptor. Nature 1999; 399:789.
37. Figueroa DJ, Breyer RM, Defoe SK, et al. Expression of the cysteinyl leukotriene 1 receptor in normal human lung and peripheral blood leukocytes. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:226.
38. Figueroa DJ, Borish L, Baramki D, et al. Expression of cysteinyl leukotriene synthetic and signalling proteins in inflammatory cells in active seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2003; 33:1380.
39. Lazarinis N, Bood J, Gomez C, et al. Leukotriene E4 induces airflow obstruction and mast cell activation through the cysteinyl leukotriene type 1 receptor. J Allergy Clin Immunol 2018; 142:1080.
40. Xue L, Barrow A, Fleming VM, et al. Leukotriene E4 activates human Th2 cells for exaggerated proinflammatory cytokine production in response to prostaglandin D2. J Immunol 2012; 188:694.
41. Xue L, Salimi M, Panse I, et al. Prostaglandin D2 activates group 2 innate lymphoid cells through chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1184.
42. Doherty TA, Khorram N, Lund S, et al. Lung type 2 innate lymphoid cells express cysteinyl leukotriene receptor 1, which regulates TH2 cytokine production. J Allergy Clin Immunol 2013; 132:205.
43. Mellor EA, Maekawa A, Austen KF, Boyce JA. Cysteinyl leukotriene receptor 1 is also a pyrimidinergic receptor and is expressed by human mast cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:7964.
44. Heise CE, O'Dowd BF, Figueroa DJ, et al. Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor. J Biol Chem 2000; 275:30531.
45. Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF. Identification of GPR99 protein as a potential third cysteinyl leukotriene receptor with a preference for leukotriene E4 ligand. J Biol Chem 2013; 288:10967.
46. Bankova LG, Lai J, Yoshimoto E, et al. Leukotriene E4 elicits respiratory epithelial cell mucin release through the G-protein-coupled receptor, GPR99. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113:6242.
47. Bankova LG, Dwyer DF, Yoshimoto E, et al. The cysteinyl leukotriene 3 receptor regulates expansion of IL-25-producing airway brush cells leading to type 2 inflammation. Sci Immunol 2018; 3.
48. Liu T, Barrett NA, Kanaoka Y, et al. Type 2 Cysteinyl Leukotriene Receptors Drive IL-33-Dependent Type 2 Immunopathology and Aspirin Sensitivity. J Immunol 2018; 200:915.
49. Pace S, Pergola C, Dehm F, et al. Androgen-mediated sex bias impairs efficiency of leukotriene biosynthesis inhibitors in males. J Clin Invest 2017; 127:3167.
50. In KH, Asano K, Beier D, et al. Naturally occurring mutations in the human 5-lipoxygenase gene promoter that modify transcription factor binding and reporter gene transcription. J Clin Invest 1997; 99:1130.
51. Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, et al. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. Nat Genet 2004; 36:233.
52. Helgadottir A, Gretarsdottir S, St Clair D, et al. Association between the gene encoding 5-lipoxygenase-activating protein and stroke replicated in a Scottish population. Am J Hum Genet 2005; 76:505.
53. Sanak M, Pierzchalska M, Bazan-Socha S, Szczeklik A. Enhanced expression of the leukotriene C(4) synthase due to overactive transcription of an allelic variant associated with aspirin-intolerant asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23:290.
54. Sampson AP, Siddiqui S, Buchanan D, et al. Variant LTC(4) synthase allele modifies cysteinyl leukotriene synthesis in eosinophils and predicts clinical response to zafirlukast. Thorax 2000; 55 Suppl 2:S28.
55. Van Sambeek R, Stevenson DD, Baldasaro M, et al. 5' flanking region polymorphism of the gene encoding leukotriene C4 synthase does not correlate with the aspirin-intolerant asthma phenotype in the United States. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:72.
56. Cowburn AS, Sladek K, Soja J, et al. Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. J Clin Invest 1998; 101:834.
57. Hsieh FH, Lam BK, Penrose JF, et al. T helper cell type 2 cytokines coordinately regulate immunoglobulin E-dependent cysteinyl leukotriene production by human cord blood-derived mast cells: profound induction of leukotriene C(4) synthase expression by interleukin 4. J Exp Med 2001; 193:123.
58. Cowburn AS, Holgate ST, Sampson AP. IL-5 increases expression of 5-lipoxygenase-activating protein and translocates 5-lipoxygenase to the nucleus in human blood eosinophils. J Immunol 1999; 163:456.
59. Rabinovitch N, Graber NJ, Chinchilli VM, et al. Urinary leukotriene E4/exhaled nitric oxide ratio and montelukast response in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:545.
60. Weiss JW, Drazen JM, Coles N, et al. Bronchoconstrictor effects of leukotriene C in humans. Science 1982; 216:196.
61. Weiss JW, Drazen JM, McFadden ER Jr, et al. Comparative bronchoconstrictor effects of histamine, leukotriene C, and leukotriene D in normal human volunteers. Trans Assoc Am Physicians 1982; 95:30.
62. Griffin M, Weiss JW, Leitch AG, et al. Effects of leukotriene D on the airways in asthma. N Engl J Med 1983; 308:436.
63. Hamilton A, Faiferman I, Stober P, et al. Pranlukast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, attenuates allergen-induced early- and late-phase bronchoconstriction and airway hyperresponsiveness in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:177.
64. Drazen JM. Asthma therapy with agents preventing leukotriene synthesis or action. Proc Assoc Am Physicians 1999; 111:547.
65. O'Byrne PM, Israel E, Drazen JM. Antileukotrienes in the treatment of asthma. Ann Intern Med 1997; 127:472.
66. Rorke S, Jennison S, Jeffs JA, et al. Role of cysteinyl leukotrienes in adenosine 5'-monophosphate induced bronchoconstriction in asthma. Thorax 2002; 57:323.
67. Brannan JD, Gulliksson M, Anderson SD, et al. Evidence of mast cell activation and leukotriene release after mannitol inhalation. Eur Respir J 2003; 22:491.
68. Drazen JM, O'Brien J, Sparrow D, et al. Recovery of leukotriene E4 from the urine of patients with airway obstruction. Am Rev Respir Dis 1992; 146:104.
69. Camargo CA Jr, Smithline HA, Malice MP, et al. A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:528.
70. Camargo CA Jr, Gurner DM, Smithline HA, et al. A randomized placebo-controlled study of intravenous montelukast for the treatment of acute asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:374.
71. Arm JP, O'Hickey SP, Hawksworth RJ, et al. Asthmatic airways have a disproportionate hyperresponsiveness to LTE4, as compared with normal airways, but not to LTC4, LTD4, methacholine, and histamine. Am Rev Respir Dis 1990; 142:1112.
72. Davidson AB, Lee TH, Scanlon PD, et al. Bronchoconstrictor effects of leukotriene E4 in normal and asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1987; 135:333.
73. Christie PE, Schmitz-Schumann M, Spur BW, Lee TH. Airway responsiveness to leukotriene C4 (LTC4), leukotriene E4 (LTE4) and histamine in aspirin-sensitive asthmatic subjects. Eur Respir J 1993; 6:1468.
74. Arm JP, O'Hickey SP, Spur BW, Lee TH. Airway responsiveness to histamine and leukotriene E4 in subjects with aspirin-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1989; 140:148.
75. Sousa AR, Parikh A, Scadding G, et al. Leukotriene-receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells in aspirin-sensitive rhinosinusitis. N Engl J Med 2002; 347:1493.
76. Corrigan C, Mallett K, Ying S, et al. Expression of the cysteinyl leukotriene receptors cysLT(1) and cysLT(2) in aspirin-sensitive and aspirin-tolerant chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:316.
77. Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:180.
78. Cahill KN, Cui J, Kothari P, et al. Unique Effect of Aspirin Therapy on Biomarkers in Aspirin-exacerbated Respiratory Disease. A Prospective Trial. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200:704.
79. Marom Z, Shelhamer JH, Bach MK, et al. Slow-reacting substances, leukotrienes C4 and D4, increase the release of mucus from human airways in vitro. Am Rev Respir Dis 1982; 126:449.
80. Paruchuri S, Tashimo H, Feng C, et al. Leukotriene E4-induced pulmonary inflammation is mediated by the P2Y12 receptor. J Exp Med 2009; 206:2543.
81. Mellor EA, Austen KF, Boyce JA. Cysteinyl leukotrienes and uridine diphosphate induce cytokine generation by human mast cells through an interleukin 4-regulated pathway that is inhibited by leukotriene receptor antagonists. J Exp Med 2002; 195:583.
82. Paruchuri S, Jiang Y, Feng C, et al. Leukotriene E4 activates peroxisome proliferator-activated receptor gamma and induces prostaglandin D2 generation by human mast cells. J Biol Chem 2008; 283:16477.
83. Jiang Y, Borrelli LA, Kanaoka Y, et al. CysLT2 receptors interact with CysLT1 receptors and down-modulate cysteinyl leukotriene dependent mitogenic responses of mast cells. Blood 2007; 110:3263.
84. Jiang Y, Kanaoka Y, Feng C, et al. Cutting edge: Interleukin 4-dependent mast cell proliferation requires autocrine/intracrine cysteinyl leukotriene-induced signaling. J Immunol 2006; 177:2755.
85. Idzko M, Hammad H, van Nimwegen M, et al. Extracellular ATP triggers and maintains asthmatic airway inflammation by activating dendritic cells. Nat Med 2007; 13:913.
86. Barrett NA, Fernandez JM, Maekawa A, et al. Cysteinyl leukotriene 2 receptor on dendritic cells negatively regulates ligand-dependent allergic pulmonary inflammation. J Immunol 2012; 189:4556.
87. Barrett NA, Rahman OM, Fernandez JM, et al. Dectin-2 mediates Th2 immunity through the generation of cysteinyl leukotrienes. J Exp Med 2011; 208:593.
88. Stelmach I, Bobrowska-Korzeniowska M, Majak P, et al. The effect of montelukast and different doses of budesonide on IgE serum levels and clinical parameters in children with newly diagnosed asthma. Pulm Pharmacol Ther 2005; 18:374.
89. Mjösberg JM, Trifari S, Crellin NK, et al. Human IL-25- and IL-33-responsive type 2 innate lymphoid cells are defined by expression of CRTH2 and CD161. Nat Immunol 2011; 12:1055.
90. Salimi M, Stöger L, Liu W, et al. Cysteinyl leukotriene E4 activates human group 2 innate lymphoid cells and enhances the effect of prostaglandin D2 and epithelial cytokines. J Allergy Clin Immunol 2017.
91. von Moltke J, O'Leary CE, Barrett NA, et al. Leukotrienes provide an NFAT-dependent signal that synergizes with IL-33 to activate ILC2s. J Exp Med 2017; 214:27.
92. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T, et al. Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet 1993; 341:989.
93. Gauvreau GM, Parameswaran KN, Watson RM, O'Byrne PM. Inhaled leukotriene E(4), but not leukotriene D(4), increased airway inflammatory cells in subjects with atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1495.
94. Laitinen A, Lindqvist A, Halme M, et al. Leukotriene E(4)-induced persistent eosinophilia and airway obstruction are reversed by zafirlukast in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:259.
95. Cummings HE, Liu T, Feng C, et al. Cutting edge: Leukotriene C4 activates mouse platelets in plasma exclusively through the type 2 cysteinyl leukotriene receptor. J Immunol 2013; 191:5807.
96. Liu T, Barrett NA, Kanaoka Y, et al. Cysteinyl leukotriene receptor 2 drives lung immunopathology through a platelet and high mobility box 1-dependent mechanism. Mucosal Immunol 2019; 12:679.
97. Israel E, Rubin P, Kemp JP, et al. The effect of inhibition of 5-lipoxygenase by zileuton in mild-to-moderate asthma. Ann Intern Med 1993; 119:1059.
98. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J Pediatr 1998; 133:424.
99. Pearlman DS, Ostrom NK, Bronsky EA, et al. The leukotriene D4-receptor antagonist zafirlukast attenuates exercise-induced bronchoconstriction in children. J Pediatr 1999; 134:273.
100. Nasser SM, Bell GS, Foster S, et al. Effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ZD2138 on aspirin-induced asthma. Thorax 1994; 49:749.
101. Lazarus SC, Wong HH, Watts MJ, et al. The leukotriene receptor antagonist zafirlukast inhibits sulfur dioxide-induced bronchoconstriction in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1725.
102. Diamant Z, Grootendorst DC, Veselic-Charvat M, et al. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell counts in asthma. Clin Exp Allergy 1999; 29:42.
103. Nelson H, Kemp J, Berger W, et al. Efficacy of zileuton controlled-release tablets administered twice daily in the treatment of moderate persistent asthma: a 3-month randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99:178.
104. Kubavat AH, Khippal N, Tak S, et al. A randomized, comparative, multicentric clinical trial to assess the efficacy and safety of zileuton extended-release tablets with montelukast sodium tablets in patients suffering from chronic persistent asthma. Am J Ther 2013; 20:154.
105. Berger W, De Chandt MT, Cairns CB. Zileuton: clinical implications of 5-Lipoxygenase inhibition in severe airway disease. Int J Clin Pract 2007; 61:663.
106. Thalanayar Muthukrishnan P, Nouraie M, Parikh A, Holguin F. Zileuton use and phenotypic features in asthma. Pulm Pharmacol Ther 2020; 60:101872.
107. National Asthma Education and Prevention Program: Expert panel report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007. www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm (Accessed on February 21, 2017).
108. 2024 Global Initiative for Asthma (GINA) Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. https://ginasthma.org/2024-report/ (Accessed on May 07, 2024).
109. Dahlén SE, Malmström K, Nizankowska E, et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:9.
110. Barnes N, Thomas M, Price D, Tate H. The national montelukast survey. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:47.
111. Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized, controlled trial. Montelukast/Beclomethasone Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:487.
112. Israel E, Chervinsky PS, Friedman B, et al. Effects of montelukast and beclomethasone on airway function and asthma control. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:847.
113. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, et al. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelukast Clinical Research Study Group. Arch Intern Med 1998; 158:1213.
114. Price DB, Swern A, Tozzi CA, et al. Effect of montelukast on lung function in asthma patients with allergic rhinitis: analysis from the COMPACT trial. Allergy 2006; 61:737.
115. Lee MY, Lai YS, Yang KD, et al. Effects of montelukast on symptoms and eNO in children with mild to moderate asthma. Pediatr Int 2005; 47:622.
116. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. Evaluation of salmeterol or montelukast as second-line therapy for asthma not controlled with inhaled corticosteroids. Chest 2001; 119:1021.
117. Ilowite J, Webb R, Friedman B, et al. Addition of montelukast or salmeterol to fluticasone for protection against asthma attacks: a randomized, double-blind, multicenter study. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92:641.
118. Spector SL, Smith LJ, Glass M. Effects of 6 weeks of therapy with oral doses of ICI 204,219, a leukotriene D4 receptor antagonist, in subjects with bronchial asthma. ACCOLATE Asthma Trialists Group. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:618.
119. Kraft M, Cairns CB, Ellison MC, et al. Improvements in distal lung function correlate with asthma symptoms after treatment with oral montelukast. Chest 2006; 130:1726.
120. Miligkos M, Bannuru RR, Alkofide H, et al. Leukotriene-receptor antagonists versus placebo in the treatment of asthma in adults and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163:756.
121. Suissa S, Dennis R, Ernst P, et al. Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast for mild-to-moderate asthma. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126:177.
122. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:315.
123. Montelukast Package Insert. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020829s051_020830s052_021409s028lbl.pdf (Accessed on February 21, 2017).
124. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J 1999; 14:12.
125. Straub DA, Minocchieri S, Moeller A, et al. The effect of montelukast on exhaled nitric oxide and lung function in asthmatic children 2 to 5 years old. Chest 2005; 127:509.
126. Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD002314.
127. Zeiger RS, Bird SR, Kaplan MS, et al. Short-term and long-term asthma control in patients with mild persistent asthma receiving montelukast or fluticasone: a randomized controlled trial. Am J Med 2005; 118:649.
128. Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L, et al. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005; 116:360.
129. Currie GP, Lee DK, Haggart K, et al. Effects of montelukast on surrogate inflammatory markers in corticosteroid-treated patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1232.
130. Allen-Ramey FC, Duong PT, Riedel AA, et al. Observational study of the effects of using montelukast vs fluticasone in patients matched at baseline. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93:373.
131. Maspero JF, Dueñas-Meza E, Volovitz B, et al. Oral montelukast versus inhaled beclomethasone in 6- to 11-year-old children with asthma: results of an open-label extension study evaluating long-term safety, satisfaction, and adherence with therapy. Curr Med Res Opin 2001; 17:96.
132. Balkrishnan R, Nelsen LM, Kulkarni AS, et al. Outcomes associated with initiation of different controller therapies in a Medicaid asthmatic population: a retrospective data analysis. J Asthma 2005; 42:35.
133. Price D, Musgrave SD, Shepstone L, et al. Leukotriene antagonists as first-line or add-on asthma-controller therapy. N Engl J Med 2011; 364:1695.
134. Stempel DA, Stoloff SW, Carranza Rosenzweig JR, et al. Adherence to asthma controller medication regimens. Respir Med 2005; 99:1263.
135. Bukstein DA, Luskin AT, Bernstein A. "Real-world" effectiveness of daily controller medicine in children with mild persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90:543.
136. Tan H, Sarawate C, Singer J, et al. Impact of asthma controller medications on clinical, economic, and patient-reported outcomes. Mayo Clin Proc 2009; 84:675.
137. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). British guideline on the management of asthma (2016). http://www.sign.ac.uk/pdf/SIGN153.pdf (Accessed on March 16, 2017).
138. Phipatanakul W, Greene C, Downes SJ, et al. Montelukast improves asthma control in asthmatic children maintained on inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91:49.
139. Ulrik CS, Diamant Z. Add-on montelukast to inhaled corticosteroids protects against excessive airway narrowing. Clin Exp Allergy 2010; 40:576.
140. Sladek K, Dworski R, Soja J, et al. Eicosanoids in bronchoalveolar lavage fluid of aspirin-intolerant patients with asthma after aspirin challenge. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:940.
141. Gyllfors P, Dahlén SE, Kumlin M, et al. Bronchial responsiveness to leukotriene D4 is resistant to inhaled fluticasone propionate. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:78.
142. Biernacki WA, Kharitonov SA, Biernacka HM, Barnes PJ. Effect of montelukast on exhaled leukotrienes and quality of life in asthmatic patients. Chest 2005; 128:1958.
143. Wenzel SE. Arachidonic acid metabolites: mediators of inflammation in asthma. Pharmacotherapy 1997; 17:3S.
144. Vachier I, Kumlin M, Dahlén SE, et al. High levels of urinary leukotriene E4 excretion in steroid treated patients with severe asthma. Respir Med 2003; 97:1225.
145. Severien C, Artlich A, Jonas S, Becher G. Urinary excretion of leukotriene E4 and eosinophil protein X in children with atopic asthma. Eur Respir J 2000; 16:588.
146. Baumgartner RA, Martinez G, Edelman JM, et al. Distribution of therapeutic response in asthma control between oral montelukast and inhaled beclomethasone. Eur Respir J 2003; 21:123.
147. Price DB, Hernandez D, Magyar P, et al. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003; 58:211.
148. Robinson DS, Campbell D, Barnes PJ. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357:2007.
149. American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Clinical trial of low-dose theophylline and montelukast in patients with poorly controlled asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:235.
150. Ye YM, Kim SH, Hur GY, et al. Addition of Montelukast to Low-Dose Inhaled Corticosteroid Leads to Fewer Exacerbations in Older Patients Than Medium-Dose Inhaled Corticosteroid Monotherapy. Allergy Asthma Immunol Res 2015; 7:440.
151. Bozek A, Warkocka-Szoltysek B, Filipowska-Gronska A, Jarzab J. Montelukast as an add-on therapy to inhaled corticosteroids in the treatment of severe asthma in elderly patients. J Asthma 2012; 49:530.
152. Chauhan BF, Jeyaraman MM, Singh Mann A, et al. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev 2017; 3:CD010347.
153. Expert Panel Working Group of the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) administered and coordinated National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee (NAEPPCC), Cloutier MM, Baptist AP, et al. 2020 Focused Updates to the Asthma Management Guidelines: A Report from the National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee Expert Panel Working Group. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:1217.
154. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ 2003; 327:891.
155. Nelson HS, Busse WW, Kerwin E, et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:1088.
156. Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R, et al. The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir Med 2003; 97:234.
157. Busse W, Nelson H, Wolfe J, et al. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:1075.
158. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD003137.
159. Lee JH, Haselkorn T, Borish L, et al. Risk factors associated with persistent airflow limitation in severe or difficult-to-treat asthma: insights from the TENOR study. Chest 2007; 132:1882.
160. Mascia K, Haselkorn T, Deniz YM, et al. Aspirin sensitivity and severity of asthma: evidence for irreversible airway obstruction in patients with severe or difficult-to-treat asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:970.
161. Stevens WW, Peters AT, Hirsch AG, et al. Clinical Characteristics of Patients with Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps, Asthma, and Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:1061.
162. Cahill KN, Bensko JC, Boyce JA, Laidlaw TM. Prostaglandin D₂: a dominant mediator of aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2015; 135:245.
163. Dahlén B, Nizankowska E, Szczeklik A, et al. Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in aspirin-intolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1187.
164. Israel E, Fischer AR, Rosenberg MA, et al. The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1447.
165. Fischer AR, Rosenberg MA, Lilly CM, et al. Direct evidence for a role of the mast cell in the nasal response to aspirin in aspirin-sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 1994; 94:1046.
166. Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. The effect of leukotriene-modifier drugs on aspirin-induced asthma and rhinitis reactions. Clin Exp Allergy 2002; 32:1491.
167. White AA, Stevenson DD, Simon RA. The blocking effect of essential controller medications during aspirin challenges in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95:330.
168. Coreno A, Skowronski M, Kotaru C, McFadden ER Jr. Comparative effects of long-acting beta2-agonists, leukotriene receptor antagonists, and a 5-lipoxygenase inhibitor on exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:500.
169. Villaran C, O'Neill SJ, Helbling A, et al. Montelukast versus salmeterol in patients with asthma and exercise-induced bronchoconstriction. Montelukast/Salmeterol Exercise Study Group. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:547.
170. Edelman JM, Turpin JA, Bronsky EA, et al. Oral montelukast compared with inhaled salmeterol to prevent exercise-induced bronchoconstriction. A randomized, double-blind trial. Exercise Study Group. Ann Intern Med 2000; 132:97.
171. Coreno A, Skowronski M, West E, et al. Bronchoprotective effects of single doses of salmeterol combined with montelukast in thermally induced bronchospasm. Chest 2005; 127:1572.
172. Pearlman DS, van Adelsberg J, Philip G, et al. Onset and duration of protection against exercise-induced bronchoconstriction by a single oral dose of montelukast. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97:98.
173. Bisgaard H, Study Group on Montelukast and Respiratory Syncytial Virus. A randomized trial of montelukast in respiratory syncytial virus postbronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:379.
174. Brodlie M, Gupta A, Rodriguez-Martinez CE, et al. Leukotriene receptor antagonists as maintenance and intermittent therapy for episodic viral wheeze in children. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD008202.
175. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, et al. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:233.
176. Rossi A, Roviezzo F, Sorrentino R, et al. Leukotriene-mediated sex dimorphism in murine asthma-like features during allergen sensitization. Pharmacol Res 2019; 139:182.
177. Sessa M, Mascolo A, D'Agostino B, et al. Relationship Between Gender and the Effectiveness of Montelukast: An Italian/Danish Register-Based Retrospective Cohort Study. Front Pharmacol 2018; 9:844.
178. Rundell KW, Spiering BA, Baumann JM, Evans TM. Bronchoconstriction provoked by exercise in a high-particulate-matter environment is attenuated by montelukast. Inhal Toxicol 2005; 17:99.
179. Gong H Jr, Linn WS, Terrell SL, et al. Anti-inflammatory and lung function effects of montelukast in asthmatic volunteers exposed to sulfur dioxide. Chest 2001; 119:402.
180. Virchow JC, Bachert C. Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis. Respir Med 2006; 100:1952.
181. Virchow JC, Mehta A, Ljungblad L, Mitfessel H. A subgroup analysis of the MONICA study: a 12-month, open-label study of add-on montelukast treatment in asthma patients. J Asthma 2010; 47:986.
182. Fauler J, Frölich JC. Cigarette smoking stimulates cysteinyl leukotriene production in man. Eur J Clin Invest 1997; 27:43.
183. Price D, Popov TA, Bjermer L, et al. Effect of montelukast for treatment of asthma in cigarette smokers. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:763.
184. Drugs and Lactation Database (LactMed). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501488/#LM600.Drug_Levels_and_Effects (Accessed on February 22, 2021).
185. US Food and Drug Administration. FDA Requires Stronger Warning About Risk of Neuropsychiatric Events Associated with Asthma and Allergy Medication Singulair and Generic Montelukast. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requires-stronger-warning-about-risk-neuropsychiatric-events-associated-asthma-and-allergy (Accessed on March 05, 2020).
186. Druss B, Pincus H. Suicidal ideation and suicide attempts in general medical illnesses. Arch Intern Med 2000; 160:1522.
187. Philip G, Hustad C, Noonan G, et al. Reports of suicidality in clinical trials of montelukast. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:691.
188. Schumock GT, Stayner LT, Valuck RJ, et al. Risk of suicide attempt in asthmatic children and young adults prescribed leukotriene-modifying agents: a nested case-control study. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:368.
189. Philip G, Hustad CM, Malice MP, et al. Analysis of behavior-related adverse experiences in clinical trials of montelukast. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:699.
190. Glockler-Lauf SD, Finkelstein Y, Zhu J, et al. Montelukast and Neuropsychiatric Events in Children with Asthma: A Nested Case-Control Study. J Pediatr 2019; 209:176.
191. Law SWY, Wong AYS, Anand S, et al. Neuropsychiatric Events Associated with Leukotriene-Modifying Agents: A Systematic Review. Drug Saf 2018; 41:253.
192. Paljarvi T, Forton J, Luciano S, et al. Analysis of Neuropsychiatric Diagnoses After Montelukast Initiation. JAMA Netw Open 2022; 5:e2213643.
193. Park JS, Cho YJ, Yun JY, et al. Leukotriene receptor antagonists and risk of neuropsychiatric events in children, adolescents and young adults: a self-controlled case series. Eur Respir J 2022; 60.
194. Paljarvi T, Forton JT, Thompson C, et al. Neuropsychiatric diagnoses after montelukast initiation in paediatric patients with asthma. Thorax 2024; 80:9.
195. Jordan A, Toennesen LL, Eklöf J, et al. Psychiatric Adverse Effects of Montelukast-A Nationwide Cohort Study. J Allergy Clin Immunol Pract 2023; 11:2096.
196. Watkins PB, Dube LM, Walton-Bowen K, et al. Clinical pattern of zileuton-associated liver injury: results of a 12-month study in patients with chronic asthma. Drug Saf 2007; 30:805.
197. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548397/ (Accessed on February 22, 2021).
198. Nathani N, Little MA, Kunst H, et al. Churg-Strauss syndrome and leukotriene antagonist use: a respiratory perspective. Thorax 2008; 63:883.
199. Bibby S, Healy B, Steele R, et al. Association between leukotriene receptor antagonist therapy and Churg-Strauss syndrome: an analysis of the FDA AERS database. Thorax 2010; 65:132.
200. Terashima T, Amakawa K, Matsumaru A, Yamaguchi K. Correlation between cysteinyl leukotriene release from leukocytes and clinical response to a leukotriene inhibitor. Chest 2002; 122:1566.
201. Asano K, Shiomi T, Hasegawa N, et al. Leukotriene C4 synthase gene A(-444)C polymorphism and clinical response to a CYS-LT(1) antagonist, pranlukast, in Japanese patients with moderate asthma. Pharmacogenetics 2002; 12:565.
202. Tanaka H, Saito T, Kurokawa K, et al. Leukotriene (LT)-receptor antagonist is more effective in asthmatic patients with a low baseline ratio of urinary LTE4 to 2,3-dinor-6-keto-prostaglandin (PG)F1alpha. Allergy 1999; 54:489.
203. Cai C, Yang J, Hu S, et al. Relationship between urinary cysteinyl leukotriene E4 levels and clinical response to antileukotriene treatment in patients with asthma. Lung 2007; 185:105.
204. Drazen JM, Yandava CN, Dubé L, et al. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment. Nat Genet 1999; 22:168.
205. Currie GP, Lima JJ, Sylvester JE, et al. Leukotriene C4 synthase polymorphisms and responsiveness to leukotriene antagonists in asthma. Br J Clin Pharmacol 2003; 56:422.
206. Klotsman M, York TP, Pillai SG, et al. Pharmacogenetics of the 5-lipoxygenase biosynthetic pathway and variable clinical response to montelukast. Pharmacogenet Genomics 2007; 17:189.
207. Mougey EB, Feng H, Castro M, et al. Absorption of montelukast is transporter mediated: a common variant of OATP2B1 is associated with reduced plasma concentrations and poor response. Pharmacogenet Genomics 2009; 19:129.
208. Dahlin A, Litonjua A, Irvin CG, et al. Genome-wide association study of leukotriene modifier response in asthma. Pharmacogenomics J 2016; 16:151.
209. Reiss TF, Altman LC, Chervinsky P, et al. Effects of montelukast (MK-0476), a new potent cysteinyl leukotriene (LTD4) receptor antagonist, in patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:528.
210. Gauvreau GM, Boulet LP, FitzGerald JM, et al. A dual CysLT1/2 antagonist attenuates allergen-induced airway responses in subjects with mild allergic asthma. Allergy 2016; 71:1721.
211. Laidlaw TM, Boyce JA. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease–New Prime Suspects. N Engl J Med 2016; 374:484.