dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Thuốc vận mạch Beta trong hen suyễn: Sử dụng cấp tính và dự phòng

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Thuốc beta adrenergic là các thuốc giãn phế quản mạnh nhất được phê duyệt để sử dụng lâm sàng trong bệnh hen và bệnh phổi tắc nghẽn. Trong số các chất chủ vận beta, các tác nhân riêng lẻ khác nhau về tốc độ khởi phát và thời gian tác dụng. Các chất chủ vận beta-2 adrenergic chọn lọc, tác dụng ngắn, dạng hít là phương pháp điều trị chính truyền thống cho hen cấp tính, trong khi các chất chủ vận beta-2 adrenergic chọn lọc, tác dụng dài, dạng hít (kết hợp với corticosteroid hít) đóng vai trò trong kiểm soát lâu dài hen độ trung bình đến nặng 1.

Cơ chế tác dụng của các loại thuốc beta adrenergic và việc sử dụng lâm sàng chúng trong quản lý hen sẽ được xem xét tại đây. Cách tiếp cận chung để quản lý hen, điều trị các đợt cấp hen, và tổng quan về việc dùng thuốc hít được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về quản lý hen ở trẻ em và người lớn” và “Dùng thuốc hít ở người lớn” và “Các đợt cấp hen ở người lớn: Quản lý tại phòng cấp cứu và nội trú”, phần về ‘Chất chủ vận beta hít’.)

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Các chất chủ vận beta-2 được phát triển để điều trị hen suyễn thông qua việc biến đổi phân tử epinephrine nhằm cho phép tương tác chọn lọc với các thụ thể beta-2 trên cơ trơn phế quản, từ đó đạt được giãn phế quản với ít nhịp nhanh hơn liên quan đến việc kích hoạt các thụ thể beta-1 trên cơ tim.

Các thụ thể beta-2 là các thụ thể xuyên màng ghép cặp protein G, kích hoạt enzyme adenylyl cyclase 2. Việc kích hoạt adenylyl cyclase tạo ra adenosine monophosphate vòng (cAMP). Cơ chế chính xác mà cAMP gây ra sự giãn cơ trơn vẫn chưa được hiểu đầy đủ nhưng có khả năng liên quan đến việc kích hoạt protein kinase A và thay đổi nồng độ canxi nội bào. Việc kích hoạt các thụ thể beta-2 cũng ảnh hưởng đến các kênh kali thông qua một cơ chế riêng biệt. Chức năng của thụ thể beta-2 adrenergic và vai trò của các đa hình của thụ thể trong phản ứng cá nhân với các chất chủ vận beta được thảo luận riêng. (Xem “Rối loạn chức năng và đa hình thụ thể beta-2 adrenergic trong hen suyễn”.)

Sự khác biệt trong cấu trúc phân tử của các chất chủ vận beta ảnh hưởng đến thời điểm khởi phát và thời gian kéo dài của việc giãn phế quản. Ví dụ, việc kéo dài tác dụng giãn phế quản (so với isoproterenol) được thực hiện bằng các biến đổi làm giảm khả năng bị phân hủy bởi catechol O-methyl transferase (COMT) và monoamine oxidase 3. Ngoài ra, các chuỗi bên dài, ưa mỡ của các chất chủ vận beta tác dụng kéo dài (LABAs; ví dụ: formoterol và salmeterol) gắn vào màng plasma và tăng thời gian liên kết của thuốc với thụ thể adrenergic.

Chuỗi bên ưa mỡ của salmeterol dẫn đến việc thuốc được tích hợp vào màng tế bào và kích hoạt thụ thể beta adrenergic thông qua một vị trí liên kết thay thế, thay vì vị trí thông thường ở bề mặt nước của màng tế bào 2. Người ta cho rằng việc tiếp cận vị trí liên kết thay thế sâu hơn trong màng tế bào làm chậm thời gian khởi phát tác dụng của salmeterol.

Ngược lại, formoterol có chuỗi bên ưa mỡ khác biệt mang lại khả năng khởi phát tác dụng nhanh tương đương với albuterol (còn được gọi là salbutamol) và cho phép sử dụng formoterol trong các ống hít kết hợp (với corticosteroid hít) cho cả điều trị duy trì và cấp cứu (được gọi là liệu pháp duy trì và giảm nhẹ đơn [SMART]) 4. (Xem ‘Giảm triệu chứng hen suyễn nhanh’ bên dưới.)

Các chất chủ vận beta cũng tương tác với các thụ thể beta adrenergic trên bề mặt của nhiều loại tế bào khác đóng vai trò trong bệnh sinh hen suyễn. Ví dụ, các chất chủ vận beta có khả năng giảm giải phóng chất trung gian từ tế bào mast, ức chế phản ứng chức năng của bạch cầu trung tính, eosinophil và lymphocyte, tăng vận chuyển niêm mao và ảnh hưởng đến trương lực mạch máu và hình thành phù nề 3,5. (Xem “Bệnh sinh hen suyễn”.)

Sử dụng trong các đợt cấp hen phế quản

Chất chủ vận beta-2 tác dụng ngắn (SABAs) là thuốc được lựa chọn để điều trị cấp tính các triệu chứng và đợt cấp hen phế quản 4,6,7.

Tính không đồng nhất của đáp ứng

Khả năng đáp ứng với beta agonist khác nhau ở mỗi bệnh nhân. Trong khi một số bệnh nhân phản ứng nhanh với việc dùng SABA, những bệnh nhân khác bị đợt cấp hen suyễn dường như cần liều beta agonist cao hơn đáng kể để đảo ngược co thắt phế quản 8,9. Có thể cần dùng SABA lặp lại hoặc liên tục, đặc biệt đối với bệnh nhân bị đợt cấp từ trung bình đến nặng 6,7. Việc quản lý đợt cấp hen suyễn cấp tính được thảo luận riêng. (Xem ‘Tác dụng phụ’ dưới đây và “Đợt cấp hen suyễn ở người lớn: Quản lý tại phòng cấp cứu và nội trú”, phần ‘Beta-agonist hít’.)

Đáp ứng cá nhân với liệu pháp beta agonist cho đợt cấp hen suyễn cấp tính liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm:

Sự đóng góp tương đối của co thắt phế quản so với viêm và phù nề đường thở trong việc gây tắc nghẽn đường thở cơ bản; co thắt phế quản thường phản ứng hơn trong khi các thành phần khác thì không.

Đường dùng thuốc (uống, hít, tiêm). (Xem ‘Đường dùng’ dưới đây.)

Cơ chế kích hoạt (tập thể dục, tiếp xúc với chất gây dị ứng, nhiễm trùng).

Thuốc đi kèm và tần suất sử dụng beta agonist cơ bản. Giảm điều hòa của thụ thể beta có thể xảy ra với việc sử dụng beta agonist thường xuyên. (Xem ‘Dung nạp’ dưới đây.)

Tuổi và kỹ thuật thiết bị phù hợp, vì hình học đường thở và khả năng sử dụng các hệ thống phân phối khác nhau là các yếu tố quan trọng ở trẻ em.

Thời gian triệu chứng; thời gian triệu chứng kéo dài hơn (ví dụ: ngày thay vì phút) thường cho thấy viêm đường thở đi kèm.

Các thước đo kết quả được sử dụng để đánh giá đáp ứng, cả chủ quan (ví dụ: dễ thở) và khách quan (ví dụ: cải thiện lưu lượng đỉnh hoặc đo chức năng hô hấp).

Đường dùng

Đường dùng (ví dụ: ống hít liều định lượng hoặc bột khô, xông hơi, uống, dưới da, tĩnh mạch) của beta agonist là yếu tố quyết định quan trọng đến hiệu quả. Người ta có thể mong đợi rằng dùng đường uống hoặc tiêm sẽ hiệu quả hơn dùng đường hít, vì tắc nghẽn niêm mạc có thể ngăn cản sự xâm nhập đầy đủ của các dạng hít vào vào đường hô hấp. Tuy nhiên, các nghiên cứu đánh giá hiệu quả tương đối đã chỉ ra rằng đường hít và đường dưới da vượt trội hơn liệu pháp uống. (Xem “Dùng thuốc hít ở người lớn” và “Dùng thuốc hít ở trẻ em” và “Sử dụng máy xông thuốc ở trẻ em” và “Sử dụng thiết bị hít ở trẻ em”.)

Nhiều bệnh nhân báo cáo giảm triệu chứng vượt trội sau liệu pháp xông hơi so với hít liều định lượng; tuy nhiên, dữ liệu chức năng phổi khách quan sau liều lượng thuốc bằng nhau thường không ủng hộ sự khác biệt về phản ứng sinh lý 10,11. Mặt khác, liệu pháp máy xông sẽ được ưu tiên cho những bệnh nhân không thể hợp tác hiệu quả khi sử dụng ống hít liều định lượng có áp lực (pMDI) do tình trạng kích động, khó khăn về phối hợp, mức độ nặng của đợt cấp, hoặc các khuyết tật khác 6.

Beta agonist đường uống được tránh vì cần liều cao hơn để đạt được phản ứng giãn phế quản tương đương với các chế phẩm hít, và liều cao hơn có khả năng gây tác dụng phụ toàn thân lớn hơn 3. Các yếu tố làm giảm hiệu quả của việc dùng đường uống bao gồm hấp thu kém và chuyển hóa đường tiêu hóa nhanh. Hơn nữa, tác dụng điều trị bị trì hoãn; đỉnh giãn phế quản không xảy ra cho đến hai giờ sau khi uống 12, khiến việc dùng đường uống chỉ thích hợp cho các triệu chứng hen suyễn từ nhẹ đến trung bình và có thể ở những bệnh nhân không thể sử dụng các phương pháp dùng khác do tuổi tác hoặc thiếu sẵn ngay lập tức.

Nhìn chung, dữ liệu không ủng hộ việc sử dụng beta-2 agonist tĩnh mạch hơn beta-2 agonist hít, mặc dù có sự khác biệt giữa các nghiên cứu 7,13-17. Một đánh giá hệ thống phân tích dữ liệu từ ba thử nghiệm (104 bệnh nhân) cho thấy bằng chứng hạn chế rằng beta-2 agonist tĩnh mạch rút ngắn thời gian hồi phục khi được thêm vào beta-2 agonist hít ở trẻ em nhập khoa cấp cứu với hen suyễn cấp, nhưng không có lợi ích nào trong thử nghiệm bao gồm 29 người lớn bị đợt cấp 18. Beta agonist tiêm không được khuyến nghị cho người lớn, ngoại trừ trong những trường hợp hiếm gặp như sốc phản vệ biểu hiện dưới dạng đợt cấp hen suyễn hoặc không thể sử dụng thuốc giãn phế quản hít. (Xem “Đợt cấp hen suyễn ở người lớn: Quản lý tại khoa cấp cứu và nội trú”, phần ‘Beta-agonist tiêm (epinephrine và terbutaline)’.)

Việc dùng beta agonist tĩnh mạch rõ ràng liên quan đến sự phát triển của các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn 16-21. Một nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ run cao hơn 20, và một nghiên cứu khác ghi nhận troponin tăng ở 3 trên 46 trẻ em 21. (Xem ‘Tác dụng phụ’ bên dưới .)

Giảm triệu chứng hen suyễn nhanh chóng

Các triệu chứng hen suyễn cấp tính (ví dụ: khó thở, ho, thở khò khè, tức ngực) cần được giảm nhanh chóng ngoài bệnh viện thường có thể được thực hiện bằng SABA (ví dụ: albuterol, levalbuterol) hoặc beta-agonist tác dụng nhanh, tác dụng kéo dài (LABA) formoterol.

Việc cần tăng cường sử dụng SABA (ví dụ: >2 ngày/tuần hoặc >6 đến 8 lần xịt/ngày hoặc vượt quá một hộp/tháng) là dấu hiệu cảnh báo cho thấy hoạt động bệnh nền của bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ và cần can thiệp bổ sung (bảng 1) 6. Ngoài ra, dữ liệu từ các nghiên cứu đoàn hệ SABINA cho thấy việc lạm dụng SABA có liên quan đến nguy cơ bùng phát, nhập viện vì hen suyễn và tử vong tăng cao 22-25.

Liệu pháp giảm triệu chứng chống viêm (AIR) – Việc sử dụng đồng thời corticosteroid hít với SABA hoặc formoterol được gọi là liệu pháp giảm triệu chứng chống viêm (AIR) (bảng 2). AIR đã được chứng minh là giúp giảm các đợt bùng phát so với chỉ dùng SABA ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên 4,6,7, và do đó là phương pháp ưu tiên cho hầu hết thanh thiếu niên hoặc người lớn bất kể mức độ nghiêm trọng của hen suyễn (bảng 3).

Hướng dẫn GINA khuyên rằng hen suyễn ở thanh thiếu niên và người lớn không nên được điều trị chỉ bằng SABA do nguy cơ của việc điều trị chỉ bằng SABA, lạm dụng SABA và bằng chứng về lợi ích của việc kết hợp corticosteroid hít 7,26. NAEPP 2020 Update khuyến nghị sử dụng AIR ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên, nhưng cũng tiếp tục hỗ trợ việc sử dụng SABA đơn thuần để giảm triệu chứng nhanh 4. Ưu điểm và nhược điểm của hai phương pháp này được thảo luận riêng. (Xem “Khởi đầu điều trị hen suyễn và theo dõi ở thanh thiếu niên và người lớn” và “Tổng quan về quản lý hen suyễn ở trẻ em và người lớn”.)

Các ống hít kết hợp glucocorticoid-albuterol ngày càng có mặt ở nhiều nơi trên thế giới. Budesonide (90 mcg-80 mcg)-Albuterol đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ để giảm hen suyễn ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên 27; liều tối đa hàng ngày không được vượt quá mười hai lần xịt trong một ngày 28. Các ống hít kết hợp glucocorticoid-formoterol cũng có sẵn rộng rãi, mặc dù chúng chưa được phê duyệt chính thức để sử dụng như một thuốc giảm triệu chứng ở Hoa Kỳ và nhiều quốc gia khác (bảng 2).

Là một giải pháp thay thế cho các ống hít kết hợp, AIR cũng có thể đạt được bằng cách dùng corticosteroid hít bất cứ khi nào sử dụng thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh để giảm triệu chứng. Phương pháp “dựa trên triệu chứng” này có vẻ hiệu quả hơn so với chỉ dùng albuterol khi cần 29, mặc dù dữ liệu còn hạn chế hơn so với các ống hít kết hợp glucocorticoid-formoterol. Nó cũng yêu cầu bệnh nhân mang theo hai ống hít cứu hộ, điều này có thể làm giảm sự tuân thủ. (Xem “Theo dõi và điều chỉnh liệu pháp hen suyễn ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần ‘Corticosteroid hít cộng SABA’.)

Liệu pháp duy trì và giảm triệu chứng – Đối với bệnh nhân cần liệu pháp duy trì hàng ngày để kiểm soát hen suyễn, hướng dẫn của GINA và NAEPP cũng kết hợp việc sử dụng Liệu pháp Duy trì và Giảm triệu chứng (MART, đôi khi còn được gọi là SMART) bằng một ống hít duy nhất. Điều này đạt được bằng cách sử dụng các ống hít kết hợp chứa corticosteroid hít và LABA formoterol, có thời gian bắt đầu tác dụng tương tự như albuterol (5 đến 20 phút) (bảng 4). Các ống hít kết hợp này (ví dụ: budesonide-formoterol) có thể được sử dụng để giảm các triệu chứng hen suyễn cấp tính (dưới dạng AIR) ngoài việc duy trì lâu dài. MART là sử dụng ngoài nhãn ở Hoa Kỳ và nhiều quốc gia khác 4,30,31. (Xem “Liệu pháp duy trì lâu dài bằng LABA” bên dưới và “Khởi đầu điều trị hen suyễn và theo dõi ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần ‘Liệu pháp duy trì và giảm triệu chứng liều thấp (MART)’ và “Theo dõi và điều chỉnh liệu pháp hen suyễn ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần ‘Bệnh nhân chỉ sử dụng thuốc giảm triệu chứng chống viêm (Bước 1 hoặc 2)’.)

So với liệu pháp duy trì và SABA đơn thuần khi cần, MART đã chứng minh giảm nguy cơ bùng phát hen suyễn, nhập viện, cải thiện chức năng phổi và giảm sử dụng corticosteroid toàn thân tổng thể 28,32. Do đó, MART đã trở thành phương pháp ưu tiên cho người lớn và thanh thiếu niên cần liệu pháp duy trì (bước 3 trở lên) (bảng 3). Đáng chú ý, có ít nghiên cứu về trẻ em dưới 12 tuổi, vì vậy MART chỉ được coi là một trong nhiều phương pháp thay thế ở trẻ em. (Xem “Hen suyễn ở trẻ em dưới 12 tuổi: Quản lý hen suyễn dai dẳng bằng liệu pháp kiểm soát”, phần ‘Khởi đầu liệu pháp kiểm soát’.)

Liều tối đa tổng hàng ngày của glucocorticoid-formoterol không được vượt quá tám lần xịt (36 mcg) đối với lứa tuổi từ 4 đến 11 tuổi và 12 lần hít (54 mcg) đối với lứa tuổi từ 12 tuổi trở lên. Bệnh nhân được khuyến khích liên hệ với bác sĩ chuyên khoa hen suyễn nếu họ cần tám lần xịt trở lên budesonide-formoterol trong một ngày. Trên thực tế, bệnh nhân sử dụng glucocorticoid-formoterol cho MART cũng có thể thay thế bằng SABA để tiện lợi trước khi tập thể dục hoặc khi cần.

Những nhược điểm tiềm tàng của MART ở thanh thiếu niên và người lớn bao gồm việc thiếu khả năng tiếp cận nhất quán với các thiết bị glucocorticoid-formoterol ở một số khu vực, khả năng lạm dụng corticosteroid hít ở bệnh nhân tự đánh giá triệu chứng quá mức, và thiếu bảo hiểm hoặc phê duyệt chính thức ở nhiều quốc gia (bao gồm cả Hoa Kỳ) 28,32.

Sử dụng tại khoa cấp cứu và bệnh viện

Các chế phẩm beta agonist hít, hệ thống phân phối liên quan và hướng dẫn liều dùng cho ЅABAs được sử dụng tại khoa cấp cứu và bệnh viện được liệt kê trong bảng (bảng 5). Như đã lưu ý ở trên, đáp ứng của bệnh nhân bị đợt cấp hen phế quản đối với liệu pháp beta agonist là khác nhau. Tuy nhiên, một số hướng dẫn ban đầu có thể được đề xuất cho các đợt cấp hen phế quản đủ nặng để cần đến khoa cấp cứu. Các khía cạnh khác của điều trị đợt cấp hen phế quản được thảo luận riêng. (Xem “Đợt cấp hen phế quản ở người lớn: Quản lý tại khoa cấp cứu và nội trú” và “Đợt cấp hen phế quản ở trẻ em dưới 12 tuổi: Quản lý tại khoa cấp cứu”.)

Nếu bệnh nhân có thể thực hiện kỹ thuật pMDI đúng cách, từ hai đến tám lần hít một ЅABA (như albuterol) có thể được dùng bằng bộ phận làm loãng hoặc buồng chứa (ví dụ: AeroChamber, ΙnspirEase) (hình 1 và bảng 5). Ngoài ra, chế phẩm albuterol dạng bột khô (DPI) có thể được dùng mà không cần bộ phận làm loãng hoặc buồng chứa. Liệu pháp có thể được lặp lại sau mỗi 20 phút với 3 liều, nếu cần, sau đó giảm dần tùy thuộc vào đáp ứng với liệu pháp. (Xem “Sử dụng thiết bị hít ở người lớn” và “Dùng thuốc hít ở trẻ em”.)

Nếu bệnh nhân không thể sử dụng pMDI hoặc DPI, không có đáp ứng lâm sàng thỏa đáng, hoặc nếu bệnh nhân hoặc nhà cung cấp dịch vụ ưu tiên điều trị bằng máy phun sương (nebulizer), ЅABA sẽ được dùng bằng máy phun sương. Liều lượng ЅABAs để phun sương được cung cấp trong bảng (bảng 5). Trong phạm vi liều lượng, liều cao hơn và phun sương liên tục được sử dụng cho các đợt cấp nặng hơn trong môi trường được theo dõi. Liều tích lũy nên được theo dõi vì các tác dụng phụ tiềm ẩn và không được vượt quá giới hạn khuyến nghị. (Xem ‘Tính không đồng nhất của đáp ứng’ ở trên và ‘Tác dụng phụ’ ở dưới và “Dùng thuốc hít ở người lớn”, phần ‘Phun sương liên tục’.)

ЅABAs có thể được trộn với ipratropium để quản lý ban đầu (ba giờ đầu) các đợt cấp nặng 6,7. (Xem “Đợt cấp hen phế quản ở người lớn: Quản lý tại khoa cấp cứu và nội trú”, phần ‘Chất đối kháng muscarinic hít’.)

Hiếm khi, epinephrine (0,01 mg/kg đến liều tối đa 0,3 đến 0,5 mg) được dùng qua da hoặc tiêm bắp nếu liệu pháp phun sương không khả dụng, không hiệu quả lâm sàng, hoặc nghi ngờ sốc phản vệ là nguyên nhân gây cơn hen. (Xem “Đợt cấp hen phế quản ở người lớn: Quản lý tại khoa cấp cứu và nội trú”, phần ‘Beta-agonist tiêm (epinephrine và terbutaline)’.)

Liệu pháp beta agonist tĩnh mạch, đặc biệt với isoproterenol, không được khuyến nghị, vì nó có liên quan đến các tác dụng phụ tim mạch 3,19. (Xem ‘Đường dùng’ ở trên và ‘Tác dụng phụ’ ở dưới.)

Liệu pháp beta agonist có liên quan đến giảm áp suất oxy động mạch (PaO2) từ 5 mmHg trở lên, do đó oxy bổ sung được cung cấp để duy trì độ bão hòa oxy mạch trên 90 phần trăm (trên 95 phần trăm ở phụ nữ mang thai và bệnh nhân có bệnh tim đi kèm), đối với các đợt cấp nặng, hoặc khi không có sẵn phép đo oxy xung liên tục 6. (Xem “Oxy xung”.)

Levalbuterol

Albuterol là một hỗn hợp racemic với tỷ lệ 1:1 của các đồng phân R-albuterol (levalbuterol) và S-albuterol; đồng phân R chịu trách nhiệm cho hoạt tính giãn phế quản của thuốc. Người ta giả thuyết rằng đồng phân S của albuterol kích hoạt các con đường co thắt và tiền viêm trong các tế bào cơ trơn phế quản 33, điều này về mặt lý thuyết sẽ làm giảm các tác dụng có lợi của đồng phân R (levalbuterol). Tuy nhiên, tầm quan trọng lâm sàng của những tác dụng có hại này vẫn chưa rõ ràng 34-39, và levalbuterol không mang lại lợi thế lâm sàng đáng kể hơn so với albuterol racemic cho hầu hết bệnh nhân 34,39-43>.

PHÒNG NGỪA TRIỆU CHỨNG HEN THỞ

Hen suyễn do dị nguyên

Ở những bệnh nhân nhạy cảm với immunoglobulin E (IgE), việc tiếp xúc với dị nguyên liên quan có thể gây ra cả phản ứng co thắt phế quản tức thời (trong vòng vài phút) và phản ứng viêm muộn (vài giờ), thường đi kèm với co thắt phế quản tái phát. Khi việc tiếp xúc là không thể tránh khỏi, co thắt phế quản có thể được giảm nhẹ bằng cách sử dụng beta agonist trước khi tiếp xúc. Tuy nhiên, vì tiền điều trị bằng beta agonist không ngăn chặn được sự khởi phát và/hoặc sự lan rộng của tình trạng viêm đường thở do dị nguyên hoặc sự gia tăng phản ứng quá mẫn của phế quản, nên việc tránh dị nguyên luôn được ưu tiên hơn tiền điều trị. (Xem “Tránh dị nguyên trong điều trị hen suyễn và viêm mũi dị ứng”.)

Có những khác biệt quan trọng về khả năng của các beta-agonist tác dụng ngắn và tác dụng dài trong việc ngăn chặn các phản ứng đường thở sớm và muộn với dị nguyên (xem “Sinh lý bệnh của hen suyễn”):

Beta-agonist tác dụng ngắn (SABAs) được dùng trước khi tiếp xúc có thể làm giảm phản ứng tức thời nhưng thường không hiệu quả trong việc ngăn ngừa hoặc đảo ngược phản ứng muộn 44,45, vì chúng không ức chế đáng kể phản ứng viêm (trừ khi kết hợp với corticosteroid hít).

Các beta-agonist tác dụng dài (ví dụ: formoterol, salmeterol, vilanterol) có thể ngăn chặn cả phản ứng co thắt phế quản giai đoạn tức thời và giai đoạn muộn nhưng không ngăn chặn phản ứng viêm (trừ khi dùng đồng thời corticosteroid hít) 46.

Sử dụng trong hen phế quản do gắng sức

ЅABAs là loại thuốc truyền thống được lựa chọn để phòng ngừa và điều trị co thắt phế quản do gắng sức (EІB) 47-49. Các ống hít kết hợp chứa glucocorticoid và formoterol (ví dụ, budesonide-formoterol) là một lựa chọn thay thế hiệu quả. (Xem “Co thắt phế quản do gắng sức”.)

Các cơ chế được đề xuất

Một số cơ chế đã được đề xuất để giải thích cách các chất chủ vận beta ức chế EΙB:

Sự giãn phế quản mà chúng gây ra trước khi tập thể dục có thể cân bằng lại tình trạng hen suyễn do tập thể dục.

Phản ứng giãn phế quản bình thường được thấy trong vài phút đầu tập thể dục có thể được tăng cường, do đó khắc phục hoặc làm giảm tình trạng tắc nghẽn đường thở sau khi tập thể dục.

Sự giải phóng chất trung gian liên quan đến EΙB có thể bị ức chế do kích hoạt các thụ thể beta adrenergic của tế bào mast.

Tác dụng của các chất chủ vận beta lên cơ trơn có thể ngăn ngừa co thắt phế quản do chất trung gian gây ra.

Các chất chủ vận beta có thể làm tăng lưu lượng máu phế quản, điều này sẽ làm giảm sự mất nhiệt trong đường thở, vốn được cho là một trong những cơ chế của EΙB 50,51.

Hiệu quả của các chế phẩm khác nhau

Khả năng của các chất chủ vận beta khác nhau trong việc ức chế hoặc làm giảm co thắt phế quản do gắng sức (EIB) phụ thuộc vào thông khí phút (tải trọng) và loại thuốc được sử dụng. Các SABA như albuterol, levalbuterol, hoặc fenoterol làm giảm EIB nếu được dùng từ 5 đến 20 phút trước khi tập thể dục. Thời gian bảo vệ khác nhau tùy thuộc vào tác nhân được sử dụng. Albuterol có thể làm giảm EIB trong bốn đến sáu giờ 52, trong khi các chất chủ vận beta khác có thời gian tác dụng bảo vệ khác nhau 53. (Xem “Co thắt phế quản do gắng sức”, mục ‘Điều trị trước khi tập thể dục cho EIB’.)

Các chất chủ vận beta tác dụng kéo dài (LABAs) salmeterol và formoterol cũng rất hiệu quả trong việc làm giảm EIB 54,55. Tuy nhiên, các ống hít LABA đơn chất được tránh trong bệnh hen suyễn do tăng nguy cơ bùng phát và tử vong khi dùng LABA đơn trị liệu (xem ‘Bằng chứng chống lại liệu pháp đơn LABA’ bên dưới). Thay vào đó, có thể sử dụng ống hít kết hợp chứa corticosteroid cùng với formoterol (ví dụ: budesonide-formoterol 160 mcg/4.5 mcg) bằng một lần hít từ 5 đến 20 phút trước khi tập thể dục 7. Như dự đoán, thời gian tác dụng của formoterol dài hơn SABAs; thời gian trung bình giảm 50% EIB là 6,5 giờ với formoterol và 1,5 giờ với albuterol 54. (Xem “Co thắt phế quản do gắng sức”, mục ‘Điều trị trước khi tập thể dục cho EIB’.)

Chúng tôi không sử dụng LABA salmeterol như liệu pháp đơn để ngăn ngừa EIB, mặc dù nó tạo ra sự giãn phế quản đáng kể trong ít nhất chín giờ (hình 1A-B) 55, vì nó phải được dùng ít nhất một giờ trước khi tập thể dục để phòng ngừa và không hữu ích trong điều trị các triệu chứng bùng phát. Thời gian bảo vệ do các chế phẩm tác dụng kéo dài gây ra có thể giảm khi sử dụng mạn tính nếu không có corticosteroid hít đi kèm (hình 2) 56. (Xem ‘Dung nạp’ bên dưới.)

Các ống hít kết hợp corticosteroid liều thấp-SABA đã được phê duyệt sử dụng ở một số khu vực, bao gồm Hoa Kỳ (ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên) 27. Ống hít kết hợp budesonide/albuterol đã giảm co thắt phế quản sau tập thể dục so với giả dược (thử nghiệm TYREE), phù hợp với các tác dụng đã biết của albuterol 57. Hướng dẫn của Chương trình Giáo dục và Phòng ngừa Hen suyễn Quốc gia (NAEPP) và Sáng kiến Toàn cầu về Hen suyễn (GINA) bao gồm lựa chọn kết hợp ICS-SABA hoặc ICS liều thấp cộng với SABA được dùng đồng thời khi cần thiết cho bệnh nhân hen suyễn dai dẳng mức độ 2 (bảng 6).

LIỆU PHÁP DUY TRÌ DÀI HẠN VỚI LABAs

Các beta-agonist tác dụng dài (LABAs) formoterol, salmeterol, và vilanterol 58 được sử dụng kết hợp với corticosteroid hít để cải thiện kiểm soát hen và giảm thiểu liều lượng corticosteroid hít cần thiết để đạt được sự kiểm soát (bảng 7 và bảng 8) 7. LABAs có tác dụng cộng thêm với corticosteroid hít khi hai tác nhân này được sử dụng kết hợp 59-62. Việc sử dụng LABAs để điều trị hen phế quản dai dẳng và tính an toàn của các loại thuốc này cho liệu pháp duy trì mạn tính được thảo luận riêng. (Xem “Theo dõi và điều chỉnh liệu pháp hen phế quản ở thanh thiếu niên và người lớn” và “Điều trị hen nặng ở thanh thiếu niên và người lớn”.)

Như đã lưu ý ở trên, các hướng dẫn bao gồm lựa chọn sử dụng ống hít kết hợp chứa glucocorticoid-formoterol cho cả duy trì và giảm triệu chứng hen cấp tính. (Xem ‘Giảm nhanh triệu chứng hen’ ở trên và “Bắt đầu liệu pháp hen và theo dõi ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần về ‘Liệu pháp duy trì và giảm triệu chứng liều thấp (MART)’ và “Theo dõi và điều chỉnh liệu pháp hen phế quản ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần về ‘Tăng liều (nâng cấp) liệu pháp, đối với kiểm soát triệu chứng kém dai dẳng’.)

Ngoài ra, một ống hít liệu pháp ba thành phần kết hợp chứa ICS, LABA và chất đối kháng muscarinic tác dụng dài (LAMA) đã được phê duyệt để điều trị hen phế quản dai dẳng nặng (ví dụ: fluticasone furoate-umeclidinium-vilanterol). (Xem “Theo dõi và điều chỉnh liệu pháp hen phế quản ở thanh thiếu niên và người lớn”, phần về ‘Bệnh nhân sử dụng ICS-LABA liều trung bình (Bước 4)’.)

Bằng chứng về độ an toàn của LABA-ICS

Các thử nghiệm lâm sàng và đánh giá hệ thống ngày càng trấn an về độ an toàn của ԼABAs khi được sử dụng với ICS trong ống hít kết hợp cố định 63-72, trái ngược với các nghiên cứu trước đây đã nêu lên lo ngại về độ an toàn của LABA 73-77. Dữ liệu gần đây hơn từ các thử nghiệm lâm sàng có đủ sức mạnh đã cho phép Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đưa ra tuyên bố chắc chắn về độ an toàn của ԼABAs khi được sử dụng kết hợp với ICS và cảnh báo chống lại việc sử dụng ԼABA liệu pháp đơn 78.

Đối với người lớn, phân tích bốn thử nghiệm do FDA yêu cầu 68,71,79,80 so sánh ICS kết hợp với LABA với ICS đơn thuần (36.010 người tham gia) cho thấy các biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn (tổng hợp nhập viện, đặt nội khí quản hoặc tử vong) xảy ra ở 119 trên 18.004 người tham gia (0,66 phần trăm) sử dụng ống hít kết hợp và ở 108 trên 18.006 người tham gia (0,6 phần trăm) sử dụng ICS, với nguy cơ tương đối (RR) là 1,09 (95% CI 0,83-1,43) 72. Do đó, liệu pháp kết hợp không dẫn đến nguy cơ tăng đáng kể các biến cố hen suyễn nghiêm trọng so với ICS đơn thuần. Nguy cơ cơn hen suyễn cấp tính thấp hơn đã được ghi nhận ở nhóm ống hít kết hợp so với ICS đơn thuần (RR 0,83, 95% CI 0,78-0,89). Một nghiên cứu so sánh độ an toàn và hiệu quả của SABA với LABA-ICS ở bệnh nhân hen suyễn ổn định cho thấy ít tác dụng phụ toàn thân và tim mạch hơn với liệu pháp kết hợp 81.

Đối với trẻ em, một thử nghiệm đa trung tâm (VESTRI) đã phân ngẫu nhiên 6208 trẻ em từ 4 đến 11 tuổi bị cơn hen suyễn cấp tính trong năm trước vào nhóm ống hít kết hợp với fluticasone propionate (100 mcg hoặc 250 mcg/hít) cộng với salmeterol hoặc liệu pháp đơn với fluticasone propionate (100 mcg hoặc 250 mcg/hít), một lần hít hai lần mỗi ngày trong 26 tuần 70. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng (nhập viện do cơn hen suyễn cấp tính) xảy ra ở 27 trên 3107 bệnh nhân trong nhóm fluticasone-salmeterol và ở 23 trên 3101 bệnh nhân trong nhóm fluticasone, tỷ số nguy cơ 1,28 (95% CI 0,73-2,27). Không có trường hợp tử vong hoặc đặt nội khí quản nào được báo cáo. Tỷ số nguy cơ này cho thấy nguy cơ các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen suyễn là tương tự giữa hai nhóm.

Các nghiên cứu này ủng hộ phương pháp tiếp cận từng bước đối với hen suyễn được nêu trong các hướng dẫn quốc gia và quốc tế 4,6,7,82. (Xem “Tổng quan về quản lý hen suyễn ở trẻ em và người lớn”.)

Tác dụng bảo tồn glucocorticoid

Tác dụng bảo tồn glucocorticoid đề cập đến khả năng của một tác nhân dược lý cho phép giảm liều ICS sau khi được bổ sung vào phác đồ ICS hiện có. Hiệu quả của ԼABAs mạn tính như các tác nhân bảo tồn glucocorticoid đã được kiểm tra trong một phân tích tổng hợp của 10 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh ICS liều cao với ICS liều thấp kết hợp cộng với LABA mạn tính 83. Việc bổ sung ԼABA mạn tính cho phép giảm 37 đến 60 phần trăm liều ICS mà không làm suy giảm kiểm soát hen suyễn.

Các nghiên cứu khác đã xác nhận hiệu quả của ԼABAs như các tác nhân bảo tồn glucocorticoid 84,85. Việc giảm liều ICS có liên quan đến tăng bạch cầu ái toan trong đờm trong một nghiên cứu, nhưng điều này không đi kèm với các triệu chứng tăng lên.

Chất chủ vận beta tác dụng siêu dài

LABA dùng một lần mỗi ngày (thời gian tác dụng 24 giờ), chẳng hạn như indacaterol, olodaterol, và vilanterol 86-90, đã được FDA phê duyệt để sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), nhưng chỉ vilanterol được phê duyệt để sử dụng ở bệnh nhân hen suyễn.

Sự dung nạp có ý nghĩa lâm sàng dường như khó xảy ra trong quá trình điều trị kết hợp với vilanterol và ICS, dựa trên một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh fluticasone furoate-vilanterol (các liều khác nhau) với giả dược dùng một lần mỗi ngày ở 613 bệnh nhân hen suyễn 87. Sau 28 ngày, không ghi nhận sự giảm đáng kể nào về FEV1 trung bình sau salbutamol (albuterol) ở nhóm fluticasone furoate-vilanterol so với nhóm dùng giả dược.

Bằng chứng chống lại liệu pháp đơn LABA

Mặc dù LABA giảm triệu chứng hen và giảm hạn chế lưu lượng khí trong thời gian ngắn, LABA không nên được kê đơn như liệu pháp đơn cho hen 4,7,78,82,91,92.

Nhiều đánh giá hệ thống đã kết luận rằng liệu pháp đơn LABA làm tăng nguy cơ các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) so với giả dược 93-95. Trong một đánh giá hệ thống và phân tích gộp (72.092 đối tượng), liệu pháp đơn LABA có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong liên quan đến hen (RR 3.83, 95% CI 1.21-12.14), đặc biệt ở trẻ em, ở những đối tượng nhận salmeterol, và khi thời gian điều trị >12 tuần 94. Tuy nhiên, liệu pháp đơn LABA đã giảm các đợt cấp cần dùng glucocorticoid đường uống. Trong một đánh giá hệ thống riêng biệt (22 nghiên cứu, 8032 người tham gia), liệu pháp đơn formoterol có liên quan đến tăng SAEs so với giả dược, đặc biệt ở trẻ em (tỷ số chênh [OR] 1.57; 95% CI 1.06-2.31); sự khác biệt về tử vong là không đáng kể 93.

KHẢ NĂNG CHỊU ĐỰNG

Giảm độ nhạy cảm với beta agonist khi sử dụng mạn tính (còn được gọi là dung nạp hoặc tachyphylaxis) đã được xác định trong các nghiên cứu phòng thí nghiệm và được cho là chủ yếu được trung gian bởi việc giảm điều hòa các thụ thể beta-2 adrenergic 2,96. Tuy nhiên, tầm quan trọng lâm sàng của hiệu ứng này vẫn chưa rõ ràng. Hầu hết các nhà điều tra tin rằng thời gian tác dụng của phản ứng giãn phế quản bị ảnh hưởng nhiều hơn là hiệu ứng đỉnh 3 và rằng đường uống có khả năng gây dung nạp hơn các phương pháp dùng qua đường hít. Mức độ viêm đường thở cơ bản và các đa hình thụ thể beta-2 adrenergic dường như ảnh hưởng đến hiệu ứng này. (Xem “Rối loạn chức năng và đa hình thụ thể beta-2 adrenergic trong hen suyễn”, phần về ‘Đa hình thụ thể’.)

Dựa trên kỳ vọng rằng thời gian tác dụng kéo dài hơn (và do đó là kích thích liên tục hơn các thụ thể beta) sẽ làm tăng sự phát triển của dung nạp, các beta-agonist tác dụng kéo dài (LABAs; ví dụ: formoterol, salmeterol) có nhiều khả năng gây dung nạp hơn các tác nhân tác dụng ngắn. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng đã đưa ra kết quả trái chiều.

Salmeterol và dung nạp – Một thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy 12 tuần điều trị thường xuyên bằng salmeterol không dẫn đến giảm hiệu quả giãn phế quản hoặc thay đổi việc sử dụng liệu pháp albuterol cứu hộ (hình 3) 97. Trong thử nghiệm này, 234 bệnh nhân được chỉ định nhận LABA (salmeterol) theo lịch trình, beta-agonist tác dụng ngắn (SABAs; ví dụ: albuterol), hoặc giả dược (hình 3) 97. Salmeterol hiệu quả hơn trong việc tăng tốc độ lưu lượng thở ra đỉnh buổi sáng so với albuterol hoặc giả dược (+24, -6, +1 L/phút, tương ứng, p<0,001). Điểm triệu chứng tổng thể trung bình được cải thiện nhất bằng điều trị salmeterol (p<0,05), với số ngày có triệu chứng và số đêm thức giấc giảm lần lượt 22 phần trăm và 52 phần trăm.

Ngược lại, các báo cáo khác đã ghi nhận sự giảm khả năng của salmeterol trong việc bảo vệ chống lại kích thích co thắt phế quản sau một thời gian điều trị salmeterol tương tự (hình 2) 56,98-101.

Formoterol và dung nạp – Việc sử dụng mạn tính formoterol đã làm giảm phản ứng giãn phế quản cấp tính với albuterol sau co thắt phế quản do methacholine trong một nghiên cứu nhỏ 102. Dung nạp giãn phế quản xảy ra sau một liều formoterol và tăng dần với thời gian dùng formoterol kéo dài lên đến một tuần. Dung nạp đã được giải quyết ba ngày sau khi ngừng formoterol.

Mức độ viêm đường thở lớn hơn có thể làm tăng sự gây dung nạp LABAs. Vì mức độ nitric oxide thở ra cơ bản (FeNO) có thể là một dấu ấn sinh học thay thế cho sự hiện diện của viêm đường thở eosinophilic tăng cao 103, các mối quan hệ này đã được kiểm tra trong một nghiên cứu trên 26 đối tượng không dùng liệu pháp kiểm soát hen suyễn, những người đã trải qua kiểm tra thử thách vận động trước và sau hai tuần dùng đơn trị liệu salmeterol 104. Mất 74±13 phần trăm khả năng bảo vệ phế quản được ghi nhận ở những đối tượng có FeNO lớn hơn 50 ppb (phù hợp với viêm đường thở eosinophilic) so với mức tăng 7±16 phần trăm khả năng bảo vệ phế quản ở những người có FeNO nhỏ hơn 25 ppb. Quan sát này ủng hộ việc tránh đơn trị liệu bằng LABAs và cho thấy rằng bất kỳ sự giảm nào được quan sát thấy trong khả năng bảo vệ phế quản khi sử dụng LABA mạn tính có thể là sự phản ánh mức độ viêm đường thở. (Xem “Phân tích nitric oxide thở ra và các ứng dụng”.)

Ngoài vấn đề tiềm ẩn về dung nạp, việc phụ thuộc mạn tính vào ống hít beta agonist có thể gây bất lợi cho những bệnh nhân có quá trình bệnh liên quan đến các cơ chế khác ngoài co thắt cơ trơn phế quản, chẳng hạn như viêm thành phế quản. Nếu không được nhận biết và can thiệp đúng cách, bệnh nhân có thể sử dụng ống hít beta-agonist tác dụng ngắn (SABAs) thường xuyên hơn theo thời gian để giảm triệu chứng. Việc lạm dụng này có nhược điểm là làm trì hoãn việc bổ sung các tác nhân điều trị khác (như thuốc chống viêm) có thể đảo ngược hoặc làm giảm các yếu tố sinh lý bệnh quan trọng khác, chẳng hạn như phù nề đường thở, tiết chất nhầy và viêm.

TÁC DỤNG PHỤ

Beta agonists có liên quan đến một số tác dụng phụ bao gồm: 105:

Run rẩy – Run rẩy là tác dụng phụ cấp tính thường gặp nhất và dễ nhận thấy hơn với liệu pháp đường uống so với các tác nhân hít. Sự chấp nhận run rẩy của bệnh nhân thường liên quan đến việc giảm nhận thức về run rẩy do giảm biến thiên đỉnh-thung theo thời gian 3,106.

Nhịp tim nhanh và đánh trống ngực – Tăng nhịp tim và đánh trống ngực phụ thuộc vào liều lượng và ít phổ biến hơn với các beta-2 agonists chọn lọc hít (như albuterol) so với các tác nhân không chọn lọc. Việc sử dụng bộ phận làm loãng hoặc thiết bị buồng chứa giúp giảm các tác dụng phụ này bằng cách giảm lượng thuốc lắng đọng qua đường uống, điều này góp phần gây tác dụng phụ chứ không phải giãn phế quản.

Bệnh cơ tim do stress – Bệnh cơ tim (takotsubo) do stress đã được ghi nhận liên quan đến việc điều trị tình trạng hen suyễn cấp tính trong các báo cáo ca bệnh 107-109. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh cơ tim do stress (takotsubo)”, phần ‘Vai trò của catecholamine’.)

Rối loạn chuyển hóa – Rối loạn chuyển hóa, chẳng hạn như giảm tạm thời kali, phosphate và magie huyết thanh, và tăng glucose huyết thanh, cũng là những tác dụng phụ đã biết, mặc dù chúng hiếm khi có ý nghĩa lâm sàng 110-113.

Ở một số bệnh nhân, levalbuterol có thể giảm tỷ lệ mắc nhịp tim nhanh và hạ kali máu nhẹ so với albuterol (một hỗn hợp racemic) 36, mặc dù tầm quan trọng lâm sàng của sự khác biệt tiềm năng này là không chắc chắn. (Xem “Nguyên nhân hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Hoạt động beta-adrenergic tăng cao’.)

TỔNG KẾT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Cơ chế tác dụng – Chất chủ vận beta adrenergic là loại thuốc giãn phế quản mạnh nhất và tác dụng nhanh nhất hiện có để điều trị hen suyễn. Các chất chủ vận beta tương tác với các thụ thể beta adrenergic trên nhiều loại tế bào khác nhau để làm giãn cơ trơn phế quản, giảm giải phóng chất trung gian của tế bào hạt, ức chế phản ứng chức năng của bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và bạch cầu lympho, tăng vận chuyển niêm mạc lông và ảnh hưởng đến trương lực mạch máu và hình thành phù nề. (Xem ‘Cơ chế tác dụng’ ở trên.)

Chất chủ vận beta tác dụng ngắn – Công dụng chính của chất chủ vận beta tác dụng ngắn (SABAs) là giảm nhanh các triệu chứng hen cấp tính (ví dụ: khó thở, ho, thở khò khè, tức ngực). SABAs (ví dụ: albuterol, levalbuterol) được kê đơn để sử dụng khi cần thiết, thay vì sử dụng thường xuyên. Các đợt cấp hen suyễn rất đa dạng, và đáp ứng với liệu pháp không thể dự đoán đồng nhất. Các chế phẩm chất chủ vận beta hít và toàn thân, hệ thống phân phối và hướng dẫn liều lượng được liệt kê trong các bảng (bảng 5). (Xem ‘Sử dụng trong đợt cấp hen suyễn’ ở trên.)

Việc sử dụng kết hợp liệu pháp corticosteroid hít cùng với liệu pháp cứu chữa, một chiến lược được gọi là liệu pháp giảm viêm (AIR) (bảng 2), cung cấp phương pháp điều trị bổ sung và ngăn ngừa các đợt cấp nặng. AIR được ưu tiên hơn việc chỉ sử dụng SABAs cho người lớn và thanh thiếu niên. (Xem ‘Giảm nhanh triệu chứng hen suyễn’ ở trên.)

Các đợt cấp – SABAs hít (như albuterol) vẫn là thuốc lựa chọn cho các đợt cấp hen suyễn cần điều trị tại phòng cấp cứu. Những người có thể thể hiện kỹ thuật sử dụng bình xịt định liều khí nén (pMDI) thích hợp sẽ được điều trị ban đầu bằng hai đến tám lần hít một SABA được dùng từ pMDI bằng cách sử dụng bộ phận làm loãng hoặc buồng chứa (ví dụ: AeroChamber, ΙnspirEase) (hình 1). Ngoài ra, albuterol được dùng bằng máy nebulizer (bảng 5). Liệu pháp SABA bằng pMDI hoặc nebulizer có thể được lặp lại sau 30 đến 60 phút cho đến khi thể hiện sự cải thiện tối đa chức năng phổi. (Xem ‘Sử dụng trong đợt cấp hen suyễn’ ở trên và “Đợt cấp hen suyễn ở người lớn: Quản lý tại phòng cấp cứu và nội trú”, mục ‘Chất chủ vận beta hít’.)

Nếu không đạt được đáp ứng lâm sàng thỏa đáng khi dùng pMDI của SABA hoặc nếu đợt cấp nặng, SABA sẽ được dùng bằng nebulizer, hoặc dưới dạng điều trị riêng lẻ mỗi 20 phút hoặc dưới dạng điều trị liên tục (ví dụ: đối với các đợt cấp nặng hơn); liều lượng được liệt kê trong bảng (bảng 5). (Xem ‘Sử dụng tại phòng cấp cứu và bệnh viện’ ở trên và “Dinh dưỡng thuốc hít ở người lớn”, mục ‘Nebulization liên tục’.)

Hiếm khi, epinephrine (0.01 mg/kg đến liều tối đa 0.3 mg) được tiêm dưới da hoặc tiêm bắp để điều trị đợt cấp hen suyễn và được dành cho bệnh nhân bị sốc phản vệ đi kèm hoặc trong trường hợp liệu pháp nebulizer không có sẵn hoặc không hiệu quả về mặt lâm sàng. (Xem ‘Sử dụng trong đợt cấp hen suyễn’ ở trên.)

Tiền điều trị và tiếp xúc với dị nguyên – Mặc dù chất chủ vận beta có khả năng ngăn ngừa hoặc làm giảm co thắt phế quản do dị nguyên, việc tránh tiếp xúc với dị nguyên ở bệnh nhân bị nhạy cảm luôn được ưu tiên hơn việc tiền điều trị bằng SABA. Tiền điều trị không ngăn chặn tình trạng viêm đường thở và sự gia tăng co thắt phế quản liên quan đến tiếp xúc với dị nguyên. (Xem ‘Hen suyễn do dị nguyên’ ở trên và “Tránh dị nguyên trong điều trị hen suyễn và viêm mũi dị ứng”.)

Co thắt phế quản do vận động (EIB) – SABAs và các ống hít kết hợp với corticosteroid và formoterol có hiệu quả trong cả điều trị và phòng ngừa EIB. (Xem ‘Sử dụng trong hen suyễn do vận động’ ở trên và “Co thắt phế quản do vận động”, mục ‘Lựa chọn liệu pháp dược lý’.)

Liệu pháp kiểm soát hen suyễn – Các chất chủ vận beta tác dụng dài (LABAs) được sử dụng kết hợp với corticosteroid hít cho bệnh nhân hen suyễn dai dẳng. LABA formoterol có thời gian bắt đầu tác dụng nhanh (tương tự như albuterol); các ống hít kết hợp chứa corticosteroid-formoterol có thể được sử dụng trong một số trường hợp để vừa giảm triệu chứng cấp tính vừa duy trì (MART, ngoài chỉ định tại Hoa Kỳ). LABAs không bao giờ được kê đơn như liệu pháp đơn độc. (Xem ‘Liệu pháp duy trì dài hạn bằng LABAs’ ở trên.)

Ngộ độc – Giảm độ nhạy cảm, còn gọi là ngộ độc (tachyphylaxis), với chất chủ vận beta có thể xảy ra khi sử dụng chất chủ vận beta thường xuyên, mạn tính. Tác dụng này chủ yếu được trung gian bởi việc giảm số lượng thụ thể beta-2 adrenergic, do đó cần tăng liều chất chủ vận để đạt được mức độ giãn phế quản tương tự. Ý nghĩa lâm sàng của ngộ độc chủ yếu liên quan đến những bệnh nhân lạm dụng ống hít chất chủ vận beta, thay vì tránh thích hợp việc tiếp xúc liên quan (ví dụ: dị nguyên) hoặc bổ sung thuốc kiểm soát chống viêm thích hợp. (Xem ‘Ngộ độc’ ở trên.)

Tác dụng phụ – Run cơ là tác dụng phụ cấp tính thường gặp nhất liên quan đến chất chủ vận beta. Các tác dụng phụ khác bao gồm đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, rối loạn chuyển hóa và hiếm khi là bệnh cơ tim do căng thẳng (takotsubo). (Xem ‘Tác dụng phụ’ ở trên và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh cơ tim do căng thẳng (takotsubo)”.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Cazzola M, Page CP, Rogliani P, Matera MG. β2-agonist therapy in lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:690.
  2. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2-agonists. Paediatr Respir Rev 2001; 2:57.
  3. Sorkness CA. Beta-adrenergic Agonists. In: Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed, Adkinson NF, Bochner BS, Busse WW, et al (Eds), Mosby, Philadelphia 2009. p.1485-503.
  4. Expert Panel Working Group of the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) administered and coordinated National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee (NAEPPCC), Cloutier MM, Baptist AP, et al. 2020 Focused Updates to the Asthma Management Guidelines: A Report from the National Asthma Education and Prevention Program Coordinating Committee Expert Panel Working Group. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:1217.
  5. Johnson M. Molecular mechanisms of beta(2)-adrenergic receptor function, response, and regulation. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:18.
  6. National Asthma Education and Prevention Program: Expert panel report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007. (NIH publication no. 08-4051). www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm (Accessed on May 31, 2016).
  7. 2024 Global Initiative for Asthma (GINA) Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. https://ginasthma.org/2024-report/ (Accessed on May 07, 2024).
  8. Tipton WR, Nelson HS. Frequent parenteral terbutaline in the treatment of status asthmaticus in children. Ann Allergy 1987; 58:252.
  9. Schuh S, Parkin P, Rajan A, et al. High-versus low-dose, frequently administered, nebulized albuterol in children with severe, acute asthma. Pediatrics 1989; 83:513.
  10. Colacone A, Afilalo M, Wolkove N, Kreisman H. A comparison of albuterol administered by metered dose inhaler (and holding chamber) or wet nebulizer in acute asthma. Chest 1993; 104:835.
  11. Idris AH, McDermott MF, Raucci JC, et al. Emergency department treatment of severe asthma. Metered-dose inhaler plus holding chamber is equivalent in effectiveness to nebulizer. Chest 1993; 103:665.
  12. Wolfe JD, Yamate M, Biedermann AA, Chu TJ. Comparison of the acute cardiopulmonary effects of oral albuterol, metaproterenol, and terbutaline in asthmatics. JAMA 1985; 253:2068.
  13. Fanta CH, Rossing TH, McFadden ER Jr. Treatment of acute asthma. Is combination therapy with sympathomimetics and methylxanthines indicated? Am J Med 1986; 80:5.
  14. Appel D, Karpel JP, Sherman M. Epinephrine improves expiratory flow rates in patients with asthma who do not respond to inhaled metaproterenol sulfate. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:90.
  15. Williams S, Seaton A. Intravenous or inhaled salbutamol in severe acute asthma? Thorax 1977; 32:555.
  16. Pierce RJ, Payne CR, Williams SJ, et al. Comparison of intravenous and inhaled terbutaline in the treatment of asthma. Chest 1981; 79:506.
  17. Salmeron S, Brochard L, Mal H, et al. Nebulized versus intravenous albuterol in hypercapnic acute asthma. A multicenter, double-blind, randomized study. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1466.
  18. Travers AH, Milan SJ, Jones AP, et al. Addition of intravenous beta(2)-agonists to inhaled beta(2)-agonists for acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD010179.
  19. Maguire JF, O'Rourke PP, Colan SD, et al. Cardiotoxicity during treatment of severe childhood asthma. Pediatrics 1991; 88:1180.
  20. Browne GJ, Penna AS, Phung X, Soo M. Randomised trial of intravenous salbutamol in early management of acute severe asthma in children. Lancet 1997; 349:301.
  21. Bogie AL, Towne D, Luckett PM, et al. Comparison of intravenous terbutaline versus normal saline in pediatric patients on continuous high-dose nebulized albuterol for status asthmaticus. Pediatr Emerg Care 2007; 23:355.
  22. Janson C, Menzies-Gow A, Nan C, et al. SABINA: An Overview of Short-Acting β2-Agonist Use in Asthma in European Countries. Adv Ther 2020; 37:1124.
  23. Nwaru BI, Ekström M, Hasvold P, et al. Overuse of short-acting β2-agonists in asthma is associated with increased risk of exacerbation and mortality: a nationwide cohort study of the global SABINA programme. Eur Respir J 2020; 55.
  24. Bateman ED, Price DB, Wang HC, et al. Short-acting β2-agonist prescriptions are associated with poor clinical outcomes of asthma: the multi-country, cross-sectional SABINA III study. Eur Respir J 2022; 59.
  25. Quint JK, Arnetorp S, Kocks JWH, et al. Short-Acting Beta-2-Agonist Exposure and Severe Asthma Exacerbations: SABINA Findings From Europe and North America. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10:2297.
  26. Reddel HK, Bacharier LB, Bateman ED, et al. Global Initiative for Asthma Strategy 2021: Executive Summary and Rationale for Key Changes. J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10:S1.
  27. FDA approval of albuterol-budesonide MDI https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2023/214070Orig1s000ltr.pdf (Accessed on January 13, 2023).
  28. Panettieri RA Jr, Chipps BE, Skolnik N, et al. The Use of Albuterol/Budesonide as Reliever Therapy to Reduce Asthma Exacerbations. J Allergy Clin Immunol Pract 2024; 12:882.
  29. Israel E, Cardet JC, Carroll JK, et al. Reliever-Triggered Inhaled Glucocorticoid in Black and Latinx Adults with Asthma. N Engl J Med 2022; 386:1505.
  30. Grembiale RD, Pelaia G, Naty S, et al. Comparison of the bronchodilating effects of inhaled formoterol, salmeterol and salbutamol in asthmatic patients. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:463.
  31. Kips JC, Pauwels RA. Long-acting inhaled beta(2)-agonist therapy in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:923.
  32. Krings JG, Beasley R. The Role of ICS-Containing Rescue Therapy Versus SABA Alone in Asthma Management Today. J Allergy Clin Immunol Pract 2024; 12:870.
  33. Agrawal DK, Ariyarathna K, Kelbe PW. (S)-Albuterol activates pro-constrictory and pro-inflammatory pathways in human bronchial smooth muscle cells. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:503.
  34. Hamilos DL, D'Urzo A, Levy RJ, et al. Long-term safety study of levalbuterol administered via metered-dose inhaler in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99:540.
  35. Gawchik SM, Saccar CL, Noonan M, et al. The safety and efficacy of nebulized levalbuterol compared with racemic albuterol and placebo in the treatment of asthma in pediatric patients. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:615.
  36. Handley DA, Tinkelman D, Noonan M, et al. Dose-response evaluation of levalbuterol versus racemic albuterol in patients with asthma. J Asthma 2000; 37:319.
  37. Tripp K, McVicar WK, Nair P, et al. A cumulative dose study of levalbuterol and racemic albuterol administered by hydrofluoroalkane-134a metered-dose inhaler in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:544.
  38. Nelson HS, Bensch G, Pleskow WW, et al. Improved bronchodilation with levalbuterol compared with racemic albuterol in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:943.
  39. Lötvall J, Palmqvist M, Arvidsson P, et al. The therapeutic ratio of R-albuterol is comparable with that of RS-albuterol in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:726.
  40. Ahrens R, Weinberger M. Levalbuterol and racemic albuterol: are there therapeutic differences? J Allergy Clin Immunol 2001; 108:681.
  41. Levalbuterol for asthma. Med Lett Drugs Ther 1999; 41:51.
  42. Datta D, Vitale A, Lahiri B, ZuWallack R. An evaluation of nebulized levalbuterol in stable COPD. Chest 2003; 124:844.
  43. Qureshi F, Zaritsky A, Welch C, et al. Clinical efficacy of racemic albuterol versus levalbuterol for the treatment of acute pediatric asthma. Ann Emerg Med 2005; 46:29.
  44. Cockcroft DW, Murdock KY. Comparative effects of inhaled salbutamol, sodium cromoglycate, and beclomethasone dipropionate on allergen-induced early asthmatic responses, late asthmatic responses, and increased bronchial responsiveness to histamine. J Allergy Clin Immunol 1987; 79:734.
  45. Howarth PH, Durham SR, Lee TH, et al. Influence of albuterol, cromolyn sodium and ipratropium bromide on the airway and circulating mediator responses to allergen bronchial provocation in asthma. Am Rev Respir Dis 1985; 132:986.
  46. Twentyman OP, Finnerty JP, Harris A, et al. Protection against allergen-induced asthma by salmeterol. Lancet 1990; 336:1338.
  47. Bundgaard A, Buch D, Schmidt A, Bach-Mortensen N. Pretreatment of exercise-induced asthma in children using disodium cromoglycate and fenoterol inhalation powder. Eur J Respir Dis Suppl 1983; 130:36.
  48. Rohr AS, Siegel SC, Katz RM, et al. A comparison of inhaled albuterol and cromolyn in the prophylaxis of exercise-induced bronchospasm. Ann Allergy 1987; 59:107.
  49. Boulet LP, Turcotte H, Tennina S. Comparative efficacy of salbutamol, ipratropium, and cromoglycate in the prevention of bronchospasm induced by exercise and hyperosmolar challenges. J Allergy Clin Immunol 1989; 83:882.
  50. McFadden ER Jr. Hypothesis: exercise-induced asthma as a vascular phenomenon. Lancet 1990; 335:880.
  51. Anderson SD, Daviskas E. The airway microvasculature and exercise induced asthma. Thorax 1992; 47:748.
  52. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501.
  53. Sly RM, Heimlich EM, Ginsburg J, et al. Exercise-induced bronchospasm: evaluation of metaproterenol. Ann Allergy 1968; 26:253.
  54. Henriksen JM, Agertoft L, Pedersen S. Protective effect and duration of action of inhaled formoterol and salbutamol on exercise-induced asthma in children. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:1176.
  55. Green CP, Price JF. Prevention of exercise induced asthma by inhaled salmeterol xinafoate. Arch Dis Child 1992; 67:1014.
  56. Ramage L, Lipworth BJ, Ingram CG, et al. Reduced protection against exercise induced bronchoconstriction after chronic dosing with salmeterol. Respir Med 1994; 88:363.
  57. LaForce C, Chipps BE, Albers FC, et al. Albuterol/budesonide for the treatment of exercise-induced bronchoconstriction in patients with asthma: The TYREE study. Ann Allergy Asthma Immunol 2022; 128:169.
  58. Dwan K, Milan SJ, Bax L, et al. Vilanterol and fluticasone furoate for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2016; 9:CD010758.
  59. Greenstone IR, Ni Chroinin MN, Masse V, et al. Combination of inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD005533.
  60. Ni Chroinin M, Greenstone IR, Danish A, et al. Long-acting beta2-agonists versus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children and adults with chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD005535.
  61. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:129.
  62. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med 2010; 362:975.
  63. Nelson H, Bonuccelli C, Radner F, et al. Safety of formoterol in patients with asthma: combined analysis of data from double-blind, randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:390.
  64. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, Ferrer M. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD006922.
  65. Salpeter SR, Wall AJ, Buckley NS. Long-acting beta-agonists with and without inhaled corticosteroids and catastrophic asthma events. Am J Med 2010; 123:322.
  66. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, Ferrer M. Regular treatment with formoterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD006924.
  67. Cates CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, Kew KM. Safety of regular formoterol or salmeterol in adults with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD010314.
  68. Stempel DA, Raphiou IH, Kral KM, et al. Serious Asthma Events with Fluticasone plus Salmeterol versus Fluticasone Alone. N Engl J Med 2016; 374:1822.
  69. Wells KE, Peterson EL, Ahmedani BK, et al. The relationship between combination inhaled corticosteroid and long-acting β-agonist use and severe asthma exacerbations in a diverse population. J Allergy Clin Immunol 2012; 129:1274.
  70. Stempel DA, Szefler SJ, Pedersen S, et al. Safety of Adding Salmeterol to Fluticasone Propionate in Children with Asthma. N Engl J Med 2016; 375:840.
  71. Peters SP, Bleecker ER, Canonica GW, et al. Serious Asthma Events with Budesonide plus Formoterol vs. Budesonide Alone. N Engl J Med 2016; 375:850.
  72. Busse WW, Bateman ED, Caplan AL, et al. Combined Analysis of Asthma Safety Trials of Long-Acting β2-Agonists. N Engl J Med 2018; 378:2497.
  73. Sears MR, Ottosson A, Radner F, Suissa S. Long-acting beta-agonists: a review of formoterol safety data from asthma clinical trials. Eur Respir J 2009; 33:21.
  74. Wijesinghe M, Weatherall M, Perrin K, et al. Risk of mortality associated with formoterol: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2009; 34:803.
  75. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306:1034.
  76. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129:15.
  77. Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JA. Long-acting beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database Syst Rev 2007; :CD001385.
  78. FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS) https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm589587.htm?utm_campaign=Long-Acting%20Beta%20agonists%20%28LABAs%29%20and%20Inhaled%20Corticosteroids%20%28ICS%29&utm_medium=email&utm_source=Eloqua&elqTrackId=de90a40b47ac46f49cbfedb9752d9a88&elq=62c18bc18584487f8d6f06c9c1554121&elqaid=1864&elqat=1&elqCampaig (Accessed on December 21, 2017).
  79. Weinstein CLJ, Gates D, Ryan N, et al. Serious asthma outcomes with mometasone furoate plus formoterol versus mometasone alone. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195:A7612.
  80. U.S. National Library of Medicine (clinicaltrials.gov). Clinical Study of Safety of Foradil in Patients With Persistent Asthma (Unpublished study sponsored by Novartis). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01845025 (Accessed on June 28, 2018).
  81. Kearns N, Bruce P, Williams M, et al. Repeated dose budesonide/formoterol compared to salbutamol in adult asthma: a randomised crossover trial. Eur Respir J 2022; 60.
  82. British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma: A national clinical guideline. https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/clinical-information/asthma/btssign-asthma-guideline-2016/ (Accessed on December 21, 2017).
  83. Gibson PG, Powell H, Ducharme F. Long-acting beta2-agonists as an inhaled corticosteroid-sparing agent for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD005076.
  84. Wilding P, Clark M, Thompson Coon J, et al. Effect of long-term treatment with salmeterol on asthma control: a double blind, randomised crossover study. BMJ 1997; 314:1441.
  85. Mcivor RA, Pizzichini E, Turner MO, et al. Potential masking effects of salmeterol on airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:924.
  86. Deeks ED. Olodaterol: a review of its use in chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2015; 75:665.
  87. Lötvall J, Bateman ED, Bleecker ER, et al. 24-h duration of the novel LABA vilanterol trifenatate in asthma patients treated with inhaled corticosteroids. Eur Respir J 2012; 40:570.
  88. Sterling R, Lim J, Frith L, et al. Efficacy and optimal dosing interval of the long-acting beta₂ agonist, vilanterol, in persistent asthma: a randomised trial. Respir Med 2012; 106:1110.
  89. Kew KM, Dias S, Cates CJ. Long-acting inhaled therapy (beta-agonists, anticholinergics and steroids) for COPD: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD010844.
  90. Geake JB, Dabscheck EJ, Wood-Baker R, Cates CJ. Indacaterol, a once-daily beta2-agonist, versus twice-daily beta₂-agonists or placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2015; 1:CD010139.
  91. Chowdhury BA, Dal Pan G. The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of asthma. N Engl J Med 2010; 362:1169.
  92. Lemanske RF Jr, Busse WW. The US Food and Drug Administration and long-acting beta2-agonists: the importance of striking the right balance between risks and benefits of therapy? J Allergy Clin Immunol 2010; 126:449.
  93. Cates CJ, Cates MJ. Regular treatment with formoterol for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD006923.
  94. Rodrigo GJ, Moral VP, Marcos LG, Castro-Rodriguez JA. Safety of regular use of long-acting beta agonists as monotherapy or added to inhaled corticosteroids in asthma. A systematic review. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22:9.
  95. Cates CJ, Cates MJ. Regular treatment with salmeterol for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2008; :CD006363.
  96. Hausdorff WP, Caron MG, Lefkowitz RJ. Turning off the signal: desensitization of beta-adrenergic receptor function. FASEB J 1990; 4:2881.
  97. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992; 327:1420.
  98. Cheung D, Timmers MC, Zwinderman AH, et al. Long-term effects of a long-acting beta 2-adrenoceptor agonist, salmeterol, on airway hyperresponsiveness in patients with mild asthma. N Engl J Med 1992; 327:1198.
  99. Cockcroft DW, McParland CP, Britto SA, et al. Regular inhaled salbutamol and airway responsiveness to allergen. Lancet 1993; 342:833.
  100. Grove A, Lipworth BJ. Bronchodilator subsensitivity to salbutamol after twice daily salmeterol in asthmatic patients. Lancet 1995; 346:201.
  101. Aziz I, Hall IP, McFarlane LC, Lipworth BJ. Beta2-adrenoceptor regulation and bronchodilator sensitivity after regular treatment with formoterol in subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:337.
  102. Haney S, Hancox RJ. Rapid onset of tolerance to beta-agonist bronchodilation. Respir Med 2005; 99:566.
  103. Dweik RA, Sorkness RL, Wenzel S, et al. Use of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive, at-risk phenotype among patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:1033.
  104. Bonini M, Permaul P, Kulkarni T, et al. Loss of salmeterol bronchoprotection against exercise in relation to ADRB2 Arg16Gly polymorphism and exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:1407.
  105. Nelson HS. Beta-adrenergic agonists. In: Middleton's Allergy: Principles and Practice, 6th Ed, Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, et al (Eds), Mosby, St Louis 2003. p.803.
  106. Jenne JW, Valcarenghi G, Druz WS, et al. Comparison of tremor responses to orally administered albuterol and terbutaline. Am Rev Respir Dis 1986; 134:708.
  107. Kurisu S, Inoue I, Kawagoe T, et al. Assessment of medications in patients with tako-tsubo cardiomyopathy. Int J Cardiol 2009; 134:e120.
  108. Osuorji I, Williams C, Hessney J, et al. Acute stress cardiomyopathy following treatment of status asthmaticus. South Med J 2009; 102:301.
  109. Rennyson SL, Parker JM, Symanski JD, Littmann L. Recurrent, severe, and rapidly reversible apical ballooning syndrome in status asthmaticus. Heart Lung 2010; 39:537.
  110. Leslie D, Coats PM. Salbutamol-induced diabetic ketoacidosis. Br Med J 1977; 2:768.
  111. van den Berg BT, Louwerse RT, Luiken GJ, et al. Hypokalaemia in healthy volunteers after single and multiple doses of formoterol or salbutamol. Clin Drug Investig 1998; 15:523.
  112. Berger WE. The use of inhaled formoterol in the treatment of asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97:24.
  113. Guhan AR, Cooper S, Oborne J, et al. Systemic effects of formoterol and salmeterol: a dose-response comparison in healthy subjects. Thorax 2000; 55:650.