Đợt cấp hen suyễn ở người lớn: Xử trí tại khoa cấp cứu và nội trú

Chiến lược tốt nhất để quản lý các đợt cấp hen suyễn là nhận biết và can thiệp sớm, trước khi các cơn hen trở nên nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng. Các điều tra chi tiết về hoàn cảnh liên quan đến hen suyễn gây tử vong thường xuyên cho thấy sự thất bại của cả bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng trong việc nhận biết mức độ nghiêm trọng của bệnh và tăng cường điều trị thích hợp 1.

Bài viết này sẽ trình bày về quản lý tại phòng cấp cứu và nội trú đối với các đợt cấp hen suyễn. Các chủ đề về tổng quan quản lý hen suyễn, quản lý các đợt cấp hen suyễn tại nhà và tại phòng khám, xác định các yếu tố nguy cơ gây hen suyễn tử vong, và việc sử dụng thông khí cơ học trong các đợt cấp hen suyễn nặng sẽ được thảo luận riêng.

Nhiều phát hiện lâm sàng và xét nghiệm khách quan có thể hỗ trợ bác sĩ xác nhận chẩn đoán cơn hen cấp, đánh giá mức độ nghiêm trọng của cơn hen, và loại trừ các yếu tố phức tạp (ví dụ: viêm phổi, xẹp phổi, tràn khí màng phổi, tràn khí trung thất) (thuật toán 1). Chẩn đoán hen và chẩn đoán phân biệt của tiếng thở khò không do hen được thảo luận riêng. (Xem “Hen phế quản ở thanh thiếu niên và người lớn: Đánh giá và chẩn đoán” và “Đánh giá các bệnh thở khò khác ngoài hen ở người lớn”.)

Các giá trị bình thường khác nhau tùy theo giới tính, chiều cao và tuổi tác (bảng 1A-B) (bộ tính 1 và bộ tính 2); tuy nhiên, lưu lượng đỉnh dưới 200 L/phút cho thấy tắc nghẽn nghiêm trọng đối với hầu hết người lớn, ngoại trừ những người rất thấp hoặc trên 65 tuổi 5. Về phần trăm so với mức dự đoán hoặc phần trăm so với mức tốt nhất cá nhân, cơn cấp tính được coi là nghiêm trọng khi lưu lượng thở ra đỉnh (PEF) ≤50 phần trăm dự đoán; cơn cấp tính được coi là trung bình khi PEF >50 nhưng <70 phần trăm 3.

Đo lưu lượng đỉnh hoặc đo chức năng hô hấp cũng có thể được sử dụng để theo dõi phản ứng của bệnh nhân với điều trị và là dấu hiệu dự đoán khả năng tăng CO2 máu (hypercapnia), như đã thảo luận bên dưới. (Xem ‘Tăng CO2 máu’ bên dưới.)

Các nghiên cứu còn mâu thuẫn về lợi ích của việc theo dõi PEF về mặt cải thiện kết quả hoặc dự đoán đáng tin cậy về nhu cầu nhập viện 6-8. Theo ý kiến của chúng tôi, một lợi thế lớn của việc kiểm tra lưu lượng đỉnh ở những bệnh nhân có triệu chứng hen là phát hiện tắc nghẽn luồng khí nghiêm trọng không ngờ ở những người có thể không biểu hiện khó thở hoặc thở khò khè dữ dội mặc dù cơn hen của họ nghiêm trọng.

Tình trạng thiếu oxy máu rõ rệt (áp suất riêng phần oxy động mạch [PaO2] <60 mmHg [8 kPa], độ bão hòa oxy mạch [SpO2] <90 phần trăm) hiếm gặp trong các cơn hen suyễn không biến chứng; sự hiện diện của nó cho thấy hen suyễn đe dọa tính mạng và các tình trạng biến chứng có thể xảy ra, chẳng hạn như viêm phổi hoặc xẹp phổi do tắc nghẽn chất nhầy. Thiếu oxy máu nặng gây nguy cơ các biến chứng tim mạch hoặc thần kinh nghiêm trọng và tử vong.

Nhu cầu hô hấp hầu như luôn tăng trong hen suyễn cấp tính, dẫn đến tăng thông khí và PaCO₂ giảm tương ứng. Do đó, PaCO₂ bình thường (eucapnia) trong đợt hen suyễn cho thấy sự hẹp đường thở và tăng thể tích khí thở động là nghiêm trọng đến mức thể tích khí lưu thông và thông khí phế g bắt đầu giảm, mặc dù vẫn có nhu cầu hô hấp trung ương mạnh mẽ. Tăng CO2 máu và suy hô hấp sau đó có thể phát triển nhanh chóng với bất kỳ tắc nghẽn đường thở nào thêm hoặc với sự mệt mỏi cơ hô hấp. Tăng CO2 máu tiến triển trong đợt hen suyễn thường là chỉ định cho thông khí cơ học.

Các đợt hen suyễn, kèm theo cảm giác ngạt thở, thường liên quan đến lo lắng và đôi khi là kiểu thở phản tác dụng là thở nhanh, nông. Người ta có xu hướng điều trị biểu hiện của đợt cấp này bằng thuốc chống lo âu như benzodiazepine, nhưng việc điều trị này đi kèm với nguy cơ suy hô hấp trung ương và có thể gây ra suy hô hấp tăng CO2 máu. Chiến lược ưu tiên trong hầu hết các trường hợp là giãn phế quản hiệu quả để giảm cảm giác khó thở và trấn an liên tục, đồng thời khuyến khích thở chậm và sâu (để giảm thông khí khoảng chết và tình trạng thở chồng chất do tăng thể tích khí quá mức).

Đo áp lực carbon dioxide trong máu tĩnh mạch ngoại vi (PvCO₂) đang trở thành một thực hành phổ biến hơn tại các khoa cấp cứu. PvCO₂ bình thường hoặc thấp trong máu tĩnh mạch (PvCO₂ <45 mm Hg) dự đoán đáng tin cậy PaCO₂ bình thường hoặc thấp và có thể được sử dụng để loại trừ tình trạng tăng CO2 máu. Tuy nhiên, mối tương quan tổng thể giữa PvCO₂ và PaCO₂ là kém 12. (Xem “Khí máu tĩnh mạch và các phương pháp thay thế đo carbon dioxide động mạch ở người lớn”, phần ‘Khí máu tĩnh mạch’.)

X-quang ngực cũng hữu ích cho bệnh nhân có nguy cơ cao mắc các bệnh đi kèm (ví dụ: tiền sử sử dụng ma túy qua đường tiêm, suy giảm miễn dịch, bệnh hạt, co giật gần đây, ung thư, phẫu thuật ngực, hoặc suy tim) 13,16.

Mục tiêu chính của liệu pháp điều trị hen phế quản nặng cấp tính là đảo ngược nhanh chóng tình trạng hạn chế lưu lượng khí và điều chỉnh, nếu cần, tình trạng tăng CO2 máu (hypercapnia) hoặc giảm oxy máu (hypoxemia). Hạn chế lưu lượng khí thường có thể được giảm nhanh chóng bằng sự kết hợp của việc sử dụng lặp lại các thuốc giãn phế quản hít và việc sớm sử dụng glucocorticoid toàn thân. Một bảng và một thuật toán phác thảo việc quản lý cấp cứu các đợt cấp hen phế quản nặng ở người lớn được cung cấp (bảng 2 và thuật toán 1).

Cho đến khi tình trạng khó thở của họ giảm bớt, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ, bao gồm đo lường tuần tự các dấu hiệu sinh tồn, đo oxy xung và chức năng phổi (ví dụ: lưu lượng thở ra tối đa [PEF]), để đánh giá đáp ứng với điều trị.

Sự ra đời của các kháng thể đơn dòng (“sinh học”) để điều trị hen phế quản dai dẳng nặng không kiểm soát đã giới thiệu một phương pháp tiếp cận cá nhân hóa đối với hen phế quản nặng trong môi trường ngoại trú, bao gồm việc phân biệt giữa hen phế quản dị ứng/eosinophilic (“loại 2”) và hen phế quản không dị ứng/eosinophilic (“loại 1” hoặc “loại 2-thấp”). Tuy nhiên, việc đánh giá và điều trị các đợt cấp hen phế quản vẫn mang tính đồng nhất, với cùng một phương pháp tiếp cận áp dụng cho tất cả bệnh nhân bất kể kiểu hình cuối loại 2 hay loại 1 và bất kể tác nhân kích hoạt đã biết hay nghi ngờ.

Đối với bệnh nhân bị đợt cấp nặng và có nguy cơ tăng CO2 máu (hypercapnia), có bằng chứng cho thấy việc điều chỉnh oxy bổ sung để đạt độ bão hòa oxy từ 93 đến 95 phần trăm là tốt hơn so với việc nhắm mục tiêu độ bão hòa oxy gần 100% với nồng độ oxy hít cao 3. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên phân bổ 106 bệnh nhân bị đợt cấp hen suyễn nặng vào mặt nạ oxy ở mức 8 L/phút hoặc oxy điều chỉnh để đạt độ bão hòa 93 đến 95 phần trăm trong 60 phút, áp lực carbon dioxide qua da đã tăng ≥4 mmHg ở 44 phần trăm nhóm nồng độ oxy cao so với 19 phần trăm nhóm oxy điều chỉnh (nguy cơ tương đối [RR] 2.3, 95% CI 1.2-4.4) 18.

Oxy bổ sung lưu lượng thấp được điều chỉnh đặc biệt thích hợp cho bệnh nhân có nguy cơ tăng CO2 máu mạn tính, chẳng hạn như những người bị chồng lấp hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và thiếu oxy máu mạn tính, những người mà mục tiêu SpO₂ từ 90 đến 94 phần trăm là hợp lý. (Xem “Hen suyễn và COPD đồng thời” và “Đợt cấp COPD: Quản lý”, phần về ‘Liệu pháp oxy’.)

Các khuyến nghị về việc điều chỉnh cẩn thận máy đo oxy xung này bị phức tạp bởi quan sát rằng các máy đo oxy xung hiện tại có thể ước tính quá cao nồng độ oxy máu động mạch thực tế ở một tỷ lệ đáng kể dân số, với sai số lớn hơn đối với những người có làn da sẫm màu và khi độ bão hòa oxy thực tế từ 80 đến 90 phần trăm 19. Không có giải pháp đơn giản nào do sự khác biệt lớn về độ chính xác dựa trên loại thiết bị và màu da; các quy định trong tương lai có thể cải thiện đặc tính của thiết bị. Trong thời gian chờ đợi, việc nhận ra vấn đề này ủng hộ việc nhắm mục tiêu độ bão hòa oxy linh hoạt hơn ở những người có tông màu da sẫm hơn.

Trong một đánh giá hệ thống bao gồm 13 thử nghiệm (năm thử nghiệm mở) với tổng số 729 người lớn, các kết quả về việc dùng beta-agonist qua MDI với buồng chứa/spacer so với nebulizer đã được kiểm tra 25. Tỷ số nguy cơ nhập viện sau khi dùng beta-agonist qua spacer so với nebulizer tại phòng cấp cứu là 0,94 (95% CI 0,61-1,43). Các phản ứng lưu lượng đỉnh và thể tích thở ra gắng sức trong một giây (FEV₁) cũng như thời gian nằm viện cấp cứu là tương tự giữa các nhóm. Mức độ nặng ban đầu của bệnh hen suyễn dao động từ trung bình đến nặng.

Việc dùng bốn đến sáu lần xịt cẩn thận từ MDI với buồng chứa/spacer nhìn chung được coi là tương đương với một lần điều trị bằng nebulizer, mặc dù liều lượng tương đương chưa được xác định chính xác. Trong các thử nghiệm so sánh, việc dùng beta agonist bằng MDI với buồng chứa/spacer đã được giám sát trực tiếp để đảm bảo bệnh nhân phối hợp và kỹ thuật hít đúng cách.

Nhiều khoa cấp cứu vẫn dựa vào việc dùng thuốc qua nebulizer đối với bệnh nhân hen suyễn cấp tính, tận dụng sự đơn giản khi bệnh nhân thở bình thường. Phương pháp này giả định rằng thuốc và thiết bị nebulizer luôn sẵn có để nhân viên cấp cứu sử dụng, mà không cần phụ thuộc hoặc trì hoãn khi chờ đợi dịch vụ của nhà trị liệu hô hấp. Khi bệnh nhân hồi phục tại bệnh viện sau các cơn cấp tính, nặng, có thể chuyển từ beta-agonists qua nebulizer sang FABA bằng MDI với buồng chứa có van (“spacer”) hoặc bình xịt bột khô (DPI) mà không làm mất hiệu quả và có cơ hội giáo dục bệnh nhân về kỹ thuật xịt hít đúng 27. (Xem “Sử dụng thiết bị xịt hít ở người lớn”, phần về ‘Spacer và buồng chứa’.)

Ở những bệnh nhân bị tắc nghẽn luồng khí đáng kể mặc dù đã được điều trị chuyên sâu bằng thuốc giãn phế quản, glucocorticoid toàn thân giúp tăng tốc độ cải thiện 40. Tuy nhiên, tác dụng của glucocorticoid toàn thân không rõ ràng về mặt lâm sàng cho đến ít nhất sáu giờ sau khi dùng. Việc dùng sớm giúp giảm thiểu sự chậm trễ trong cải thiện dự kiến với glucocorticoid toàn thân 41,42.

Vai trò của việc tăng liều corticosteroid hít sớm trong đợt cấp hen suyễn được thảo luận riêng. (Xem “Đợt cấp hen suyễn ở người lớn: Quản lý tại nhà và phòng khám”, phần về ‘Tăng gấp bốn liều corticosteroid hít’.)

Magie sulfat tiêm tĩnh mạch có hoạt tính giãn phế quản trong hen phế quản cấp tính, có thể là do ức chế dòng canxi đi vào các tế bào cơ trơn đường thở 57. Bằng chứng tốt nhất về lợi ích trong đợt cấp hen phế quản cấp tính đến từ một đánh giá hệ thống sớm (14 nghiên cứu, 2313 người tham gia) cho thấy giảm số lần nhập viện khi sử dụng magie tĩnh mạch so với giả dược (tỷ số chênh [OR] 0.75, 95% CI 0.60-0.92) và cải thiện một số chức năng phổi 55. Không ghi nhận sự khác biệt về thời gian điều trị tại phòng cấp cứu hoặc nhập viện đơn vị chăm sóc đặc biệt. Mặc dù việc sử dụng thường quy của tác nhân này dường như không mang lại lợi ích đáng kể ngoài lợi ích đạt được bằng việc sử dụng thông thường các thuốc chủ vận beta và glucocorticoid toàn thân, magie tĩnh mạch có thể hữu ích ở nhóm bệnh nhân bị cơn cấp nặng 3,55,58-60.

Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn trên hơn 1000 bệnh nhân bị đợt cấp hen phế quản nặng, so sánh magie tĩnh mạch, magie hít và giả dược, không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào về bất kỳ kết quả có lợi nào, bao gồm chức năng phổi, cảm giác khó thở của bệnh nhân, nhu cầu nhập viện, thời gian nằm viện hoặc nhập viện đơn vị chăm sóc đặc biệt. Cần lưu ý rằng thử nghiệm này đã loại trừ các bệnh nhân có đặc điểm gợi ý đợt cấp đe dọa tính mạng có thể xảy ra 61.

Magie tĩnh mạch có hồ sơ an toàn tuyệt vời; tuy nhiên, nó chống chỉ định trong trường hợp suy thận. Tăng magie máu có thể góp phần gây yếu cơ. (Xem “Tăng magie máu: Nguyên nhân, triệu chứng và điều trị”, phần ‘Triệu chứng của tăng magie máu’.)

Ngược lại, magie hít có lợi ích không đáng kể trong đợt cấp hen phế quản cấp tính, khi được thêm vào albuterol hít hoặc sự kết hợp của albuterol hít và ipratropium. Một đánh giá hệ thống đã tìm thấy lợi ích biên khi thêm magie hít vào albuterol hít cộng với ipratropium trong việc giảm nhập viện (RR 0.95, 95% CI 0.91 đến 1.00) và không cải thiện đáng kể lưu lượng thở ra tối đa khi thêm magie hít vào albuterol hít cộng với ipratropium hoặc chỉ albuterol hít 62. Một thử nghiệm tiếp theo không tìm thấy lợi ích khi thêm magie hít ở trẻ em bị hen phế quản cấp tính kháng trị được điều trị tại phòng cấp cứu 63.

Đối với bệnh nhân đến phòng cấp cứu với tình trạng ngừng thở sắp xảy ra hoặc đã xảy ra, ngoài các phương pháp điều trị đã nêu ở trên, các lựa chọn hỗ trợ thông khí phải được đánh giá và thực hiện kịp thời, nếu cần.

Thông khí không xâm lấn (NIV) ngày càng được sử dụng ở bệnh nhân bị đợt cấp hen phế quản nặng với hy vọng tránh thông khí cơ học xâm lấn. Tuy nhiên, vai trò của nó trong bệnh hen không được nghiên cứu kỹ bằng trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và suy tim. Thử nghiệm NIV ngắn có thể phù hợp ở những bệnh nhân hợp tác, không đáp ứng với liệu pháp y tế và không cần đặt nội khí quản ngay lập tức. (Xem “Thông khí không xâm lấn ở người lớn bị suy hô hấp cấp tính: Lợi ích và chống chỉ định”, phần ‘Đợt cấp hen phế quản’.)

Việc sử dụng thuốc gây mê hô hấp để điều trị đợt cấp hen suyễn phức tạp bởi suy hô hấp bị hạn chế bởi chi phí, nhu cầu có bác sĩ gây mê toàn thời gian tại giường bệnh, việc điều chỉnh thiết bị để cung cấp thuốc gây mê kéo dài, và sự tái phát đột ngột của co thắt phế quản khi ngưng thuốc. Ngoài ra còn có vấn đề thu hồi khí gây mê được giải phóng vào môi trường xung quanh để tránh hít phải khí gây mê dạng aerosol của nhân viên y tế hoặc bệnh nhân khác.

Các chất ức chế phosphodiesterase có liên quan đến loạn nhịp thất và nhĩ, hạ huyết áp và độc tính gan. Cần nghiên cứu thêm để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của enoximone tĩnh mạch ở bệnh nhân bị đợt cấp hen phế quản khó đáp với các biện pháp tiêu chuẩn.

Các đánh giá hệ thống đã không tìm thấy lợi ích đáng kể nào của beta-agonist tiêm so với beta-2-agonist dạng hít ở người lớn bị hen suyễn cấp nặng 80,81, và beta-agonist tiêm không được khuyến nghị cho người lớn theo các hướng dẫn hiện hành 3.

Hai trường hợp ngoại lệ là bệnh nhân nghi ngờ phản ứng phản vệ và những người không thể sử dụng thuốc giãn phế quản dạng hít khi bị đợt cấp hen suyễn nặng.

Epinephrine và terbutaline không nên được kết hợp.

Cơ sở lý luận để sử dụng heliox là mật độ thấp của helium làm giảm sức cản của luồng khí trong điều kiện dòng chảy rối, chẳng hạn như ở đường thở trung tâm và tại các điểm phân nhánh, điều này lần lượt sẽ giảm công hô hấp và cải thiện thông khí. Ở bệnh nhân bị tắc nghẽn đường thở trên (như viêm amidan, cử động dây thanh giả nghịch thường, một bệnh đi kèm phổ biến làm phức tạp hen, hoặc hẹp dưới thanh quản), heliox là liệu pháp tạm thời hiệu quả trong khi vấn đề cơ bản đang được giải quyết. Luồng khí trong các đường thở nhỏ hơn, vốn có nhiều khả năng bị hẹp do hen, thường là dòng chảy tầng, phụ thuộc vào độ nhớt của khí hơn là mật độ, và không được cải thiện bằng heliox. Sinh lý và ứng dụng lâm sàng của heliox được xem xét riêng. (Xem “Sinh lý và ứng dụng lâm sàng của heliox” và “Trình bày lâm sàng, đánh giá chẩn đoán và quản lý tắc nghẽn đường thở trung tâm ác tính ở người lớn”.)

Mặc dù có những lợi ích lý thuyết của heliox, các nghiên cứu đã báo cáo kết quả mâu thuẫn liên quan đến hiệu quả của nó trong các đợt cấp hen, và các đánh giá hệ thống đã không tìm thấy bằng chứng đầy đủ để chứng minh lợi ích. Các phân tích này được thảo luận riêng. (Xem “Sinh lý và ứng dụng lâm sàng của heliox”, phần ‘Sử dụng ở người lớn’.)

Việc hóa hơi albuterol bằng cách sử dụng hỗn hợp khí heliox làm khí đẩy, thay vì không khí nén hoặc oxy thông thường, tạo ra kích thước hạt nhỏ hơn, điều này về mặt lý thuyết có thể cải thiện sự thâm nhập của thuốc vào các đường thở nhỏ. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng đã không cung cấp bằng chứng nhất quán về lợi ích. Việc sử dụng heliox để phân phối khí dung được thảo luận riêng. (Xem “Sinh lý và ứng dụng lâm sàng của heliox”, phần ‘Phân phối khí dung’.)

Mục đích nhập viện trong đợt cấp hen suyễn là theo dõi sát và sẵn sàng các biện pháp can thiệp tích cực trong trường hợp hen suyễn nặng hơn. Nhập viện cũng giúp loại bỏ bệnh nhân khỏi các tác nhân kích thích trong môi trường gia đình có thể làm nặng thêm bệnh hen, đảm bảo tuân thủ dùng thuốc và cho phép nghỉ ngơi trong quá trình hồi phục bệnh. Trong nhiều trường hợp, tắc nghẽn đường thở vẫn dao động trong nhiều ngày sau đợt cấp, với sự dao động lớn về lưu lượng thở ra trong vài phút hoặc vài giờ. Suy giảm vào ban đêm là điều phổ biến.

Các cân nhắc lâm sàng ở bệnh nhân bị cơn hen khó kiểm soát bao gồm những điều sau:

Đôi khi khó đánh giá tốc độ cải thiện của cơn hen chỉ dựa trên triệu chứng tự báo cáo của bệnh nhân, mức độ thở khò khè, hoặc âm thanh hô hấp khi hít vào. Ở bệnh nhân hợp tác, việc đo chức năng phổi bằng máy đo lưu lượng đỉnh hoặc máy đo chức năng hô hấp sẽ cung cấp thông tin khách quan và theo dõi hơn về mức độ tắc nghẽn luồng khí.

Người ta có xu hướng quy cho việc không cải thiện trong cơn hen nặng là do liều steroid không đủ. Những người không cải thiện thường được tăng liều glucocorticoid toàn thân gấp đôi hoặc hơn. Mặc dù đây là thực hành phổ biến, nhưng không có bằng chứng khoa học nào ủng hộ điều này. Tương tự, chúng tôi không tìm thấy bằng chứng ủng hộ việc sử dụng theophylline bằng đường uống hoặc tĩnh mạch trong bối cảnh này. Khi các chẩn đoán và bệnh đi kèm khác đã được loại trừ hoặc điều trị và khi bệnh nhân không xấu đi, việc điều trị tiêu chuẩn (như đã nêu ở trên) có khả năng là thích hợp, nhận thấy rằng một số cơn hen có thể hồi phục với quá trình kéo dài hơn 24 đến 48 giờ điển hình. (Xem ‘Thuốc’ ở trên.)

Các liệu pháp sinh học làm giảm các đợt bùng phát hen ở một số bệnh nhân hen nặng, nhưng chúng không được khuyến nghị để điều trị các đợt cấp tính. Ngay cả ở những người đáp ứng tiêu chuẩn cho các tác nhân này, các liệu pháp sinh học cũng không được bắt đầu thường quy (khi nhập viện hoặc lúc xuất viện) do yêu cầu phê duyệt trước của bảo hiểm, chi phí cao và nhu cầu chăm sóc chuyên khoa ngoại trú liên tục.

Kinh nghiệm lâm sàng tích lũy ủng hộ việc dùng prednisone 40 đến 60 mg/ngày trong năm đến bảy ngày. Trong một tổng quan hệ thống, không tìm thấy sự khác biệt giữa liều cao/liệu trình dài hơn và liều thấp/liệu trình ngắn hơn của prednisone hoặc prednisolone, mặc dù chất lượng bằng chứng được đánh giá là thấp 43.

Như một lựa chọn thay thế, bằng chứng sơ bộ, chủ yếu từ các nghiên cứu trên trẻ em, cho thấy một đến hai liều dexamethasone có thể mang lại lợi ích tương đương ở bệnh nhân không biến chứng 43,86. Trong một nghiên cứu trên 200 người lớn bị tăng cấp hen suyễn, tỷ lệ tái phát của dexamethasone 16 mg/ngày trong hai ngày không khác biệt so với prednisone 50 mg/ngày trong năm ngày 87. Trong một thử nghiệm phòng cấp cứu riêng được công bố sau tổng quan hệ thống, 376 người lớn bị tăng cấp hen suyễn cấp tính không cần nhập viện đã được phân ngẫu nhiên dùng dexamethasone 12 mg liều đơn hoặc prednisone 60 mg/ngày trong năm ngày 88. Tỷ lệ tái phát sau 14 ngày đối với dexamethasone và prednisone lần lượt là 12,1% và 9,8%, chênh lệch 2,3% (95% CI -4,1-8,6).

Đối với các liệu trình corticosteroid kéo dài ba tuần trở xuống, không cần phải giảm liều nếu bệnh nhân cũng đang dùng corticosteroid hít. (Xem “Ngừng dùng corticosteroid”.)

Tiêm bắp một chế phẩm corticosteroid tác dụng kéo dài khi xuất viện khỏi phòng cấp cứu đôi khi được sử dụng cho bệnh nhân không tiếp cận được thuốc uống hoặc có nguy cơ cao không tuân thủ điều trị. Các chế phẩm corticosteroid tác dụng kéo dài tiêm bắp có vẻ hiệu quả tương đương với liệu pháp đường uống trong bối cảnh này 89-94. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 190 bệnh nhân lớn bị hen suyễn cấp, tiêm bắp methylprednisolone tác dụng kéo dài (160 mg) đã dẫn đến tỷ lệ tái phát thấp tương tự như methylprednisolone đường uống được dùng theo lịch giảm liều trong tám ngày (tổng liều = 160 mg) 89. Một nhược điểm của corticosteroid tiêm bắp là thời gian tác dụng khác nhau ở mỗi cá nhân và không thể dự đoán được. Thoái hóa da và mất sắc tố tại vị trí tiêm cũng có thể xảy ra.

Khi xuất viện khỏi bệnh viện hoặc phòng cấp cứu, một số bác sĩ lâm sàng trì hoãn việc bắt đầu (hoặc tái bắt đầu) glucocorticoïdes hít cho đến khi liều glucocorticoïdes đường uống được giảm xuống khoảng 20 mg prednisone hoặc tương đương. Tuy nhiên, theo kinh nghiệm của chúng tôi, cách tiếp cận này thường dẫn đến nhầm lẫn và không tuân thủ thuốc hơn là kê đơn các loại thuốc hít này song song với glucocorticoïdes đường uống.

Các lựa chọn cho liệu pháp giảm triệu chứng chống viêm bao gồm ống hít albuterol-budesonide (dành cho người trên 18 tuổi), ống hít kết hợp glucocorticoid hít-formoterol, hoặc sử dụng corticosteroid hít liều thấp bất cứ khi nào dùng albuterol (bảng 8). Bệnh nhân nên được hướng dẫn về kỹ thuật sử dụng và chỉ định của ống hít giảm triệu chứng trước khi xuất viện.

Thuốc đối kháng thụ thể leukotriene, methylxanthine tĩnh mạch và liệu pháp kháng sinh thực nghiệm không được khuyến nghị điều trị cho các đợt cấp hen suyễn 5. Các liệu pháp kém hiệu quả khác không được khuyến nghị điều trị đợt cấp hen suyễn bao gồm hydrat hóa (trong trường hợp không có bằng chứng mất nước), thuốc long đờm (ví dụ, guaifenesin), thuốc kháng histamine, và vật lý trị liệu lồng ngực.

1. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Hall JB. Acute asthma in adults: a review. Chest 2004; 125:1081.
2. Brenner BE, Abraham E, Simon RR. Position and diaphoresis in acute asthma. Am J Med 1983; 74:1005.
3. 2024 Global Initiative for Asthma (GINA) Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. https://ginasthma.org/2024-report/ (Accessed on May 07, 2024).
4. Kelsen SG, Kelsen DP, Fleeger BF, et al. Emergency room assessment and treatment of patients with acute asthma. Adequacy of the conventional approach. Am J Med 1978; 64:622.
5. National Asthma Education and Prevention Program: Expert Panel Report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD. National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007. (NIH publication no. 08-4051) www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm (Accessed on April 01, 2025).
6. American College of Emergency Physicians. Policy Resource and Education Paper for ACEP Policy Statement. Use of Peak Expiratory Flow Rate Monitoring for the Management of Asthma in Adults in the Emergency Department. https://www.acep.org/globalassets/uploads/uploaded-files/acep/clinical-and-practice-management/policy-statements/prep-papers/use-of-peak-expiratory-flow-et-al—prep-1007.pdf (Accessed on September 20, 2018).
7. Wilson MM, Irwin RS, Connolly AE, et al. A prospective evaluation of the 1-hour decision point for admission versus discharge in acute asthma. J Intensive Care Med 2003; 18:275.
8. Langhan ML, Spiro DM. Portable spirometry during acute exacerbations of asthma in children. J Asthma 2009; 46:122.
9. McFadden ER Jr, Lyons HA. Arterial-blood gas tension in asthma. N Engl J Med 1968; 278:1027.
10. Martin TG, Elenbaas RM, Pingleton SH. Use of peak expiratory flow rates to eliminate unnecessary arterial blood gases in acute asthma. Ann Emerg Med 1982; 11:70.
11. Nowak RM, Tomlanovich MC, Sarkar DD, et al. Arterial blood gases and pulmonary function testing in acute bronchial asthma. Predicting patient outcomes. JAMA 1983; 249:2043.
12. Bloom BM, Grundlingh J, Bestwick JP, Harris T. The role of venous blood gas in the emergency department: a systematic review and meta-analysis. Eur J Emerg Med 2014; 21:81.
13. Tsai TW, Gallagher EJ, Lombardi G, et al. Guidelines for the selective ordering of admission chest radiography in adult obstructive airway disease. Ann Emerg Med 1993; 22:1854.
14. Findley LJ, Sahn SA. The value of chest roentgenograms in acute asthma in adults. Chest 1981; 80:535.
15. Zieverink SE, Harper AP, Holden RW, et al. Emergency room radiography of asthma: an efficacy study. Radiology 1982; 145:27.
16. Aronson S, Gennis P, Kelly D, et al. The value of routine admission chest radiographs in adult asthmatics. Ann Emerg Med 1989; 18:1206.
17. British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma. Thorax 2014; 69 Suppl 1:1.
18. Perrin K, Wijesinghe M, Healy B, et al. Randomised controlled trial of high concentration versus titrated oxygen therapy in severe exacerbations of asthma. Thorax 2011; 66:937.
19. Jamali H, Castillo LT, Morgan CC, et al. Racial Disparity in Oxygen Saturation Measurements by Pulse Oximetry: Evidence and Implications. Ann Am Thorac Soc 2022; 19:1951.
20. Rossing TH, Fanta CH, Goldstein DH, et al. Emergency therapy of asthma: comparison of the acute effects of parenteral and inhaled sympathomimetics and infused aminophylline. Am Rev Respir Dis 1980; 122:365.
21. Turner JR, Corkery KJ, Eckman D, et al. Equivalence of continuous flow nebulizer and metered-dose inhaler with reservoir bag for treatment of acute airflow obstruction. Chest 1988; 93:476.
22. Salzman GA, Steele MT, Pribble JP, et al. Aerosolized metaproterenol in the treatment of asthmatics with severe airflow obstruction. Comparison of two delivery methods. Chest 1989; 95:1017.
23. Idris AH, McDermott MF, Raucci JC, et al. Emergency department treatment of severe asthma. Metered-dose inhaler plus holding chamber is equivalent in effectiveness to nebulizer. Chest 1993; 103:665.
24. Newman KB, Milne S, Hamilton C, Hall K. A comparison of albuterol administered by metered-dose inhaler and spacer with albuterol by nebulizer in adults presenting to an urban emergency department with acute asthma. Chest 2002; 121:1036.
25. Cates CJ, Welsh EJ, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD000052.
26. Dhuper S, Chandra A, Ahmed A, et al. Efficacy and cost comparisons of bronchodilatator administration between metered dose inhalers with disposable spacers and nebulizers for acute asthma treatment. J Emerg Med 2011; 40:247.
27. Moriates C, Feldman L. Nebulized bronchodilators instead of metered-dose inhalers for obstructive pulmonary symptoms. J Hosp Med 2015; 10:691.
28. Craven D, Kercsmar CM, Myers TR, et al. Ipratropium bromide plus nebulized albuterol for the treatment of hospitalized children with acute asthma. J Pediatr 2001; 138:51.
29. Goggin N, Macarthur C, Parkin PC. Randomized trial of the addition of ipratropium bromide to albuterol and corticosteroid therapy in children hospitalized because of an acute asthma exacerbation. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155:1329.
30. Rodrigo GJ, Rodrigo C. First-line therapy for adult patients with acute asthma receiving a multiple-dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the emergency department. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1862.
31. Stoodley RG, Aaron SD, Dales RE. The role of ipratropium bromide in the emergency management of acute asthma exacerbation: a metaanalysis of randomized clinical trials. Ann Emerg Med 1999; 34:8.
32. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax 2005; 60:740.
33. Kirkland SW, Vandenberghe C, Voaklander B, et al. Combined inhaled beta-agonist and anticholinergic agents for emergency management in adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1:CD001284.
34. Karpel JP, Schacter EN, Fanta C, et al. A comparison of ipratropium and albuterol vs albuterol alone for the treatment of acute asthma. Chest 1996; 110:611.
35. McFadden ER Jr, elSanadi N, Strauss L, et al. The influence of parasympatholytics on the resolution of acute attacks of asthma. Am J Med 1997; 102:7.
36. Garrett JE, Town GI, Rodwell P, Kelly AM. Nebulized salbutamol with and without ipratropium bromide in the treatment of acute asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:165.
37. Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, et al. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Cochrane Database Syst Rev 2001; :CD002178.
38. Menzies-Gow A, Busse WW, Castro M, Jackson DJ. Prevention and Treatment of Asthma Exacerbations in Adults. J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9:2578.
39. Adcock IM, Maneechotesuwan K, Usmani O. Molecular interactions between glucocorticoids and long-acting beta2-agonists. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:S261.
40. Fanta CH, Rossing TH, McFadden ER Jr. Glucocorticoids in acute asthma. A critical controlled trial. Am J Med 1983; 74:845.
41. Stein LM, Cole RP. Early administration of corticosteroids in emergency room treatment of acute asthma. Ann Intern Med 1990; 112:822.
42. Lougheed MD, Garvey N, Chapman KR, et al. Variations and gaps in management of acute asthma in Ontario emergency departments. Chest 2009; 135:724.
43. Normansell R, Kew KM, Mansour G. Different oral corticosteroid regimens for acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2016; :CD011801.
44. McFadden ER Jr. Acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:740.
45. Emerman CL, Cydulka RK. A randomized comparison of 100-mg vs 500-mg dose of methylprednisolone in the treatment of acute asthma. Chest 1995; 107:1559.
46. Rodrigo GJ. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisone in the treatment of adult acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:1231.
47. FitzGerald JM, Shragge D, Haddon J, et al. A randomized, controlled trial of high dose, inhaled budesonide versus oral prednisone in patients discharged from the emergency department following an acute asthma exacerbation. Can Respir J 2000; 7:61.
48. Edmonds ML, Camargo CA Jr, Brenner BE, Rowe BH. Replacement of oral corticosteroids with inhaled corticosteroids in the treatment of acute asthma following emergency department discharge: a meta-analysis. Chest 2002; 121:1798.
49. Martins DT, Carlos K, Carvalho LB, et al. A randomized clinical trial on inhaled ciclesonide for managing acute asthma in the emergency room. Sao Paulo Med J 2022; 140:430.
50. Edmonds ML, Milan SJ, Camargo CA Jr, et al. Early use of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD002308.
51. Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tattersfield AE. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet 2004; 363:271.
52. Brenner BE, Chavda KK, Camargo CA Jr. Randomized trial of inhaled flunisolide versus placebo among asthmatic patients discharged from the emergency department. Ann Emerg Med 2000; 36:417.
53. Edmonds ML, Camargo CA Jr, Pollack CV Jr, Rowe BH. The effectiveness of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma: a meta-analysis. Ann Emerg Med 2002; 40:145.
54. Marghli S, Bouhamed C, Sghaier A, et al. Nebulized budesonide combined with systemic corticosteroid vs systemic corticosteroid alone in acute severe asthma managed in the emergency department: a randomized controlled trial. BMC Emerg Med 2022; 22:134.
55. Kew KM, Kirtchuk L, Michell CI. Intravenous magnesium sulfate for treating adults with acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD010909.
56. Le Conte P, Terzi N, Mortamet G, et al. Management of severe asthma exacerbation: guidelines from the Société Française de Médecine d'Urgence, the Société de Réanimation de Langue Française and the French Group for Pediatric Intensive Care and Emergencies. Ann Intensive Care 2019; 9:115.
57. Skobeloff EM, Spivey WH, McNamara RM, Greenspon L. Intravenous magnesium sulfate for the treatment of acute asthma in the emergency department. JAMA 1989; 262:1210.
58. Green SM, Rothrock SG. Intravenous magnesium for acute asthma: failure to decrease emergency treatment duration or need for hospitalization. Ann Emerg Med 1992; 21:260.
59. Alter HJ, Koepsell TD, Hilty WM. Intravenous magnesium as an adjuvant in acute bronchospasm: a meta-analysis. Ann Emerg Med 2000; 36:191.
60. Rowe BH, Bretzlaff JA, Bourdon C, et al. Intravenous magnesium sulfate treatment for acute asthma in the emergency department: a systematic review of the literature. Ann Emerg Med 2000; 36:181.
61. Goodacre S, Cohen J, Bradburn M, et al. The 3Mg trial: a randomised controlled trial of intravenous or nebulised magnesium sulphate versus placebo in adults with acute severe asthma. Health Technol Assess 2014; 18:1.
62. Knightly R, Milan SJ, Hughes R, et al. Inhaled magnesium sulfate in the treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2017; 11:CD003898.
63. Schuh S, Sweeney J, Rumantir M, et al. Effect of Nebulized Magnesium vs Placebo Added to Albuterol on Hospitalization Among Children With Refractory Acute Asthma Treated in the Emergency Department: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:2038.
64. Kelly AM, Kerr D, Powell C. Is severity assessment after one hour of treatment better for predicting the need for admission in acute asthma? Respir Med 2004; 98:777.
65. Tobias JD. Inhalational anesthesia: basic pharmacology, end organ effects, and applications in the treatment of status asthmaticus. J Intensive Care Med 2009; 24:361.
66. Vaschetto R, Bellotti E, Turucz E, et al. Inhalational anesthetics in acute severe asthma. Curr Drug Targets 2009; 10:826.
67. Carroll CL. Just a lot of hot air? Volatile anesthetics in children with status asthmaticus. Pediatr Crit Care Med 2013; 14:433.
68. Rosseel P, Lauwers LF, Baute L. Halothane treatment in life-threatening asthma. Intensive Care Med 1985; 11:241.
69. Bierman MI, Brown M, Muren O, et al. Prolonged isoflurane anesthesia in status asthmaticus. Crit Care Med 1986; 14:832.
70. Masuda Y, Tatsumi H, Goto K, et al. Treatment of life-threatening hypercapnia with isoflurane in an infant with status asthmaticus. J Anesth 2014; 28:610.
71. Schutte D, Zwitserloot AM, Houmes R, et al. Sevoflurane therapy for life-threatening asthma in children. Br J Anaesth 2013; 111:967.
72. Shankar V, Churchwell KB, Deshpande JK. Isoflurane therapy for severe refractory status asthmaticus in children. Intensive Care Med 2006; 32:927.
73. Watanabe K, Mizutani T, Yamashita S, et al. Prolonged sevoflurane inhalation therapy for status asthmaticus in an infant. Paediatr Anaesth 2008; 18:543.
74. Strube PJ, Hallam PL. Ketamine by continuous infusion in status asthmaticus. Anaesthesia 1986; 41:1017.
75. Rock MJ, Reyes de la Rocha S, L'Hommedieu CS, Truemper E. Use of ketamine in asthmatic children to treat respiratory failure refractory to conventional therapy. Crit Care Med 1986; 14:514.
76. Hemming A, MacKenzie I, Finfer S. Response to ketamine in status asthmaticus resistant to maximal medical treatment. Thorax 1994; 49:90.
77. Denmark TK, Crane HA, Brown L. Ketamine to avoid mechanical ventilation in severe pediatric asthma. J Emerg Med 2006; 30:163.
78. Shlamovitz GZ, Hawthorne T. Intravenous ketamine in a dissociating dose as a temporizing measure to avoid mechanical ventilation in adult patient with severe asthma exacerbation. J Emerg Med 2011; 41:492.
79. Beute J. Emergency treatment of status asthmaticus with enoximone. Br J Anaesth 2014; 112:1105.
80. Travers AH, Milan SJ, Jones AP, et al. Addition of intravenous beta(2)-agonists to inhaled beta(2)-agonists for acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD010179.
81. Baggott C, Hardy JK, Sparks J, et al. Epinephrine (adrenaline) compared to selective beta-2-agonist in adults or children with acute asthma: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2022; 77:563.
82. Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, et al. Corticosteroids for preventing relapse following acute exacerbations of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2007; :CD000195.
83. Kirkland SW, Cross E, Campbell S, et al. Intramuscular versus oral corticosteroids to reduce relapses following discharge from the emergency department for acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2018; 6:CD012629.
84. Fiel SB, Swartz MA, Glanz K, Francis ME. Efficacy of short-term corticosteroid therapy in outpatient treatment of acute bronchial asthma. Am J Med 1983; 75:259.
85. Chapman KR, Verbeek PR, White JG, Rebuck AS. Effect of a short course of prednisone in the prevention of early relapse after the emergency room treatment of acute asthma. N Engl J Med 1991; 324:788.
86. Abaya R, Jones L, Zorc JJ. Dexamethasone Compared to Prednisone for the Treatment of Children With Acute Asthma Exacerbations. Pediatr Emerg Care 2018; 34:53.
87. Kravitz J, Dominici P, Ufberg J, et al. Two days of dexamethasone versus 5 days of prednisone in the treatment of acute asthma: a randomized controlled trial. Ann Emerg Med 2011; 58:200.
88. Rehrer MW, Liu B, Rodriguez M, et al. A Randomized Controlled Noninferiority Trial of Single Dose of Oral Dexamethasone Versus 5 Days of Oral Prednisone in Acute Adult Asthma. Ann Emerg Med 2016; 68:608.
89. Lahn M, Bijur P, Gallagher EJ. Randomized clinical trial of intramuscular vs oral methylprednisolone in the treatment of asthma exacerbations following discharge from an emergency department. Chest 2004; 126:362.
90. Chan JS, Cowie RL, Lazarenko GC, et al. Comparison of intramuscular betamethasone and oral prednisone in the prevention of relapse of acute asthma. Can Respir J 2001; 8:147.
91. Schuckman H, DeJulius DP, Blanda M, et al. Comparison of intramuscular triamcinolone and oral prednisone in the outpatient treatment of acute asthma: a randomized controlled trial. Ann Emerg Med 1998; 31:333.
92. McNamara RM, Rubin JM. Intramuscular methylprednisolone acetate for the prevention of relapse in acute asthma. Ann Emerg Med 1993; 22:1829.
93. Hoffman IB, Fiel SB. Oral vs repository corticosteroid therapy in acute asthma. Chest 1988; 93:11.
94. Ljunghall S, Jakobsson S, Joborn C, et al. Longitudinal studies of mild primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1991; 6 Suppl 2:S111.
95. Punyadasa D, Simms-Williams N, Adderley NJ, et al. Post-hospitalisation asthma management in primary care: a retrospective cohort study. Br J Gen Pract 2024; 74:e355.
96. Camargo CA Jr, Smithline HA, Malice MP, et al. A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:528.
97. Silverman RA, Nowak RM, Korenblat PE, et al. Zafirlukast treatment for acute asthma: evaluation in a randomized, double-blind, multicenter trial. Chest 2004; 126:1480.
98. Camargo CA Jr, Gurner DM, Smithline HA, et al. A randomized placebo-controlled study of intravenous montelukast for the treatment of acute asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:374.
99. Ramsay CF, Pearson D, Mildenhall S, Wilson AM. Oral montelukast in acute asthma exacerbations: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Thorax 2011; 66:7.
100. Watts K, Chavasse RJ. Leukotriene receptor antagonists in addition to usual care for acute asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2012; :CD006100.
101. Nair P, Milan SJ, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to inhaled beta(2)-agonists in adults with acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12:CD002742.
102. Appel D, Shim C. Comparative effect of epinephrine and aminophylline in the treatment of asthma. Lung 1981; 159:243.
103. Siegel D, Sheppard D, Gelb A, Weinberg PF. Aminophylline increases the toxicity but not the efficacy of an inhaled beta-adrenergic agonist in the treatment of acute exacerbations of asthma. Am Rev Respir Dis 1985; 132:283.
104. DiGiulio GA, Kercsmar CM, Krug SE, et al. Hospital treatment of asthma: lack of benefit from theophylline given in addition to nebulized albuterol and intravenously administered corticosteroid. J Pediatr 1993; 122:464.
105. Normansell R, Sayer B, Waterson S, et al. Antibiotics for exacerbations of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2018; 6:CD002741.
106. Stefan MS, Shieh MS, Spitzer KA, et al. Association of Antibiotic Treatment With Outcomes in Patients Hospitalized for an Asthma Exacerbation Treated With Systemic Corticosteroids. JAMA Intern Med 2019; 179:333.
107. Murray CS, Lucas SJ, Blakey J, et al. A real-life comparative effectiveness study into the addition of antibiotics to the management of asthma exacerbations in primary care. Eur Respir J 2021; 58.
108. Johnston SL, Szigeti M, Cross M, et al. Azithromycin for Acute Exacerbations of Asthma : The AZALEA Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2016; 176:1630.
109. Tang J, Long W, Yan L, et al. Procalcitonin guided antibiotic therapy of acute exacerbations of asthma: a randomized controlled trial. BMC Infect Dis 2013; 13:596.