dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

, , ,

Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và trẻ vị thành niên

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THỆU

Bài tổng quan này cung cấp cái nhìn toàn diện về nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý tình trạng giảm bạch cầu trung tính khi đây là đặc điểm đơn độc hoặc chủ đạo. Giảm bạch cầu trung tính cũng thường là biểu hiện của các khiếm khuyết tủy xương đi kèm với sự sụt giảm hồng cầu và tiểu cầu, chẳng hạn như thiếu máu bất sản, bệnh bạch cầu, hội chứng rối loạn sinh tủy, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu vitamin B12 hoặc folate, và tình trạng sau khi sử dụng hóa trị liệu. Các rối loạn này được xem xét riêng biệt.

Đánh giá xét nghiệm về giảm bạch cầu trung tính và chức năng bạch cầu trung tính, cũng như các rối loạn khác nhau liên quan đến giảm bạch cầu trung tính được thảo luận riêng biệt.

ĐỊNH NGHĨA VÀ CÁC GIÁ TRỊ BÌNH THƯỜNG

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) bằng tích của tổng số lượng bạch cầu (WBC) và tỷ lệ phần trăm của các tế bào đa nhân (PMN) và dạng bạch cầu đũa (band forms) ghi nhận được trên phân tích công thức bạch cầu:

$$\text{ANC} = \text{WBC (tế bào/microL)} \times \frac{\text{phần trăm (PMN + band)}}{100}$$

Các nguyên bào tủy trung tính (metamyelocytes) và các dạng tế bào non hơn không được bao gồm trong công thức tính này (calculator 1). Mức ANC <1500/microL (<1,5 x 109/L) là định nghĩa thường được chấp nhận cho tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở người lớn và trẻ em trên một tuổi (bảng 1 và bảng 2).

Phạm vi bình thường của ANC thay đổi đôi chút tùy theo độ tuổi (bảng 3). Giới hạn dưới của mức bình thường là 5000/microL (5,0×109/L) trong tuần đầu đời, sau đó giảm xuống còn 1000/microL (1,0×109/L) trong khoảng từ hai tuần đến một tuổi 1. Quan trọng là, phạm vi ANC có thể thấp hơn ở những người thừa hưởng các biến thể gen nhất định, như đã thảo luận dưới đây. (Xem ‘Các biến thể bình thường’ bên dưới.)

Giảm bạch cầu trung tính thường được phân loại thành nhẹ, trung bình hoặc nặng dựa trên mức độ ANC:

  • Giảm bạch cầu trung tính nhẹ: ANC từ 1000 đến 1500/microL.
  • Giảm bạch cầu trung tính trung bình: ANC từ 500 đến 1000/microL.
  • Giảm bạch cầu trung tính nặng: ANC dưới 500/microL.

Nguy cơ nhiễm trùng bắt đầu tăng lên khi mức ANC dưới 1000/microL (bảng 2). Tuy nhiên, nguy cơ này cũng phụ thuộc vào khả năng dự trữ của tủy xương đối với các bạch cầu hạt. (Xem ‘Khuynh hướng nhiễm trùng’ bên dưới.)

Các thuật ngữ giảm bạch cầu (leukopenia) và giảm bạch cầu hạt (granulocytopenia) thường được sử dụng thay thế cho nhau với giảm bạch cầu trung tính, mặc dù chúng có sự khác biệt nhất định:

  • Giảm bạch cầu (Leukopenia): Đề cập đến tình trạng tổng số lượng WBC thấp do bất kỳ nguyên nhân nào (ví dụ: giảm bạch cầu lympho và/hoặc giảm bạch cầu trung tính); tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân giảm bạch cầu đều có giảm bạch cầu trung tính vì số lượng bạch cầu trung tính chiếm ưu thế vượt trội so với số lượng tế bào lympho.
  • Giảm bạch cầu hạt (Granulocytopenia): Đề cập đến sự sụt giảm số lượng tuyệt đối của tất cả các tế bào thuộc dòng bạch cầu hạt trong tuần hoàn (ví dụ: bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm); tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân giảm bạch cầu hạt đều có giảm bạch cầu trung tính vì số lượng bạch cầu trung tính chiếm ưu thế vượt trội so với số lượng bạch cầu ái toan và ái kiềm.
  • Mất bạch cầu hạt (Agranulocytosis): Theo nghĩa đen có nghĩa là sự thiếu hụt hoàn toàn bạch cầu hạt, nhưng thuật ngữ này thường được sử dụng không chính xác để chỉ tình trạng giảm bạch cầu trung tính nặng (tức là ANC <500/microL).

KHUYNH HƯỚNG NHIỄM TRÙNG VÀ Ý NGHĨA CỦA GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH

Có hai vấn đề cơ bản cần xem xét ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính:

  • Bệnh nhân có tăng nguy cơ nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính hay không?
  • Tình trạng giảm bạch cầu trung tính có phải là dấu hiệu của một rối loạn tiềm ẩn nghiêm trọng đang ảnh hưởng thứ phát đến số lượng bạch cầu trung tính hay không?

Vì hầu hết kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng về giảm bạch cầu trung tính thường gắn liền với các bệnh lý ác tính hoặc hội chứng suy tủy xương nghiêm trọng (nơi quá trình sản xuất bạch cầu trung tính bị suy giảm và dự trữ tủy xương cạn kiệt), nên cần lưu ý rằng đối với hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính thường gặp, dự trữ tủy xương vẫn không bị ảnh hưởng và khuynh hướng nhiễm trùng có thể ít liên quan đến mức độ giảm bạch cầu trung tính.

Khuynh hướng nhiễm trùng

Chỉ khoảng 3% số bạch cầu trung tính trong cơ thể lưu thông trong máu ngoại vi. Phần lớn bạch cầu trung tính nằm trong kho dự trữ của tủy xương, số còn lại nằm ở các mô và khoang rìa bám vào thành mạch máu. Do đó, một xét nghiệm công thức máu toàn phần (CBC) thông thường trên máu ngoại vi thực chất chỉ là lấy mẫu từ ngăn chứa nhỏ nhất của bạch cầu trung tính và không phản ánh chính xác khả năng của cơ thể trong việc chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn. Vấn đề quan trọng nhất là liệu có đủ bạch cầu trung tính đến được vị trí nhiễm trùng hay không, chứ không phải số lượng được lấy mẫu trong quá trình di chuyển từ tủy xương ra mô. Mặc dù có thể suy luận khả năng cung cấp bạch cầu trung tính cho mô dựa trên tiền sử lâm sàng và một số dấu hiệu thực thể (bảng 4), hiện không có xét nghiệm cận lâm sàng tốt nào để định lượng khả năng phân phối bạch cầu trung tính đến mô.

Khả năng dự trữ của tủy xương là yếu tố quyết định quan trọng nhất đối với khuynh hướng nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, việc có tủy xương bình thường không đảm bảo khả năng bảo vệ khỏi nhiễm trùng, vì tình trạng gây giảm bạch cầu trung tính cũng có thể đi kèm với nguy cơ nhiễm trùng độc lập với số lượng bạch cầu. “Dự trữ tủy xương đầy đủ” được hiểu là tủy xương có tế bào bình thường và quá trình biệt hóa dòng bạch cầu trung tính bình thường. Chúng tôi coi tình trạng giảm tế bào tủy hoặc ngừng biệt hóa dòng tủy ở giai đoạn nguyên bào tủy (myelocyte) hoặc metamyelocyte là biểu hiện của sự sụt giảm dự trữ. Nguy cơ nhiễm trùng dựa trên chỉ số ANC được tóm tắt trong bảng (bảng 5).

Ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kèm sốt, các quyết định điều trị thường phải được đưa ra mà không có thông tin về mức độ dự trữ của tủy xương. Sinh thiết và chọc hút tủy xương là những cách duy nhất để đánh giá trực tiếp dự trữ tủy. Bảng dưới đây liệt kê các dấu hiệu lâm sàng giúp suy đoán khả năng dự trữ tủy (bảng 4). Nếu kho dự trữ tủy xương bị suy giảm đáng kể, có một mối liên hệ tương đối giữa số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) và khuynh hướng nhiễm trùng (bảng 2).

Tuy nhiên, một điểm quan trọng cần lưu ý là nếu kho dự trữ tủy xương hoàn toàn đầy đủ, thì không có mối liên quan nào giữa mức độ giảm bạch cầu trung tính và khuynh hướng nhiễm trùng. Nếu dự trữ tủy bình thường, bệnh nhân dù có ANC bằng 0 vẫn có thể không tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng do giảm bạch cầu. Về cơ bản, bệnh nhân có dự trữ tủy bình thường có khả năng đưa bạch cầu trung tính đến vị trí nhiễm trùng, trong khi những người không có dự trữ tủy thì không thể.

Hầu hết bác sĩ lâm sàng đều nhận thức được mối nguy hiểm cực độ ở những bệnh nhân có sốt đáng kể và ANC rất thấp dựa trên kinh nghiệm trong quá trình đào tạo với các bệnh nhân đã hóa trị hoặc mắc hội chứng suy tủy. Những bệnh nhân này không có dự trữ tủy xương. Ở thái cực ngược lại, bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính qua trung gian miễn dịch nhưng có dự trữ tủy xương bình thường sẽ không tăng nguy cơ nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính. Lưu ý rằng chúng tôi thận trọng khi nói “không tăng nguy cơ nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính” chứ không phải “không tăng nguy cơ nhiễm trùng nói chung”. Giảm bạch cầu trung tính có thể là triệu chứng khởi phát của suy giảm miễn dịch biến đổi phổ biến, các trạng thái suy giảm miễn dịch khác và bệnh lý mô liên kết; tất cả đều có thể có dự trữ tủy đầy đủ nhưng vẫn khiến bệnh nhân tăng nguy cơ nhiễm trùng vì các lý do khác ngoài việc giảm bạch cầu trung tính. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính qua trung gian miễn dịch”.)

Các hội chứng giảm bạch cầu trung tính khác nhau được trình bày trong bảng theo trạng thái dự trữ tủy xương (bảng 5). Một số rối loạn xuất hiện trong nhiều hơn một danh mục. Ví dụ, giảm bạch cầu trung tính sau nhiễm trùng thường có dự trữ tủy bình thường, nhưng không phải lúc nào cũng vậy. Việc phân loại giảm bạch cầu trung tính theo trạng thái dự trữ tủy xương mang lại mối liên hệ cơ chế với khuynh hướng nhiễm trùng và có ảnh hưởng nhất định đến điều trị. Bệnh nhân bị suy giảm dự trữ có khả năng hưởng lợi từ việc điều trị bằng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF), trong khi tác nhân này không mang lại lợi ích cho bệnh nhân có tủy xương bình thường. Các triệu chứng lâm sàng được ghi chú trong bảng (bảng 4) có thể giúp bác sĩ đánh giá khả năng đưa bạch cầu trung tính đến mô, từ đó suy ra mức độ dự trữ tủy xương. Ví dụ:

  • Nếu bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính có áp xe rõ ràng hoặc dịch tiết mủ, họ có khả năng đưa bạch cầu trung tính đến mô và tủy xương thường ở mức bình thường.
  • Sự hiện diện của các vết loét niêm mạc và viêm lợi nghiêm trọng gợi ý sự mất khả năng đưa bạch cầu trung tính đến mô. Tuy nhiên, các rối loạn miễn dịch cũng có thể gây ra các tổn thương tương tự ngay cả khi dự trữ tủy hoàn toàn bình thường. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính qua trung gian miễn dịch”.)

Ý nghĩa của tình trạng giảm bạch cầu trung tính

Ngoài vấn đề khuynh hướng nhiễm trùng, giảm bạch cầu trung tính có thể là dấu hiệu của một rối loạn hệ thống tiềm ẩn (bảng 6). Khi tình trạng này được phát hiện trong quá trình đánh giá một bệnh nhân sốt, khuynh hướng nhiễm trùng là vấn đề ưu tiên. Tuy nhiên, giảm bạch cầu trung tính thường được phát hiện tình cờ qua xét nghiệm công thức máu vì những lý do khác. Cách tiếp cận đối với những bệnh nhân này được phác thảo dưới đây.

CÁC BIẾN THỂ BÌNH THƯỜNG

Một số cá nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) <1500/microL mà không hề có các đợt nhiễm trùng tái phát hoặc nghiêm trọng, không có các tình trạng giảm tế bào máu khác, hay bệnh lý kèm theo nào khác 2. Một nguyên nhân gây ra tình trạng di truyền này được gọi là “Số lượng bạch cầu trung tính liên quan đến kiểu hình Duffy-null” (Duffy-null associated neutrophil count – DANC), mặc dù vẫn còn nhiều thuật ngữ khác được sử dụng. Các biến thể bình thường trong chỉ số ANC cũng được ghi nhận có liên quan đến tính đa hình ở các gen khác.

Các biến thể bình thường trong chỉ số ANC thường gặp nhất ở người gốc Phi, cũng như người Do Thái Sephardic, người Tây Ấn, người Yemen, người Hy Lạp và người Ả Rập. Chúng tôi ưu tiên sử dụng thuật ngữ DANC; trước đây tình trạng này được gọi là giảm bạch cầu trung tính cơ địa (constitutional neutropenia) hoặc giảm bạch cầu trung tính lành tính theo dân tộc (benign ethnic neutropenia), nhưng việc sử dụng từ “giảm bạch cầu trung tính” có thể gây hiểu lầm tai hại về một bệnh lý thực sự 2 hoặc nguy cơ nhiễm trùng. Biến thể bình thường này không liên quan đến các nhiễm trùng tái phát hay bất thường, không đi kèm các tình trạng giảm dòng tế bào khác, các dấu hiệu thực thể, hay các nguyên nhân gây giảm tế bào máu khác (ví dụ: thuốc, lạm dụng rượu, bệnh gan, các bệnh tự miễn).

Các nguyên nhân di truyền của các biến thể ANC bao gồm:

  • DANC (kiểu hình Duffy null [Fy(a-b-)]): DANC được đặc trưng bởi mức ANC <1500/microL, nhưng không có ý nghĩa lâm sàng và không làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. DANC liên quan đến tình trạng đồng hợp tử của rs2814778, một đa hình đơn nucleotide (SNP) của gen ACKR1 (thụ thể chemokine không điển hình 1 – ACKR1) 3. SNP này là alen ACKR1 chiếm ưu thế ở người da đen 4. Chỉ số ANC <1500/microL được tìm thấy ở 25 đến 50% người gốc Phi tại Hoa Kỳ, so với <1% ở người gốc Âu hoặc gốc Á. Kiểu hình Fy(a-b-) có tính bảo vệ chống lại bệnh sốt rét và phổ biến ở những người có tổ tiên vùng cận Sahara và Ả Rập như một đặc điểm có lợi.
  • CXCL2/CXCR2: SNP rs9131 của chemokine CXCL2 có liên quan đến mức ANC thấp hơn 5; các biến thể hiếm gặp của thụ thể CXCR2 cũng liên quan đến số lượng bạch cầu trung tính thấp hơn 6.
  • TCIRG1: Các biến thể hiếm gặp của TCIRG1 (ví dụ: rs587779413) có thể liên quan đến ANC thấp, nhưng một biến thể đơn nucleotide khác (c.2206C>A, p.Arg736Ser, rs587779413) lại liên quan đến giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng 7. Các đột biến đồng hợp tử hoặc đột biến kép của TCIRG1 có thể gây bệnh cốt đá (osteopetrosis) 7,8.

PHÂN LOẠI VÀ NGUYÊN NHÂN CỦA GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH ĐƠN ĐỘC

Nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính đơn độc có thể được phân loại theo cơ chế hoặc tác nhân gây bệnh. Tình trạng này bắt nguồn từ bốn cơ chế cơ bản: giảm sản xuất, tạo bạch cầu hạt không hiệu quả, sự tái phân phối các tế bào đa nhân (PMN) từ máu tuần hoàn sang nội mạc mạch máu hoặc các kho dự trữ ở mô, hoặc tăng phá hủy ở ngoại vi. Việc xác nhận một trong các cơ chế này đòi hỏi các nghiên cứu về động học bạch cầu, sử dụng nuôi cấy tủy xương, đánh dấu phóng xạ PMN trong máu và các thiết bị theo dõi khác thường không sẵn có ngoài phạm vi phòng thí nghiệm nghiên cứu. (Xem “Cách tiếp cận bệnh nhân người lớn bị giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, mục ‘Các cơ chế’.)

Phân loại giảm bạch cầu trung tính theo trạng thái dự trữ tủy xương rất hữu ích khi xem xét về cơ chế gây bệnh và khuynh hướng nhiễm trùng. Tuy nhiên, cách phân loại dựa trên việc giảm bạch cầu trung tính là mắc phải hay bẩm sinh và nhóm theo các nguyên nhân hoặc yếu tố liên quan đã biết sẽ cung cấp một phương pháp thực tiễn để tiếp cận chẩn đoán phân biệt các rối loạn này trong lâm sàng (bảng 6). Mặc dù vậy, có sự chồng lấp lớn giữa các rối loạn được liệt kê, đó là lý do tại sao chúng tôi ưu tiên phân loại dựa trên dự trữ tủy xương. Có một số rối loạn nhất định dẫn đến giảm bạch cầu trung tính với tủy xương có tế bào bình thường, ngừng biệt hóa dòng tủy ở giai đoạn muộn và ít hoặc không có khuynh hướng nhiễm trùng. Những rối loạn này có khả năng là kết quả của sự tương tác giữa các khác biệt di truyền tinh tế và các yếu tố môi trường. Quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào tiền thân trong tủy xương hiện được công nhận là một cơ chế phổ biến đối với nhiều trường hợp giảm bạch cầu trung tính mắc phải và bẩm sinh.

Giảm bạch cầu trung tính mắc phải

Có nhiều nguyên nhân mắc phải gây giảm bạch cầu trung tính, trong đó nhiễm trùng, thuốc và các rối loạn miễn dịch là phổ biến nhất. Như với tất cả các dạng giảm bạch cầu trung tính khác, mức độ nguy hiểm đối với bệnh nhân phụ thuộc vào trạng thái của tủy xương (bảng 5).

Giảm bạch cầu trung tính sau nhiễm trùng

Giảm bạch cầu trung tính do nhiễm trùng có thể là nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm bạch cầu trung tính đơn độc mắc phải. Một loạt các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, virus, ký sinh trùng và rickettsia đều có thể là tác nhân gây bệnh. Trong hầu hết các trường hợp, đặc biệt là với nhiễm virus, tình trạng giảm bạch cầu trung tính chỉ tồn tại trong thời gian ngắn và hiếm khi dẫn đến bội nhiễm vi khuẩn. Các cơ chế bao gồm tái phân phối, khu trú/cô lập tế bào và sự phá hủy bởi các kháng thể lưu hành. Virus viêm gan B, virus Epstein-Barr và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) có thể liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và kéo dài hơn. (Xem “Nguyên nhân nhiễm trùng gây giảm bạch cầu trung tính”.)

Giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt do thuốc

Giảm bạch cầu trung tính do thuốc xảy ra như một phản ứng quá mẫn đặc ứng và là nguyên nhân phổ biến thứ hai. Tỷ lệ thực tế của tình trạng này chưa được xác định rõ; tỷ lệ mắc bệnh mất bạch cầu hạt (agranulocytosis) hiếm gặp và nghiêm trọng hơn dao động từ khoảng 1 đến 10 ca trên một triệu dân mỗi năm. Định nghĩa thông thường loại trừ các tác nhân gây độc tế bào đã biết và yêu cầu thuốc phải được sử dụng trong vòng bốn tuần trước khi khởi phát giảm bạch cầu trung tính. Các loại thuốc có nguy cơ cao nhất gây giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng bao gồm clozapine, các thionamide (thuốc kháng giáp) và sulfasalazine (bảng 7). Các loại thuốc này dường như gây giảm bạch cầu trung tính thông qua cơ chế phá hủy miễn dịch các bạch cầu trung tính lưu hành bởi các kháng thể phụ thuộc thuốc hoặc do thuốc gây ra, hoặc do tác động độc trực tiếp lên các tế bào tiền thân dòng hạt trong tủy xương. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt do thuốc”.)

Giảm bạch cầu trung tính do dinh dưỡng

Tình trạng giảm bạch cầu trung tính và suy tủy xương có thể xuất hiện trong trường hợp thiếu hụt nghiêm trọng vitamin B12, folate và đồng.

Thiếu hụt vitamin B12 và folate, cũng như các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh liên quan đến vitamin B12, vốn được biết đến rộng rãi với mối liên hệ với tình trạng giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu 9. Thiếu hụt các loại vitamin này do chế độ ăn uống khá hiếm gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên. Tuy nhiên, chẩn đoán này nên được xem xét ở những trẻ mắc bệnh mạn tính, đặc biệt là những trẻ thường xuyên hoặc nằm viện kéo dài, hoặc mắc các hội chứng kém hấp thu bao gồm hội chứng ruột ngắn. Không nên loại trừ chẩn đoán chỉ vì bệnh nhân đang được cung cấp vitamin qua các dung dịch nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa (parenteral nutrition). Nhu cầu thực tế đối với các loại vitamin này ở bệnh nhân nặng vẫn chưa được xác định rõ, vì vậy tốt nhất là cần theo dõi tình trạng thiếu hụt. Thiếu hụt vitamin B12 cũng có thể gặp ở trẻ sơ sinh bú mẹ hoàn toàn có mẹ bị thiếu hụt vitamin B12. Việc chẩn đoán thiếu hụt vitamin B12 đặc biệt quan trọng vì chậm phát triển nghiêm trọng có thể xảy ra nếu không được điều trị kịp thời.

Cách tốt nhất để chẩn đoán thiếu hụt vitamin B12 và folate là đo nồng độ của chúng trong huyết thanh. Nếu cần thiết, kết quả có thể được xác nhận bằng cách xét nghiệm axit methylmalonic và/hoặc homocysteine, như đã được mô tả riêng biệt. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán thiếu hụt vitamin B12 và folate”, mục ‘Đánh giá chẩn đoán’.)

Thiếu hụt đồng dẫn đến giảm ceruloplasmin là một nguyên nhân được công nhận rõ ràng gây giảm bạch cầu trung tính đơn độc cũng như giảm ba dòng tế bào máu. Mặc dù ít khi được nghĩ đến, tình trạng này không hiếm gặp ở trẻ em mắc hội chứng ruột ngắn đang được nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa, bệnh nhân mắc hội chứng kém hấp thu và sau phẫu thuật nối tắt dạ dày. Thiếu hụt đồng có thể gây ra hình ảnh tủy xương không thể phân biệt được với hội chứng rối loạn sinh tủy. Đặc biệt ở trẻ nhỏ được hỗ trợ hoàn toàn qua đường tĩnh mạch, đồng thường bị loại bỏ khỏi dung dịch truyền và không được bổ sung lại, dẫn đến thiếu hụt 10-13. Bệnh nhân nặng nằm viện kéo dài nên được sàng lọc các thiếu hụt này nếu xuất hiện tình trạng giảm bạch cầu trung tính, ngay cả khi đang được nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa. (Xem “Tổng quan về các nguyên tố vi lượng trong chế độ ăn”, mục ‘Đồng’.)

Các rối loạn miễn dịch nguyên phát

Các kháng thể kháng bạch cầu trung tính làm trung gian cho sự phá hủy bạch cầu trung tính thông qua cơ chế cô lập các tế bào đã được opsonin hóa tại lách hoặc thông qua hiện tượng ly giải bạch cầu trung tính qua trung gian bổ thể. Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch có thể xuất hiện dưới dạng một hội chứng đặc hiệu dòng tủy hoặc kết hợp với các tình trạng giảm tế bào máu khác. Các kháng thể kháng bạch cầu trung tính tham gia vào cơ chế bệnh sinh của tình trạng giảm bạch cầu trung tính gây ra bởi một số bệnh nhiễm trùng, phơi nhiễm thuốc và thiếu hụt miễn dịch. Ngoài ra, còn có các rối loạn miễn dịch nguyên phát đặc hiệu được đặc trưng bởi tình trạng giảm bạch cầu trung tính và sự sản sinh kháng thể kháng bạch cầu trung tính.

Việc đánh giá các trường hợp giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch có thể đặc biệt phức tạp, bởi vì khuynh hướng nhiễm trùng có thể liên quan đến rối loạn miễn dịch nền nhiều hơn là do tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Vì vậy, trong khi các rối loạn miễn dịch có thể gây giảm bạch cầu trung tính qua trung gian kháng thể, chúng cũng có thể đi kèm với viêm mạch, dẫn đến các vết loét niêm mạc. Chúng tôi từng ghi nhận các triệu chứng ở miệng biến mất hoàn toàn sau khi điều trị tình trạng viêm mạch nền mà không làm thay đổi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC), chứng tỏ rằng viêm niêm mạc và giảm bạch cầu trung tính không liên quan đến nhau. Thông thường, giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch có dự trữ tủy xương bình thường (bảng 5). Các rối loạn này được thảo luận chi tiết riêng biệt và sẽ chỉ được tóm tắt ở đây (xem “Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch”):

  • Giảm bạch cầu trung tính đồng miễn dịch ở trẻ sơ sinh: Tình trạng này có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh do sự truyền qua nhau thai các kháng thể immunoglobulin G (IgG) nhắm vào các kháng nguyên đặc hiệu trên bạch cầu trung tính được di truyền từ người cha. Cơ chế bệnh sinh của rối loạn này tương tự như bệnh tan máu do yếu tố Rh, ngoại trừ việc nó có thể xảy ra ngay từ lần mang thai đầu tiên 14. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính thường được ghi nhận ở một trẻ sơ sinh khỏe mạnh. Hầu hết trẻ chỉ bị giảm bạch cầu trung tính nhẹ với thời gian trung bình là bảy tuần, nhưng tình trạng giảm từ trung bình đến nặng cũng có thể xảy ra. Giảm bạch cầu trung tính thoáng qua ở trẻ sơ sinh là do sự truyền qua nhau thai các kháng thể có độ đặc hiệu rộng từ những người mẹ có tiền sử hoặc đang mắc bệnh giảm bạch cầu trung tính tự miễn. Tình trạng này thường nhẹ và tự hết sau vài tuần 15.
  • Giảm bạch cầu trung tính với dự trữ tủy xương đầy đủ: Tình trạng này thường xảy ra ở trẻ sơ sinh và trẻ em <3 tuổi và đi kèm với mức độ giảm bạch cầu trung tính từ nhẹ đến trung bình; rối loạn này còn được gọi là giảm bạch cầu trung tính tự miễn mạn tính, giảm bạch cầu trung tính tự miễn nguyên phát và giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ 16-18. Hiện tượng tự thuyên giảm (cùng với sự biến mất của các tự kháng thể) trong vòng hai đến ba năm sau khi khởi phát là phổ biến và nhiều trẻ không bị nhiễm trùng nghiêm trọng dù có rất ít hoặc không cần can thiệp y tế. Khởi phát rối loạn này sau ba tuổi ít có khả năng tự thuyên giảm hơn và tình trạng giảm bạch cầu trung tính thường là dấu hiệu báo trước cho sự phát triển của một rối loạn miễn dịch nền 19. Dạng giảm bạch cầu trung tính khởi phát muộn này có chung một số đặc điểm với giảm bạch cầu trung tính tự miễn thứ phát, vốn thường xuất hiện ở tuổi trưởng thành và liên quan đến bệnh tự miễn, bệnh ác tính dòng lympho, thuốc hoặc nhiễm virus 20,21.
  • Giảm bạch cầu trung tính mạn tính vô căn: Thuật ngữ giảm bạch cầu trung tính mạn tính vô căn, còn được gọi là giảm bạch cầu trung tính mạn tính lành tính, được sử dụng để mô tả tình trạng giảm bạch cầu trung tính mạn tính mà không rõ nguyên nhân. Trái ngược với giảm bạch cầu trung tính tự miễn – vốn là bệnh lý chủ yếu ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, giảm bạch cầu trung tính mạn tính vô căn có xu hướng xảy ra ở cuối thời thơ ấu hoặc tuổi trưởng thành và không tự thuyên giảm. Các bất thường về huyết thanh học và bằng chứng về sự sản sinh kháng thể được tìm thấy ở 30 đến 40% bệnh nhân. Những bệnh nhân này thường có tiến triển bệnh lành tính bất kể mức độ giảm bạch cầu trung tính. Sự hiện diện của dự trữ tủy xương bình thường có thể giải thích lý do không có các tình trạng nhiễm trùng đáng kể. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch”, mục ‘Giảm bạch cầu trung tính mạn tính vô căn’.)
  • Bất sản dòng bạch cầu đơn thuần: Đây là một rối loạn hiếm gặp đặc trưng bởi sự biến mất hoàn toàn của mô tạo bạch cầu hạt khỏi tủy xương. Bệnh thường liên quan đến u tuyến ức và do sự hiện diện của hoạt tính ức chế GM-CFU qua trung gian kháng thể. Những bệnh nhân này không có dự trữ tủy và có nguy cơ nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch”, mục ‘Bất sản dòng bạch cầu đơn thuần’.)
  • Các rối loạn tự miễn khác: Các rối loạn miễn dịch khác liên quan đến giảm bạch cầu trung tính bao gồm tăng bạch cầu lympho T-gamma (hội chứng tế bào lympho hạt lớn) và hội chứng Felty. Trong rối loạn trước, tủy xương bị thâm nhiễm bởi các tế bào lympho hạt lớn (LGL), thường do sự tăng sinh dòng vô tính của các tế bào T gây độc và thường đi kèm với viêm khớp dạng thấp. Bệnh lý LGL có dự trữ tủy xương giảm rõ rệt cũng như các thành phần viêm mạch tự miễn. (Xem “Bệnh bạch cầu dòng lympho hạt lớn trong viêm khớp dạng thấp” và “Điều trị bệnh bạch cầu dòng lympho hạt lớn”.)
  • Hoạt hóa bổ thể: Việc máu tiếp xúc với các màng nhân tạo, như trong chạy thận nhân tạo và oxy hóa qua màng ngoài cơ thể (ECMO), có thể dẫn đến hoạt hóa bổ thể in vivo. Bổ thể thường được sản sinh theo con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển và gây ra hiện tượng kết tụ bạch cầu trung tính cũng như bám dính vào bề mặt nội mạc, thường xảy ra ở phổi. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính và các triệu chứng tim phổi thường xuất hiện ngay sau khi tiếp xúc với màng. Biến chứng này có thể được phòng ngừa trong quá trình chạy thận nhân tạo bằng cách sử dụng các màng tương thích sinh học. (Xem “Các phản ứng với màng lọc thận”.)

Cường lách

Lách to do bất kỳ nguyên nhân nào cũng có thể dẫn đến giảm bạch cầu trung tính do sự bắt giữ tại lách 22. Mức độ nghiêm trọng của tình trạng giảm bạch cầu trung tính liên quan đến kích thước của lách và hiếm khi đủ lớn để dẫn đến nhiễm trùng nặng. Có những thông tin mang tính giai thoại cho thấy khả năng của yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF) và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt – đại thực bào (GM-CSF) trong việc cải thiện số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính liên quan đến cường lách nặng 23,24. Tuy nhiên, phương pháp điều trị này không được chỉ định trong tình huống này và từng ghi nhận nguy cơ gây lách to và vỡ lách 25. (Xem “Lách to và các rối loạn lách khác ở người lớn”, mục ‘Cường lách’.)

Các rối loạn tủy xương

Một số bệnh lý ảnh hưởng đến tủy xương có liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính (bảng 6). Trong hầu hết các trường hợp, chẳng hạn như thiếu máu bất sản, các bệnh bạch cầu, hội chứng rối loạn sinh tủy và tình trạng sau hóa trị, giảm bạch cầu trung tính không phải là một khiếm khuyết đơn độc mà thường đi kèm với các mức độ thiếu máu và giảm tiểu cầu khác nhau. Việc kiểm tra phết máu ngoại vi và chọc hút tủy xương kèm sinh thiết được chỉ định khi có nhiều hơn một dòng tế bào bị ảnh hưởng.

Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh

Các tình trạng giảm bạch cầu trung tính nguyên phát hiếm gặp có thể xảy ra. Khi kết hợp với các đợt nhiễm trùng tái phát nghiêm trọng, giống như trong các trường hợp giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng, bệnh có thể được điều trị thành công bằng các yếu tố tăng trưởng tạo máu. Các hội chứng này bao gồm mất bạch cầu hạt nghiêm trọng ở trẻ nhũ nhi, hội chứng giữ tủy (myelokathexis), hội chứng Shwachman-Diamond-Oski, hội chứng Chediak-Higashi và loạn sản lưới (reticular dysgenesis). Chẩn đoán được thực hiện bằng cách kiểm tra tủy xương, qua đó cho thấy tình trạng giảm sản dòng tủy. Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh cũng có thể gặp trong một số rối loạn chuyển hóa bẩm sinh như bệnh tích lũy glycogen và trong một số tình trạng suy giảm miễn dịch nguyên phát. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh” và “Hội chứng Shwachman-Diamond”.)

Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ được đặc trưng bởi các đợt nhiễm trùng miệng tái phát và sự dao động đều đặn trong số lượng bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan, tế bào lympho và hồng cầu lưới trong máu với chu kỳ khoảng 21 ngày. Bệnh thường khởi phát ở thời thơ ấu như một hội chứng gia đình, nhưng cũng có một nhóm bệnh nhân khởi phát ở tuổi trưởng thành. Điều trị chủ yếu là hỗ trợ, trong đó G-CSF tỏ ra hiệu quả trong việc phòng ngừa nhiễm trùng và giảm triệu chứng. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ”.)

Thiếu hụt myeloperoxidase

Trong nhiều phòng xét nghiệm lâm sàng, bạch cầu trung tính được nhận diện trên công thức bạch cầu dựa vào kết quả dương tính với myeloperoxidase. Do đó, những bệnh nhân bị thiếu hụt myeloperoxidase có thể bị đánh giá sai là mắc tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng. Chủ đề này được thảo luận riêng biệt. (Xem “Thiếu hụt myeloperoxidase và các khiếm khuyết enzyme bạch cầu khác gây suy giảm miễn dịch”, mục ‘Thiếu hụt myeloperoxidase’.)

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Nhiễm trùng tái phát là hậu quả quan trọng duy nhất của tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Tuy nhiên, các dấu hiệu điển hình của nhiễm trùng có thể không rõ ràng ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính. Điều này đặc biệt đúng ở những bệnh nhân bị giảm sản tủy xương, những người không có khả năng đáp ứng với nhiễm trùng. Trong bối cảnh này, hình ảnh X-quang có thể không cho thấy viêm phổi, hoặc bệnh nhân có thể không biểu hiện cảm giác đau khu trú khi có tình trạng tạng rỗng bị vỡ sớm.

Khuynh hướng nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính đã được thảo luận và có liên quan đến mức độ giảm bạch cầu trung tính (bảng 2) cũng như nguyên nhân gây ra tình trạng này (bảng 5). Các vị trí nhiễm trùng phổ biến bao gồm khoang miệng và niêm mạc, da, và đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, kéo dài, có thể xảy ra nhiễm trùng hệ thống ở phổi và trong máu. Hệ vi khuẩn nội sinh là các tác nhân gây bệnh phổ biến nhất.

Tình trạng loét tái phát ở miệng hoặc niêm mạc miệng khi có giảm bạch cầu trung tính đáng kể có thể cho thấy khả năng sản xuất bạch cầu trung tính không đầy đủ. Tương tự, viêm lợi trong bối cảnh giảm bạch cầu trung tính mạn tính có thể là dấu hiệu duy nhất cho thấy dự trữ tủy xương đã bị suy giảm. Ngược lại, sự hiện diện của dịch tiết mủ hoặc ổ áp xe dẫn lưu gợi ý rằng bệnh nhân vẫn có khả năng sản xuất bạch cầu trung tính (bảng 2 và bảng 3).

Nguy cơ nhiễm trùng

Trong một nghiên cứu kinh điển về bệnh nhân bạch cầu cấp được công bố năm 1966, vốn áp dụng cho tình trạng giảm bạch cầu trung tính kèm suy giảm dự trữ tủy xương, mối liên hệ giữa tần suất nhiễm trùng với mức độ và thời gian giảm bạch cầu đã được đánh giá qua 733 đợt giảm bạch cầu trung tính mức độ trung bình (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối [ANC] dưới 1000/microL) và 125 đợt giảm bạch cầu trung tính nặng (ANC dưới 100/microL) 26. Các trường hợp nhiễm trùng được xác định xảy ra ở 80% bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng trong vòng hai tuần sau khởi phát và lên đến 100% ở tuần thứ ba.

Những mối liên hệ này có thể được minh họa qua các quan sát sau:

  • Bệnh nhân có ANC <500/microL do hóa trị liệu, suy tủy hoặc cạn kiệt tủy xương đều có nguy cơ cao mắc các bệnh nhiễm trùng vi khuẩn bùng phát 26-28. Điều này đặc biệt đúng ở bệnh nhân ung thư có ANC <100/microL kéo dài hơn năm ngày 29. Nguồn gốc của sự xâm nhập vi khuẩn vào máu là tình trạng viêm niêm mạc do hóa trị và tổn thương lớp niêm mạc đường tiêu hóa.
  • Nhiều nỗ lực đã được thực hiện để xác định các bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kèm sốt có nguy cơ nhiễm khuẩn huyết thấp hơn. Trong một nghiên cứu nhi khoa trên 161 bệnh nhân trải qua 509 đợt sốt và giảm bạch cầu trung tính, các triệu chứng như ớn lạnh hoặc hạ huyết áp, nhu cầu hồi sức dịch, hoặc chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu hoặc lymphoma có liên quan đến xác suất cấy máu dương tính cao hơn 30. Những trẻ không có dấu hiệu nhiễm khuẩn huyết ban đầu, cắt sốt nhờ kháng sinh và có ANC ≥100/microL sau 48 giờ nằm viện thường có nguy cơ biến chứng thấp.
  • Nguy cơ thấp hơn ở những bệnh nhân AIDS bị giảm bạch cầu trung tính, trong đó độc tính của thuốc hoặc bệnh tự miễn có thể là nguyên nhân. Nguy cơ nhiễm trùng vi khuẩn trở nên đáng kể khi ANC dưới 750 đến 1000/microL 31,32. Trong một loạt nghiên cứu trên 2047 bệnh nhân nhiễm HIV, nguy cơ mắc nhiễm trùng vi khuẩn cần nhập viện xảy ra ở mức ANC dưới 750/microL và tăng dần khi ANC giảm xuống dưới mức này (hình 1) 31. (Xem “Nguyên nhân nhiễm trùng gây giảm bạch cầu trung tính”, mục ‘HIV’.)
  • Trẻ em mắc bệnh giảm bạch cầu trung tính mạn tính lành tính có thể có ANC dưới 200/microL trong nhiều tháng hoặc nhiều năm mà vẫn không mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng 33. Tương tự, một số người lớn bị giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch có chỉ số ANC giảm sâu nhưng không bao giờ xuất hiện các đợt nhiễm trùng 34. Trong cả hai tình huống này, tủy xương thường cho thấy quá trình biệt hóa bạch cầu hạt bình thường đến giai đoạn tế bào hậu tủy (metamyelocyte) hoặc bạch cầu đũa (band form), nhưng thiếu hụt các tế bào đa nhân (PMN). Hình ảnh tủy xương này được gọi là “ngừng biệt hóa” (maturational arrest).
  • Những trẻ có vẻ ngoài khỏe mạnh với tình trạng giảm bạch cầu trung tính thoáng qua, đặc biệt là thời gian ngắn, cũng có nguy cơ nhiễm trùng thấp. Trong một nghiên cứu trên 119 trẻ, biến chứng nhiễm trùng xảy ra ở 4 trong số 36 bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài hơn 30 ngày (hai trường hợp viêm miệng, một trường hợp viêm mô tế bào và một trường hợp viêm phổi), nhưng không xảy ra ở bất kỳ bệnh nhân nào có thời gian giảm bạch cầu ngắn hơn 35.

Ngoài sự khác biệt về khả năng dự trữ của tủy xương, một số yếu tố khác cũng có thể góp phần làm thay đổi nguy cơ nhiễm trùng. Nhiều bệnh nhân mắc các dạng giảm bạch cầu trung tính mạn tính có số lượng bạch cầu đơn nhân (monocyte) trong máu bình thường hoặc tăng. Bạch cầu đơn nhân là các tế bào thực bào hoạt động giống như bạch cầu trung tính và các dạng bạch cầu đũa, có lẽ góp phần vào sự thiếu tương quan giữa chỉ số ANC và nguy cơ nhiễm trùng 36,37. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính liên quan đến suy giảm miễn dịch nền có thể có dự trữ tủy bình thường nhưng nguy cơ nhiễm trùng tăng cao do không thể tạo ra các kháng thể bảo vệ hoặc do tổn thương hàng rào niêm mạc thứ phát sau viêm mạch.

Một điểm khác biệt nữa là khả năng đưa bạch cầu trung tính đến các mô trong tình trạng giảm bạch cầu trung tính mạn tính nghiêm trọng dường như lớn hơn so với tình trạng giảm bạch cầu trung tính cấp tính do hóa trị có cùng mức độ 29,38. Hơn nữa, sự hồi phục của bạch cầu trung tính tại các vị trí mô được ghi nhận rõ rệt trước khi thấy trong máu 38. Những quan sát này chỉ ra rằng chỉ số ANC không phải lúc nào cũng phản ánh chính xác khả năng cung cấp bạch cầu trung tính tại các mô hoặc cơ quan đang bị nhiễm trùng.

Các tác nhân gây bệnh cụ thể liên quan đến giảm bạch cầu trung tính

Các tác nhân gây bệnh cụ thể được phân lập từ những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính bị nhiễm trùng gần như hoàn toàn là vi khuẩn sinh mủ hoặc vi khuẩn đường ruột, hoặc một số loại nấm (ví dụ: các loài Candida). Thông thường, đây là các vi khuẩn nội sinh, bao gồm Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng) từ da và các vi khuẩn Gram âm từ đường tiêu hóa và tiết niệu. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính đơn độc không làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng do virus hoặc ký sinh trùng. (Xem “Nhiễm Candida máu ở người lớn: Dịch tễ học, vi sinh học và cơ chế bệnh sinh”.)

Các vị trí nhiễm trùng phổ biến bao gồm khoang miệng và niêm mạc, da, vùng quanh trực tràng và cơ quan sinh dục. Với tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng kéo dài, nhiễm trùng hệ thống có thể xảy ra kèm theo nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng phổi và đường tiêu hóa. Bệnh nhân dùng kháng sinh phổ rộng trong hai tuần hoặc lâu hơn trong khi bị giảm bạch cầu trung tính sẽ dễ bị nhiễm vi khuẩn đường ruột và/hoặc nấm hơn, trong khi bệnh nhân có đặt ống thông tĩnh mạch hoặc các dị vật khác có nhiều khả năng bị nhiễm các loại tụ cầu khuẩn không tiết coagulase (coagulase-negative staphylococci).

Một nghiên cứu đã đánh giá sự phân bố của các vi sinh vật trong 909 đợt nhiễm khuẩn huyết và kết quả liên quan ở 799 bệnh nhân ung thư bị sốt và giảm bạch cầu trung tính 29. Trong số các đợt nhiễm khuẩn huyết, 46% do vi khuẩn Gram dương, 42% do vi khuẩn Gram âm và 12% là nhiễm đa vi khuẩn. Nhiễm trùng tại một vị trí khác ngoài máu đơn thuần được ghi nhận trong 242 đợt; các vị trí tổn thương bao gồm phổi (khoảng 40%), da và mô mềm (khoảng 30%), đường tiết niệu, xoang và vùng họng miệng, hệ xương, đường ruột, màng não và nội tâm mạc 29. Nhìn chung, tỷ lệ đáp ứng ban đầu và cuối cùng đều tốt khi nhiễm trùng do một loại vi sinh vật gây ra, và kém thuận lợi hơn khi nhiễm trùng do nhiều hơn một loại vi sinh vật gây ra.

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Bước đầu tiên trong việc tiếp cận bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính là xác nhận chẩn đoán. Việc xem xét lại phết máu ngoại vi nhuộm Wright-Giemsa sẽ giúp xác nhận tình trạng giảm số lượng bạch cầu trung tính. Trong tất cả các trường hợp công thức bạch cầu được thực hiện bằng máy đếm tự động, cần phải làm lại bằng phương pháp thủ công. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính giả (pseudoneutropenia) có thể xảy ra nếu mẫu máu để quá lâu, hoặc trong trường hợp có bệnh lý tăng paraprotein máu và khi sử dụng một số loại thuốc chống đông có thể gây kết tụ tế bào.

Vì hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính mắc phải đều mang tính chất thoáng qua, việc theo dõi công thức máu trong khoảng 8 đến 12 tuần thường là hướng xử trí tối ưu nếu bệnh nhân không có các yếu tố lâm sàng quan trọng nào khác. Phương pháp theo dõi những bệnh nhân này được thể hiện trong lưu đồ (lưu đồ 1). Lưu đồ này áp dụng được cho bệnh nhân ở mọi lứa tuổi, bao gồm cả người lớn. Đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính đơn độc (nhẹ hoặc nặng) mà không đi kèm bất kỳ dấu hiệu lâm sàng bất thường nào, việc thực hiện xét nghiệm công thức máu định kỳ với khoảng cách thời gian tăng dần là cách tiếp cận hợp lý nhất. Chúng tôi cũng khuyến cáo nên theo dõi thêm tốc độ máu lắng. Việc tăng tốc độ máu lắng ở một bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, dù không có các dấu hiệu lâm sàng khác, có thể là chỉ dấu của tình trạng viêm sâu bên trong và gợi ý một loại giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng hơn. Theo mô hình này, nếu bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng lâm sàng liên quan đến giảm bạch cầu trung tính hoặc có sự thay đổi ở các dòng tế bào khác trong công thức máu, cần phải tiến hành đánh giá toàn diện.

Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

Chẩn đoán phân biệt tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bao gồm giảm bạch cầu trung tính đồng miễn dịch ở trẻ sơ sinh, giảm bạch cầu trung tính tự miễn, giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng (SCN), hội chứng Shwachman-Diamond-Oski và giảm bạch cầu trung tính chu kỳ.

Tình trạng giảm bạch cầu trung tính từ nhẹ đến trung bình thoáng qua có thể do nhiều bệnh nhiễm virus thường gặp trong thời thơ ấu gây ra, bao gồm virus hợp bào hô hấp (RSV), cúm A và B, parvovirus, virus Epstein-Barr (EBV) và virus herpes ở người 6 (HHV6). Trong hầu hết các trường hợp, giảm bạch cầu trung tính xuất hiện trong vài ngày đầu của bệnh do virus và kéo dài từ ba đến tám ngày 1. (Xem mục ‘Giảm bạch cầu trung tính sau nhiễm trùng’ ở trên.)

Giảm bạch cầu trung tính đồng miễn dịch chỉ xảy ra ở trẻ sơ sinh và biểu hiện dưới dạng giảm bạch cầu trung tính từ trung bình đến nghiêm trọng, thường xuất hiện ngay từ lần mang thai đầu tiên. Rối loạn này là do các kháng thể kháng bạch cầu trung tính được truyền từ mẹ sang con, như đã thảo luận riêng biệt. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch”.)

Giảm bạch cầu trung tính tự miễn (“giảm bạch cầu trung tính lành tính”) không liên quan đến nhiễm trùng nghiêm trọng tái phát và thường xảy ra ở độ tuổi từ 5 đến 15 tháng, mặc dù phạm vi tuổi có thể từ một tháng đến tuổi trưởng thành. Mặc dù không phổ biến, một số ít bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính tự miễn có các đặc điểm điển hình của SCN và việc chẩn đoán phân biệt cuối cùng được thực hiện thông qua chọc hút tủy xương và các nghiên cứu di truyền. Giảm bạch cầu trung tính tự miễn được thảo luận riêng biệt. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch”.)

Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng (SCN) rất hiếm gặp, được đặc trưng bởi các đợt nhiễm trùng nặng trong tháng đầu đời, không có hiện tượng tự thuyên giảm, và tình trạng ngừng biệt hóa dòng tủy ở giai đoạn nguyên bào tủy (promyelocyte), như đã thảo luận riêng biệt. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”.)

Hội chứng Shwachman-Diamond-Oski rất hiếm gặp, được đặc trưng bởi suy tụy ngoại tiết, loạn dưỡng xương ở vùng hành xương, giảm bạch cầu trung tính kèm theo hoặc không kèm theo giảm tiểu cầu, và/hoặc thiếu máu, như đã thảo luận riêng biệt. (Xem “Hội chứng Shwachman-Diamond”.)

Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ rất hiếm gặp, với đặc điểm điển hình là các đợt giảm bạch cầu kéo dài từ ba đến sáu ngày, xảy ra khoảng mỗi 21 ngày một lần. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách theo dõi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) ba lần mỗi tuần trong khoảng từ sáu đến tám tuần. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ”.)

Trẻ lớn

Nếu trẻ lớn bị giảm bạch cầu trung tính kèm theo thiếu máu, đặc biệt là thiếu máu hồng cầu đẳng sắc hoặc hồng cầu to, hoặc giảm tiểu cầu, cần hội chẩn huyết học ngay lập tức. Ngoài ra, cần thực hiện phết máu ngoại vi và chọc hút tủy xương trừ khi đã xác định rõ nguyên nhân.

Giảm bạch cầu trung tính trong trường hợp không có nhiễm trùng tái phát hoặc kéo dài

Hầu hết các nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính đều lành tính, đặc biệt nếu chỉ số ANC trên 800/microL. Do đó, nên chỉ định theo dõi nếu bệnh nhân không có triệu chứng và không có các đặc điểm lâm sàng đáng kể nào khác, nhất là khi có tiền sử nhiễm virus gần đây hoặc đã sử dụng các loại thuốc được biết là có liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính (bảng 6). Cần chú trọng kiểm tra khoang miệng vì sự hiện diện của viêm lợi hoặc áp xe răng cho thấy bệnh nhân đang bị giảm bạch cầu trung tính có triệu chứng (lưu đồ 1).

Nếu tình trạng giảm bạch cầu trung tính tự hồi phục, bệnh nhân nên được theo dõi trong vòng một năm và thực hiện xét nghiệm công thức máu toàn phần bất cứ khi nào có sốt.

Giảm bạch cầu trung tính mức độ trung bình đến nặng kèm nhiễm trùng tái phát

Chọc hút tủy xương với đánh giá mật độ tế bào và hình thái học sẽ giúp xác định tình trạng ngừng biệt hóa dòng tủy ở giai đoạn muộn hoặc giảm sản dòng tủy. Tình trạng ngừng biệt hóa muộn thường gặp trong giảm bạch cầu trung tính vô căn hoặc tự miễn, phổ biến nhất là có liên quan đến các kháng thể kháng bạch cầu trung tính, cũng như trong các bệnh lý mô liên kết, một số trường hợp giảm bạch cầu trung tính do thuốc và nhiễm trùng mạn tính. Giảm sản dòng tủy là đặc điểm của tình trạng giảm bạch cầu trung tính do độc tính của thuốc, bất sản dòng bạch cầu đơn thuần, tăng bạch cầu lympho T-gamma (hội chứng tế bào lympho hạt lớn), giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng và hội chứng rối loạn sinh tủy.

Đánh giá chẩn đoán cho giảm bạch cầu trung tính đơn độc được liệt kê trong bảng (bảng 8). Mặc dù chọc hút tủy xương thường được coi là bước đầu tiên, chúng tôi ưu tiên trì hoãn xét nghiệm này trừ khi có chỉ định rõ ràng cần thực hiện ngay lập tức. Xét nghiệm này chỉ có giá trị chẩn đoán trong trường hợp ngừng biệt hóa dòng tiền bạch cầu trung tính (progranulocyte) hiếm gặp của bệnh giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng hoặc khi có thâm nhiễm tủy xương. Hầu hết các rối loạn khác đòi hỏi các xét nghiệm khẳng định khác. Vì vậy, chúng tôi ưu tiên thực hiện các xét nghiệm tầm soát bệnh lý mô liên kết và rối loạn dinh dưỡng trước khi kiểm tra tủy xương.

Những bệnh nhân bị nhiễm trùng từng đợt nên được đo chỉ số ANC hai lần mỗi tuần trong ít nhất sáu tuần để xác nhận chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính chu kỳ. Bệnh nhân mắc hội chứng này có mật độ tế bào tủy giảm một tuần trước thời điểm ANC thấp nhất (nadir). Đây là hội chứng hiếm gặp, thường đi kèm với các triệu chứng xuất hiện mỗi 21 ngày và không nên đặt ra chẩn đoán này trừ khi có lý do lâm sàng xác đáng hoặc tiền sử gia đình. Chọc hút tủy xương không giúp ích cho chẩn đoán rối loạn này; xét nghiệm gen ELANE cho kết quả dương tính trong hơn 90% trường hợp. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ”.)

Như đã ghi chú trong bảng (bảng 8), các xét nghiệm cận lâm sàng sau đây có thể được chỉ định:

CÁC KHÍA CẠNH ĐIỀU TRỊ CHUNG

Việc quản lý lâm sàng các tình trạng giảm bạch cầu trung tính phụ thuộc vào nguyên nhân và mức độ giảm bạch cầu, cũng như sự hiện diện của các bệnh lý kèm theo. Bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng với dự trữ tủy xương thấp có nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn huyết, trong khi những bệnh nhân có tủy xương tăng sinh thường chỉ gặp các đợt nhiễm trùng mạn tính hoặc không có biểu hiện nhiễm trùng. (Xem “Tổng quan về các hội chứng sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính”, “Điều trị hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở người lớn mắc bệnh lý huyết học ác tính và người nhận ghép tế bào gốc tạo máu (bệnh nhân nguy cơ cao)”, “Điều trị và phòng ngừa hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ biến chứng thấp”, “Sốt ở trẻ em bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị” và “Quản lý trẻ em bị sốt và giảm bạch cầu trung tính không do hóa trị”, mục ‘Phương pháp quản lý dựa trên nguy cơ’.)

Tất cả các bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính có suy giảm dự trữ tủy xương cần được chăm sóc răng miệng thường xuyên. Viêm lợi mạn tính và viêm miệng tái phát có thể là nguồn gây bệnh đáng kể. Nếu bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính kèm viêm lợi, một số chuyên gia khuyến cáo sử dụng dung dịch súc miệng kháng khuẩn chứa chlorhexidine gluconate; tuy nhiên, loại này khá khó chịu khi sử dụng thường xuyên, bằng chứng về lợi ích chỉ ở mức hạn chế (ví dụ: giảm mảng bám răng, giảm triệu chứng viêm lợi hoặc giảm phát tán vi khuẩn qua không khí) và tồn tại những tác dụng phụ đáng kể (ví dụ: làm ố răng, tiềm ẩn nguy cơ kháng kháng sinh và các phản ứng phản vệ gây tử vong hiếm gặp) 39. Kháng sinh dự phòng nhìn chung không được chỉ định.

Bệnh nhân bị giảm sản tủy xương và/hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng

Nhóm này bao gồm các bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu hoặc giảm sản bạch cầu hạt trong tủy xương. Vấn đề sau có nhiều nguyên nhân, chẳng hạn như thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng, hội chứng Shwachman-Diamond-Oski, bất sản dòng bạch cầu đơn thuần, hội chứng tế bào lympho hạt lớn, và mất bạch cầu hạt do thuốc (dạng độc tính). Cách tiếp cận chung bao gồm các biện pháp dự phòng để hạn chế số lượng và mức độ nghiêm trọng của các đợt nhiễm trùng, cùng với việc điều trị tích cực các ca nhiễm trùng đã xảy ra. Bệnh nhân cũng cần được điều trị bằng kháng sinh tích cực khi có sốt, ngay cả khi không có dấu hiệu nhiễm trùng rõ rệt.

Yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF) nên được chỉ định cho các bệnh nhân có dự trữ tủy xương giảm và đáp ứng kém với kháng sinh. Điều trị bằng G-CSF được chỉ định trong hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng, nhưng thường không cần thiết đối với bệnh nhân mắc hội chứng Shwachman-Diamond-Oski.

Điều trị bằng kháng sinh

Các tác nhân gây nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng thường xuất phát từ đường tiêu hóa hoặc da, có thể dẫn đến tình trạng nhiễm khuẩn huyết bùng phát nhanh chóng. Do đó, bệnh nhân bị sốt kèm giảm bạch cầu trung tính do ức chế tủy cần được điều trị ngay lập tức bằng kháng sinh phổ rộng đường tĩnh mạch sau khi đã cấy các dịch cơ thể, nhằm bao phủ cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm 40.

Nhìn chung, bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) >1000/microL có thể được quản lý ngoại trú, trong khi những người có ANC <500/microL kèm bất sản tủy có thể cần điều trị nội trú bằng kháng sinh đường tĩnh mạch (bảng 2). Các quy trình cách ly ngược thường quy không mang lại lợi ích và còn làm giảm sự tiếp xúc với nhân viên y tế 41,42.

Khi một bệnh nhân nhập viện lần đầu với sốt cao và ANC rất thấp, cần coi bệnh nhân là đối tượng nguy cơ cao và có dự trữ tủy xương không đầy đủ. Lộ trình trong lưu đồ dưới đây là cách tiếp cận được chấp nhận cho những bệnh nhân này (lưu đồ 2). Các phác đồ kháng sinh cụ thể cho những bệnh nhân này có thể được tham khảo riêng biệt. (Xem “Tổng quan về các hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính”, “Điều trị hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở người lớn mắc bệnh lý huyết học ác tính và người nhận ghép tế bào gốc tạo máu (bệnh nhân nguy cơ cao)”, “Điều trị và phòng ngừa hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ biến chứng thấp” và “Sốt ở trẻ em bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị”.)

Hiện nay, người ta thừa nhận rằng ngay cả ở bệnh nhân sau hóa trị, việc quản lý sốt ngoại trú có thể chấp nhận được trong một số trường hợp giới hạn. Nếu có bất kỳ nghi ngờ nào, bệnh nhân nên được nhập viện để theo dõi và điều trị.

Nếu bệnh nhân được xác định thuộc nhóm nguy cơ thấp (bảng 5), họ có thể được quản lý như bất kỳ bệnh nhân nào khác. Không giống như nhóm “nguy cơ thấp” được định nghĩa cho bệnh nhân ung thư, những bệnh nhân này có thể không cần dùng bất kỳ loại kháng sinh nào. Theo định nghĩa, bệnh nhân ung thư bị sốt thuộc nhóm “nguy cơ thấp” đều có dự trữ tủy xương giảm và do đó không nằm trong nhóm nguy cơ thấp của chúng tôi. Ngoài ra, việc phân loại nguy cơ và phương pháp điều trị ung thư cũng hữu ích cho các trường hợp giảm bạch cầu trung tính không do ung thư 43. (Xem “Đánh giá nguy cơ ở người lớn bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị”.)

Việc theo dõi nồng độ protein phản ứng C (CRP) và tốc độ máu lắng (ESR) hàng ngày hoặc cách ngày trong quá trình điều trị cấp tính có thể rất hữu ích, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính nặng đã xác định. Thông thường, các kết quả cấy khuẩn đều âm tính và việc điều trị hoàn toàn là theo kinh nghiệm. Đáp ứng nhanh có thể cho thấy kháng sinh lựa chọn đã phù hợp; ngược lại, đáp ứng kém hoặc chỉ số ESR tăng lên sau khi đã có đáp ứng có thể là dấu hiệu cho thấy cần phải thay đổi kháng sinh.

Nên tiếp tục dùng kháng sinh trong vài ngày sau khi đã hết sốt và tốc độ máu lắng trở về bình thường. Nếu ANC đã tăng trên 500/microL qua vài lần đo, có thể ngừng kháng sinh miễn là không có ổ nhiễm trùng rõ ràng nào được phát hiện 40. Nếu sốt vẫn tiếp diễn hoặc không đáp ứng rõ ràng với điều trị, cần cân nhắc các liệu pháp khác.

Nếu tình trạng sốt và giảm bạch cầu trung tính kéo dài quá bảy ngày ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, cần cân nhắc điều trị kháng nấm. Cách tiếp cận này đã được hỗ trợ trong các nghiên cứu trên bệnh nhân sau hóa trị 40; tuy nhiên, không nên áp dụng cho bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính lành tính.

Truyền bạch cầu hạt đã được thực hiện (nếu có sẵn) cho các bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn Gram âm mà không có đáp ứng lâm sàng với kháng sinh trong vòng 24 đến 48 giờ. Sự nhiệt tình đối với việc truyền bạch cầu hạt đã giảm dần, một phần do khó khăn trong việc thu thập, sự cải thiện của thuốc kháng sinh và việc sử dụng các yếu tố tăng trưởng tủy xương. Tuy nhiên, các phương pháp thu thập tốt hơn cùng với hiệu quả nhanh chóng vẫn biến đây thành một phần hữu ích trong kho vũ khí điều trị cho các bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính bị nhiễm khuẩn huyết. (Xem “Truyền bạch cầu hạt”.)

Các yếu tố tăng trưởng dòng tủy

Việc sử dụng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt tái tổ hợp (G-CSF, filgrastim) có thể điều chỉnh tình trạng giảm bạch cầu trung tính và giảm tỷ lệ mắc bệnh do nhiễm trùng ở các bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng do nhiều nguyên nhân khác nhau. Nhóm này bao gồm giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng, giảm bạch cầu trung tính chu kỳ và AIDS 44-51. Yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt – đại thực bào (GM-CSF) cũng đã được sử dụng thành công ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mắc AIDS 50, nhưng dường như kém hiệu quả hơn so với G-CSF ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính chu kỳ 48.

Hiệu quả tiềm năng của việc sử dụng G-CSF đúng cách có thể được minh họa qua các quan sát sau:

  • Trong một thử nghiệm đa trung tâm, pha III, 123 bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính mạn tính nghiêm trọng và nhiễm trùng tái phát đã được ngẫu nhiên chia thành nhóm điều trị ngay lập tức bằng filgrastim (3,45 đến 11,5 mcg/kg mỗi ngày) hoặc nhóm theo dõi bốn tháng sau đó mới điều trị bằng filgrastim 45. Khi được điều trị, 108 bệnh nhân có chỉ số ANC trung bình lớn hơn hoặc bằng 1500/microL và kết quả chọc hút tủy xương cho thấy tỷ lệ bạch cầu trung tính đang trưởng thành tăng lên. Liệu pháp filgrastim giúp giảm khoảng 50% tỷ lệ mắc và thời gian xảy ra các biến cố liên quan đến nhiễm trùng.
  • Một thử nghiệm đa trung tâm khác đã ngẫu nhiên chia 258 bệnh nhân nhiễm HIV có số lượng tế bào CD4 dưới 200/microL và ANC từ 750 đến 1000/microL vào nhóm dùng giả dược hoặc nhóm dùng filgrastim với liều tăng dần hàng ngày hoặc cách quãng để duy trì ANC trong khoảng 2000 đến 10.000/microL 49. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng hoặc tử vong thấp hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân được điều trị (10 so với 34%), những bệnh nhân này cũng giảm được 31% các ca nhiễm trùng do vi khuẩn.

Tuy nhiên, liệu pháp G-CSF không được chỉ định cho tất cả các nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính. Thuốc này hữu ích ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính liên quan đến ngừng biệt hóa dòng tủy ở giai đoạn sớm, và việc sử dụng nên được dành cho những bệnh nhân đã được chứng minh có bệnh lý nhiễm trùng liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu. Các tài liệu y văn đôi khi gây hiểu lầm về việc sử dụng G-CSF trong các trường hợp giảm bạch cầu trung tính, vì có nhiều báo cáo về các bệnh nhân dù chỉ bị giảm bạch cầu trung tính lành tính nhưng vẫn được dùng G-CSF và hồi phục, trong khi thực tế họ có thể đã tự hồi phục một cách tự nhiên bất chấp liệu trình điều trị này.

Một cuộc thảo luận đầy đủ hơn về việc sử dụng G-CSF ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do hóa trị (ví dụ: sử dụng như dự phòng tiên phát hoặc thứ phát, giảm bạch cầu trung tính không kèm sốt, sốt giảm bạch cầu trung tính) được trình bày riêng biệt. (Xem “Sử dụng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt ở bệnh nhân người lớn bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị và các tình trạng khác ngoài bệnh bạch cầu cấp, hội chứng rối loạn sinh tủy và ghép tế bào gốc tạo máu”.)

Giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu

Chủ đề này được thảo luận chuyên sâu riêng biệt. (Xem “Tổng quan về các hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính”, “Điều trị hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở người lớn mắc bệnh lý huyết học ác tính và người nhận ghép tế bào gốc tạo máu (bệnh nhân nguy cơ cao)”, “Điều trị và phòng ngừa hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân ung thư người lớn có nguy cơ biến chứng thấp” và “Sốt ở trẻ em bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị”.)

Ghép tế bào gốc tạo máu

Ghép tế bào gốc tạo máu đã được sử dụng thành công trong một số trường hợp giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, chẳng hạn như mất bạch cầu hạt ở trẻ nhũ nhi 52. Phương pháp này nên được xem xét nếu có người hiến tặng phù hợp và bệnh nhân không đạt được đáp ứng điều trị với G-CSF hoặc GM-CSF.

Bệnh nhân có dự trữ tủy xương đầy đủ

Những bệnh nhân có tình trạng ngừng biệt hóa tủy xương ở giai đoạn muộn và tủy xương bình thường về mật độ tế bào sẽ có nguồn dự trữ bạch cầu trung tính đầy đủ và thường ứng phó với nhiễm trùng tương đối tốt. Trẻ em đã được xác chẩn mắc bệnh giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính ở trẻ nhũ nhi có thể được chăm sóc như trẻ bình thường. Một liệu pháp ít tích cực hơn cũng được đảm bảo đối với người lớn có dự trữ tủy xương đầy đủ và có tiền sử giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng trong vài tháng mà không kèm nhiễm trùng nặng. Tuy nhiên, diễn tiến bệnh về sau là chưa rõ ràng khi bệnh nhân mới được chẩn đoán lần đầu. Do đó, ban đầu họ vẫn nên được điều trị như những bệnh nhân khác mắc các dạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng.

Việc theo dõi dài hạn các bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính hỗn hợp nghiêm trọng và hội chứng Shwachman-Diamond-Oski đang điều trị bằng G-CSF đã cho thấy tỷ lệ tích lũy mắc bệnh bạch cầu tủy cấp hoặc hội chứng rối loạn sinh tủy dao động từ 25 đến 36% 53,54. Hiện vẫn chưa rõ liệu G-CSF có phải là một yếu tố nguy cơ hay không, vì các bệnh nhân mắc cả hai rối loạn trên đã từng ghi nhận phát triển thành AML/MDS ngay cả trước khi sử dụng G-CSF. (Xem “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”, mục ‘Đột biến thụ thể G-CSF’.)

TÓM TẮT

Định nghĩa – Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) (calculator 1) bằng tích của tổng số lượng bạch cầu (WBC) và tỷ lệ phần trăm của các tế bào đa nhân (PMN) và dạng bạch cầu đũa (band forms) trong công thức bạch cầu:

$$\text{ANC} = \text{WBC (tế bào/microL)} \times \frac{\text{phần trăm (PMN + band)}}{100}$$

Giảm bạch cầu trung tính – Phạm vi bình thường của ANC thay đổi đôi chút theo độ tuổi (bảng 3) và giữa các quần thể người. (Xem mục ‘Định nghĩa và các giá trị bình thường’ ở trên.)

Giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa là ANC <1500/microL ở hầu hết các quần thể. Tuy nhiên, những người gốc Phi và một số nhóm dân cư khác có thể có chỉ số ANC <1500/microL mà không hề mắc các bệnh nhiễm trùng tái phát hoặc nghiêm trọng. Một nguyên nhân phổ biến của biến thể bình thường này được gọi là “Số lượng bạch cầu trung tính liên quan đến kiểu hình Duffy-null” (DANC; trước đây được gọi là giảm bạch cầu trung tính lành tính theo dân tộc hoặc giảm bạch cầu trung tính cơ địa), có liên quan đến đa hình đồng hợp tử của kháng nguyên hồng cầu Duffy. (Xem mục ‘Các biến thể bình thường’ ở trên.)

Tổng quan – Xét nghiệm công thức bạch cầu trong máu ngoại vi chỉ lấy mẫu từ ngăn chứa bạch cầu trung tính nhỏ nhất và không phản ánh chính xác khả năng của cơ thể trong việc đưa bạch cầu trung tính đến mô để bảo vệ chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn. Việc kiểm tra tủy xương, nơi chứa phần lớn bạch cầu trung tính của cơ thể, có thể xác định điều này một cách hiệu quả nhất. (Xem mục ‘Khuynh hướng nhiễm trùng và ý nghĩa của giảm bạch cầu trung tính’ ở trên.)

Nguyên nhân – Giảm bạch cầu trung tính có thể là mắc phải hoặc bẩm sinh (bảng 6). Nhiễm trùng, thuốc và các rối loạn miễn dịch là những nguyên nhân mắc phải phổ biến nhất, trong khi các nguyên nhân bẩm sinh rất hiếm gặp và chủ yếu chỉ giới hạn ở trẻ sơ sinh và trẻ em. Mức độ nguy hiểm đối với bệnh nhân phụ thuộc vào nguyên nhân, trạng thái dự trữ của tủy xương (bảng 5) và chỉ số ANC (bảng 2). (Xem mục ‘Phân loại và nguyên nhân của giảm bạch cầu trung tính đơn độc’ và ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Chẩn đoán và quản lý – Cách tiếp cận đối với bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính đơn độc được trình bày trong lưu đồ (lưu đồ 1). Quản lý bệnh phụ thuộc vào nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính và bao gồm việc phòng ngừa nhiễm trùng, chăm sóc răng miệng thường xuyên, sử dụng nước súc miệng kháng khuẩn, điều trị kháng sinh tích cực khi có sốt, và sử dụng các yếu tố tăng trưởng dòng tủy một cách thận trọng ở những bệnh nhân được chọn lọc có suy giảm dự trữ tủy xương. (Xem mục ‘Tiếp cận chẩn đoán’ và ‘Các khía cạnh điều trị chung’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Segel GB, Halterman JS. Neutropenia in pediatric practice. Pediatr Rev 2008; 29:12.
  2. Merz LE, Achebe M. When non-Whiteness becomes a condition. Blood 2021; 137:13.
  3. Reich D, Nalls MA, Kao WH, et al. Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the Duffy antigen receptor for chemokines gene. PLoS Genet 2009; 5:e1000360.
  4. Haddy TB, Rana SR, Castro O. Benign ethnic neutropenia: what is a normal absolute neutrophil count? J Lab Clin Med 1999; 133:15.
  5. Reiner AP, Lettre G, Nalls MA, et al. Genome-wide association study of white blood cell count in 16,388 African Americans: the continental origins and genetic epidemiology network (COGENT). PLoS Genet 2011; 7:e1002108.
  6. Auer PL, Teumer A, Schick U, et al. Rare and low-frequency coding variants in CXCR2 and other genes are associated with hematological traits. Nat Genet 2014; 46:629.
  7. Makaryan V, Rosenthal EA, Bolyard AA, et al. TCIRG1-associated congenital neutropenia. Hum Mutat 2014; 35:824.
  8. Rosenthal EA, Makaryan V, Burt AA, et al. Association Between Absolute Neutrophil Count and Variation at TCIRG1: The NHLBI Exome Sequencing Project. Genet Epidemiol 2016; 40:470.
  9. Manoli I, Venditti CP. Methylmalonic acidemia. In: GeneReviews, Pagon RA, Bird RD, Dolan CR, Stephens K (Eds), Seattle 1993.
  10. Jabbour N, DiGiuseppe JA, Usmani S, Tannenbaum S. Copper deficiency as a cause of reversible anemia and neutropenia. Conn Med 2010; 74:261.
  11. Halfdanarson TR, Kumar N, Hogan WJ, Murray JA. Copper deficiency in celiac disease. J Clin Gastroenterol 2009; 43:162.
  12. Griffith DP, Liff DA, Ziegler TR, et al. Acquired copper deficiency: a potentially serious and preventable complication following gastric bypass surgery. Obesity (Silver Spring) 2009; 17:827.
  13. Haddad AS, Subbiah V, Lichtin AE, et al. Hypocupremia and bone marrow failure. Haematologica 2008; 93:e1.
  14. Maheshwari A, Christensen RD, Calhoun DA. Immune neutropenia in the neonate. Adv Pediatr 2002; 49:317.
  15. STEFANINI M, MELE RH, SKINNER D. Transitory congenital neutropenia: a new syndrome. Am J Med 1958; 25:749.
  16. Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood 1998; 91:181.
  17. Bruin MC, von dem Borne AE, Tamminga RY, et al. Neutrophil antibody specificity in different types of childhood autoimmune neutropenia. Blood 1999; 94:1797.
  18. Farruggia P, Fioredda F, Puccio G, et al. Autoimmune neutropenia of infancy: Data from the Italian neutropenia registry. Am J Hematol 2015; 90:E221.
  19. Fioredda F, Rotulo GA, Farruggia P, et al. Late-onset and long-lasting autoimmune neutropenia: an analysis from the Italian Neutropenia Registry. Blood Adv 2020; 4:5644.
  20. Capsoni F, Sarzi-Puttini P, Zanella A. Primary and secondary autoimmune neutropenia. Arthritis Res Ther 2005; 7:208.
  21. Farruggia P, Puccio G, Fioredda F, et al. Autoimmune neutropenia of childhood secondary to other autoimmune disorders: Data from the Italian neutropenia registry. Am J Hematol 2017; 92:E546.
  22. Schaffner A, Fehr J. Granulocyte demargination by epinephrine in evaluation of hypersplenic states. Scand J Haematol 1981; 27:225.
  23. Gurakar A, Fagiuoli S, Gavaler JS, et al. The use of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to enhance hematologic parameters of patients with cirrhosis and hypersplenism. J Hepatol 1994; 21:582.
  24. Ishizone S, Makuuchi M, Kawasaki S, et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia in liver transplant recipients with hypersplenism. J Pediatr Surg 1994; 29:510.
  25. Tigue CC, McKoy JM, Evens AM, et al. Granulocyte-colony stimulating factor administration to healthy individuals and persons with chronic neutropenia or cancer: an overview of safety considerations from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Bone Marrow Transplant 2007; 40:185.
  26. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966; 64:328.
  27. Brown AE. Neutropenia, fever, and infection. Am J Med 1984; 76:421.
  28. Schimpff SC. Empiric antibiotic therapy for granulocytopenic cancer patients. Am J Med 1986; 80:13.
  29. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston KV, Bodey GP. Outcomes of bacteremia in patients with cancer and neutropenia: observations from two decades of epidemiological and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 25:247.
  30. Lucas KG, Brown AE, Armstrong D, et al. The identification of febrile, neutropenic children with neoplastic disease at low risk for bacteremia and complications of sepsis. Cancer 1996; 77:791.
  31. Jacobson MA, Liu RC, Davies D, Cohen PT. Human immunodeficiency virus disease-related neutropenia and the risk of hospitalization for bacterial infection. Arch Intern Med 1997; 157:1825.
  32. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Neutropenia and bacterial infection in acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 1995; 155:1965.
  33. Lalezari P, Khorshidi M, Petrosova M. Autoimmune neutropenia of infancy. J Pediatr 1986; 109:764.
  34. Logue GL, Shimm DS. Autoimmune granulocytopenia. Annu Rev Med 1980; 31:191.
  35. Alario AJ, O'Shea JS. Risk of infectious complications in well-appearing children with transient neutropenia. Am J Dis Child 1989; 143:973.
  36. Kyle RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J Med 1980; 302:908.
  37. Dale DC, Guerry D 4th, Wewerka JR, et al. Chronic neutropenia. Medicine (Baltimore) 1979; 58:128.
  38. Wright DG, Meierovics AI, Foxley JM. Assessing the delivery of neutrophils to tissues in neutropenia. Blood 1986; 67:1023.
  39. Brookes ZLS, Bescos R, Belfield LA, et al. Current uses of chlorhexidine for management of oral disease: a narrative review. J Dent 2020; 103:103497.
  40. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25:551.
  41. Gurwith M, Brunton JL, Lank B, et al. Granulocytopenia in hospitalized patients. II. A prospective comparison of two antibiotic regimens in the empiric therapy of febrile patients. Am J Med 1978; 64:127.
  42. Single protective isolation in patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1981; 304:1493.
  43. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52:e56.
  44. Dale DC, Bonilla MA, Davis MW, et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood 1993; 81:2496.
  45. Roe TF, Coates TD, Thomas DW, et al. Brief report: treatment of chronic inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib with colony-stimulating factors. N Engl J Med 1992; 326:1666.
  46. Bonilla MA, Dale D, Zeidler C, et al. Long-term safety of treatment with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (r-metHuG-CSF) in patients with severe congenital neutropenias. Br J Haematol 1994; 88:723.
  47. Hammond WP 4th, Price TH, Souza LM, Dale DC. Treatment of cyclic neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor. N Engl J Med 1989; 320:1306.
  48. Wright DG, Kenney RF, Oette DH, et al. Contrasting effects of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (CSF) and granulocyte CSF treatment on the cycling of blood elements in childhood-onset cyclic neutropenia. Blood 1994; 84:1257.
  49. Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized, multicenter, controlled trial. G-CSF 930101 Study Group. AIDS 1998; 12:65.
  50. Manfredi R, Mastroianni A, Coronado O, Chiodo F. Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rHuGM-CSF) in leukopenic patients with advanced HIV disease. J Chemother 1996; 8:214.
  51. Lehrnbecher T, Welte K. Haematopoietic growth factors in children with neutropenia. Br J Haematol 2002; 116:28.
  52. Rappeport JM, Parkman R, Newburger P, et al. Correction of infantile agranulocytosis (Kostmann's syndrome) by allogeneic bone marrow transplantation. Am J Med 1980; 68:605.
  53. Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, et al. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis 2011; 6:26.
  54. Rosenberg PS, Alter BP, Link DC, et al. Neutrophil elastase mutations and risk of leukaemia in severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2008; 140:210.

Có thể bạn quan tâm