dontbemed

Y học chứng cứ song ngữ

, ,

Giảm tiểu cầu liên quan đến ethambutol: Báo cáo ca lâm sàng hiếm gặp về tình trạng giảm tiểu cầu do thuốc trong điều trị lao

Ethambutol-Associated Thrombocytopenia: A Rare Case Report of Drug-Induced Platelet Decline in Tuberculosis Treatment

Ugo Françoise; Kim Henry; Mohamed Sidibe; Valérie Lalande; Clément Cholle; Paul Le Turnier. American Journal of Case Reports. doi: 10.12659/AJCR.945090. Open access.
Medication and platelet count evolution. * Darbepoetin alfa, amlodipine, calcium, folic acid, pantoprazole, sodium bicarbonate, sevelamer, polystyrene sulfonates, and iron sulfate; ** Isosorbide dinitrate, furosemide, and lercanidipine; *** Aspirin, clopidogrel, and unfractionated heparin. G/L=×109/L.
Figure 1
https://jours.isi-science.com/imageXml.php?i=amjcaserep-26-e945090-g001.jpg&idArt=945090&w=1000 Figure 1 Hình 1
Medication and platelet count evolution. * Darbepoetin alfa, amlodipine, calcium, folic acid, pantoprazole, sodium bicarbonate, sevelamer, polystyrene sulfonates, and iron sulfate; ** Isosorbide dinitrate, furosemide, and lercanidipine; *** Aspirin, clopidogrel, and unfractionated heparin. G/L=×109/L.
Diễn tiến của việc dùng thuốc và số lượng tiểu cầu. * Darbepoetin alfa, amlodipine, canxi, axit folic, pantoprazole, natri bicarbonate, sevelamer, polystyrene sulfonate, và sắt sulfat; ** Isosorbide dinitrate, furosemide, và lercanidipine; *** Aspirin, clopidogrel, và heparin không phân đoạn. G/L=×109/L.
Naranjo adverse drug reaction probability scale.
Figure 2
https://jours.isi-science.com/imageXml.php?i=amjcaserep-26-e945090-g002.jpg&idArt=945090&w=1000 Figure 2 Hình 2
Naranjo adverse drug reaction probability scale.
Thang điểm đánh giá xác suất phản ứng có hại của thuốc Naranjo.
Show
Hide
EN – VI
VI – EN

Abstract

Tóm tắt

BACKGROUND: Ethambutol is a first-line treatment for tuberculosis and a cornerstone of treatment for atypical mycobacteria. It is considered to have a low incidence of adverse drug reactions, compared with that of other anti-tuberculosis drugs. Apart from causing optic neuropathies, ethambutol is rarely implicated in the adverse effects of tuberculosis treatment.

BỐI CẢNH: Ethambutol là một thuốc điều trị hàng đầu cho bệnh lao và là nền tảng trong điều trị các bệnh nhiễm vi khuẩn mycobacteria không điển hình. Thuốc này được coi là có tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn thấp hơn so với các thuốc chống lao khác. Ngoại trừ việc gây ra các bệnh lý thần kinh thị giác, ethambutol hiếm khi liên quan đến các tác dụng bất lợi trong điều trị lao.

CASE REPORT: We report the case of a 41-year-old man treated for cervical lymph node tuberculosis who developed ethambutol-induced thrombocytopenia. We reviewed the patient’s medical history to reconstruct the chronology of his treatment and to assess the causal relationship between ethambutol and the adverse event. Isolated thrombocytopenia was noticed 10 days after the start of antituberculous treatment, motivating the discontinuation of ethambutol, as the Mycobacterium tuberculosis strain had no resistance to other first-line antituberculosis drugs. The platelet count nadir of 72×109/L was observed 48 hours after ethambutol discontinuation, after 3 weeks of treatment. Discontinuation of ethambutol alone led to a rapid recovery of the platelet count within 5 days. Despite the absence of drug reintroduction, the Naranjo causality score was +6, indicating that ethambutol was probably responsible for the adverse event. We discussed this case in relation to previously reported cases, and our findings were consistent with the only 2 cases documented in the literature.

BÁO CÁO CA LÂM SÀNG: Chúng tôi báo cáo trường hợp một người đàn ông 41 tuổi đang điều trị lao hạch cổ thì tiến triển chứng giảm tiểu cầu do ethambutol. Chúng tôi đã xem xét lại tiền sử bệnh của bệnh nhân để dựng lại dòng thời gian điều trị và đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa ethambutol và biến cố bất lợi này. Tình trạng giảm tiểu cầu đơn độc được ghi nhận 10 ngày sau khi bắt đầu điều trị chống lao, dẫn đến việc phải ngừng ethambutol, do chủng Mycobacterium tuberculosis không có sự kháng thuốc đối với các thuốc chống lao hàng đầu khác. Nồng độ tiểu cầu xuống mức thấp nhất là 72×109/L được quan sát thấy 48 giờ sau khi ngừng ethambutol, sau 3 tuần điều trị. Việc ngừng sử dụng đơn độc ethambutol đã giúp số lượng tiểu cầu phục hồi nhanh chóng trong vòng 5 ngày. Mặc dù không thực hiện thử nghiệm dùng lại thuốc, thang điểm nhân quả Naranjo là +6, chỉ ra rằng ethambutol có khả năng cao là nguyên nhân gây ra biến cố bất lợi này. Chúng tôi đã thảo luận về ca bệnh này trong mối tương quan với các ca bệnh được báo cáo trước đây, và các phát hiện của chúng tôi nhất quán với 2 ca bệnh duy nhất được ghi nhận trong y văn.

CONCLUSIONS: Ethambutol can cause thrombocytopenia, which occurs within 2 weeks of its introduction and disappears within days of its discontinuation.

KẾT LUẬN: Ethambutol có thể gây giảm tiểu cầu, tình trạng này xảy ra trong vòng 2 tuần kể từ khi bắt đầu sử dụng thuốc và biến mất trong vòng vài ngày sau khi ngừng thuốc.

Keywords: drug-related side effects and adverse reactions, ethambutol, mycobacterium tuberculosis, thrombocytopenia

Từ khóa: Tác dụng phụ và phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc, ethambutol, mycobacterium tuberculosis, giảm tiểu cầu

Introduction

Đặt vấn đề

Ethambutol (EMB), in combination with isoniazid, rifampin, and pyrazinamide, is recommended during the initial treatment of tuberculosis (TB) pending susceptibility results, particularly to limit the selection of isoniazid-resistant bacteria in cases of rifampin-resistant strains 1. EMB is also a cornerstone for the treatment of atypical mycobacteria and is considered the best companion drug for preventing the emergence of macrolide resistance 2. Apart from ocular and occasional cutaneous reactions, EMB is seldom associated with toxicity 3. We report a case of EMB-induced thrombocytopenia in a patient with lymph node TB requiring discontinuation of the drug.

Ethambutol (EMB), khi kết hợp với isoniazid, rifampin, và pyrazinamide, được khuyến cáo trong giai đoạn điều trị ban đầu của bệnh lao (TB) trong khi chờ kết quả kháng sinh đồ, đặc biệt là để hạn chế sự chọn lọc các vi khuẩn kháng isoniazid trong trường hợp có các chủng kháng rifampin 1. EMB cũng là nền tảng cho việc điều trị các bệnh nhiễm vi khuẩn mycobacteria không điển hình và được coi là thuốc phối hợp tốt nhất để ngăn ngừa sự xuất hiện của tình trạng kháng macrolide 2. Ngoại trừ các phản ứng ở mắt và thỉnh thoảng ở da, EMB hiếm khi liên quan đến độc tính 3. Chúng tôi báo cáo một trường hợp giảm tiểu cầu do EMB ở một bệnh nhân lao hạch đòi hỏi phải ngừng sử dụng thuốc.

Case Report

Báo cáo ca lâm sàng

A 41-year-old man presented to Cayenne Hospital in July 2023 with a progressive enlargement of cervical lymph nodes that had been present since April. He arrived in French Guiana in January 2023, following a 2-year migration from Afghanistan. His medical history included pulmonary TB, treated for only 2 months, 20 years earlier, without any reported adverse effects. He also had hypertension, renal colic, and stage 5 chronic kidney disease (CKD) 4. He did not report any drug allergy. His treatment consisted of darbepoetin alfa 100 μg subcutaneously once weekly, amlodipine 10 mg/day, pantoprazole 40 mg twice daily, sevelamer 800 mg 3 times daily, folic acid, polystyrene sulfonates, ferrous sulfate, calcium, and sodium bicarbonate. Physical examination revealed bilateral basilar cervical lymph nodes that were soft, tender to palpation, up to 6 cm in maximum diameter, and not adherent to the skin or deep tissues.

Một người đàn ông 41 tuổi đã đến khám tại Bệnh viện Cayenne vào tháng 7 năm 2023 với tình trạng phì đại tiến triển của các hạch cổ đã xuất hiện từ tháng 4. Bệnh nhân đến Guiana thuộc Pháp vào tháng 1 năm 2023, sau một hành trình di cư kéo dài 2 năm từ Afghanistan. Tiền sử bệnh của anh bao gồm lao phổi, chỉ được điều trị trong 2 tháng vào thời điểm 20 năm trước đó, và không ghi nhận bất kỳ tác dụng bất lợi nào. Bệnh nhân cũng bị tăng huyết áp, cơn đau quặn thận và bệnh thận mạn (CKD) giai đoạn 5 4. Anh báo cáo không có tiền sử dị ứng thuốc. Các thuốc đang điều trị bao gồm darbepoetin alfa 100 μg tiêm dưới da một lần mỗi tuần, amlodipine 10 mg/ngày, pantoprazole 40 mg hai lần mỗi ngày, sevelamer 800 mg 3 lần mỗi ngày, axit folic, polystyrene sulfonate, sắt sulfat, canxi và natri bicarbonate. Khám thực thể ghi nhận các hạch cổ vùng nền hai bên mềm, đau khi sờ nắn, đường kính tối đa lên đến 6 cm, không dính vào da hoặc các mô sâu.

Mycobacterium tuberculosis complex was detected in lymph node aspiration fluid by Xpert MTB/RIF Ultra assay, without rpoB gene resistance mutations. There was no clinical or imaging evidence of TB elsewhere. Standard anti-TB treatment was initiated on August 19 (DantiTB 0). Daily doses were weight-adjusted (59 kg) and modified for renal function, with an estimated glomerular filtration rate of 7 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPI), as follows: isoniazid 300 mg/day, rifampin 600 mg/day, ethambutol 1000 mg every other day, pyrazinamide 2000 mg every other day, and pyridoxine 250 mg/day, while continuing his usual medications (Figure 1). At baseline, the patient had CKD-related anemia (hemoglobin 7.1 g/dL) and a platelet count of 304×109/L.

Phức hợp Mycobacterium tuberculosis được phát hiện trong dịch chọc hút hạch bằng xét nghiệm Xpert MTB/RIF Ultra, không có đột biến gen rpoB kháng thuốc. Không có bằng chứng lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh nào về bệnh lao ở các vị trí khác. Liệu pháp điều trị lao chuẩn được bắt đầu vào ngày 19 tháng 8 (ngày điều trị lao thứ 0 – DantiTB 0). Liều dùng hàng ngày được điều chỉnh theo cân nặng (59 kg) và sửa đổi theo chức năng thận, với tốc độ lọc cầu thận ước tính là 7 mL/phút/1,73 m2 (CKD-EPI), cụ thể như sau: isoniazid 300 mg/ngày, rifampin 600 mg/ngày, ethambutol 1000 mg mỗi hai ngày, pyrazinamide 2000 mg mỗi hai ngày, và pyridoxine 250 mg/ngày, trong khi vẫn tiếp tục các thuốc điều trị thông thường của bệnh nhân (Hình 1). Tại thời điểm ban đầu, bệnh nhân có tình trạng thiếu máu liên quan đến bệnh thận mạn (hemoglobin 7,1 g/dL) và số lượng tiểu cầu là 304×109/L.

During follow-up on August 31 (DantiTB 12), a significant reduction in cervical lymph nodes was noted, confirming good treatment compliance. The patient reported the onset of pruritic papules on the lateral surfaces of the fingers beginning August 26 (DantiTB 7). He self-medicated with cetirizine and prednisone (1 mg/kg) on August 30. Dyshidrotic eczema was considered the most likely diagnosis, and systemic corticosteroids and cetirizine were discontinued. Blood test results on August 28 (DantiTB 10) were stable. On September 8 (DantiTB 20), the patient reported improvement of his skin lesions and good compliance and clinical tolerability of the anti-TB treatment. However, on September 4 (DantiTB 16), he developed thrombocytopenia, with a platelet count 120×109/L, confirmed by blood smear and a second blood test performed on September 6 showing a platelet count of 86×109/L. He did not report headache, fever, or other concomitant events suggesting a concomitant viral infection. Therefore, given the patient’s geography and good clinical outcome after 3 weeks of appropriate treatment, our estimate of the probability of isoniazid resistance was low. Given the described, albeit rare, cases of EMB-induced thrombocytopenia, we decided to stop EMB on September 9 (DantiTB 21, Dstop 0) but maintain the same regimen otherwise. In September, the patient presented to the Emergency Department with hypertensive pulmonary edema and suspected acute coronary syndrome, due to chest pain, elevated troponin levels, and electrocardiographic abnormalities. He was admitted to the Intensive Care Unit and received isosorbide dinitrate, furosemide, and lercanidipine for pulmonary edema, and aspirin, clopidogrel, and unfractionated heparin for suspected coronary syndrome. Thrombocytopenia stabilized between 72 and 108×109/L on September 11 (DantiTB 23, Dstop 2). Coronary syndrome was eventually ruled out, and the final diagnosis was acute pulmonary edema secondary to hypervolemia with ion imbalance. On September 14 (DantiTB 26, Dstop 5), the patient had a platelet count of 131×109/L. He was eventually discharged from the hospital on September 26 with a platelet count of 274×109/L, which had been maintained through the last follow-up on January 31, 2024.

Trong quá trình theo dõi vào ngày 31 tháng 8 (DantiTB 12), ghi nhận các hạch cổ giảm kích thước đáng kể, xác nhận bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt. Bệnh nhân báo cáo sự xuất hiện của các sẩn ngứa ở các mặt bên của các ngón tay bắt đầu từ ngày 26 tháng 8 (DantiTB 7). Anh đã tự điều trị bằng cetirizine và prednisone (1 mg/kg) vào ngày 30 tháng 8. Chẩn đoán chàm tổ đỉa được xem là khả quan nhất, và các thuốc corticosteroid toàn thân cũng như cetirizine đã được ngừng sử dụng. Kết quả xét nghiệm máu vào ngày 28 tháng 8 (DantiTB 10) ổn định. Vào ngày 8 tháng 9 (DantiTB 20), bệnh nhân báo cáo tổn thương da đã cải thiện, tuân thủ tốt và dung nạp lâm sàng tốt với phác đồ điều trị lao. Tuy nhiên, vào ngày 4 tháng 9 (DantiTB 16), bệnh nhân tiến triển chứng giảm tiểu cầu với số lượng tiểu cầu là 120×109/L, được xác nhận bằng phết máu ngoại vi và xét nghiệm máu lần hai vào ngày 6 tháng 9 cho thấy số lượng tiểu cầu là 86×109/L. Bệnh nhân không báo cáo đau đầu, sốt hoặc các biến cố đồng thời khác gợi ý tình trạng nhiễm vi-rút kèm theo. Do đó, xét về yếu tố địa lý của bệnh nhân và kết quả lâm sàng tốt sau 3 tuần điều trị thích hợp, chúng tôi ước tính xác suất kháng isoniazid là thấp. Dựa trên các ca lâm sàng giảm tiểu cầu do EMB đã được mô tả mặc dù hiếm gặp, chúng tôi quyết định ngừng EMB vào ngày 9 tháng 9 (DantiTB 21, ngày ngừng thuốc thứ 0 – Dstop 0) nhưng vẫn duy trì phác đồ cũ đối với các thuốc còn lại. Cũng trong tháng 9, bệnh nhân phải nhập viện tại Khoa Cấp cứu vì phù phổi cấp do tăng huyết áp và nghi ngờ hội chứng mạch vành cấp, do đau ngực, nồng độ troponin tăng cao và có các bất thường trên điện tâm đồ. Bệnh nhân được đưa vào Khoa Hồi sức tích cực và được truyền isosorbide dinitrate, furosemide, lercanidipine để điều trị phù phổi, cùng với aspirin, clopidogrel và heparin không phân đoạn vì nghi ngờ hội chứng mạch vành. Tình trạng giảm tiểu cầu ổn định trong khoảng từ 72 đến 108×109/L vào ngày 11 tháng 9 (DantiTB 23, Dstop 2). Hội chứng mạch vành cuối cùng đã được loại trừ, và chẩn đoán cuối cùng là phù phổi cấp thứ phát sau tăng thể tích tuần hoàn kèm mất cân bằng điện giải. Vào ngày 14 tháng 9 (DantiTB 26, Dstop 5), bệnh nhân có số lượng tiểu cầu là 131×109/L. Anh được xuất viện vào ngày 26 tháng 9 với số lượng tiểu cầu là 274×109/L, và mức này tiếp tục được duy trì cho đến lần tái khám cuối cùng vào ngày 31 tháng 1 năm 2024.

Discussion

Bàn luận

To the best of our knowledge, only 2 cases of thrombocytopenia secondary to EMB have been published 5,6. In both reports, an isolated thrombocytopenia occurred within the first week of treatment, with no evidence of overdose. Discontinuation of EMB resulted in normalization of platelet levels within 1 week, which strongly supports drug toxicity caused solely by EMB. In the present case, given the antibiogram results, no EMB reintroduction test was performed. The Naranjo causality score was +6 (Figure 2), indicating that EMB was probably responsible for the adverse reaction 7. In a reported case in which reintroduction was attempted, a rapid relapse occurred 6. The mechanism of thrombocytopenia remains unknown. In 1 case 5, the authors suggested an immune mechanism. However, the rapid onset and normalization of thrombocytopenia suggests a toxic mechanism. Nevertheless, it is important to note that rifampin remains the most common cause of anti-TB treatment-related thrombocytopenia and should be the first consideration in cases of thrombocytopenia 8. In our case, we suspected a sensitive strain (later confirmed by antibiogram) that does not require EMB in regions where drug-resistant TB is not endemic 9. This allowed easy identification of EMB involvement without the need for sequential reintroduction. Of note, the dyshidrotic eczema may have been secondary to EMB, as its association with EMB has been suggested previously 10.

Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, chỉ có 2 trường hợp giảm tiểu cầu thứ phát do EMB được công bố 5,6. Trong cả hai báo cáo, tình trạng giảm tiểu cầu đơn độc đều xảy ra trong tuần đầu tiên điều trị và không có bằng chứng của việc quá liều. Việc ngừng sử dụng EMB đã dẫn đến sự bình thường hóa nồng độ tiểu cầu trong vòng 1 tuần, điều này ủng hộ mạnh mẽ cho giả thuyết độc tính của thuốc chỉ do một mình EMB gây ra. Trong ca lâm sàng này, dựa vào kết quả kháng sinh đồ, thử nghiệm dùng lại EMB đã không được thực hiện. Thang điểm nhân quả Naranjo là +6 (Hình 2), chỉ ra rằng EMB có khả năng cao là nguyên nhân gây ra phản ứng bất lợi này 7. Trong một ca bệnh được báo cáo có tiến hành thử nghiệm dùng lại thuốc, tình trạng tái phát đã xảy ra nhanh chóng 6. Cơ chế gây giảm tiểu cầu hiện vẫn chưa được biết rõ. Trong 1 trường hợp 5, các tác giả đã đề xuất một cơ chế miễn dịch. Tuy nhiên, sự khởi phát và bình thường hóa nhanh chóng của tình trạng giảm tiểu cầu lại gợi ý một cơ chế độc tính trực tiếp. Mặc dù vậy, điều quan trọng cần lưu ý là rifampin vẫn là nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm tiểu cầu liên quan đến điều trị lao và nên được xem xét đầu tiên trong các trường hợp giảm tiểu cầu 8. Trong trường hợp của chúng tôi, chúng tôi nghi ngờ một chủng vi khuẩn nhạy cảm (sau đó được xác nhận bằng kháng sinh đồ) không cần đến EMB ở những vùng mà lao kháng thuốc không phải là bệnh dịch địa phương 9. Điều này cho phép dễ dàng xác định sự liên quan của EMB mà không cần phải thực hiện thử nghiệm dùng lại thuốc theo trình tự. Đáng chú ý, tình trạng chàm tổ đỉa có thể là thứ phát sau khi dùng EMB, vì mối liên hệ giữa bệnh lý này với EMB đã được gợi ý trước đây 10.

Conclusions

Kết luận

Although rare, EMB-induced thrombocytopenia appears to be a real phenomenon, occurring within the first 2 weeks of treatment and resolving rapidly after EMB discontinuation.

Mặc dù hiếm gặp, tình trạng giảm tiểu cầu do EMB dường như là một hiện tượng có thực, xảy ra trong vòng 2 tuần đầu tiên điều trị và thuyên giảm nhanh chóng sau khi ngừng sử dụng EMB.

Reference

  1. : WHO consolidated guidelines on tuberculosis: Module 4: Treatment – Drug-susceptible tuberculosis treatment [Internet], 2022 Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727905/
  2. Daley CL, Iaccarino JM, Lange C, Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: An official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline: Eur Respir J, 2020; 56(1); 2000535
  3. Forget EJ, Menzies D, Adverse reactions to first-line antituberculosis drugs: Expert Opin Drug Saf, 2006; 5(2); 231-49
  4. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO): Kidney Int, 2005; 67(6); 2089-100
  5. Rabinovitz M, Pitlik SD, Halevy J, Rosenfeld JB, Ethambutol-induced thrombocytopenia: Chest, 1982; 81(6); 765-66
  6. Prasad R, Mukerji PK, Ethambutol-induced thrombocytopaenia: Tubercle, 1989; 70(3); 211-12
  7. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, A method for estimating the probability of adverse drug reactions: Clin Pharmacol Ther, 1981; 30(2); 239-45
  8. Kaur A, Bhandari RK, Rohilla R, Anti-tubercular therapy (ATT) induced thrombocytopenia: A systematic review: Indian J Tuberc, 2023; 70(4); 489-96
  9. De Castro N, Mechaï F, Bachelet DFAST TB Study Group, Treatment with a three-drug regimen for pulmonary tuberculosis based on rapid molecular detection of isoniazid resistance: A noninferiority randomized trial (FAST-TB): Open Forum Infect Dis, 2022; 9(8); ofac353 Erratum in: Open Forum Infect Dis. 2022;9(11):ofac589
  10. Holdiness MR, Adverse cutaneous reactions to antituberculosis drugs: Int J Dermatol, 1985; 24(5); 280-85

Có thể bạn quan tâm