dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

, ,

Các dấu ấn sinh học đang nghiên cứu và đánh giá tổn thương thận cấp

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Tổn thương thận cấp (AKI) là một vấn đề lâm sàng thường gặp 1-7. Mặc dù việc đo nồng độ creatinine huyết thanh được sử dụng rộng rãi để phát hiện AKI, phương pháp này không cho phép chẩn đoán sớm hoại tử ống thận cấp (ATN) do tổn thương ống thận thường xuất hiện trước khi nồng độ creatinine huyết thanh tăng lên đáng kể. Nhiều dấu ấn sinh học mới đang được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân nghi ngờ ATN nhằm phát hiện tổn thương ống thận ở giai đoạn sớm hơn.

Trong bài viết này, chúng tôi thảo luận về các dấu ấn sinh học đang được nghiên cứu để chẩn đoán ATN. Các nội dung về cơ chế bệnh sinh, nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng, cũng như quy trình đánh giá và chẩn đoán bệnh lý trước thận và ATN sẽ được thảo luận ở các bài viết khác. (Xem “Nguyên nhân và chẩn đoán bệnh lý trước thận cùng hoại tử ống thận cấp trong tổn thương thận cấp ở người lớn”.)

Cách tiếp cận chẩn đoán đối với bệnh nhân mắc bệnh thận cấp tính hoặc mạn tính (CKD), khả năng phòng ngừa và quản lý ATN, cùng tiên lượng về thận và bệnh nhân sau khi mắc ATN cũng được thảo luận trong các bài viết sau:

TỔNG QUAN

Sự suy giảm chức năng thận trong tổn thương thận cấp (AKI) được phát hiện dễ dàng nhất thông qua việc đo creatinine huyết thanh, chỉ số thường được dùng để ước tính độ lọc cầu thận (GFR). Mặc dù creatinine huyết thanh được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán AKI, đây lại là một dấu ấn sinh học chưa tối ưu. Do là dấu ấn phản ánh chậm những thay đổi của chức năng thận, creatinine có độ nhạy kém trong việc chẩn đoán sớm AKI. Ngoài ra, vì chỉ là một chỉ số phản ánh tốc độ lọc cầu thận, nó không thể giúp phân biệt các nguyên nhân gây ra AKI 8.

Ví dụ, nồng độ creatinine huyết thanh tăng rất chậm sau khi khởi phát AKI. Đến khi sự thay đổi của creatinine được ghi nhận, một “cửa sổ” điều trị quan trọng có thể đã trôi qua, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc hoại tử ống thận cấp (ATN). Nhiều yếu tố có thể dẫn đến sự chậm trễ này, bao gồm hiệu ứng pha loãng do truyền dịch 9 và sự sụt giảm quá trình sản sinh creatinine trong cơ thể 10. (Xem “Đánh giá chức năng thận”.)

Chính vì lý do đó, nhiều loại protein trong nước tiểu và huyết thanh đã được nghiên cứu chuyên sâu để trở thành dấu ấn sinh học tiềm năng cho việc chẩn đoán sớm ATN. Hiện đã có những dấu ấn sinh học triển vọng có khả năng phản ánh chức năng thận và ống thận, phát hiện sự gia tăng tổn thương tế bào biểu mô ống thận từ sớm, cũng như phân biệt bệnh lý trước thận với ATN 8,11-13. Các dấu ấn sinh học mới này có tiềm năng phản ánh các quá trình sinh lý và bệnh lý sinh lý của thận đang bị tổn thương. Một số dấu ấn sinh học có thể được phát hiện trong nước tiểu của bệnh nhân ngay cả khi creatinine huyết thanh chưa tăng đến ngưỡng chẩn đoán; điều này xác định một nhóm bệnh nhân mắc “AKI dưới lâm sàng” vốn vẫn có nguy cơ gặp các biến cố bất lợi 14.

Trong nghiên cứu lâm sàng, các dấu ấn sinh học được sử dụng để hỗ trợ việc phân nhóm ngẫu nhiên sớm vào các nhánh điều trị khác nhau 15. Những nghiên cứu tiên phong này có thể dẫn đến việc xác định các phương pháp điều trị mới và ứng dụng thực tiễn của dấu ấn sinh học trong chăm sóc bệnh nhân thường quy 8,11,16-18. Các nghiên cứu trong tương lai cần làm rõ liệu hồ sơ dấu ấn sinh học có phản ánh được các đặc điểm tổn thương riêng biệt hay xác định chính xác vị trí tổn thương hay không. Chẳng hạn, AKI liên quan đến nhiễm khuẩn huyết có thể có hồ sơ dấu ấn sinh học khác biệt rõ rệt so với AKI do nhiễm độc thận.

Viện Y tế Quốc gia (NIH)/Viện Quốc gia về Bệnh đái tháo đường, Tiêu hóa và Bệnh thận (NIDDK) đã khởi xướng Dự án Y học Chính xác về Thận (KPMP). Mục tiêu của KPMP là thu thập mẫu sinh thiết thận ở người từ những người tham gia mắc AKI và bệnh thận mạn (CKD) một cách có đạo đức, nhằm xác định các tế bào, con đường và đích tác động điều trị quan trọng 19. Việc phân loại AKI dựa trên mô bệnh học sẽ cho phép xác định các kiểu hình phụ (subphenotypes) của AKI, từ đó đáp ứng với các liệu pháp nhắm trúng đích cụ thể.

Nhiều dấu ấn sinh học tiềm năng đã được xác định. Tuy nhiên, cần thực hiện các bước sau trước khi áp dụng vào lâm sàng:

  • Thẩm định trong các bối cảnh AKI khác nhau (phẫu thuật tim, nhiễm khuẩn huyết, bệnh thận do thuốc cản quang, cấp cứu và nhi khoa) cũng như tại các cơ sở lâm sàng khác nhau.
  • Phát triển và thử nghiệm các bộ xét nghiệm nhanh.
  • Phát triển một bảng (panel) các dấu ấn sinh học ống thận để sử dụng kết hợp với các chỉ số lâm sàng (ví dụ: tình trạng quá tải dịch) và/hoặc các dấu ấn sinh học chức năng (ví dụ: động học của eGFR). Một dấu ấn đơn lẻ khó có thể đủ để chẩn đoán, thay vào đó, cần sử dụng một bảng kết hợp các dấu ấn sinh học 18.

Bên cạnh đó, còn tồn tại những rào cản khác trong việc triển khai các dấu ấn sinh học mới 20. Ví dụ, phương pháp tối ưu để báo cáo sự bài tiết dấu ấn sinh học vẫn chưa được thống nhất. Sự bài tiết dấu ấn sinh học trong nước tiểu có thể được báo cáo dưới dạng nồng độ tuyệt đối hoặc hiệu chỉnh theo nồng độ creatinine niệu. Một nghiên cứu so sánh các phương pháp này cho thấy việc hiệu chỉnh dấu ấn sinh học theo creatinine giúp dự đoán tốt nhất nguy cơ tử vong, lọc máu hoặc tiến triển thành AKI, mặc dù nồng độ tuyệt đối lại giúp chẩn đoán AKI tốt nhất khi bệnh nhân mới nhập viện 21.

DẤU ẤN SINH HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN

Enzyme ống thận trong nước tiểu

Các enzyme ống thận trong nước tiểu bao gồm kháng nguyên tế bào biểu mô ống thận gần (HRTE-1), alpha-glutathione S-transferase (alpha-GST), pi-glutathione S-transferase (pi-GST), gamma-glutamyltranspeptidase (gamma-GT), alanine aminopeptidase (AAP), lactate dehydrogenase (LDH), N-acetyl-beta-glucosaminidase (NAG) và alkaline phosphatase (ALP).

Phần lớn các enzyme này được giải phóng từ tế bào biểu mô ống thận gần trong vòng 12 giờ đầu, sớm hơn từ một đến bốn ngày so với thời điểm nồng độ creatinine huyết thanh bắt đầu tăng lên 11,22. Hiện nay, vẫn chưa có ngưỡng (cut-off) được chuẩn hóa để giúp phân biệt giữa bệnh lý trước thận và hoại tử ống thận cấp (ATN).

Protein trọng lượng phân tử thấp trong nước tiểu

Alpha1-microglobulin (alpha1-m), beta2-microglobulin (beta2-m), protein liên kết retinol (RBP), protein liên kết adenosine deaminase (ABP) và cystatin C niệu là các protein có trọng lượng phân tử thấp. Các protein này được sản xuất tại nhiều vị trí khác nhau, được lọc qua cầu thận và tái hấp thu tại ống thận gần mà không có quá trình bài tiết.

Mặc dù có triển vọng trong việc tiên lượng và hỗ trợ phân biệt bệnh lý trước thận với ATN, nhưng nồng độ các protein này tăng lên vẫn có thể quan sát được trong những trường hợp rối loạn chức năng nhẹ và có khả năng hồi phục, do đó, kết quả này không nhất thiết đồng nghĩa với tổn thương dai dẳng hoặc không thể hồi phục 11,22,23.

Lipocalin liên quan đến gelatinase của bạch cầu trung tính (NGAL)

Sau khi thận bị thiếu máu cục bộ, nồng độ NGAL tăng mạnh và được biểu hiện với số lượng lớn tại thận 24. Trong bối cảnh này, NGAL có thể đóng vai trò làm giảm độc tính bằng cách ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và thúc đẩy sự tăng sinh bình thường của các tế bào ống thận. Ngoài ra, bằng cách tăng cường vận chuyển sắt, NGAL giúp điều hòa tăng heme oxygenase-1, từ đó hỗ trợ bảo vệ các tế bào ống thận 24-28. Mặc dù vai trò của nó trong thực hành lâm sàng vẫn còn đang được xem xét, NGAL hiện đã được chấp thuận sử dụng như một dấu ấn sinh học của tổn thương thận cấp (AKI) tại một số quốc gia, bao gồm cả Hoa Kỳ. (Xem “Cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân gây hoại tử ống thận cấp do thiếu máu cục bộ”.)

NGAL cho thấy tiềm năng trở thành dấu ấn sinh học hỗ trợ chẩn đoán sớm ATN và phân tầng nguy cơ AKI 14,29-39. Sử dụng chuột mang gen báo hiệu NGAL (NGAL reporter mouse), cơ chế NGAL-Luc2-mC phản ứng với các tín hiệu nội sinh giúp soi sáng vị trí tổn thương (nơi NGAL được biểu hiện) trong cơ thể theo thời gian thực. Trong mô hình chuột này, thận sẽ phát sáng sau khi thiếu máu cục bộ, cho thấy sự sản xuất NGAL tại vị trí tổn thương. Đáng chú ý, sau các tác động gây ra bệnh lý trước thận đáng kể, không có hiện tượng phát sáng NGAL xảy ra, cho thấy bệnh lý trước thận không kích thích biểu hiện NGAL. Do đó, NGAL có thể hữu ích trong việc phân biệt bệnh lý trước thận với ATN 40.

NGAL đã được thử nghiệm trong nhiều nghiên cứu trên bệnh nhân có nguy cơ mắc AKI do nhiễm khuẩn huyết, phẫu thuật tim, tiếp xúc với chất cản quang hoặc sau ghép thận. Trong các nghiên cứu này, độ nhạy và độ đặc hiệu trung bình của NGAL được đo từ một đến ba ngày trước khi chẩn đoán AKI lần lượt là 76% và 77% đối với bệnh nhân phẫu thuật tim, và 73% cùng 80% đối với bệnh nhân nhập viện tại đơn vị hồi sức tích cực (ICU) 38. Trong một phân tích gộp xem xét hiệu quả của nhiều dấu ấn sinh học AKI mới trên 110 nghiên cứu với hơn 38.000 bệnh nhân, các dấu ấn sử dụng NGAL trong nước tiểu và/hoặc huyết thanh là những chỉ số chính xác nhất trong việc dự đoán AKI 41.

Dưới đây là một số ví dụ về các nghiên cứu cụ thể:

  • Nồng độ NGAL trong nước tiểu đã được xác định ở 196 trẻ em sau phẫu thuật bắc cầu tim phổi 32. 99 bệnh nhân mắc AKI, được định nghĩa là tình trạng creatinine huyết thanh tăng trên 50%. Nồng độ NGAL niệu thu thập được sau hai giờ làm thủ thuật có tương quan với mức độ nghiêm trọng, thời gian mắc AKI, thời gian nằm viện, nhu cầu lọc máu và tỷ lệ tử vong.
  • Nồng độ NGAL niệu được đo ở 635 bệnh nhân liên tiếp tại khoa cấp cứu 33. 30 bệnh nhân mắc AKI, được định nghĩa là tình trạng mới khởi phát với mức tăng 50% creatinine huyết thanh (so với mức nền lịch sử) hoặc giảm 25% độ lọc cầu thận ước tính (eGFR). Nồng độ NGAL niệu trung bình cao hơn đáng kể ở bệnh nhân mắc AKI so với những người có chức năng thận bình thường, bệnh thận mạn (CKD) hoặc tình trạng tăng urê máu trước thận.
  • NGAL niệu cùng các dấu ấn sinh học khác đã được đo ở bệnh nhân khi đến khoa cấp cứu và tại các thời điểm sau đó ở ICU 42. NGAL niệu chẩn đoán được AKI trong vòng 48 giờ. Việc xét nghiệm muộn hơn không làm thay đổi hiệu quả chẩn đoán AKI.
  • NGAL niệu, NGAL đơn phân (mNGAL), interleukin (IL)-18 và các dấu ấn sinh học niệu quy ước khác cho AKI (albumin, beta-2 microglobulin, phân suất bài tiết natri) đã được đo tại thời điểm chẩn đoán và vào các ngày 3, 7, 14 ở 320 bệnh nhân mắc AKI và xơ gan mất bù. Trong số tất cả các dấu ấn sinh học, NGAL niệu đo vào ngày thứ 3 có độ chính xác cao nhất trong việc phân biệt ATN với các loại AKI khác 43.

Phân tử tổn thương thận 1 (KIM-1) trong nước tiểu

Phân tử tổn thương thận 1 (KIM-1), còn được gọi là miền 1 của mucin globulin miễn dịch tế bào T (TIM-1) 44, là một glycoprotein xuyên màng loại 1. Ở thận bình thường, nồng độ KIM-1 rất thấp, nhưng lại tăng cao ở các tế bào ống thận gần khi thận gặp tổn thương do thiếu máu cục bộ hoặc nhiễm độc 45,46. KIM-1 hoạt động như một thụ thể đối với phosphatidylserine — một tín hiệu “hãy ăn tôi” (eat-me signal) xuất hiện trên bề mặt các tế bào đang chết theo chương trình — giúp đánh dấu và hỗ trợ quá trình thực bào tế bào (efferocytosis) 47.

Phần ngoại bào của KIM-1 là một đoạn protein hòa tan, có thể được đo trong nước tiểu bằng các kỹ thuật miễn dịch. KIM-1 đã được thử nghiệm trong nhiều nhóm đối tượng và chứng minh là một dấu ấn sinh học nhạy và đặc hiệu cho AKI 35,37,46,48,49.

Trong một nghiên cứu tiền cứu bao gồm 123 người lớn trải qua phẫu thuật tim, các chỉ số KIM-1, NGAL, cystatin C, yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF), pi-GST, alpha-GST trong nước tiểu cùng phân suất bài tiết natri và urê đã được đo ở các thời điểm trước phẫu thuật, sau phẫu thuật và tại thời điểm chẩn đoán lâm sàng AKI 37. Tại các thời điểm sau phẫu thuật khác nhau, cystatin C, NGAL, KIM-1, alpha-GST và pi-GST đều cho thấy khả năng chẩn đoán AKI giai đoạn 3. Đặc biệt, nồng độ KIM-1 và alpha-GST trước phẫu thuật có khả năng dự đoán sự phát triển của AKI giai đoạn 1 và giai đoạn 3, có thể phản ánh tổn thương ống thận gần dưới lâm sàng đã hiện hữu từ thời điểm đó.

Trong một nghiên cứu trên 38 bệnh nhân, KIM-1 giúp phân biệt ATN với các dạng AKI khác và bệnh thận mạn (CKD) 46. Nồng độ KIM-1 niệu được hiệu chỉnh cao hơn đáng kể ở bệnh nhân mắc ATN do thiếu máu cục bộ (2,92) so với các dạng AKI khác (0,63) hoặc CKD (0,72). Sau khi điều chỉnh các yếu tố về tuổi, giới tính, thời gian từ khi khởi phát tổn thương đến khi lấy mẫu nước tiểu, kết quả cho thấy cứ tăng một đơn vị KIM-1 hiệu chỉnh thì nguy cơ mắc ATN tăng hơn 12 lần (tỷ số chênh [OR] 12,4; khoảng tin cậy 95% [CI] 1,2-119).

KIM-1 cũng được kiểm tra trong một nghiên cứu bệnh-chứng trên 20 trẻ em thực hiện phẫu thuật bắc cầu tim phổi (có và không kèm theo biến chứng AKI) 49. KIM-1 niệu tăng từ 6 đến 12 giờ sau phẫu thuật và duy trì ở mức cao trong vòng 48 giờ ở những bệnh nhân có mức tăng creatinine huyết thanh trên 50% trong 48 giờ đầu; hiện tượng này không xảy ra ở nhóm trẻ có chức năng thận bình thường. Sự gia tăng của KIM-1 diễn ra song hành cùng với sự gia tăng của NGAL.

Interleukin-18 trong nước tiểu

Nồng độ interleukin (IL)-18 trong nước tiểu được ghi nhận là tăng cao ở bệnh nhân mắc ATN so với những người có tình trạng tăng urê máu trước thận, nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) hoặc bệnh thận mạn (CKD) 50-52. Tuy nhiên, giá trị dự báo AKI sau phẫu thuật tim của chỉ số này đã không được chứng minh trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu trên 100 bệnh nhân người lớn 53. Ngoài ra, trong một nghiên cứu trên quần thể lớn gồm 1.439 bệnh nhân nguy kịch, IL-18 cho thấy khả năng dự báo AKI, nhu cầu điều trị thay thế thận hoặc tỷ lệ tử vong trong vòng 90 ngày chỉ ở mức từ kém đến trung bình 54. Cần thêm nhiều nghiên cứu sâu hơn để làm rõ vai trò của IL-18 niệu như một dấu ấn sinh học.

Protein gắn acid béo loại gan (L-FABP) trong nước tiểu ở tổn thương thận cấp

Sự bài tiết protein gắn acid béo loại gan (L-FABP) trong nước tiểu phản ánh tình trạng căng thẳng (stress) của các tế bào biểu mô ống thận gần và có tương quan với mức độ nghiêm trọng của tổn thương ống thận do thiếu máu cục bộ 55. Một phân tích gộp từ 15 nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu đã chứng minh rằng, trong các nhóm bệnh nhân nội trú có nguy cơ mắc AKI, L-FABP có khả năng hỗ trợ chẩn đoán AKI cũng như dự đoán nhu cầu lọc máu và tỷ lệ tử vong tại bệnh viện 56. Hiện vẫn cần thêm các nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn để tiếp tục thẩm định giá trị của chỉ số này.

Kết hợp các dấu ấn sinh học

Hiện nay, nhiều dấu ấn sinh học đang được nghiên cứu dưới dạng một bảng (panel) kết hợp 35,57,58, bao gồm cả những chỉ số đã có sẵn trên lâm sàng như điểm số soi cặn lắng nước tiểu 59. Trong một nghiên cứu tiền cứu trên 90 người lớn trải qua phẫu thuật tim, các chỉ số KIM-1, NAG và NGAL đã được đánh giá để phát hiện sớm AKI trong giai đoạn hậu phẫu. Kết quả cho thấy, việc phân tích phối hợp ba dấu ấn sinh học này giúp tăng độ nhạy trong chẩn đoán sớm AKI sau phẫu thuật 35.

Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu khác trên 100 bệnh nhân người lớn, NGAL, cystatin C và các dấu ấn quy ước như creatinine và urê đã được đo tại các thời điểm khác nhau trước và sau phẫu thuật tim. NGAL và cystatin C (ở những bệnh nhân có eGFR ban đầu >60 mL/phút/1,73 m$^2$) là những yếu tố dự báo độc lập của AKI 58. Các phát hiện tương tự cũng đã được ghi nhận trong một nghiên cứu trên bệnh nhi 60.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu đa trung tâm, năm loại dấu ấn sinh học đã được đo trên 1.635 bệnh nhân tại khoa cấp cứu ngay khi nhập viện. NGAL và KIM-1 trong nước tiểu có khả năng dự báo kết cục gộp gồm nhu cầu lọc máu hoặc tử vong trong quá trình nằm viện. Các dấu ấn này giúp xác định một nhóm bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh thấp khi nhập viện nhưng vẫn có nguy cơ gặp các biến cố bất lợi 61.

Khi so sánh năm dấu ấn sinh học khác nhau trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu trên 529 bệnh nhân tại hai đơn vị hồi sức tích cực (ICU), hiệu quả của các dấu ấn này có thể được cải thiện thông qua việc phân tầng theo thời điểm lấy mẫu so với thời điểm thận bị tổn thương và chức năng thận nền trước khi xảy ra tổn thương 62.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu đa trung tâm trên các bệnh nhân xơ gan mắc AKI, nhiều dấu ấn sinh học đã được sử dụng để đánh giá chẩn đoán phân biệt AKI 63. Kết quả cho thấy bệnh nhân mắc ATN có giá trị NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP và albumin trong nước tiểu cao hơn đáng kể.

Trong khi các dấu ấn sinh học mới đang được thẩm định, các dấu ấn chức năng cũ (creatinine huyết thanh, urê huyết thanh và lượng nước tiểu) vẫn tiếp tục được sử dụng trong chẩn đoán và phân giai đoạn AKI. Trong tương lai, việc sử dụng các dấu ấn tổn thương hiện có hoặc mới hơn (ví dụ: KIM-1) nhiều khả năng sẽ được kết hợp với các dấu ấn chức năng mới và cũ. Cách tiếp cận này giúp tăng cường khả năng của các tiêu chuẩn RIFLE, Mạng lưới tổn thương thận cấp (AKIN) hoặc Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu (KDIGO) trong việc xác định AKI và phân định kiểu hình AKI một cách chính xác hơn 13,64. (Xem “Định nghĩa và tiêu chuẩn phân giai đoạn tổn thương thận cấp ở người lớn”.)

Các dấu ấn chức năng và dấu ấn tổn thương này cũng có thể được thử nghiệm cùng với các dấu ấn sinh học hệ thống và đặc hiệu cơ quan khác để đánh giá kiểu hình AKI của bệnh nhân, từ đó hướng tới các can thiệp điều trị cá thể hóa.

Một số nhà nghiên cứu đã kết hợp dữ liệu dấu ấn sinh học với dữ liệu lâm sàng để phát triển các mô hình dự báo AKI và các kết cục bất lợi khác. Một mô hình gồm ba biến số là tuổi, tình trạng xơ gan và nồng độ thụ thể yếu tố hoại tử khối u (TNF) hòa tan-1 đã được kiểm tra trong các nhóm thẩm định nội bộ và ngoại bộ, cho thấy giá trị dự báo âm tính cao (0,94 đến 0,95) đối với nguy cơ xảy ra AKI nặng trong vòng 72 giờ kể từ khi nhập ICU 65. Trong một nghiên cứu khác, bốn kiểu hình AKI khác biệt đã được xác định bằng cách sử dụng dữ liệu lâm sàng và các dấu ấn sinh học bao gồm KIM-1, NGAL, peptide lợi niệu loại B (BNP), nồng độ troponin T, uromodulin và các dấu ấn viêm mạch máu (KL-40 và MCP-1). Các kiểu hình AKI này có liên quan đến các kết cục dài hạn như nguy cơ mắc bệnh thận mạn (CKD), biến cố tim mạch và tử vong 66.

Các hướng nghiên cứu khác về dấu ấn sinh học trong AKI

Proteomics – Vai trò của việc lập hồ sơ protein bằng phương pháp phổ khối laser trong các mẫu nước tiểu của bệnh nhân AKI đang được nghiên cứu tích cực. Phương pháp này cho phép nhận diện các dấu ấn mới và sớm của AKI 67. Trong một nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu tim phổi, một bảng gồm 204 peptide niệu liên quan đến quá trình tán huyết, viêm, tế bào miễn dịch, tăng trưởng và sống sót của tế bào đã được xác định là những yếu tố dự báo tiềm năng cho AKI 68. Trong hai nhóm đối chứng để thẩm định, dấu ấn peptide mới này cho kết quả vượt trội hơn so với nhiều dấu ấn đơn lẻ và các thang điểm lâm sàng hiện có.

Metabolomics – Metabolomics là nghiên cứu về các chất chuyển hóa phân tử nhỏ được cơ thể sản sinh, cung cấp cái nhìn sâu sắc về các trạng thái sinh lý và bệnh lý sinh lý. Phân tích hệ chuyển hóa có thể được thực hiện dễ dàng trên các dịch sinh học như máu và nước tiểu; do số lượng chất chuyển hóa ít hơn so với gen, mRNA và protein nên việc phân tích trở nên đơn giản hơn. Phương pháp này có thể cho phép xác định các dấu ấn mới trong AKI 69,70.

Túi ngoại bào (Extracellular vesicles – EVs) – EVs là một tập hợp không đồng nhất các mảnh màng tế bào nhỏ, dưới mức micromet, được giải phóng từ các thể đa túi (exosome, kích thước <100 nm) hoặc bong ra từ các loại tế bào khác nhau vào dịch cơ thể (vi túi - microvesicles, kích thước từ 100 đến 1000 nm). Chúng mang các dấu ấn từ tế bào mẹ, được sử dụng để xác định nguồn gốc của chúng. Cụ thể, các EVs trong nước tiểu chứa protein từ nhiều đoạn khác nhau của nephron, cung cấp thông tin đặc hiệu cho từng phân đoạn của đơn vị thận 71. Ngoài ra, EVs đại diện cho một phương thức quan trọng trong giao tiếp giữa các tế bào bằng cách đóng vai trò là “phương tiện” vận chuyển protein màng và tế bào chất, lipid và thông tin di truyền. Do đó, các EVs này có ý nghĩa quan trọng trong việc nghiên cứu dấu ấn sinh học và cơ chế bệnh sinh 72.

MicroRNAs – MicroRNA trong huyết thanh đang được khám phá ở bệnh nhân mắc AKI 73. Một nghiên cứu đã lập hồ sơ microRNA trên 77 bệnh nhân AKI và 18 bệnh nhân nguy kịch mắc nhồi máu cơ tim cấp 74. Kết quả cho thấy nồng độ các microRNA lưu hành đã bị thay đổi ở những bệnh nhân mắc AKI, trong đó microRNA-210 có khả năng dự báo tỷ lệ tử vong trong nhóm bệnh nhân này. Các nghiên cứu thí điểm khác cũng cho thấy những nhóm microRNA khác có sự thay đổi nhiều ngày trước khi nồng độ creatinine huyết thanh tăng lên 75,76.

Dấu ấn viêm – Nồng độ IL-6 và IL-10 trong huyết tương đã được đo ở người lớn trải qua phẫu thuật tim. Cả hai chỉ số này đều tăng sau phẫu thuật và liên quan đến nguy cơ mắc AKI cao hơn 77. Trong một nghiên cứu nhánh của nhóm TRIBE-AKI, nồng độ IL-6 và IL-10 huyết tương đã được đo ở 106 trẻ em thực hiện phẫu thuật bắc cầu tim phổi. Nồng độ IL-6 huyết tương trước phẫu thuật có liên quan đến việc tiến triển AKI giai đoạn 2 và 3 78.

Các dấu ấn khác – Các dấu ấn mới khác đã và đang được đánh giá bao gồm: nồng độ cystatin C huyết thanh, chất trao đổi natri-hydro đồng dạng 3 (NHE3), perforin và granzyme B, các chemokine gắn CXCR3, endothelin, ProANP (1Y 98), tryptophan glycoconjugate và protein giàu cysteine 61 (CYR61), protein gắn acid béo, thụ thể TNF-I, chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1, netrin-1 79, yếu tố phiên mã kích hoạt 3 (ATF3) và MCP-1 8,11,80-83. Các nghiên cứu tiền cứu cần được thực hiện thêm để đánh giá tính hữu dụng của những dấu ấn sinh học này trong lâm sàng.

DẤU ẤN SINH HỌC TIÊN LƯỢNG

Hầu hết các dấu ấn sinh học được mô tả ở trên cho phép phát hiện sớm tổn thương thận cấp (AKI) nhưng chưa đủ khả năng dự đoán mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Thụ thể hoạt hóa plasminogen urokinase hòa tan (suPAR)

suPAR là dạng lưu hành của uPAR gắn màng — một loại protein neo glycosyl-phosphatidylinositol thường được biểu hiện trên tế bào nội mô, tế bào có chân (podocyte) và trên bạch cầu đơn nhân cùng tế bào lympho khi có tác nhân kích thích 84,85. Chỉ số này có thể được đo trong huyết tương bằng các bộ xét nghiệm thương mại. Trong bối cảnh viêm, uPAR được các tế bào miễn dịch giải phóng sau quá trình phân cắt protein và di chuyển dưới dạng hòa tan (suPAR). suPAR được coi là một dấu ấn sinh học phản ánh tình trạng kích hoạt miễn dịch và viêm 86. Người ta cho rằng suPAR tương tác với các tế bào tại thận (ví dụ: tế bào có chân, tế bào cầu thận và tế bào biểu mô ống thận) để kích hoạt quá trình tạo superoxide của ty thể và làm tăng nhu cầu năng lượng, từ đó dẫn đến tổn thương thận 87-90.

Trong nhiều nghiên cứu bao gồm cả người khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh thận mạn (CKD) với nhiều nguyên nhân khác nhau, suPAR đã chứng minh được giá trị tiên đoán sự suy giảm chức năng thận tiến triển 87,91-95. Nồng độ suPAR toàn thân cũng cho thấy sự tương quan với các dấu ấn rối loạn chức năng cơ quan và có thể hỗ trợ tiên lượng cho bệnh nhân nguy kịch 86.

suPAR cũng cho thấy khả năng dự báo AKI trong nhiều nhóm nghiên cứu 88,96,97. Ví dụ, trong một nghiên cứu, nồng độ suPAR cao có liên quan đến nguy cơ mắc AKI từ nhẹ đến trung bình trong vòng bảy ngày đầu sau phẫu thuật tim, chụp mạch vành hoặc nhập đơn vị hồi sức tích cực (ICU) 88. Tuy nhiên, mối liên quan giữa suPAR và AKI bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của các tình trạng như nhiễm trùng, nhiễm khuẩn huyết, bệnh tim mạch, đái tháo đường, ung thư và suy gan — vốn cũng là những yếu tố nguy cơ của AKI 86,89.

Dickkopf-3

Nồng độ dickkopf-3 (DKK3) trong nước tiểu trước phẫu thuật — một loại cytokine niệu và là dấu ấn sinh học cho tình trạng căng thẳng (stress) của ống thận — đã được sử dụng để xác định các bệnh nhân phẫu thuật có nguy cơ cao mắc AKI 98. Ở hơn 700 bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật tim, tỷ lệ DKK3/creatinine niệu tăng cao có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ mắc AKI sau phẫu thuật, bất kể chức năng thận nền là bao nhiêu. Hơn nữa, so với các dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm khác, tỷ lệ DKK3/creatinine niệu giúp cải thiện khả năng dự báo AKI.

Uromodulin (Protein Tamm-Horsfall)

Uromodulin là một glycoprotein 95-kD được sản xuất bởi nhánh lên dày của quai Henle và ống lượn xa 99, được cho là có khả năng gắn với vi khuẩn gây bệnh và ngăn ngừa hình thành sỏi thận 100,101. Chuột bị thiếu hụt uromodulin có xu hướng nhạy cảm hơn với tổn thương thận do thiếu máu cục bộ – tái tưới máu 102. Trong một phân tích hậu kiểm từ nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu trên 218 người lớn trải qua phẫu thuật tim, tỷ lệ uromodulin/creatinine niệu thấp hơn có liên quan đến xác suất mắc AKI cao hơn 103. Ở trẻ em thực hiện phẫu thuật bắc cầu tim phổi, uromodulin niệu trước phẫu thuật cũng đã được đánh giá như một dấu ấn sinh học dự báo 104. Những trẻ thuộc nhóm có nồng độ uromodulin niệu ở phân vị thấp nhất có nguy cơ mắc AKI sau phẫu thuật tăng cao rõ rệt so với những trẻ ở phân vị cao nhất.

NGAL trong huyết tương

Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu trên 616 bệnh nhân nhập viện từ khoa cấp cứu, được phân loại theo các tiêu chí lâm sàng thành các nhóm: AKI, tăng urê máu thoáng qua, bệnh thận mạn (CKD) ổn định hoặc chức năng thận bình thường, chỉ số NGAL huyết tương cho thấy khả năng phân biệt AKI với chức năng thận bình thường và với tình trạng tăng urê máu thoáng qua 105. Nồng độ NGAL càng cao càng liên quan đến mức độ AKI nghiêm trọng hơn.

Protein gắn yếu tố tăng trưởng giống insulin 7 (IGFBP7) và chất ức chế mô của metalloproteinase-2 (TIMP-2) trong nước tiểu

Tổn thương và phục hồi tế bào do nhiễm khuẩn huyết và thiếu máu cục bộ có liên quan đến quá trình điều hòa chu kỳ tế bào 106,107. IGFBP7 và TIMP-2, hai dấu ấn sinh học niệu được xác định trong một nghiên cứu khám phá, được biểu hiện trong các tế bào biểu mô và hoạt động theo cơ chế tự tiết (autocrine) và cận tiết (paracrine) để làm ngừng chu kỳ tế bào trong bệnh cảnh AKI.

Trong nghiên cứu thẩm định Sapphire trên hơn 700 bệnh nhân nguy kịch, tiêu chí đánh giá chính là AKI từ trung bình đến nặng (theo tiêu chuẩn KDIGO giai đoạn 2 đến 3) trong vòng 12 giờ sau khi lấy mẫu. Các dấu ấn này cho kết quả rất tốt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết (với diện tích dưới đường cong ROC [AUC] là 0,82) và bệnh nhân sau phẫu thuật (AUC 0,85) khi so sánh với các dấu ấn sinh học truyền thống, đồng thời cải thiện khả năng phân tầng nguy cơ cho AKI trước khi các biểu hiện lâm sàng (tăng urê máu và thiểu niệu) xuất hiện 108. Một phân tích từ nghiên cứu Sapphire cho thấy việc sử dụng TIMP-2/IGFBP7 giúp xác định được những bệnh nhân có nguy cơ tử vong hoặc cần lọc máu trong vòng chín tháng sau khi tham gia nghiên cứu.

Một thiết bị xét nghiệm tại chỗ (point-of-care) đo hai dấu ấn sinh học này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 2014, mặc dù việc xác định thời điểm, tần suất đo phù hợp và cách phiên giải kết quả trên từng bệnh nhân vẫn là trọng tâm của các nghiên cứu trong tương lai 109. Giá trị tiên đoán dương tính để chẩn đoán CKD giai đoạn 2 và 3 (tức là độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] từ 30 đến 89 mL/phút/1,73 m$^2$) là 49%, và giá trị tiên đoán âm tính là 97% 110,111. Giá trị lâm sàng của thiết bị xét nghiệm tại chỗ này hiện đang được đánh giá trong các bối cảnh lâm sàng khác nhau của AKI 112. (Xem “Định nghĩa và phân giai đoạn bệnh thận mạn ở người lớn”, phần ‘GFR’.)

Hai thử nghiệm ngẫu nhiên đã sử dụng giá trị TIMP-2/IGFBP7 trong nước tiểu sau phẫu thuật để nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc AKI sau phẫu thuật tim 113,114.

Nghiệm pháp gắng sức với furosemide

Nghiệm pháp gắng sức với furosemide (FST) được phát triển như một công cụ lâm sàng nhằm đánh giá nguy cơ tiến triển của tổn thương thận cấp (AKI) 115. FST bao gồm việc tiêm tĩnh mạch furosemide (liều 1 mg/kg cho bệnh nhân chưa từng dùng furosemide và 1,5 mg/kg cho bệnh nhân đã từng dùng) trên những bệnh nhân đang ở tình trạng thể tích tuần hoàn bình thường (euvolemic) và mắc AKI giai đoạn 1 hoặc 2. Lượng nước tiểu >200 mL thu được trong vòng hai giờ sau khi tiêm furosemide được coi là đáp ứng với FST. Trong các nghiên cứu quan sát, tình trạng không đáp ứng với FST là yếu tố dự báo tiến triển thành AKI giai đoạn 3, nhu cầu điều trị thay thế thận và tỷ lệ tử vong nội viện cao hơn 115-118.

TÓM TẮT

Các dấu ấn sinh học nghiên cứu về tổn thương thận cấp – Tổn thương thận cấp (AKI) là một vấn đề lâm sàng thường gặp. Mặc dù nồng độ creatinine huyết thanh được sử dụng rộng rãi để phát hiện AKI, phương pháp này không cho phép chẩn đoán sớm hoại tử ống thận cấp (ATN) do tổn thương ống thận thường xuất hiện trước khi nồng độ creatinine huyết thanh tăng đáng kể. Nhiều dấu ấn sinh học đang được nghiên cứu ở bệnh nhân nghi ngờ mắc ATN nhằm mục đích phát hiện tổn thương ống thận ở giai đoạn sớm hơn. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Các bước cần thiết để đưa vào sử dụng lâm sàng – Nhiều loại protein trong nước tiểu và huyết thanh đã được nghiên cứu chuyên sâu với tiềm năng là các dấu ấn sinh học cho chẩn đoán sớm ATN. Trước khi các protein này được áp dụng trên lâm sàng, việc thẩm định trong các bối cảnh AKI khác nhau cùng với quá trình phát triển và thử nghiệm các bộ xét nghiệm nhanh là vô cùng cần thiết. Ngoài ra, cần chứng minh được mối liên quan giữa nồng độ các dấu ấn sinh học với kết cục lâm sàng của bệnh nhân. (Xem ‘Tổng quan’ ở trên.)

Dấu ấn sinh học trong chẩn đoán – Các dấu ấn sinh học triển vọng cho việc chẩn đoán AKI bao gồm lipocalin liên quan đến gelatinase của bạch cầu trung tính (NGAL), phân tử tổn thương thận 1 (KIM-1), interleukin (IL)-18 niệu và protein gắn acid béo loại gan (L-FABP), cùng nhiều dấu ấn khác. (Xem ‘Dấu ấn sinh học trong chẩn đoán’ ở trên.)

Dấu ấn sinh học trong tiên lượng – Việc phát triển các dấu ấn sinh học có khả năng dự báo sự xuất hiện và/hoặc mức độ nghiêm trọng của AKI sẽ cho phép thực hiện các can thiệp cá thể hóa nhằm phòng ngừa hoặc giảm thiểu AKI. Các xét nghiệm được đề xuất nhằm nhận diện bệnh nhân có nguy cơ cao mắc AKI, chẳng hạn như tích số của protein gắn yếu tố tăng trưởng giống insulin 7 (IGFBP7) và chất ức chế mô của metalloproteinase-2 (TIMP-2) trong nước tiểu, đang là trọng tâm của các nghiên cứu hiện nay. (Xem ‘Dấu ấn sinh học tiên lượng’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012; 120:c179.
  2. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet 2005; 365:417.
  3. Hsu CY, McCulloch CE, Fan D, et al. Community-based incidence of acute renal failure. Kidney Int 2007; 72:208.
  4. Waikar SS, Curhan GC, Wald R, et al. Declining mortality in patients with acute renal failure, 1988 to 2002. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1143.
  5. Xue JL, Daniels F, Star RA, et al. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 to 2001. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1135.
  6. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, et al. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA 2005; 294:813.
  7. Liangos O, Wald R, O'Bell JW, et al. Epidemiology and outcomes of acute renal failure in hospitalized patients: a national survey. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:43.
  8. Bonventre JV. Diagnosis of acute kidney injury: from classic parameters to new biomarkers. Contrib Nephrol 2007; 156:213.
  9. Macedo E, Bouchard J, Soroko SH, et al. Fluid accumulation, recognition and staging of acute kidney injury in critically-ill patients. Crit Care 2010; 14:R82.
  10. Pickering JW, Ralib AM, Endre ZH. Combining creatinine and volume kinetics identifies missed cases of acute kidney injury following cardiac arrest. Crit Care 2013; 17:R7.
  11. Trof RJ, Di Maggio F, Leemreis J, Groeneveld AB. Biomarkers of acute renal injury and renal failure. Shock 2006; 26:245.
  12. Vanmassenhove J, Vanholder R, Nagler E, Van Biesen W. Urinary and serum biomarkers for the diagnosis of acute kidney injury: an in-depth review of the literature. Nephrol Dial Transplant 2013; 28:254.
  13. Charlton JR, Portilla D, Okusa MD. A basic science view of acute kidney injury biomarkers. Nephrol Dial Transplant 2014; 29:1301.
  14. Haase M, Devarajan P, Haase-Fielitz A, et al. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol 2011; 57:1752.
  15. Endre ZH, Walker RJ, Pickering JW, et al. Early intervention with erythropoietin does not affect the outcome of acute kidney injury (the EARLYARF trial). Kidney Int 2010; 77:1020.
  16. Bagshaw SM, Langenberg C, Haase M, et al. Urinary biomarkers in septic acute kidney injury. Intensive Care Med 2007; 33:1285.
  17. Devarajan P. Emerging biomarkers of acute kidney injury. Contrib Nephrol 2007; 156:203.
  18. Nguyen MT, Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury. Pediatr Nephrol 2008; 23:2151.
  19. National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Kidney Precision Medicine Project (KPMP), 2016. https://www.niddk.nih.gov/research-funding/research-programs/Documents/KPMP_Diagram_508.pdf. (Accessed on September 30, 2016).
  20. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S, et al. Recommendations on Acute Kidney Injury Biomarkers From the Acute Disease Quality Initiative Consensus Conference: A Consensus Statement. JAMA Netw Open 2020; 3:e2019209.
  21. Ralib AM, Pickering JW, Shaw GM, et al. Test characteristics of urinary biomarkers depend on quantitation method in acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2012; 23:322.
  22. Herget-Rosenthal S, Poppen D, Hüsing J, et al. Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria in nonoliguric acute tubular necrosis. Clin Chem 2004; 50:552.
  23. Uchida K, Gotoh A. Measurement of cystatin-C and creatinine in urine. Clin Chim Acta 2002; 323:121.
  24. Herget-Rosenthal S. One step forward in the early detection of acute renal failure. Lancet 2005; 365:1205.
  25. Kjeldsen L, Johnsen AH, Sengeløv H, Borregaard N. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase. J Biol Chem 1993; 268:10425.
  26. Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2534.
  27. Mishra J, Mori K, Ma Q, et al. Amelioration of ischemic acute renal injury by neutrophil gelatinase-associated lipocalin. J Am Soc Nephrol 2004; 15:3073.
  28. Mori K, Lee HT, Rapoport D, et al. Endocytic delivery of lipocalin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury. J Clin Invest 2005; 115:610.
  29. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet 2005; 365:1231.
  30. Wagener G, Jan M, Kim M, et al. Association between increases in urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute renal dysfunction after adult cardiac surgery. Anesthesiology 2006; 105:485.
  31. Zappitelli M, Washburn KK, Arikan AA, et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early marker of acute kidney injury in critically ill children: a prospective cohort study. Crit Care 2007; 11:R84.
  32. Bennett M, Dent CL, Ma Q, et al. Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: a prospective study. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:665.
  33. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med 2008; 148:810.
  34. Wagener G, Gubitosa G, Wang S, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute kidney injury after cardiac surgery. Am J Kidney Dis 2008; 52:425.
  35. Han WK, Wagener G, Zhu Y, et al. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:873.
  36. Siew ED, Ware LB, Gebretsadik T, et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin moderately predicts acute kidney injury in critically ill adults. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1823.
  37. Koyner JL, Vaidya VS, Bennett MR, et al. Urinary biomarkers in the clinical prognosis and early detection of acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:2154.
  38. Haase M, Haase-Fielitz A, Bellomo R, Mertens PR. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of acute renal disease. Curr Opin Hematol 2011; 18:11.
  39. Goldstein SL, Krallman KA, Roy JP, et al. Real-Time Acute Kidney Injury Risk Stratification-Biomarker Directed Fluid Management Improves Outcomes in Critically Ill Children and Young Adults. Kidney Int Rep 2023; 8:2690.
  40. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, et al. The Ngal reporter mouse detects the response of the kidney to injury in real time. Nat Med 2011; 17:216.
  41. Pan HC, Yang SY, Chiou TT, et al. Comparative accuracy of biomarkers for the prediction of hospital-acquired acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2022; 26:349.
  42. Ralib AM, Pickering JW, Shaw GM, et al. The clinical utility window for acute kidney injury biomarkers in the critically ill. Crit Care 2014; 18:601.
  43. Huelin P, Solà E, Elia C, et al. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin for Assessment of Acute Kidney Injury in Cirrhosis: A Prospective Study. Hepatology 2019; 70:319.
  44. McIntire JJ, Umetsu SE, Akbari O, et al. Identification of Tapr (an airway hyperreactivity regulatory locus) and the linked Tim gene family. Nat Immunol 2001; 2:1109.
  45. Vaidya VS, Ramirez V, Ichimura T, et al. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290:F517.
  46. Han WK, Bailly V, Abichandani R, et al. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int 2002; 62:237.
  47. Morioka S, Maueröder C, Ravichandran KS. Living on the Edge: Efferocytosis at the Interface of Homeostasis and Pathology. Immunity 2019; 50:1149.
  48. Steiner RW. Interpreting the fractional excretion of sodium. Am J Med 1984; 77:699.
  49. Han WK, Waikar SS, Johnson A, et al. Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury. Kidney Int 2008; 73:863.
  50. Zhou H, Hewitt SM, Yuen PS, Star RA. Acute Kidney Injury Biomarkers – Needs, Present Status, and Future Promise. Nephrol Self Assess Program 2006; 5:63.
  51. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H, et al. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2006; 70:199.
  52. Parikh CR, Abraham E, Ancukiewicz M, Edelstein CL. Urine IL-18 is an early diagnostic marker for acute kidney injury and predicts mortality in the intensive care unit. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3046.
  53. Haase M, Bellomo R, Story D, et al. Urinary interleukin-18 does not predict acute kidney injury after adult cardiac surgery: a prospective observational cohort study. Crit Care 2008; 12:R96.
  54. Nisula S, Yang R, Poukkanen M, et al. Predictive value of urine interleukin-18 in the evolution and outcome of acute kidney injury in critically ill adult patients. Br J Anaesth 2015; 114:460.
  55. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, et al. Urinary excretion of fatty acid-binding protein reflects stress overload on the proximal tubules. Am J Pathol 2004; 165:1243.
  56. Susantitaphong P, Siribamrungwong M, Doi K, et al. Performance of urinary liver-type fatty acid-binding protein in acute kidney injury: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2013; 61:430.
  57. Liangos O, Tighiouart H, Perianayagam MC, et al. Comparative analysis of urinary biomarkers for early detection of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass. Biomarkers 2009; 14:423.
  58. Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery–a prospective cohort study. Crit Care Med 2009; 37:553.
  59. Hall IE, Coca SG, Perazella MA, et al. Risk of poor outcomes with novel and traditional biomarkers at clinical AKI diagnosis. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:2740.
  60. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD, et al. Combining functional and tubular damage biomarkers improves diagnostic precision for acute kidney injury after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2014; 64:2753.
  61. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. Diagnostic and prognostic stratification in the emergency department using urinary biomarkers of nephron damage: a multicenter prospective cohort study. J Am Coll Cardiol 2012; 59:246.
  62. Endre ZH, Pickering JW, Walker RJ, et al. Improved performance of urinary biomarkers of acute kidney injury in the critically ill by stratification for injury duration and baseline renal function. Kidney Int 2011; 79:1119.
  63. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, et al. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014; 60:622.
  64. McCullough PA, Shaw AD, Haase M, et al. Diagnosis of acute kidney injury using functional and injury biomarkers: workgroup statements from the tenth Acute Dialysis Quality Initiative Consensus Conference. Contrib Nephrol 2013; 182:13.
  65. Bhatraju PK, Zelnick LR, Katz R, et al. A Prediction Model for Severe AKI in Critically Ill Adults That Incorporates Clinical and Biomarker Data. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:506.
  66. Vasquez-Rios G, Oh W, Lee S, et al. Joint Modeling of Clinical and Biomarker Data in Acute Kidney Injury Defines Unique Subphenotypes with Differing Outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2023; 18:716.
  67. Ho J, Lucy M, Krokhin O, et al. Mass spectrometry-based proteomic analysis of urine in acute kidney injury following cardiopulmonary bypass: a nested case-control study. Am J Kidney Dis 2009; 53:584.
  68. Piedrafita A, Siwy J, Klein J, et al. A universal predictive and mechanistic urinary peptide signature in acute kidney injury. Crit Care 2022; 26:344.
  69. Weiss RH, Kim K. Metabolomics in the study of kidney diseases. Nat Rev Nephrol 2011; 8:22.
  70. Wei Q, Xiao X, Fogle P, Dong Z. Changes in metabolic profiles during acute kidney injury and recovery following ischemia/reperfusion. PLoS One 2014; 9:e106647.
  71. Erdbrügger U, Le TH. Extracellular Vesicles in Renal Diseases: More than Novel Biomarkers? J Am Soc Nephrol 2016; 27:12.
  72. Yavuz H, Weder MM, Erdbrügger U. Extracellular Vesicles in Acute Kidney Injury. Nephron 2023; 147:48.
  73. Liu Z, Wang Y, Shu S, et al. Non-coding RNAs in kidney injury and repair. Am J Physiol Cell Physiol 2019; 317:C177.
  74. Lorenzen JM, Kielstein JT, Hafer C, et al. Circulating miR-210 predicts survival in critically ill patients with acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1540.
  75. Aguado-Fraile E, Ramos E, Conde E, et al. A Pilot Study Identifying a Set of microRNAs As Precise Diagnostic Biomarkers of Acute Kidney Injury. PLoS One 2015; 10:e0127175.
  76. Mahtal N, Lenoir O, Tinel C, et al. MicroRNAs in kidney injury and disease. Nat Rev Nephrol 2022; 18:643.
  77. Zhang WR, Garg AX, Coca SG, et al. Plasma IL-6 and IL-10 Concentrations Predict AKI and Long-Term Mortality in Adults after Cardiac Surgery. J Am Soc Nephrol 2015; 26:3123.
  78. Greenberg JH, Whitlock R, Zhang WR, et al. Interleukin-6 and interleukin-10 as acute kidney injury biomarkers in pediatric cardiac surgery. Pediatr Nephrol 2015; 30:1519.
  79. Ramesh G, Krawczeski CD, Woo JG, et al. Urinary netrin-1 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:395.
  80. Yamamoto T, Noiri E, Ono Y, et al. Renal L-type fatty acid–binding protein in acute ischemic injury. J Am Soc Nephrol 2007; 18:2894.
  81. Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, et al. Predictive and pathogenetic value of plasma biomarkers for acute kidney injury in patients with acute lung injury. Crit Care Med 2007; 35:2755.
  82. Zhou H, Cheruvanky A, Hu X, et al. Urinary exosomal transcription factors, a new class of biomarkers for renal disease. Kidney Int 2008; 74:613.
  83. Munshi R, Johnson A, Siew ED, et al. MCP-1 gene activation marks acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2011; 22:165.
  84. Wei C, Möller CC, Altintas MM, et al. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor. Nat Med 2008; 14:55.
  85. Huai Q, Mazar AP, Kuo A, et al. Structure of human urokinase plasminogen activator in complex with its receptor. Science 2006; 311:656.
  86. Backes Y, van der Sluijs KF, Mackie DP, et al. Usefulness of suPAR as a biological marker in patients with systemic inflammation or infection: a systematic review. Intensive Care Med 2012; 38:1418.
  87. Hahm E, Wei C, Fernandez I, et al. Bone marrow-derived immature myeloid cells are a main source of circulating suPAR contributing to proteinuric kidney disease. Nat Med 2017; 23:100.
  88. Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, et al. Soluble Urokinase Receptor and Acute Kidney Injury. N Engl J Med 2020; 382:416.
  89. Tacke F. Risk Prediction for Acute Kidney Injury – Super Important, Now suPAR Easy? N Engl J Med 2020; 382:470.
  90. Hayek SS, Sever S, Ko YA, et al. Soluble Urokinase Receptor and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2015; 373:1916.
  91. Hayek SS, Ko YA, Awad M, et al. Cardiovascular Disease Biomarkers and suPAR in Predicting Decline in Renal Function: A Prospective Cohort Study. Kidney Int Rep 2017; 2:425.
  92. Luo S, Coresh J, Tin A, et al. Soluble Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor in Black Americans with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13:1013.
  93. Schaefer F, Trachtman H, Wühl E, et al. Association of Serum Soluble Urokinase Receptor Levels With Progression of Kidney Disease in Children. JAMA Pediatr 2017; 171:e172914.
  94. Schulz CA, Persson M, Christensson A, et al. Soluble Urokinase-type Plasminogen Activator Receptor (suPAR) and Impaired Kidney Function in the Population-based Malmö Diet and Cancer Study. Kidney Int Rep 2017; 2:239.
  95. Hayek SS, Landsittel DP, Wei C, et al. Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor and Decline in Kidney Function in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2019; 30:1305.
  96. Mossanen JC, Pracht J, Jansen TU, et al. Elevated Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor and Proenkephalin Serum Levels Predict the Development of Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery. Int J Mol Sci 2017; 18.
  97. Nusshag C, Rupp C, Schmitt F, et al. Cell Cycle Biomarkers and Soluble Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor for the Prediction of Sepsis-Induced Acute Kidney Injury Requiring Renal Replacement Therapy: A Prospective, Exploratory Study. Crit Care Med 2019; 47:e999.
  98. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, et al. Association between urinary dickkopf-3, acute kidney injury, and subsequent loss of kidney function in patients undergoing cardiac surgery: an observational cohort study. Lancet 2019; 394:488.
  99. Lhotta K. Uromodulin and chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2010; 33:393.
  100. Glauser A, Hochreiter W, Jaeger P, Hess B. Determinants of urinary excretion of Tamm-Horsfall protein in non-selected kidney stone formers and healthy subjects. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1580.
  101. Pak J, Pu Y, Zhang ZT, et al. Tamm-Horsfall protein binds to type 1 fimbriated Escherichia coli and prevents E. coli from binding to uroplakin Ia and Ib receptors. J Biol Chem 2001; 276:9924.
  102. El-Achkar TM, Wu XR, Rauchman M, et al. Tamm-Horsfall protein protects the kidney from ischemic injury by decreasing inflammation and altering TLR4 expression. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 295:F534.
  103. Garimella PS, Jaber BL, Tighiouart H, et al. Association of Preoperative Urinary Uromodulin with AKI after Cardiac Surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12:10.
  104. Bennett MR, Pyles O, Ma Q, Devarajan P. Preoperative levels of urinary uromodulin predict acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass surgery. Pediatr Nephrol 2018; 33:521.
  105. Soto K, Papoila AL, Coelho S, et al. Plasma NGAL for the diagnosis of AKI in patients admitted from the emergency department setting. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:2053.
  106. Witzgall R, Brown D, Schwarz C, Bonventre JV. Localization of proliferating cell nuclear antigen, vimentin, c-Fos, and clusterin in the postischemic kidney. Evidence for a heterogenous genetic response among nephron segments, and a large pool of mitotically active and dedifferentiated cells. J Clin Invest 1994; 93:2175.
  107. Yang QH, Liu DW, Long Y, et al. Acute renal failure during sepsis: potential role of cell cycle regulation. J Infect 2009; 58:459.
  108. Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, et al. Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury. Crit Care 2013; 17:R25.
  109. Koyner JL, Shaw AD, Chawla LS, et al. Tissue Inhibitor Metalloproteinase-2 (TIMP-2)⋅IGF-Binding Protein-7 (IGFBP7) Levels Are Associated with Adverse Long-Term Outcomes in Patients with AKI. J Am Soc Nephrol 2015; 26:1747.
  110. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012; 2:1.
  111. Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, et al. Validation of cell-cycle arrest biomarkers for acute kidney injury using clinical adjudication. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:932.
  112. Fan W, Ankawi G, Zhang J, et al. Current understanding and future directions in the application of TIMP-2 and IGFBP7 in AKI clinical practice. Clin Chem Lab Med 2019; 57:567.
  113. Meersch M, Schmidt C, Hoffmeier A, et al. Prevention of cardiac surgery-associated AKI by implementing the KDIGO guidelines in high risk patients identified by biomarkers: the PrevAKI randomized controlled trial. Intensive Care Med 2017; 43:1551.
  114. Zarbock A, Küllmar M, Ostermann M, et al. Prevention of Cardiac Surgery-Associated Acute Kidney Injury by Implementing the KDIGO Guidelines in High-Risk Patients Identified by Biomarkers: The PrevAKI-Multicenter Randomized Controlled Trial. Anesth Analg 2021; 133:292.
  115. Chawla LS, Davison DL, Brasha-Mitchell E, et al. Development and standardization of a furosemide stress test to predict the severity of acute kidney injury. Crit Care 2013; 17:R207.
  116. Lumlertgul N, Peerapornratana S, Trakarnvanich T, et al. Early versus standard initiation of renal replacement therapy in furosemide stress test non-responsive acute kidney injury patients (the FST trial). Crit Care 2018; 22:101.
  117. Rewa OG, Bagshaw SM, Wang X, et al. The furosemide stress test for prediction of worsening acute kidney injury in critically ill patients: A multicenter, prospective, observational study. J Crit Care 2019; 52:109.
  118. Koyner JL, Davison DL, Brasha-Mitchell E, et al. Furosemide Stress Test and Biomarkers for the Prediction of AKI Severity. J Am Soc Nephrol 2015; 26:2023.

Có thể bạn quan tâm