dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Sinh lý bệnh và đặc điểm lâm sàng của cường aldosteron nguyên phát

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Tình trạng tăng tiết aldosterone (nguyên phát) không ức chế được là một nguyên nhân gây tăng huyết áp thường không được chẩn đoán đầy đủ. Các dấu hiệu lâm sàng kinh điển của cường aldosterone nguyên phát là tăng huyết áp và hạ kali máu, nhưng nồng độ kali thường ở mức bình thường trong các chuỗi ca lâm sàng u tuyến tiết aldosterone hiện nay.

Sinh lý bệnh và các đặc điểm lâm sàng của cường aldosterone nguyên phát sẽ được điểm lại tại đây. Việc điều trị rối loạn này cùng với hướng tiếp cận chẩn đoán tăng huyết áp và hạ kali máu sẽ được bàn luận riêng. (Xem “Điều trị cường aldosterone nguyên phát” và “Chẩn đoán cường aldosterone nguyên phát”.)

CÁC THỂ CƯỜNG ALDOSTERONE NGUYÊN PHÁT

Tình trạng tăng tiết aldosterone (nguyên phát) không phụ thuộc renin, không ức chế hoàn toàn được là một nguyên nhân gây tăng huyết áp ngày càng được ghi nhận nhưng vẫn chưa được chẩn đoán đúng mức 1-4; người ta ước tính nguyên nhân này chịu trách nhiệm cho khoảng 5 đến 20 phần trăm các trường hợp tăng huyết áp ở người 4-6. Nhiều phân type của cường aldosterone nguyên phát đã được mô tả kể từ báo cáo đầu tiên của Conn về u tuyến tiết aldosterone (APA) vào năm 1954 7-10.

Các nguyên nhân thường gặp nhất của cường aldosterone nguyên phát bao gồm:

  • Cường aldosterone vô căn hai bên (hoặc tăng sản vô căn [IHA], 60 đến 70 phần trăm)
  • APA một bên (≥10 mm) hoặc các vi nốt tiết aldosterone (<10 mm; 30 đến 40 phần trăm)

Các thể ít gặp hơn bao gồm:

SINH LÝ BỆNH

Tác động của aldosterone tại thận

Các đặc điểm lâm sàng của cường aldosterone nguyên phát được quyết định một phần bởi tác động của hormone này tại thận. Vai trò chính của aldosterone là làm tăng số lượng các kênh natri mở ở màng lòng ống của tế bào chính tại ống góp vỏ, dẫn đến tăng tái hấp thu natri 13. Sự mất đi các ion natri tích điện dương làm cho lòng ống trở nên tích điện âm, từ đó tạo ra một gradien điện thế thúc đẩy quá trình bài tiết kali từ tế bào vào lòng ống thông qua các kênh kali ở màng lòng ống (hình 1) 14.

Mặc dù ban đầu aldosterone gây giữ natri và nước, hiện tượng này sẽ được theo sau bởi quá trình bài niệu tự phát (gọi là hiện tượng thoát aldosterone) trong vòng vài ngày, giúp đưa lượng bài tiết trở về mức cân bằng với lượng nhập vào và làm giảm một phần thể tích dịch ngoại bào về gần mức bình thường (hình 2) 15-17. Phản ứng này được kích hoạt bởi sự tăng thể tích dịch, vì hiện tượng “thoát” thường xảy ra ở người sau khi tăng khoảng 3 kg trọng lượng cơ thể 15. Các cơ chế chịu trách nhiệm cho hiện tượng thoát này vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng ít nhất ba yếu tố có thể đóng vai trò quan trọng: tăng bài tiết peptide lợi niệu tâm nhĩ (ANP) do tình trạng tăng thể tích tuần hoàn 18, giảm mật độ của đồng vận chuyển natri-chloride nhạy cảm với thiazide – vốn đảm nhiệm việc tái hấp thu natri ở ống lượn xa 19, và tình trạng bài niệu do áp lực 17,20. Ngược lại, dường như không có sự thay đổi về mật độ của kênh natri tại ống góp nhạy cảm với aldosterone 19.

Những cân nhắc tương tự cũng được áp dụng cho tình trạng hạ kali máu. Tác dụng gây mất kali của aldosterone dư thừa bị đối trọng bởi chính tác dụng giữ kali của tình trạng hạ kali máu. Kết quả là nồng độ kali huyết tương ổn định ở mức thấp hơn, nhưng tình trạng hạ kali máu tiến triển sẽ không xảy ra trừ khi có thêm một yếu tố khác, chẳng hạn như tăng sản xuất aldosterone hoặc việc sử dụng liệu pháp lợi tiểu. Các cơ chế mà qua đó hạ kali máu hạn chế việc tiếp tục mất kali được thảo luận ở phần khác. (Xem “Các nguyên nhân gây hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Tăng mất kali qua nước tiểu’.)

Đối với cả quá trình xử lý natri và kali, một trạng thái ổn định mới được thiết lập, trong đó thể tích dịch ngoại bào và nồng độ kali huyết tương duy trì ổn định, mặc dù chúng lần lượt tăng lên và giảm xuống do các tác động ban đầu của aldosterone. Ở trạng thái ổn định, cả lượng natri và kali bài tiết qua nước tiểu đều xấp xỉ bằng lượng nhập vào từ chế độ ăn, tương tự như ở người bình thường. Các nguyên lý tương tự cũng áp dụng cho việc sử dụng thuốc lợi tiểu khi một trạng thái ổn định mới được thiết lập trong vòng hai đến ba tuần. (Xem “Các nguyên lý chung về rối loạn cân bằng nước (hạ natri máu và tăng natri máu) và cân bằng natri (giảm thể tích và phù)”, phần ‘Trạng thái ổn định’ và “Diễn tiến theo thời gian của các biến chứng điện giải do thuốc lợi tiểu quai và lợi tiểu thiazide”.)

Các biến thể di truyền trong u tuyến tiết aldosterone

U tuyến tiết aldosterone (APA) là một khối tân sinh đơn độc (≥10 mm) bao gồm các tế bào sáng, tế bào ưa acid đặc, hoặc hỗn hợp cả hai loại tế bào này 21. Các biến thể soma dường như là nguyên nhân gây tăng tiết aldosterone ở hơn 90 phần trăm bệnh nhân có APA 22. Một số biến thể trong số này có liên quan đến các đặc điểm lâm sàng cụ thể. Đáng lưu ý, việc xác định biến thể di truyền trong một khối APA hiện tại chưa làm thay đổi hướng quản lý điều trị.

Đột biến kênh ion

Các biến thể gen KCNJ5

Các biến thể soma của gen KCNJ5 xuất hiện ở khoảng 40 phần trăm bệnh nhân có APA 22-29. Các biến thể điểm nằm trong và gần bộ lọc chọn lọc của kênh kali KCNJ5 làm tăng độ dẫn truyền natri và gây khử cực tế bào, từ đó kích hoạt dòng canxi đi vào các tế bào lớp cung. Đây chính là tín hiệu thúc đẩy quá trình sản xuất aldosterone và tăng sinh tế bào.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 351 tổn thương tiết aldosterone từ những bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát và 130 tổn thương vỏ thượng thận khác, hai biến thể soma của gen KCNJ5 (G151R hoặc L168R) đã được xác định trong 47 phần trăm các ca APA 23. Các biến thể soma KCNJ5 không xuất hiện ở những bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát do tăng sản một bên và ở 130 tổn thương thượng thận không tiết aldosterone. Các biến thể KCNJ5 chiếm tỷ lệ cao hơn ở APA của phụ nữ so với nam giới (63 so với 24 phần trăm), và các khối APA mang biến thể KCNJ5 thường có kích thước lớn hơn so với các khối không mang biến thể này (27,1 so với 17,1 mm) 23.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm khác, việc giải trình tự gen KCNJ5 đã được thực hiện trên DNA soma (APA, n = 380) và DNA ngoại vi (APA, n = 344; tăng sản thượng thận hai bên, n = 174) của các bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát 24. Các biến thể soma KCNJ5 (G151R hoặc L168R) được tìm thấy trong 34 phần trăm (129 trên 380) các ca APA. Những biến thể này phổ biến hơn đáng kể ở nữ giới (49 phần trăm) so với nam giới (19 phần trăm, p<0,001) và có liên quan đến nồng độ aldosterone trước phẫu thuật cao hơn, nhưng không liên quan đến kết cục điều trị sau phẫu thuật 24. Các biến thể dòng mầm của KCNJ5 không được tìm thấy ở những bệnh nhân tăng sản thượng thận hai bên 24.

Các biến thể khác

ATP1A1, ATP2B3 – Các biến thể soma ít phổ biến hơn trên gen ATP1A1 và ATP2B3 cũng đã được xác định. Trong các khối APA không mang biến thể KCNJ5, các biến thể soma của ATP1A1 (mã hóa tiểu đơn vị alpha của Na+/K+ ATPase) được tìm thấy ở 16 ca (5,2 phần trăm) và của ATP2B3 (mã hóa Ca2+ ATPase) ở năm ca (1,6 phần trăm) 30. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong một nghiên cứu thứ hai 31. Các trường hợp dương tính với biến thể di truyền cho thấy ưu thế ở nam giới, nồng độ aldosterone huyết tương cao hơn và nồng độ kali thấp hơn so với các trường hợp không có đột biến 30.

CACNA1D và CTNNB1 – Các biến thể soma bổ sung ở APA đã được xác định trên gen CACNA1D, vốn mã hóa một kênh canxi phụ thuộc điện thế 32. Trong một nghiên cứu, các biến thể CACNA1D được xác định ở 11 phần trăm các u tiết aldosterone và không chồng lấp với các biến thể KCNJ5 33; bệnh nhân mang các biến thể này thường có khối u nhỏ hơn và tuổi cao hơn so với những bệnh nhân mang biến thể KCNJ5. Trong hai trường hợp khởi phát sớm cường aldosterone nguyên phát, các biến thể dòng mầm mới (de novo) của CACNA1D đã được xác định và liên quan đến các bất thường thần kinh và thần kinh-cơ phức tạp, nghiêm trọng (bại não, co giật, múa vờn, liệt tứ chi co cứng). Sự phân bố các biến thể soma có thể thay đổi tùy theo chủng tộc 22,29.

Các biến thể hoạt hóa của CTNNB1 (beta-catenin)

Các biến thể hoạt hóa ở exon 3 của gen CTNNB1 (beta-catenin) thuộc con đường tín hiệu Wnt đã được xác định trong các khối u vỏ thượng thận lành tính (thường gặp ở các u tuyến lớn và không tiết hormone), trong các khối APA và trong ung thư biểu mô vỏ thượng thận. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá các khối u vỏ thượng thận”.)

Trong cường aldosterone nguyên phát, sự bài tiết aldosterone tương đối độc lập với hệ renin-angiotensin vốn đang bị ức chế, nhưng có thể được điều hòa bởi một số hormone kích hoạt các mức độ khác nhau của các thụ thể hormone tại chỗ hoặc lạc chỗ, bao gồm các thụ thể hormone hoàng thể hóa (LH)/human chorionic gonadotropin (hCG) hoặc hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) 34-37. Vai trò của các thụ thể hormone lạc chỗ trong bệnh lý tuyến thượng thận sẽ được điểm lại riêng biệt. (Xem “Hội chứng Cushing do tăng sản thượng thận đại nốt hai bên nguyên phát”, phần ‘Các thụ thể hormone lạc chỗ’ và “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá các khối u vỏ thượng thận”.)

Các biến thể soma hoạt hóa CTNNB1 đã được xác định trong các khối u của ba phụ nữ có APA; hai trong số đó khởi phát trong thai kỳ và một sau mãn kinh 38. Cả ba bệnh nhân đều mang các biến thể hoạt hóa dị hợp tử của CTNNB1 và có biểu hiện quá mức rõ rệt các thụ thể LH/hCG và GnRH lạc chỗ (cao gấp 100 lần so với các khối APA khác). Điều này cho thấy các biến thể CTNNB1 kích thích sự hoạt hóa con đường Wnt và khiến các tế bào vỏ thượng thận mất biệt hóa trở về dạng tế bào tiền thân chung của tuyến thượng thận-sinh dục. Người ta cho rằng nồng độ nội sinh cao của hCG trong thai kỳ và của GnRH, LH sau mãn kinh đã dẫn đến việc phát hiện ra các khối APA ở những bệnh nhân này.

Tăng sản vô căn

Sinh lý bệnh cơ bản của tình trạng tăng tiết aldosterone từ lớp cung ở bệnh nhân cường aldosterone vô căn hai bên (hoặc tăng sản vô căn [IHA], đôi khi là một bên 39) vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Một yếu tố kích thích tiết aldosterone vẫn chưa được xác định. Mặc dù tình trạng tăng nhạy cảm của tuyến thượng thận với angiotensin II ở bệnh nhân IHA đã được ghi nhận từ nhiều năm nay 40, tình trạng cường aldosterone ở bệnh nhân IHA không bị đảo ngược khi sử dụng các thuốc ức chế angiotensin II.

Trong một nhóm nghiên cứu gồm 15 tuyến thượng thận IHA, phản ứng miễn dịch với CYP11B2 tại vùng lớp cung không tạo nốt chỉ được quan sát thấy ở 4 trên 15 tuyến, một kết quả gợi ý rằng sự tăng sản các tế bào biểu hiện CYP11B2 có thể không phải là nguyên nhân chính gây ra IHA 41. Vỏ thượng thận của tất cả 15 tuyến thượng thận IHA đều chứa ít nhất một vi nốt tiết aldosterone dương tính với CYP11B2 (đường kính <10 mm) 21,41. Các biến thể soma trong các gen mã hóa CACNA1D được tìm thấy ở 58 phần trăm các vi nốt này. Những dữ liệu này cho thấy IHA có thể không chỉ là kết quả của tình trạng tăng sản mà còn do các vi nốt tiết aldosterone mang những đột biến gen điều khiển quá trình sản xuất aldosterone.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Tình trạng tăng tiết aldosterone nguyên phát và không ức chế được là một nguyên nhân gây tăng huyết áp ngày càng được ghi nhận nhưng vẫn chưa được chẩn đoán đúng mức 4. Các dấu hiệu lâm sàng kinh điển của cường aldosterone nguyên phát là tăng huyết áp và hạ kali máu, tuy nhiên nồng độ kali thường ở mức bình thường trong các chuỗi ca lâm sàng cường aldosterone nguyên phát hiện nay. Nhìn chung, so với bệnh nhân tăng sản vô căn (IHA), bệnh nhân có u tuyến tiết aldosterone (APA) thường có xu hướng tăng huyết áp nghiêm trọng hơn và dễ phát triển tình trạng hạ kali máu hơn. Tuy nhiên, các phát hiện lâm sàng này không cho phép phân biệt một cách đáng tin cậy giữa APA và IHA.

Tình trạng cường aldosterone gây ra những tác động bất lợi lên hệ tim mạch độc lập với nồng độ kali huyết tương. Mục tiêu điều trị tổng quát ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát là ngăn ngừa các kết cục xấu liên quan đến dư thừa aldosterone, bao gồm tăng huyết áp, hạ kali máu, độc tính trên thận và tổn thương tim mạch. (Xem mục ‘Tác động trên thận’ và ‘Nguy cơ tim mạch’ bên dưới.)

Tăng huyết áp

Tăng huyết áp là phát hiện lâm sàng chủ yếu trong cường aldosterone nguyên phát 7-10. Sự gia tăng huyết áp phụ thuộc vào tình trạng tăng nhẹ thể tích dịch, vốn có thể được ngăn chặn ở động vật và được điều trị hiệu quả ở người thông qua việc hạn chế muối trong chế độ ăn 42,43. Tình trạng tăng thể tích tuần hoàn dai dẳng cũng dẫn đến sự gia tăng sức cản mạch máu hệ thống, góp phần duy trì tình trạng tăng huyết áp 42.

Ngoài việc thúc đẩy sự phát triển của tăng huyết áp, tình trạng tăng thể tích tuần hoàn còn là nguyên nhân gây ra một phát hiện đặc trưng khác trong cường aldosterone nguyên phát: ức chế rõ rệt sự giải phóng renin, dẫn đến hoạt tính renin huyết tương và nồng độ renin huyết tương rất thấp 8-10. Việc phát hiện các chỉ số renin bị ức chế có ý nghĩa chẩn đoán quan trọng trong việc phân biệt cường aldosterone nguyên phát với các dạng cường aldosterone thứ phát đi kèm tăng renin, như trong trường hợp tăng huyết áp do thận, hẹp eo động mạch chủ, các khối u tiết renin, hoặc do sử dụng liệu pháp lợi tiểu. (Xem “Chẩn đoán cường aldosterone nguyên phát”.)

Huyết áp trong cường aldosterone nguyên phát thường tăng đáng kể. Ví dụ, trong một chuỗi ca lâm sàng, huyết áp trung bình là 184/112 mmHg ở bệnh nhân u tuyến thượng thận và 161/105 mmHg ở bệnh nhân tăng sản thượng thận 44. Mặc dù mức huyết áp cao như vậy, tăng huyết áp ác tính là một tình trạng hiếm gặp 45.

Cường aldosterone nguyên phát có thể liên quan đến tăng huyết áp kháng trị, được định nghĩa là tình trạng không đạt được huyết áp mục tiêu mặc dù bệnh nhân tuân thủ phác đồ điều trị phù hợp với ba loại thuốc, bao gồm cả thuốc lợi tiểu. Trong một nghiên cứu trên 1616 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị, 11 phần trăm đáp ứng các tiêu chuẩn của cường aldosterone nguyên phát; tình trạng hạ kali máu chỉ được quan sát thấy ở 45 phần trăm trong số đó 46. (Xem “Định nghĩa, các yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”, phần ‘Cường aldosterone nguyên phát’.)

Hiếm khi, bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát không bị tăng huyết áp 4,47,48. Trong trường hợp này, huyết áp có thể giảm rất thấp khi tình trạng dư thừa aldosterone được giải quyết, cho thấy rằng sự dư thừa aldosterone đã gây ra mức tăng huyết áp đáng kể so với nền tảng ban đầu như mong đợi.

Ngay cả nồng độ aldosterone huyết thanh ở mức cao bình thường cũng có thể liên quan đến việc tăng huyết áp. Điều này đã được minh họa trong một báo cáo từ nghiên cứu Framingham Offspring, trong đó nồng độ aldosterone huyết thanh nền được ghi nhận ở 1688 người tham gia ban đầu không bị tăng huyết áp (huyết áp trung bình lần lượt là 121/75 mmHg ở nam giới và 117/71 mmHg ở nữ giới) 49. Tại thời điểm theo dõi sau bốn năm, sự gia tăng phân loại huyết áp hoặc phát triển tăng huyết áp đã xảy ra lần lượt ở 34 và 15 phần trăm các cá nhân. So với phân vị thấp nhất của aldosterone huyết thanh (khoảng từ 2 đến 7 ng/dL), phân vị cao nhất (khoảng từ 14 đến 60 và 72 ng/dL) có liên quan đến tăng nguy cơ cao huyết áp (tỷ số chênh [OR] 1,60, KTC 95% 1,19-2,14) và tăng huyết áp (OR 1,61, KTC 95% 1,05-2,46). Mặc dù những kết quả này rất thú vị, việc diễn giải nồng độ aldosterone huyết thanh đòi hỏi phải biết chính xác mức độ nạp muối và kali, cũng như các giá trị renin huyết tương. Các thông số này không có sẵn ở những cá nhân được tuyển chọn vào nghiên cứu.

Hạ kali máu: Một dấu hiệu không hằng định

Mặc dù hạ kali máu trước đây được coi là một trong những đặc điểm lâm sàng chính của cường aldosterone nguyên phát, hiện nay người ta ước tính rằng chỉ khoảng 9 đến 37 phần trăm bệnh nhân mắc bệnh này có tình trạng hạ kali máu 1,50.

Trong một báo cáo quốc tế hồi cứu kết hợp dữ liệu từ năm trung tâm (Ý, Hoa Kỳ, Singapore, Chile và Úc), chưa đến 50 phần trăm bệnh nhân được chẩn đoán cường aldosterone nguyên phát có tình trạng hạ kali máu khi khởi bệnh 50. Trong một chuỗi ca lâm sàng thứ hai, hạ kali máu được tìm thấy ở 50 phần trăm bệnh nhân có APA và 17 phần trăm bệnh nhân tăng sản hai bên 51. (Xem “Chẩn đoán cường aldosterone nguyên phát”.)

Hạ kali máu thường xuất hiện hơn ở những bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát có chế độ ăn đủ muối 9,10,44. Hai yếu tố góp phần vào việc mất kali qua nước tiểu trong trường hợp này bao gồm: tình trạng tăng tiết aldosterone, trực tiếp thúc đẩy quá trình bài tiết kali tại ống góp vỏ, và sự vận chuyển đầy đủ natri cùng nước đến vị trí bài tiết ở ống lượn xa 52. Ví dụ, việc tăng lượng muối nạp vào, đồng nghĩa với tăng lưu lượng đến ống lượn xa, sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng hạ kali máu vì sự tiết aldosterone sẽ không được ức chế thích hợp bởi sự giãn nở thể tích 53.

Sự sụt giảm nồng độ kali huyết tương trong cường aldosterone nguyên phát thường đi kèm với nhiễm kiềm chuyển hóa. Rối loạn này chủ yếu do sự gia tăng bài tiết hydro qua nước tiểu, vốn được trung gian bởi cả tình trạng hạ kali máu và tác động kích thích trực tiếp của aldosterone lên quá trình acid hóa tại ống xa. (Xem “Cơ chế bệnh sinh của nhiễm kiềm chuyển hóa”.)

Đối với những bệnh nhân thực sự có hạ kali máu, nồng độ kali huyết tương thường tương đối ổn định, ít nhất là trong thời gian ngắn, vì tác dụng gây mất kali của aldosterone dư thừa bị đối trọng bởi chính tác dụng giữ kali của tình trạng hạ kali máu. Tình trạng hạ kali máu tiến triển sẽ không xảy ra trừ khi có thêm các yếu tố khác, chẳng hạn như tăng sản xuất aldosterone hoặc sử dụng liệu pháp lợi tiểu (xem mục ‘Tác động của aldosterone tại thận’ ở trên). Các cơ chế giúp hạ kali máu hạn chế việc tiếp tục mất kali được thảo luận ở phần khác. (Xem “Các nguyên nhân gây hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Tăng mất kali qua nước tiểu’.)

Nguy cơ tim mạch

Bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát có tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch cao hơn so với những bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát tương đồng về tuổi, giới tính và cùng mức độ tăng huyết áp 54-58. Các tác động tim mạch của cường aldosterone là độc lập với nồng độ kali trong huyết tương.

Bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát có chỉ số khối thất trái (LV) lớn hơn và chức năng thất trái giảm khi so sánh với những bệnh nhân mắc các dạng tăng huyết áp khác, được ghép cặp theo tuổi, giới tính và huyết áp 56,58. Các nguy cơ tim mạch khác bao gồm đột quỵ, nhồi máu cơ tim và rung nhĩ.

Bằng chứng tốt nhất về tình trạng mắc bệnh tim mạch tăng cao đến từ một phân tích gộp gồm 31 nghiên cứu, bao gồm 3838 bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát và 9284 bệnh nhân tăng huyết áp vô căn. Bệnh nhân có APA và IHA có nguy cơ gia tăng về đột quỵ (OR 2,58), bệnh động mạch vành (OR 1,77), rung nhĩ (OR 3,52) và suy tim (OR 2,05) 59. Ngoài ra, chẩn đoán cường aldosterone nguyên phát còn liên quan đến nguy cơ cao hơn về đái tháo đường (OR 1,33), hội chứng chuyển hóa (OR 1,53) và phì đại thất trái (OR 2,29).

Muối trong chế độ ăn có thể ảnh hưởng đến tác động của cường aldosterone nguyên phát đối với tổn thương tim. Trong một nghiên cứu bệnh-chứng trên 21 bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát và 21 bệnh nhân đối chứng bị tăng huyết áp nguyên phát, nồng độ natri bài tiết qua nước tiểu trong 24 giờ là một yếu tố dự báo độc lập đối với độ dày thành và khối lượng thất trái ở những bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát, nhưng không thấy điều này ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát 60. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, việc hạn chế muối trong chế độ ăn có thể giúp giảm nguy cơ tim mạch ở những bệnh nhân này.

Bằng chứng bổ sung cho các tác động tim mạch bất lợi của aldosterone dư thừa đến từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, cho thấy khả năng cải thiện tỷ lệ sống sót khi sử dụng các thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid như spironolactone (ở bệnh nhân suy tim tiến triển) và eplerenone (ở bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim) 61,62. (Xem “Điều trị dược lý cơ bản cho suy tim với phân suất tống máu giảm”, phần ‘Các thành phần chính của liệu pháp’.)

Những quan sát này nhất quán với các nghiên cứu trên động vật và con người, cho thấy rằng cường aldosterone gây ra các tác động tim mạch có hại độc lập với nồng độ kali huyết tương. Những tác động này có thể được trung gian ít nhất một phần bởi các thụ thể mineralocorticoid tại tim và mạch máu (bao gồm động mạch vành và động mạch chủ) 63-65. Sự hoạt hóa thụ thể mineralocorticoid có thể hoạt động một phần bằng cách làm suy giảm chức năng nội mô, một tác động có thể được trung gian bởi sự sụt giảm hoạt tính enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase 66. Các tác động này phần lớn hoặc hoàn toàn có thể bị loại bỏ bằng cách sử dụng thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid hoặc bằng cách giảm nồng độ aldosterone huyết tương thông qua phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận 64,66.

Hội chứng chuyển hóa

Đái tháo đường type 2 và hội chứng chuyển hóa phổ biến hơn ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát so với nhóm chứng tương đồng về giới tính, tuổi tác, BMI và huyết áp 67. Điều này có thể giải thích, ít nhất là một phần, tình trạng gia tăng bệnh tật và tử vong do bệnh tim mạch ở các bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát.

Tác động trên thận

Aldosterone có thể làm tăng mức lọc cầu thận (GFR) và áp lực tưới máu thận một cách độc lập với tình trạng tăng huyết áp hệ thống. Ngoài ra, tình trạng tăng bài tiết albumin qua nước tiểu cũng thường gặp. Những thay đổi này dường như có khả năng hồi phục phần lớn sau khi điều trị, như được minh họa qua các phát hiện sau:

  • Trong một báo cáo gồm 25 bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát, GFR và lưu lượng huyết tương thận hiệu dụng đã giảm sau sáu tháng phẫu thuật cắt bỏ u tuyến thượng thận, nhưng không thay đổi sau khi kiểm soát huyết áp ở nhóm đối chứng mắc tăng huyết áp nguyên phát 68. Ngoài ra, cường aldosterone còn liên quan đến rối loạn chức năng ống thận, được đánh giá thông qua sự bài tiết beta-2 microglobulin trong nước tiểu, vốn đã cải thiện sau sáu tháng phẫu thuật. Những thay đổi này không thể chỉ giải thích bằng việc giảm huyết áp, vì bệnh nhân u tuyến thượng thận và tăng huyết áp nguyên phát có huyết áp tương tự nhau ở thời điểm ban đầu và trong quá trình quản lý huyết áp sau sáu tháng.
  • Các phát hiện tương tự cũng được ghi nhận trong chuỗi ca lâm sàng thứ hai trên 50 bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát được điều trị bằng phẫu thuật cắt tuyến thượng thận hoặc spironolactone và 100 bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát được bắt đầu điều trị hạ áp 69. Ở thời điểm ban đầu, GFR và mức bài tiết albumin ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát cao hơn. Trong sáu tháng theo dõi đầu tiên, mức giảm GFR và albumin niệu ở những bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát lớn hơn đáng kể, và nhóm này cũng có khả năng phục hồi mức bài tiết albumin về bình thường cao hơn. Việc quản lý huyết áp diễn ra tương tự ở cả hai nhóm.
  • Trong báo cáo thứ ba trên 408 bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát và một nhóm chứng gồm 408 bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát, số bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh trên 1,25 mg/dL ở nhóm cường aldosterone nguyên phát cao hơn so với nhóm chứng (lần lượt là 29 so với 10 phần trăm) 70. Tuổi tác, giới tính nam, kali máu thấp và nồng độ aldosterone huyết thanh cao là các yếu tố dự báo độc lập cho GFR thấp hơn. Trong nhóm cường aldosterone nguyên phát, phẫu thuật cắt tuyến thượng thận đã làm tăng creatinine huyết thanh và giảm GFR trung bình từ 71 xuống 64 mL/phút. Điều trị bằng spironolactone cũng dẫn đến sự sụt giảm GFR tương tự. Như vậy, việc chữa khỏi bằng phẫu thuật hoặc phong bế thụ thể mineralocorticoid giúp đảo ngược trạng thái tăng lọc và bộc lộ tình trạng suy giảm chức năng thận tiềm ẩn trước đó.

Chất lượng cuộc sống

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tác động tiêu cực của cường aldosterone nguyên phát đối với chất lượng cuộc sống 71-73. Trong một đánh giá hệ thống gồm 15 nghiên cứu, các bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát chưa được điều trị (cả APA và IHA) cho thấy chất lượng cuộc sống về thể chất và tinh thần bị suy giảm so với dân số chung 72. Các triệu chứng lo âu, nản lòng, căng thẳng, trầm cảm và hồi hộp được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm bệnh nhân chưa điều trị so với dân số chung và so với bệnh nhân tăng huyết áp đơn thuần 72. Việc quản lý bằng phẫu thuật thường giúp bình thường hóa các chỉ số chất lượng cuộc sống. Liệu pháp nội khoa cũng cải thiện chất lượng cuộc sống, nhưng không đạt được mức độ như phẫu thuật 73.

Các vấn đề khác

Tăng natri máu nhẹ

Tình trạng tăng thể tích tuần hoàn nhẹ dai dẳng làm thiết lập lại điểm điều hòa áp lực thẩm thấu đối với sự giải phóng hormone chống bài niệu (ADH) và cảm giác khát tăng lên vài mEq/L 74. Kết quả là, bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát thường có nồng độ natri huyết tương ổn định trong khoảng 143 đến 147 mEq/L.

Hạ magie máu

Tình trạng hạ magie máu nhẹ do mất magie qua nước tiểu cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân dư thừa mineralocorticoid kéo dài. Cơ chế xảy ra vấn đề này vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Ví dụ, nhánh lên của quai Henle là vị trí chính tái hấp thu magie ở ống thận 75; sự ức chế vận chuyển natri ở đoạn này trong quá trình “thoát aldosterone” 16 có thể liên quan đến sự sụt giảm song song trong quá trình tái hấp thu magie. (Xem “Điều hòa cân bằng magie”.)

Yếu cơ

Yếu cơ có thể xảy ra ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát. Tình trạng này chủ yếu do hạ kali máu và thường không rõ rệt trừ khi nồng độ kali huyết tương xuống dưới 2,5 mEq/L. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và điều trị hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Yếu cơ nghiêm trọng hoặc tiêu cơ vân’.)

Mối tương quan kiểu gen-kiểu hình

Như đã đề cập ở trên, các biến thể soma là nguyên nhân gây tăng tiết aldosterone ở khoảng 90 phần trăm bệnh nhân có APA. Một số biến thể đã được liên kết với các đặc điểm lâm sàng cụ thể, nhưng việc xác định chúng hiện chưa làm thay đổi phương pháp quản lý điều trị. Các mối tương quan kiểu gen-kiểu hình bao gồm những điểm sau (xem mục ‘Các biến thể di truyền trong u tuyến tiết aldosterone’ ở trên):

  • Các khối APA mang biến thể KCNJ5 phổ biến ở nữ giới hơn nam giới và có xu hướng lớn hơn so với các khối APA không mang biến thể này 23,24.
  • Các khối APA mang biến thể ATP1A1 hoặc ATP2B3 xuất hiện phổ biến hơn ở nam giới và liên quan đến nồng độ aldosterone huyết tương cao hơn cũng như nồng độ kali thấp hơn so với các trường hợp không có biến thể di truyền 30.
  • Bệnh nhân mang biến thể CACNA1D có xu hướng có khối u nhỏ hơn và tuổi cao hơn so với bệnh nhân mang biến thể KCNJ5 33.
  • Biến thể KCNJ5 có tỷ lệ lưu hành cao nhất ở các quần thể có nguồn gốc châu Á 76-78, tiếp theo là các quần thể có nguồn gốc châu Âu 41 và châu Phi 79.

TÓM TẮT

Các thể cường aldosterone nguyên phát – Tình trạng tăng tiết aldosterone (nguyên phát) không ức chế được là một nguyên nhân gây tăng huyết áp thường không được chẩn đoán đầy đủ. Các dấu hiệu lâm sàng kinh điển của cường aldosterone nguyên phát là tăng huyết áp và hạ kali máu. Các phân type phổ biến nhất là u tuyến tiết aldosterone (APA) và cường aldosterone vô căn hai bên. (Xem mục ‘Các thể cường aldosterone nguyên phát’ ở trên.)

Sinh lý bệnh – Các biến thể soma dường như là nguyên nhân gây tăng tiết aldosterone ở hơn 90 phần trăm bệnh nhân có APA. (Xem mục ‘Các biến thể di truyền trong u tuyến tiết aldosterone’ ở trên.)

Đặc điểm lâm sàng

  • Tăng huyết áp – Cường aldosterone nguyên phát có thể liên quan đến tăng huyết áp kháng trị, được định nghĩa là tình trạng không đạt được huyết áp mục tiêu mặc dù bệnh nhân tuân thủ phác đồ điều trị phù hợp với ba loại thuốc, bao gồm cả thuốc lợi tiểu. (Xem mục ‘Tăng huyết áp’ ở trên.)
  • Hạ kali máu ở một số bệnh nhân – Mặc dù hạ kali máu được coi là một dấu hiệu “kinh điển” của cường aldosterone nguyên phát, nhiều bệnh nhân mắc bệnh lý này do u tuyến thượng thận và phổ biến hơn là do tăng sản thượng thận, lại không có tình trạng hạ kali máu. (Xem mục ‘Hạ kali máu: Một dấu hiệu không hằng định’ ở trên.)
  • Suy giảm chức năng thận – Aldosterone có thể làm tăng mức lọc cầu thận (GFR) và áp lực tưới máu thận một cách độc lập với tình trạng tăng huyết áp hệ thống. Ngoài ra, sự gia tăng bài tiết albumin qua nước tiểu cũng thường gặp. Những thay đổi này dường như có khả năng hồi phục phần lớn sau khi điều trị. (Xem mục ‘Tác động trên thận’ ở trên.)
  • Nguy cơ tim mạch – Khi được ghép cặp theo tuổi, huyết áp và thời gian mắc tăng huyết áp, bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn so với bệnh nhân mắc các dạng tăng huyết áp khác, bao gồm tăng huyết áp nguyên phát (trước đây gọi là tăng huyết áp “vô căn”), u tủy thượng thận và hội chứng Cushing. Nguy cơ tim mạch dư thừa này sẽ mất đi sau khi điều trị thích hợp tình trạng dư thừa mineralocorticoid. (Xem mục ‘Nguy cơ tim mạch’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889.
  2. Young WF Jr. Diagnosis and treatment of primary aldosteronism: practical clinical perspectives. J Intern Med 2019; 285:126.
  3. Mulatero P, Monticone S, Burrello J, et al. Guidelines for primary aldosteronism: uptake by primary care physicians in Europe. J Hypertens 2016; 34:2253.
  4. Brown JM, Siddiqui M, Calhoun DA, et al. The Unrecognized Prevalence of Primary Aldosteronism: A Cross-sectional Study. Ann Intern Med 2020; 173:10.
  5. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:2826.
  6. Monticone S, Burrello J, Tizzani D, et al. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. J Am Coll Cardiol 2017; 69:1811.
  7. CONN JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97:135.
  8. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med 1983; 74:641.
  9. Mattsson C, Young WF Jr. Primary aldosteronism: diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2:198.
  10. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:607.
  11. Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol 2013; 20:753.
  12. Shariq OA, Mehta K, Thompson GB, et al. Primary Aldosteronism: Does Underlying Pathology Impact Clinical Presentation and Outcomes Following Unilateral Adrenalectomy? World J Surg 2019; 43:2469.
  13. Masilamani S, Kim GH, Mitchell C, et al. Aldosterone-mediated regulation of ENaC alpha, beta, and gamma subunit proteins in rat kidney. J Clin Invest 1999; 104:R19.
  14. Bastl CP, Hayslett JP. The cellular action of aldosterone in target epithelia. Kidney Int 1992; 42:250.
  15. AUGUST JT, NELSON DH, THORN GW. Response of normal subjects to large amounts of aldosterone. J Clin Invest 1958; 37:1549.
  16. Gonzalez-Campoy JM, Romero JC, Knox FG. Escape from the sodium-retaining effects of mineralocorticoids: role of ANF and intrarenal hormone systems. Kidney Int 1989; 35:767.
  17. Hall JE, Granger JP, Smith MJ Jr, Premen AJ. Role of renal hemodynamics and arterial pressure in aldosterone "escape". Hypertension 1984; 6:I183.
  18. Yokota N, Bruneau BG, Kuroski de Bold ML, de Bold AJ. Atrial natriuretic factor significantly contributes to the mineralocorticoid escape phenomenon. Evidence for a guanylate cyclase-mediated pathway. J Clin Invest 1994; 94:1938.
  19. Wang XY, Masilamani S, Nielsen J, et al. The renal thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter as mediator of the aldosterone-escape phenomenon. J Clin Invest 2001; 108:215.
  20. Guyton AC. Blood pressure control–special role of the kidneys and body fluids. Science 1991; 252:1813.
  21. Williams TA, Gomez-Sanchez CE, Rainey WE, et al. International Histopathology Consensus for Unilateral Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2021; 106:42.
  22. Nanba K, Omata K, Else T, et al. Targeted Molecular Characterization of Aldosterone-Producing Adenomas in White Americans. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:3869.
  23. Åkerström T, Crona J, Delgado Verdugo A, et al. Comprehensive re-sequencing of adrenal aldosterone producing lesions reveal three somatic mutations near the KCNJ5 potassium channel selectivity filter. PLoS One 2012; 7:e41926.
  24. Boulkroun S, Beuschlein F, Rossi GP, et al. Prevalence, clinical, and molecular correlates of KCNJ5 mutations in primary aldosteronism. Hypertension 2012; 59:592.
  25. Azizan EA, Murthy M, Stowasser M, et al. Somatic mutations affecting the selectivity filter of KCNJ5 are frequent in 2 large unselected collections of adrenal aldosteronomas. Hypertension 2012; 59:587.
  26. Xekouki P, Hatch MM, Lin L, et al. KCNJ5 mutations in the National Institutes of Health cohort of patients with primary hyperaldosteronism: an infrequent genetic cause of Conn's syndrome. Endocr Relat Cancer 2012; 19:255.
  27. Monticone S, Hattangady NG, Nishimoto K, et al. Effect of KCNJ5 mutations on gene expression in aldosterone-producing adenomas and adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E1567.
  28. Azizan EA, Lam BY, Newhouse SJ, et al. Microarray, qPCR, and KCNJ5 sequencing of aldosterone-producing adenomas reveal differences in genotype and phenotype between zona glomerulosa- and zona fasciculata-like tumors. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E819.
  29. Nanba K, Omata K, Gomez-Sanchez CE, et al. Genetic Characteristics of Aldosterone-Producing Adenomas in Blacks. Hypertension 2019; 73:885.
  30. Beuschlein F, Boulkroun S, Osswald A, et al. Somatic mutations in ATP1A1 and ATP2B3 lead to aldosterone-producing adenomas and secondary hypertension. Nat Genet 2013; 45:440.
  31. Williams TA, Monticone S, Schack VR, et al. Somatic ATP1A1, ATP2B3, and KCNJ5 mutations in aldosterone-producing adenomas. Hypertension 2014; 63:188.
  32. Azizan EA, Poulsen H, Tuluc P, et al. Somatic mutations in ATP1A1 and CACNA1D underlie a common subtype of adrenal hypertension. Nat Genet 2013; 45:1055.
  33. Scholl UI, Goh G, Stölting G, et al. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism. Nat Genet 2013; 45:1050.
  34. Albiger NM, Sartorato P, Mariniello B, et al. A case of primary aldosteronism in pregnancy: do LH and GNRH receptors have a potential role in regulating aldosterone secretion? Eur J Endocrinol 2011; 164:405.
  35. Zwermann O, Suttmann Y, Bidlingmaier M, et al. Screening for membrane hormone receptor expression in primary aldosteronism. Eur J Endocrinol 2009; 160:443.
  36. Saner-Amigh K, Mayhew BA, Mantero F, et al. Elevated expression of luteinizing hormone receptor in aldosterone-producing adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1136.
  37. Lacroix A, Bourdeau I, Lampron A, et al. Aberrant G-protein coupled receptor expression in relation to adrenocortical overfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:1.
  38. Teo AE, Garg S, Shaikh LH, et al. Pregnancy, Primary Aldosteronism, and Adrenal CTNNB1 Mutations. N Engl J Med 2015; 373:1429.
  39. Iacobone M, Citton M, Viel G, et al. Unilateral adrenal hyperplasia: a novel cause of surgically correctable primary hyperaldosteronism. Surgery 2012; 152:1248.
  40. Wisgerhof M, Carpenter PC, Brown RD. Increased adrenal sensitivity to angiotensin II in idiopathic hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 1978; 47:938.
  41. Omata K, Satoh F, Morimoto R, et al. Cellular and Genetic Causes of Idiopathic Hyperaldosteronism. Hypertension 2018; 72:874.
  42. Clore J, Schoolwerth A, Watlington CO. When is cortisol a mineralocorticoid? Kidney Int 1992; 42:1297.
  43. Pedrinelli R, Bruschi G, Graziadei L, et al. Dietary sodium change in primary aldosteronism. Atrial natriuretic factor, hormonal, and vascular responses. Hypertension 1988; 12:192.
  44. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med 1994; 121:877.
  45. Zarifis J, Lip GY, Leatherdale B, Beevers G. Malignant hypertension in association with primary aldosteronism. Blood Press 1996; 5:250.
  46. Douma S, Petidis K, Doumas M, et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet 2008; 371:1921.
  47. Vantyghem MC, Ronci N, Provost F, et al. Aldosterone-producing adenoma without hypertension: a report of two cases. Eur J Endocrinol 1999; 141:279.
  48. Markou A, Pappa T, Kaltsas G, et al. Evidence of primary aldosteronism in a predominantly female cohort of normotensive individuals: a very high odds ratio for progression into arterial hypertension. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1409.
  49. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med 2004; 351:33.
  50. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1045.
  51. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2293.
  52. Young DB. Quantitative analysis of aldosterone's role in potassium regulation. Am J Physiol 1988; 255:F811.
  53. George JM, Wright L, Bell NH, Bartter FC. The syndrome of primary aldosteronism. Am J Med 1970; 48:343.
  54. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension 1997; 29:723.
  55. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension 1996; 27:1039.
  56. Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens 1996; 9:523.
  57. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1243.
  58. Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5070.
  59. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:41.
  60. Pimenta E, Gordon RD, Ahmed AH, et al. Cardiac dimensions are largely determined by dietary salt in patients with primary aldosteronism: results of a case-control study. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:2813.
  61. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709.
  62. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309.
  63. Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2364.
  64. Young WF Jr. Minireview: primary aldosteronism–changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 2003; 144:2208.
  65. Jaffe IZ, Mendelsohn ME. Angiotensin II and aldosterone regulate gene transcription via functional mineralocortocoid receptors in human coronary artery smooth muscle cells. Circ Res 2005; 96:643.
  66. Leopold JA, Dam A, Maron BA, et al. Aldosterone impairs vascular reactivity by decreasing glucose-6-phosphate dehydrogenase activity. Nat Med 2007; 13:189.
  67. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn's Registry. Eur J Endocrinol 2015; 173:665.
  68. Ribstein J, Du Cailar G, Fesler P, Mimran A. Relative glomerular hyperfiltration in primary aldosteronism. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1320.
  69. Sechi LA, Novello M, Lapenna R, et al. Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism. JAMA 2006; 295:2638.
  70. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:869.
  71. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, et al. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1360.
  72. Velema MS, de Nooijer AH, Burgers VWG, et al. Health-Related Quality of Life and Mental Health in Primary Aldosteronism: A Systematic Review. Horm Metab Res 2017; 49:943.
  73. Velema M, Dekkers T, Hermus A, et al. Quality of Life in Primary Aldosteronism: A Comparative Effectiveness Study of Adrenalectomy and Medical Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:16.
  74. Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc 1994; 69:1108.
  75. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol 1989; 256:F197.
  76. Taguchi R, Yamada M, Nakajima Y, et al. Expression and mutations of KCNJ5 mRNA in Japanese patients with aldosterone-producing adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1311.
  77. Zheng FF, Zhu LM, Nie AF, et al. Clinical characteristics of somatic mutations in Chinese patients with aldosterone-producing adenoma. Hypertension 2015; 65:622.
  78. Cheng CJ, Sung CC, Wu ST, et al. Novel KCNJ5 mutations in sporadic aldosterone-producing adenoma reduce Kir3.4 membrane abundance. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:E155.
  79. Nanba K, Rainey WE. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Impact of race and sex on genetic causes of aldosterone-producing adenomas. Eur J Endocrinol 2021; 185:R1.

Có thể bạn quan tâm