dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

,

Đánh giá và xử trí đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) ở người lớn

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC; còn gọi là bệnh lý đông máu tiêu thụ hoặc hội chứng khử fibrin) là một quá trình toàn thân có nguy cơ dẫn đến huyết khối và xuất huyết. Tình trạng này có thể khởi phát như một trường hợp cấp cứu đe dọa tính mạng, hoặc diễn tiến âm thầm dưới lâm sàng, tùy thuộc vào mức độ, tốc độ tiến triển của quá trình cũng như tác động từ các bệnh lý nền. Việc nhận diện DIC và xác định nguyên nhân gây bệnh là yếu tố then chốt để quản lý hiệu quả.

Bài viết này tập trung vào tình trạng DIC ở người trưởng thành.

Các nội dung chuyên biệt khác bao gồm:

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Đông máu và tiêu sợi huyết nội mạch

Quá trình cầm máu sinh lý đảm bảo sự hình thành cục máu đông tại vị trí tổn thương mạch máu, theo sau là quá trình tiêu cục đông để phục hồi mô. Hệ thống này có các cơ chế phản hồi đa tầng nhằm ngăn chặn kích hoạt đông máu khi không có tổn thương mạch và giới hạn cục máu đông chỉ tại nơi bị tổn thương. (Xem “Tổng quan về cầm máu”.)

Trong DIC, các quá trình đông máu và tiêu sợi huyết bị kích hoạt bất thường (thường là ồ ạt), dẫn đến tình trạng đông máu và tiêu sợi huyết toàn thân liên tục.

Một chuỗi các sự kiện điển hình bao gồm (xem hình 1):

  • Tiếp xúc với yếu tố tiền đông: Máu tiếp xúc với một hoặc nhiều yếu tố tiền đông, chẳng hạn như yếu tố mô (TF), vốn thường được bảo vệ tách biệt. Nguồn gốc và thành phần của các yếu tố này phụ thuộc vào tình trạng bệnh lý nền. Các ví dụ được liệt kê dưới đây. (Xem ‘Các nguyên nhân gây DIC’ bên dưới.)
  • Đông máu: Sự kích hoạt thác đông máu dẫn đến hình thành các huyết khối bao gồm fibrin và tiểu cầu (xem hình 2). Quá trình này có thể xảy ra trong các vi mạch và/hoặc các mạch máu lớn hơn. Sự hình thành huyết khối lan tỏa khiến các yếu tố đông máu nội sinh bị tiêu thụ, dẫn đến “bệnh lý đông máu do tiêu thụ”; đồng thời cũng tiêu thụ tiểu cầu và các yếu tố chống đông (ví dụ: protein S, protein C, antithrombin).
  • Tiêu sợi huyết: Quá trình tiêu sợi huyết được kích hoạt tại vị trí hình thành huyết khối, giải phóng các sản phẩm thoái hóa fibrin (FDP). Khi các sản phẩm này hiện diện với nồng độ đáng kể, chúng sẽ cản trở quá trình hình thành cục máu đông fibrin và sự kết tập tiểu cầu. (Xem “Rối loạn huyết khối và xuất huyết do tiêu sợi huyết bất thường”.)
  • Thay đổi bù trừ: DIC là một quá trình động. Tính cấp tính và mức độ của quá trình đông máu nội mạch đang diễn ra quyết định liệu việc tiêu thụ các yếu tố đông máu và tiểu cầu có được bù trừ đầy đủ bởi quá trình tổng hợp yếu tố đông máu mới tại gan và sản xuất tiểu cầu mới tại tủy xương hay không. Hai thái cực của phổ bù trừ (không đầy đủ và đầy đủ) đôi khi được gọi là DIC cấp tính và mạn tính. Sự khác biệt giữa chúng sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem ‘DIC cấp tính so với mạn tính’ bên dưới.)
  • Tổn thương cơ quan đích: Tổn thương mô hoặc cơ quan có thể là hậu quả của tình trạng giảm tưới máu, huyết khối và/hoặc xuất huyết. Thông thường, tác động của bản thân DIC và tình trạng bệnh lý khởi phát đan xen vào nhau. Suy đa tạng có thể dẫn đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể. (Xem ‘Rối loạn chức năng cơ quan’ bên dưới và ‘Hồi phục và tiên lượng’ bên dưới.)

Các yếu tố mạch máu khác góp phần vào cơ chế bệnh sinh của DIC và tổn thương cơ quan đích bao gồm:

  • Tổn thương nội mạc mạch máu, dẫn đến giải phóng các chất tiền đông và làm mất đi đặc tính chống huyết khối của nội mạc.
  • Giảm lưu lượng máu tại chỗ, làm chậm quá trình khuếch tán các yếu tố tiền đông và chống đông ra khỏi vị trí tổn thương.
  • Giảm tưới máu cơ quan, có thể làm chậm quá trình thanh thải các sản phẩm phụ của quá trình đông máu tại gan.
  • Giảm nồng độ nitric oxide, gây tăng trương lực mạch máu và thúc đẩy sự kết tập cũng như hoạt hóa tiểu cầu.
  • Sự tham gia của các tế bào máu khác. Ví dụ, bạch cầu đơn nhân được biết là có khả năng tiết ra TF khi bị kích thích bởi các tác nhân gây bệnh.

Trong chấn thương hoặc nhiễm khuẩn huyết, tình trạng toan chuyển hóa và hạ thân nhiệt có thể gây cản trở quá trình đông máu thích hợp vì chức năng enzyme của các yếu tố đông máu phụ thuộc vào độ pH và nhiệt độ 1.

DNA ngoại bào và bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NETs)

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các phân tử mang tín hiệu nguy hiểm (DAMPs, còn gọi là “alarmins”), bao gồm DNA tự do ngoài tế bào (cfDNA), histone ngoại bào và các protein gắn DNA, đóng vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của DIC (cả cấp tính và mạn tính) 2. DAMPs được giải phóng từ các tế bào đang chết hoặc được tiết ra từ các tế bào miễn dịch để đáp ứng với tình trạng nhiễm trùng hoặc tổn thương mô. (Xem “Tổng quan về hệ miễn dịch bẩm sinh”, mục ‘Tương tác giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng’.)

Nồng độ cfDNA ngoại bào trong tuần hoàn ở người khỏe mạnh thường ở mức khoảng 1 mcg/mL; tuy nhiên, mức này tăng cao trong nhiều bệnh lý như nhiễm khuẩn huyết, chấn thương, ung thư và các bệnh tự miễn. Thông thường, quá trình này đi kèm với sự hình thành ồ ạt các bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NETs). NETs là các cấu trúc dạng lưới được cấu tạo từ chất nhiễm sắc (chromatin) đã tháo xoắn, bao phủ bởi nhiều loại protein tế bào như myeloperoxidase, neutrophil elastase, histone và protein nhóm di động cao 1 (HMGB1), vốn được giải phóng từ các bạch cầu trung tính đã chết hoặc đang chết 3.

Sự hình thành NETs (NETosis) là một quá trình phức tạp và chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, trong đó chất nhiễm sắc trong nhân tháo xoắn và giải phóng vào tế bào chất, tiếp theo là sự phá vỡ màng tế bào và đẩy các thành phần tế bào ra không gian ngoại bào. NETosis đi kèm với một dạng chết tế bào kiểu ly giải, khác biệt với quá trình apoptosis và hoại tử. Trong điều kiện bình thường, NETosis dường như là một thành phần được điều hòa chặt chẽ của miễn dịch bẩm sinh nhằm bảo vệ cơ thể chống lại các vi sinh vật gây bệnh, nhưng quá trình này bị mất kiểm soát trong các tình trạng viêm nặng. cfDNA và các protein nhân khác giải phóng trong quá trình NETosis có đặc tính gây độc tế bào và đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của DIC.

NETosis có hoạt tính tiền đông rất mạnh. Nó kích hoạt thác đông máu và tác động đến quá trình cầm máu ban đầu và thứ phát thông qua một số cơ chế:

  • Cung cấp yếu tố mô (TF).
  • Kích hoạt con đường đông máu tiếp xúc bởi cfDNA.
  • Gây độc tế bào của cfDNA, từ đó kích hoạt thụ thể Toll-like (TLR9) trên bề mặt tế bào.
  • Thúc đẩy sự kết tập tiểu cầu bởi cfDNA.
  • Phân hủy các chất chống đông như chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI) thông qua neutrophil elastase.
  • Gây độc cho tế bào nội mạc từ các protein gắn DNA bình thường không hiện diện trong tuần hoàn, như histone và HMGB1.

Sự hình thành NETs đã được chứng minh đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và lan rộng của huyết khối tĩnh mạch bệnh lý 3,4. Kháng thể nhắm vào các protein histone đã cho thấy hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn huyết trong các mô hình động vật 5.

Trong một nghiên cứu năm 2015 trên 199 bệnh nhân DIC và 20 người khỏe mạnh, nồng độ phức hợp DNA-histone và DNA sợi kép (dsDNA) trong huyết tương tăng cao – vốn được xem là các dấu ấn in vivo của NETosis – có tương quan với mức độ nặng của bệnh lý đông máu trong DIC và là các yếu tố tiên lượng độc lập 6.

Con đường ANG-TIE

Con đường – Con đường tín hiệu angiopoietin-tyrosine kinase (ANG-TIE) đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển mạch máu và mạch bạch huyết thời kỳ phôi thai, đồng thời kiểm soát tính thấm thành mạch, phản ứng viêm cũng như các đáp ứng sinh lý và bệnh lý ở mô người trưởng thành 7.

Các protein – Angiopoietin 1 và 2 (ANG1 và ANG2) là các phối tử gắn vào thụ thể TIE1 và TIE2 (còn gọi là TEK). Đây là một phân nhóm của thụ thể tyrosine kinase nằm trên bề mặt tế bào nội mạc. ANG1 là một phối tử cận tiết do các tế bào trung mô bài tiết và là một chất chủ vận mạnh của TIE2, giúp hỗ trợ sự sống của tế bào nội mạc, đảm bảo tính ổn định của mạch máu và chức năng hàng rào nội mạc. Ngược lại, ANG2 – do tế bào nội mạc sản xuất và lưu trữ trong các thể Weibel-Palade – đóng vai trò như một chất chủ vận yếu hoặc chất đối kháng của TIE2 tùy thuộc vào từng ngữ cảnh, từ đó ức chế trục tín hiệu ANG1-TIE2.

Vai trò trong DIC – Phân tích proteomics trên huyết tương của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết kèm DIC cho thấy nồng độ ANG2 trong tuần hoàn tương quan chặt chẽ với các chỉ số DIC truyền thống, đồng thời dự báo tỷ lệ tử vong của bệnh nhân chính xác hơn so với các chỉ số này 8. Quan sát này cũng được ghi nhận tương tự trên mô hình nhiễm khuẩn huyết do endotoxin ở chuột. Trong cùng mô hình đó, việc kích hoạt TIE2 giúp điều hòa các đáp ứng tiền huyết khối ở nội mạc thông qua cơ chế ức chế yếu tố mô (tissue factor) và sự bộc lộ phosphatidylserine. Sự gián đoạn trục ANG-TIE2 xảy ra trước khi DIC tiến triển rõ rệt, gợi ý rằng đây là yếu tố then chốt trong cơ chế bệnh sinh của DIC. Nhắm vào con đường ANG-TIE2 có thể mở ra tiềm năng điều trị DIC liên quan đến nhiễm khuẩn huyết 9.

DIC so với các bệnh lý vi mạch huyết khối khác

DIC đặc trưng bởi các huyết khối vi mạch chứa cả fibrin và tiểu cầu.

Ngược lại, một số bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) khác, như ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) và hội chứng tan máu urê huyết (HUS) qua trung gian bổ thể, lại đặc trưng bởi các vi huyết khối giàu tiểu cầu mà không kèm theo sự hình thành cục đông fibrin đáng kể hay bệnh lý đông máu tiêu thụ. Do đó, các TMA khác thường biểu hiện với tình trạng giảm tiểu cầu nhưng các xét nghiệm đông máu lại bình thường.

Trong một số trường hợp, các TMA khác khởi phát do những khiếm khuyết nội mạc rõ ràng:

Những khiếm khuyết nội mạc này có thể thúc đẩy sự kết dính và hoạt hóa tiểu cầu mà không cần phải bộc lộ các chất tiền đông vào dòng máu với số lượng lớn.

Cả DIC và các TMA khác đều có thể dẫn đến thiếu máu tan máu vi mạch (MAHA), đặc trưng bởi sự xuất hiện của các mảnh vỡ hồng cầu (schistocyte) trên phết máu ngoại biên (xem hình 1). Mảnh vỡ hồng cầu hình thành khi hồng cầu đi qua các mạng lưới fibrin và vi huyết khối, từ đó bị cắt xé cơ học (xem hình 2). Mức độ tan máu vi mạch thường trầm trọng hơn ở bệnh nhân TTP và HUS qua trung gian bổ thể so với DIC.

CÁC NGUYÊN NHÂN GÂY DIC

DIC không bao giờ xảy ra đơn độc. Một loạt các bệnh lý nền đóng vai trò khởi phát và thúc đẩy quá trình này (xem bảng 1) 1.

Các nguyên nhân phổ biến gây DIC bao gồm:

  • Nhiễm khuẩn huyết do nhiều loại tác nhân gây bệnh (vi khuẩn, nấm, virus và ký sinh trùng).

    Trong một loạt 183 bệnh nhân nhập viện vì viêm phổi do COVID-19 trong giai đoạn 2019-2020 (tuổi trung vị là 54), các xét nghiệm đông máu cho thấy bằng chứng DIC rõ rệt (theo tiêu chuẩn ISTH) chỉ xuất hiện ở một bệnh nhân sống sót, so với 15 bệnh nhân (71%) đã tử vong 10. Thời gian trung vị từ khi nhập viện đến khi phát triển DIC là 4 ngày (khoảng từ 1 đến 12 ngày).

    Cơ chế có thể liên quan đến một số sản phẩm của vi khuẩn, chẳng hạn như lipopolysaccharide, có khả năng kích hoạt quá trình đông máu 11. Trong nhiễm khuẩn huyết do não mô cầu, các tiểu phân chứa yếu tố mô (TF) được tìm thấy trong tuần hoàn 12. Bạch cầu trung tính có thể góp phần hình thành bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NETs) với đặc tính tiền đông. (Xem mục ‘DNA ngoại bào và NETs’ ở trên.)

  • Ác tính, đặc biệt là bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào, các khối u tiết nhầy (ví dụ: ung thư tụy, dạ dày, buồng trứng) và u não. “Yếu tố tiền đông ung thư” thường đề cập đến TF được sản xuất bởi các tế bào ung thư. Ngoài ra, một số khối u tiết nhầy và nhau thai có thể sản xuất enzyme phân hủy protein có khả năng kích hoạt yếu tố X 13,14. (Xem “Tình trạng tăng đông liên quan đến ung thư: Nguyên nhân và cơ chế”, mục ‘Các protein tiền đông’.)
  • Chấn thương, đặc biệt là chấn thương hệ thần kinh trung ương. Tổn thương nội mạc mạch máu và các mô do chấn thương có thể giải phóng các enzyme hoặc phospholipid tiền đông.
  • Biến chứng sản khoa, bao gồm tiền sản giật, thai lưu, gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ.
  • Tan máu nội mạch, thường do phản ứng tan máu cấp tính khi truyền máu (AHTR) trong trường hợp bất đồng nhóm máu ABO, nhưng cũng gặp trong các dạng tan máu khác như sốt rét ác tính 15. Trong tan máu nội mạch nặng như phản ứng tan máu cấp tính do bất đồng nhóm máu ABO, quá trình đông máu được kích hoạt bởi sự phối hợp của nhiều cơ chế bao gồm giải phóng TF (có khả năng từ bạch cầu đơn nhân), tạo ra các cytokine như yếu tố hoại tử khối u (TNF) và interleukin 1 (IL-1), cùng với sự suy giảm chức năng nitric oxide (NO) 16.
  • Thiếu hụt Protein C (di truyền hoặc mắc phải) có thể tạo ra sự mất cân bằng giữa việc tạo thrombin và tiêu sợi huyết, dẫn đến tình trạng vượt quá khả năng của các cơ chế bảo vệ cơ thể trước hiện tượng đông máu bất thường. (Xem ‘Ban xuất huyết sẩn hoại tử’ bên dưới và “Thiếu hụt Protein C”.)

Tần suất tương đối của các nguyên nhân đã được minh họa qua hai loạt ca bệnh lớn, cho thấy các nguyên nhân phổ biến nhất gây DIC là nhiễm trùng, ác tính và chấn thương/phẫu thuật, mỗi loại chiếm khoảng 10 đến 20% số ca tùy thuộc vào từng nghiên cứu 17,18.

Các nguyên nhân khác ít gặp hơn, nhưng cần được cân nhắc nếu không tìm thấy các tình trạng nêu trên hoặc trong các bối cảnh lâm sàng đặc biệt 1,19. Những nguyên nhân này bao gồm:

  • Sốc nhiệt.
  • Chấn thương dập nát.
  • Quá liều amphetamine.
  • Đặt shunt quanh tĩnh mạch.
  • Tắc mạch do mỡ.
  • Bất thường mạch máu, bao gồm phình động mạch chủ và u máu dạng Kaposi.
  • Rắn cắn (được một số chuyên gia xem là một dạng bệnh lý đông máu và/hoặc TMA khác ngoài DIC) 20.
  • Thiếu hụt Protein C đồng hợp tử di truyền (ban xuất huyết sẩn hoại tử).
  • Thải ghép cơ quan đặc cấp tính.
  • Hội chứng kháng phospholipid thảm khốc (CAPS).
  • Bệnh Leishmania nội tạng 21.
  • Một số dạng giảm tiểu cầu do heparin (HIT) và các hội chứng liên quan như giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do vắc-xin COVID-19.

Các tình trạng này sẽ được thảo luận chi tiết trong những chủ đề riêng biệt.

DỊCH TỄ HỌC

DIC xuất hiện ở khoảng 1% bệnh nhân nhập viện tại các bệnh viện tuyến cuối. Trong một loạt nghiên cứu trên 123.231 bệnh nhân nhập viện tại các bệnh viện đại học ở Nhật Bản, có 1.286 trường hợp được chẩn đoán DIC (chiếm 1%) 22. Những dữ liệu này có thể thấp hơn so với tỷ lệ thực tế do chưa tính đến các trường hợp DIC nhẹ, dưới lâm sàng hoặc thoáng qua. Ngược lại, tỷ lệ mắc DIC có thể thấp hơn ở các cơ sở y tế có mức độ chăm sóc ít chuyên sâu hơn.

Tỷ lệ mắc DIC trong các bệnh lý cụ thể được minh họa qua các ví dụ sau:

  • Ung thư – DIC gặp ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân ung thư. Các loại ung thư có khả năng gây DIC cao nhất bao gồm bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào, ung thư tụy và các khối u đặc tiết nhầy khác như ung thư dạ dày, tuyến tiền liệt, vú và buồng trứng 23. Trong một nhóm nghiên cứu gồm 1.117 bệnh nhân mắc các loại ung thư đặc, DIC được chẩn đoán ở 76 trường hợp (chiếm 6,8%) 24. Các yếu tố nguy cơ đáng kể dẫn đến phát triển DIC bao gồm: tuổi > 60 (tỷ số chênh [OR] 5,1), giới tính nam (OR 4,3), ung thư vú (OR 4,0), hoại tử khối u (OR 3,4) và bệnh ở giai đoạn tiến triển (OR 2,6).
  • Nhiễm trùng – DIC phổ biến ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, với xác suất tăng dần liên quan đến mức độ trầm trọng của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân. Trong một loạt 35 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn hội chứng đáp ứng viêm toàn thân trong bốn ngày liên tiếp hoặc hơn, có 29 trường hợp (chiếm 83%) mắc DIC 25. (Xem “Các hội chứng nhiễm khuẩn huyết ở người lớn: Dịch tễ học, định nghĩa, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng”.)
  • Chấn thương – Trong một nghiên cứu tổng quan trên 136 bệnh nhân chấn thương nặng, 42 trường hợp mắc DIC (chiếm 31%) 26. Các báo cáo về bệnh nhân chấn thương sọ não cho thấy tỷ lệ mắc DIC vào khoảng 40% 27,28.
  • Biến chứng sản khoa – Tỷ lệ mắc DIC ở bệnh nhân gặp biến chứng sản khoa dao động từ 20% ở những bệnh nhân mắc hội chứng HELLP (tan máu, tăng men gan và giảm tiểu cầu) đến 66% ở những bệnh nhân tắc mạch ối 29,30. Các tình trạng sản khoa này và các liên quan khác với DIC sẽ được thảo luận chi tiết trong các chủ đề riêng biệt. (Xem “Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) trong thai kỳ: Các biểu hiện lâm sàng, nguyên nhân và chẩn đoán”.)

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

DIC cấp tính so với DIC mạn tính

DIC cấp tính (mất bù) và DIC mạn tính (còn bù) đại diện cho hai thái cực của sự cân bằng bệnh sinh giữa quá trình tiêu thụ yếu tố đông máu, tiểu cầu và quá trình sản xuất bù trừ của chúng. (Xem mục ‘Đông máu và tiêu sợi huyết nội mạch’ ở trên.)

DIC cấp tính – DIC cấp tính (mất bù) có thể xảy ra khi máu tiếp xúc với một lượng lớn yếu tố mô (hoặc các chất tiền đông khác) trong thời gian ngắn, dẫn đến tạo thrombin đáng kể. Điều này gây ra tình trạng tiêu thụ nhanh chóng các yếu tố đông máu, vượt quá khả năng sản xuất của cơ thể. Các sản phẩm thoái hóa fibrin (FDP) được tạo ra sau đó sẽ làm gián đoạn sự trùng hợp fibrin bình thường và cản trở liên kết fibrinogen với thụ thể aIIbb3 (GPIIbIIIa) trên bề mặt tiểu cầu. Từ đó, chúng gây cản trở cả quá trình hình thành cục máu đông fibrin lẫn sự kết tập tiểu cầu, đồng thời hoạt động như những tác nhân chống đông và kháng tiểu cầu bệnh lý.

Bệnh lý đông máu do tiêu thụ, kết hợp với nồng độ FDP cao, dẫn đến khuynh hướng xuất huyết nghiêm trọng trong DIC mất bù. Đây cũng là lý do giải thích tại sao trên lâm sàng, việc chỉ điều trị hỗ trợ bằng huyết tương tươi đông lạnh (FFP) và truyền tiểu cầu thường không đủ để kiểm soát hoàn toàn tình trạng xuất huyết. Các xét nghiệm đông máu kéo dài và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng tăng lên 31. DIC cấp tính thường gặp trong các tình trạng như nhiễm khuẩn huyết, chấn thương hoặc bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào. (Xem mục ‘DIC cấp tính’ bên dưới.)

DIC mạn tính – DIC mạn tính (còn bù) có thể phát triển khi máu liên tục hoặc ngắt quãng tiếp xúc với một lượng nhỏ yếu tố mô (hoặc các chất tiền đông khác). Các yếu tố đông máu và tiểu cầu bị tiêu thụ nhưng quá trình sản xuất vẫn đủ để bù trừ, đồng thời gan cũng có khả năng thanh thải các FDP. Các xét nghiệm đông máu có thể bình thường và tình trạng giảm tiểu cầu có thể nhẹ hoặc không xuất hiện. Huyết khối thường chiếm ưu thế hơn xuất huyết, mặc dù nhiều bệnh nhân không có triệu chứng và chỉ có bằng chứng xét nghiệm cho thấy sự gia tăng tạo thrombin và tiêu sợi huyết 32. DIC mạn tính thường gặp ở bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển, đặc biệt là các khối u tụy, dạ dày, buồng trứng và u não. (Xem mục ‘DIC mạn tính’ bên dưới và “Tình trạng tăng đông liên quan đến ung thư: Nguyên nhân và cơ chế”.)

Những khác biệt về bệnh sinh này dẫn đến sự khác biệt về các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng (xem bảng 2). (Xem mục ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ bên dưới.)

Cả DIC cấp tính và mạn tính đều có thể liên quan đến xuất huyết và/hoặc huyết khối. Tuy nhiên, DIC cấp tính có khả năng biểu hiện bằng xuất huyết cao hơn nhiều do tiêu thụ fibrinogen và các yếu tố tiền đông khác, cùng với sự gián đoạn hình thành fibrin và chức năng tiểu cầu bởi nồng độ cao các sản phẩm thoái hóa fibrin. Ngược lại, DIC mạn tính thường biểu hiện với các biến chứng thuyên tắc huyết khối vì quá trình sản xuất các yếu tố tiền đông vẫn bắt kịp với tốc độ tạo thrombi liên tục. (Xem mục ‘Xuất huyết và huyết khối’ bên dưới.)

DIC cấp tính

Các dấu hiệu phù hợp với DIC cấp tính bao gồm những mục dưới đây, mặc dù không có dấu hiệu nào là đặc hiệu hoàn toàn cho DIC (xem bảng 2):

  • Tiền sử chấn thương, nhiễm khuẩn huyết, ác tính (đặc biệt là bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào) hoặc truyền máu bất đồng nhóm máu ABO gần đây.
  • Xuất huyết, đặc biệt là rỉ máu từ các vị trí chấn thương, ống thông hoặc ống dẫn lưu.
  • Giảm tiểu cầu.
  • PT và aPTT kéo dài.
  • Fibrinogen huyết tương thấp.
  • D-dimer huyết tương tăng cao.
  • Các bất thường trên các xét nghiệm đông máu khác:
    • Thời gian thrombin tăng.
    • Giảm nồng độ các yếu tố tiền đông như yếu tố VII, X, V và II (prothrombin).
    • Giảm nồng độ các yếu tố ức chế đông máu như antithrombin (AT), protein C và protein S 33.
  • Các thay đổi do bệnh lý vi mạch trên phết máu ngoại biên (xem hình 1 và hình 3).

Trong một loạt 118 bệnh nhân DIC cấp tính, các biểu hiện lâm sàng chính bao gồm 17:

  • Xuất huyết (64%).
  • Rối loạn chức năng thận (25%).
  • Rối loạn chức năng gan (19%).
  • Rối loạn chức năng hô hấp (16%).
  • Sốc (14%).
  • Thuyên tắc huyết khối (7%).
  • Tổn thương hệ thần kinh trung ương (2%).

DIC mạn tính

Các dấu hiệu sau đây phù hợp với DIC mạn tính, mặc dù không có dấu hiệu nào là đặc hiệu hoàn toàn (xem bảng 2):

  • Tiền sử ác tính, đặc biệt là các khối u tụy, dạ dày, buồng trứng hoặc u não.
  • Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch, đặc biệt khi không có yếu tố thúc đẩy rõ ràng nào khác.
  • Giảm tiểu cầu nhẹ hoặc không giảm.
  • PT và aPTT bình thường hoặc kéo dài nhẹ.
  • Fibrinogen huyết tương bình thường hoặc tăng nhẹ.
  • D-dimer huyết tương tăng cao.
  • Các thay đổi do bệnh lý vi mạch trên phết máu ngoại biên (xem hình 1 và hình 3).

Nhiều bệnh nhân mắc DIC mạn tính trong bối cảnh ung thư thường không có triệu chứng, chỉ có các bằng chứng xét nghiệm cho thấy quá trình đông máu và tiêu sợi huyết mức độ thấp.

Xuất huyết và huyết khối

Cả DIC cấp tính và mạn tính đều có thể đi kèm với tình trạng xuất huyết và/hoặc huyết khối.

Xuất huyết – Các biểu hiện xuất huyết thường gặp bao gồm:

  • Chấm xuất huyết và vết bầm tím dưới da.
  • Máu rỉ ra từ các vị trí vết thương, đường truyền tĩnh mạch, ống thông hoặc bề mặt niêm mạc.
  • Đối với bệnh nhân phát triển DIC sau các thủ thuật phẫu thuật, máu có thể tích tụ trong các khoang thanh mạc.

Tình trạng xuất huyết có thể đe dọa tính mạng nếu xảy ra ở đường tiêu hóa, phổi hoặc hệ thần kinh trung ương. Xuất huyết thường gặp hơn trong DIC cấp tính, nhưng bệnh nhân DIC mạn tính cũng có thể gặp phải tình trạng này.

Huyết khối – Huyết khối có khả năng xảy ra cao hơn trong DIC mạn tính, đặc biệt trong bối cảnh các khối u đặc, tuy nhiên bệnh nhân DIC cấp tính vẫn có thể gặp các biến chứng thuyên tắc huyết khối. Các biểu hiện thuyên tắc huyết khối thường gặp của DIC bao gồm:

  • Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE).
  • Huyết khối động mạch gây thiếu máu cục bộ mô hoặc cơ quan.
  • Ở những bệnh nhân mắc DIC mạn tính do ung thư, có thể gặp viêm nội tâm mạc huyết khối không do vi khuẩn (viêm nội tâm mạc marantic, viêm nội tâm mạc Libman-Sacks, viêm nội tâm mạc sùi) và viêm tĩnh mạch huyết khối di chuyển nông (hội chứng Trousseau).

Một ngoại lệ trong mối liên quan giữa ác tính và DIC mạn tính là bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào. Bệnh nhân thường khởi phát DIC cấp tính (hoặc phát triển tình trạng này sau khi bắt đầu hóa trị liệu độc tế bào). Hậu quả có thể dẫn đến xuất huyết đe dọa tính mạng, với nguy cơ tử vong do xuất huyết sớm rất cao. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh học và chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào ở người trưởng thành”, mục ‘Bệnh lý đông máu và APL’.)

Các dấu hiệu thuyên tắc huyết khối cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân ung thư không mắc DIC, do các nguyên nhân khác gây tình trạng tăng đông như hóa trị hoặc thuốc sinh học, đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm và/hoặc phẫu thuật. Nội dung này được thảo luận chi tiết trong các chủ đề riêng biệt. (Xem “Tình trạng tăng đông liên quan đến ung thư: Nguyên nhân và cơ chế”, mục ‘Các yếu tố góp phần’ và “Nguy cơ và phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở người lớn bị ung thư”, mục ‘Tỷ lệ mắc và yếu tố nguy cơ’.)

Rối loạn chức năng cơ quan

DIC có thể dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan thông qua nhiều cơ chế, bao gồm huyết khối mạch máu, xuất huyết và giảm tưới máu. Tình trạng này đặc biệt đáng lo ngại ở những bệnh nhân vốn đã có rối loạn chức năng cơ quan hoặc tổn thương cơ quan từ trước do bệnh lý nền.

Ban xuất huyết sẩn hoại tử (Purpura fulminans)

Ban xuất huyết sẩn hoại tử là một tình trạng hiếm gặp, đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi DIC kèm theo huyết khối mô lan tỏa và hoại tử xuất huyết ở da. Biểu hiện kinh điển của ban xuất huyết sẩn hoại tử là các dạng ban xuất huyết dạng lưới với các tổn thương có hình dạng phân nhánh hoặc góc cạnh (xem hình 4, hình 5, hình 6, hình 7 và hình 8).

Nhiều bệnh nhân mắc tình trạng này có di truyền thiếu hụt Protein C đồng hợp tử. Bệnh thường biểu hiện ngay từ giai đoạn sơ sinh, nhưng cũng thỉnh thoảng gặp ở bệnh nhân lớn tuổi hơn. Ngược lại, tình trạng thiếu hụt Protein C dị hợp tử kèm thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch thường không có DIC trong cơ chế bệnh sinh. (Xem “Huyết khối sơ sinh: Quản lý và kết cục”, mục ‘Ban xuất huyết sẩn hoại tử sơ sinh’ và “Thiếu hụt Protein C”, mục ‘Ban xuất huyết sẩn hoại tử sơ sinh’.)

Ban xuất huyết sẩn hoại tử cũng có thể xảy ra trong bối cảnh thiếu hụt Protein C mắc phải nghiêm trọng, chẳng hạn như ở những bệnh nhân nhiễm não mô cầu nặng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của nhiễm não mô cầu”, mục ‘Ban xuất huyết sẩn hoại tử’.)

ĐÁNH GIÁ CHẨN ĐOÁN

Khi nào cần nghi ngờ DIC

Nên nghi ngờ DIC ở bệnh nhân có tình trạng rỉ máu lan tỏa từ nhiều vị trí đặt ống thông tĩnh mạch hoặc các dấu hiệu xuất huyết khác, hoặc đôi khi ở bệnh nhân có huyết khối không giải thích được. Hầu hết bệnh nhân mắc DIC đều có sẵn bệnh lý nền liên quan rõ ràng như nhiễm khuẩn huyết hoặc ung thư, tuy nhiên trong một số trường hợp, DIC lại là dấu hiệu khởi phát của các bệnh lý này.

Chúng tôi không thực hiện xét nghiệm tầm soát DIC mạn tính thường quy ở bệnh nhân ung thư. Chỉ định này được dành riêng cho những bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết hoặc biến chứng thuyên tắc huyết khối bất ngờ, và trước khi bắt đầu liệu pháp chống đông. Chúng tôi cũng không thực hiện xét nghiệm DIC mạn tính trước phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư nếu kết quả PT, aPTT và số lượng tiểu cầu đều bình thường.

Xét nghiệm cận lâm sàng

Ở những bệnh nhân có bệnh lý nền rõ ràng liên quan đến DIC, các đánh giá cận lâm sàng thường bao gồm:

  • Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (CBC).
  • Đánh giá phết máu ngoại biên.
  • Thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT).
  • Fibrinogen.
  • D-dimer.

Đối với bệnh nhân đang có tình trạng xuất huyết hoặc huyết khối, việc thực hiện đồng thời tất cả các xét nghiệm trên là phù hợp. Đối với bệnh nhân không có xuất huyết hoặc huyết khối, có thể thực hiện PT và aPTT trước; fibrinogen và D-dimer chỉ được thực hiện khi PT và aPTT kéo dài.

Các kết quả xét nghiệm phù hợp với DIC có thể bao gồm các mục dưới đây, mặc dù không có xét nghiệm nào có độ nhạy hoặc độ đặc hiệu cao cho chẩn đoán và tất cả phải được đánh giá trong bối cảnh lâm sàng cùng các kết quả khác:

  • PT và aPTT – Thời gian prothrombin (PT), chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) thường bị kéo dài (xem bảng 2). Những bất thường này điển hình cho DIC cấp tính hơn là DIC mạn tính.
  • Fibrinogen – Nồng độ fibrinogen thường thấp, đặc biệt trong DIC cấp tính. Điều quan trọng cần lưu ý là bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, ung thư và các tình trạng viêm khác có thể làm tăng đáng kể quá trình sản xuất fibrinogen do nó đóng vai trò là một protein phản ứng pha cấp; do đó, một kết quả fibrinogen trong giới hạn bình thường vẫn có thể đại diện cho tình trạng tiêu thụ đáng kể (và là một bất thường có ý nghĩa) đối với bệnh nhân đó.
  • D-dimer – Nồng độ D-dimer thường tăng cao trong cả DIC cấp tính và mạn tính.
  • Số lượng tiểu cầu – Giảm tiểu cầu là dấu hiệu thường gặp, điển hình hơn ở DIC cấp tính so với DIC mạn tính. Số lượng tiểu cầu thường giảm từ mức độ nhẹ đến trung bình; hiếm khi thấy số lượng tiểu cầu dưới 20.000/microL.
  • Phết máu ngoại biên – Thiếu máu tan máu vi mạch (MAHA) với sự xuất hiện của các mảnh vỡ hồng cầu (schistocyte) và tế bào hình mũ (helmet cells) trên phết máu (xem hình 3 và hình 1). Những thay đổi này có thể ít rõ rệt hơn so với các bệnh lý vi mạch huyết khối khác như ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP). Thiếu máu nặng do tan máu vi mạch là không phổ biến, mặc dù hầu hết các bệnh lý nền gây DIC đều có thể dẫn đến thiếu máu qua các cơ chế khác (ví dụ: ức chế tủy xương, thiếu máu do bệnh lý mạn tính/viêm). MAHA có thể gặp ở cả DIC cấp tính và mạn tính.

Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu (ISTH) đã phát triển một hệ thống chấm điểm áp dụng cho những người có rối loạn nền liên quan đến DIC. Hệ thống này kết hợp các đặc điểm cận lâm sàng bao gồm PT, số lượng tiểu cầu, nồng độ fibrinogen và D-dimer; hệ thống chấm điểm này đã được xác nhận nhưng chưa được sử dụng rộng rãi 34,35.

Các kết quả như giảm tiểu cầu, fibrinogen thấp và D-dimer tăng cao được coi là tương đối nhạy cho chẩn đoán nhưng không đặc hiệu; tuy nhiên, hiện vẫn thiếu dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu. Nhiều bất thường xét nghiệm dùng để chẩn đoán DIC cũng xuất hiện trong thai kỳ bình thường, như đã được thảo luận chi tiết trong các chủ đề khác. Một số nguyên nhân khác gây ra các kết quả này sẽ được thảo luận dưới đây. (Xem “Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) trong thai kỳ: Các biểu hiện lâm sàng, nguyên nhân và chẩn đoán” và mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Các xét nghiệm thường được lặp lại theo thời gian để xác định liệu quá trình đông máu và tiêu sợi huyết đang tiến triển xấu đi hay cải thiện. Tần suất xét nghiệm phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của biểu hiện lâm sàng. Xét nghiệm hàng ngày hoặc thậm chí hai lần mỗi ngày có thể cần thiết ở bệnh nhân bệnh nặng đang có tình trạng xuất huyết hoặc huyết khối hoạt động; đối với bệnh nhân chỉ có bằng chứng xét nghiệm, việc kiểm tra ít thường xuyên hơn là hợp lý.

Xác nhận chẩn đoán

DIC là một chẩn đoán vừa dựa vào lâm sàng vừa dựa vào cận lâm sàng, dựa trên các bằng chứng về bệnh lý đông máu và/hoặc tiêu sợi huyết trong bối cảnh bệnh lý phù hợp (ví dụ: nhiễm khuẩn huyết, ác tính). Không có xét nghiệm đơn lẻ nào có thể khẳng định hoặc loại trừ chẩn đoán một cách chính xác.

Chúng tôi coi chẩn đoán DIC cấp tính được xác lập nếu bệnh nhân có bằng chứng cận lâm sàng về tình trạng giảm tiểu cầu, tiêu thụ yếu tố đông máu (ví dụ: PT, aPTT kéo dài; fibrinogen thấp) và tiêu sợi huyết (ví dụ: D-dimer tăng), miễn là không có căn nguyên nào khác giải thích được các kết quả này. Nếu xuất hiện triệu chứng xuất huyết hoặc huyết khối, đây là yếu tố hỗ trợ cho chẩn đoán, nhưng chúng không bắt buộc phải có để xác lập chẩn đoán.

Chúng tôi coi chẩn đoán DIC mạn tính được xác nhận nếu bệnh nhân có bằng chứng về tình trạng tiêu sợi huyết (ví dụ: D-dimer tăng) khi không có căn nguyên nào khác, chẳng hạn như thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), trong một bối cảnh lâm sàng phù hợp. Thông thường, điều này ngụ ý sự hiện diện của bệnh lý ác tính, mặc dù một số nguyên nhân khác như tổn thương mạch máu cũng có thể hiện diện. Ở bệnh nhân ung thư, tình trạng DIC mạn tính không nhất thiết đồng nghĩa với việc cần can thiệp lâm sàng; việc quản lý bệnh được định hướng bởi bối cảnh lâm sàng và mục tiêu điều trị cụ thể cho từng bệnh nhân. (Xem mục ‘Các nguyên nhân gây DIC’ ở trên.)

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán phân biệt của DIC bao gồm các tình trạng khác có biểu hiện xuất huyết và tăng đông, cùng các nguyên nhân khác gây thiếu máu tan máu vi mạch (MAHA) và giảm tiểu cầu.

Một số tình trạng, như suy gan, có thể vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả của DIC. Trong những trường hợp này, chẩn đoán bệnh lý khác không loại trừ khả năng mắc DIC và ngược lại.

  • Bệnh lý gan nghiêm trọng – Bệnh gan đủ nặng để làm suy giảm khả năng tổng hợp các yếu tố đông máu tại gan có thể gây ra bệnh lý đông máu trầm trọng.

    Tương tự như DIC, bệnh gan nặng thường kèm theo sự sụt giảm cả yếu tố tiền đông lẫn yếu tố chống đông, cùng với giảm tiểu cầu; bệnh nhân có thể biểu hiện xuất huyết hoặc huyết khối. Sự sụt giảm các yếu tố đông máu và tiểu cầu trong bệnh gan nặng thường do sự phối hợp của tình trạng cường lách và thiếu hụt thrombopoietin (TPO), vì gan là cơ quan chính tổng hợp TPO.

    Khác với DIC, bệnh nhân suy gan thường có tiền sử bệnh gan rõ ràng (như viêm gan cấp hoặc xơ gan) kèm theo các xét nghiệm chức năng gan bất thường, mặc dù men gan có thể trở về mức bình thường nếu chức năng tổng hợp của gan bị suy giảm nghiêm trọng. Một số bác sĩ lâm sàng cho rằng nồng độ yếu tố VIII có giá trị gợi ý vì yếu tố này không được sản xuất bởi tế bào gan, do đó thường thấp trong DIC nhưng lại cao trong bệnh gan nặng. (Xem “Bất thường cầm máu ở bệnh nhân bệnh gan”.)

  • Giảm tiểu cầu do heparin (HIT) và các hội chứng liên quan – HIT là một biến chứng tiềm tàng đe dọa tính mạng do tiếp xúc với heparin, gây ra bởi tự kháng thể chống lại phức hợp yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) – heparin. Các trường hợp HIT tự phát hoặc tự miễn hiếm gặp khi không tiếp xúc với heparin cũng đã được báo cáo, bao gồm hội chứng giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do vắc-xin COVID-19 (VITT).

    Giống như DIC, bệnh nhân HIT có thể bị huyết khối (do tiểu cầu bị hoạt hóa bởi kháng thể HIT và/hoặc do bệnh lý nền đang được điều trị bằng heparin) và xuất huyết (do heparin hoặc thuốc chống đông thay thế được dùng để điều trị HIT).

    Khác với DIC, bệnh nhân HIT thường có tiền sử tiếp xúc heparin gần đây và xét nghiệm kháng thể heparin-PF4 dương tính; hơn nữa, bệnh nhân HIT không có các bất thường đông máu toàn thân, ngoại trừ những bất thường do thuốc chống đông gây ra hoặc tăng D-dimer liên quan đến thuyên tắc huyết khối. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán giảm tiểu cầu do heparin”.)

    Vì những lý do chưa được hiểu rõ, VITT có khả năng cao đi kèm với các dấu hiệu giống DIC, bao gồm D-dimer rất cao, fibrinogen thấp và PT/INR kéo dài nhẹ. (Xem “Giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do virus (VITT) và các rối loạn giống VITT”.)

  • Bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) – Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) và các TMA khác (ví dụ: TMA do thuốc [DITMA], hội chứng tan máu urê huyết [HUS]) biểu hiện bằng MAHA và giảm tiểu cầu do tiêu thụ tiểu cầu trong các vi huyết khối.

    Tương tự DIC, bệnh nhân có thể bệnh rất nặng, giảm tiểu cầu và có mảnh vỡ hồng cầu trên phết máu ngoại biên.

    Khác với DIC, bệnh nhân TTP, DITMA hoặc HUS có kết quả xét nghiệm đông máu bình thường vì các vi huyết khối trong các bệnh lý này chủ yếu giàu tiểu cầu, ít fibrin và không liên quan đến bệnh lý đông máu tiêu thụ (nghĩa là PT, aPTT, fibrinogen và D-dimer đều bình thường) (xem bảng 3). Một ngoại lệ hiếm gặp là bệnh nhân TMA dẫn đến thiếu máu cục bộ cơ quan và gây ra DIC thứ phát. Ngoài ra, không giống như DIC, bệnh nhân TTP và các TMA khác thường có thay đổi vi mạch trên phết máu nặng nề hơn và các bất thường cận lâm sàng đặc hiệu cho từng loại TMA (ví dụ: hoạt tính ADAMTS13 < 10% trong TTP; bất thường hệ thống bổ thể trong HUS qua trung gian bổ thể; xét nghiệm phân dương tính trong HUS do độc tố Shiga). (Xem “Tiếp cận chẩn đoán nghi ngờ TTP, HUS hoặc các bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) khác”, “Chẩn đoán TTP miễn dịch” và “Bệnh lý vi mạch huyết khối do thuốc (DITMA)”.)

  • Hội chứng thực bào máu (HLH) – HLH là một hội chứng kích hoạt miễn dịch quá mức, diễn tiến nhanh và đe dọa tính mạng.

    Giống DIC, bệnh nhân có thể bệnh nặng với tình trạng giảm các dòng tế bào máu, thời gian đông máu kéo dài, fibrinogen thấp và D-dimer tăng. Họ cũng có thể bị sốt, rối loạn chức năng gan, thay đổi thần kinh và ferritin rất cao.

    Khác với DIC, bệnh nhân HLH có bằng chứng kích hoạt miễn dịch, với các biến thể gây bệnh ở một trong các gen điều hòa miễn dịch, thường kèm hoạt tính tế bào diệt tự nhiên (NK) thấp hoặc mất, tăng thụ thể interleukin 2 hòa tan (sCD25) và/hoặc CXCL19… Ngoài ra, HLH thường yêu cầu điều trị nhằm ức chế sự kích hoạt miễn dịch bên cạnh việc điều trị nguyên nhân nền nếu có. (Xem “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán hội chứng thực bào máu” và “Điều trị và tiên lượng hội chứng thực bào máu”.)

  • Rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 – Nhiều bất thường lâm sàng và cận lâm sàng gợi ý tình trạng đông máu toàn thân đã được báo cáo ở bệnh nhân COVID-19. Những thay đổi này có khả năng do tổn thương nội mạc (được gọi là viêm nội mạc) từ sự xâm nhập của virus SARS-CoV-2, mặc dù các cơ chế và yếu tố nguy cơ chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. (Xem “COVID-19: Tình trạng tăng đông”, mục ‘Tam chứng Virchow’.)

    Không giống DIC cấp tính kinh điển, bệnh nhân COVID-19 thường có mức fibrinogen cao và khuynh hướng thiên về biến chứng thuyên tắc huyết khối hơn là xuất huyết. Việc đánh giá và quản lý được thảo luận riêng biệt. (Xem “COVID-19: Tình trạng tăng đông”.)

Danh sách các nguyên nhân gây tăng D-dimer được liệt kê trong bảng (xem bảng 4). Một cuộc thảo luận chi tiết hơn về các nguyên nhân khác dẫn đến bất thường xét nghiệm đông máu cũng được trình bày riêng biệt. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”.)

ĐIỀU TRỊ

Điều trị nguyên nhân nền

DIC là một quá trình tạo thrombin và tiêu sợi huyết đang diễn ra liên tục; do đó, việc giải quyết các bất thường này phụ thuộc hoàn toàn vào khả năng loại bỏ tác nhân kích thích quá trình trên.

Chính vì vậy, nguyên tắc quan trọng nhất trong quản lý DIC là điều trị triệt để nguyên nhân nền nhằm chấm dứt kích thích gây đông máu và hình thành huyết khối. (Xem mục ‘Các nguyên nhân gây DIC’ ở trên.)

Các biện pháp hỗ trợ

Nhu cầu về các biện pháp hỗ trợ bổ sung cần được cá thể hóa cho từng bệnh nhân. Các ví dụ bao gồm:

Vai trò của các liệu pháp hệ thống

Nhìn chung, các liệu pháp hệ thống, chẳng hạn như thuốc cầm máu hoặc thuốc chống đông, không được sử dụng dự phòng để ngăn ngừa xuất huyết hay huyết khối. Tuy nhiên, bệnh nhân cần được theo dõi sát sao các biến chứng xuất huyết và huyết khối để xử trí kịp thời nếu xảy ra. (Xem mục ‘Phòng ngừa/điều trị xuất huyết’ và mục ‘Phòng ngừa/điều trị huyết khối’ bên dưới.)

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi chủ yếu dựa trên các nghiên cứu quan sát và kinh nghiệm thực tiễn; hiện nay có rất ít thử nghiệm ngẫu nhiên để hướng dẫn điều trị DIC. Các khuyến nghị quản lý được trình bày tại đây phần lớn phù hợp với tài liệu đồng thuận từ tổ chuyên trách về cầm máu và huyết khối của Ủy ban Tiêu chuẩn Huyết học Anh (BCSH) cũng như các tài liệu đồng thuận quốc tế khác 1,36,37.

Phòng ngừa/điều trị xuất huyết

Bệnh nhân DIC có nguy cơ xuất huyết do giảm tiểu cầu, cạn kiệt yếu tố đông máu, và sự gián đoạn quá trình trùng hợp fibrin bình thường cũng như khả năng kết tập tiểu cầu bởi các sản phẩm thoái hóa fibrin (FDPs). Tuy nhiên, không thể dự đoán chính xác bệnh nhân nào sẽ bị xuất huyết. (Xem mục ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

Phòng ngừa xuất huyết – Chúng tôi không sử dụng dự phòng tiểu cầu và các yếu tố đông máu cho bệnh nhân không có xuất huyết hoặc không thuộc nhóm nguy cơ cao, miễn là số lượng tiểu cầu đạt ≥10.000/microL. Thực hành này dựa trên việc thiếu bằng chứng cho thấy xuất huyết có thể được ngăn ngừa bằng các liệu pháp này; bản chất diễn tiến thoáng qua của DIC nếu nguyên nhân nền được giải quyết; và nguy cơ huyết khối tăng lên trong DIC. Một nhóm đồng thuận quốc tế đề nghị sử dụng ngưỡng tiểu cầu là 20.000/microL trong trường hợp không có xuất huyết 36.

Điều trị xuất huyết – Việc điều trị được chỉ định cho những bệnh nhân có xuất huyết nghiêm trọng, nhóm có nguy cơ xuất huyết cao (ví dụ: sau phẫu thuật), hoặc cần thực hiện các thủ thuật xâm lấn. Quan trọng là không nên trì hoãn việc điều trị xuất huyết thích hợp vì nỗi sợ “thêm dầu vào lửa”.

Truyền tiểu cầu – Bệnh nhân xuất huyết nghiêm trọng hoặc cần phẫu thuật khẩn cấp/cấp cứu có số lượng tiểu cầu <50.000/microL nên được truyền tiểu cầu. Thông thường, chúng tôi truyền một đến hai đơn vị tiểu cầu từ người hiến tặng ngẫu nhiên cho mỗi 10 kg trọng lượng cơ thể, hoặc một đơn vị tiểu cầu từ người hiến tặng gạn tách mỗi ngày. Các ngưỡng cho những thủ thuật phẫu thuật cụ thể được trình bày riêng biệt. Mức tăng số lượng tiểu cầu có thể thấp hơn dự kiến do quá trình tiêu thụ tiểu cầu vẫn đang tiếp diễn. (Xem “Truyền tiểu cầu: Chỉ định, y lệnh và các rủi ro liên quan”, mục ‘TTP hoặc HIT’ và “Truyền tiểu cầu: Chỉ định, y lệnh và các rủi ro liên quan”, mục ‘Chuẩn bị cho thủ thuật xâm lấn’.)

Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu <10.000/microL nên được truyền tiểu cầu do nguy cơ xuất huyết tự phát tăng cao. Mức độ giảm tiểu cầu này hiếm gặp trong DIC, ngoại trừ bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào hoặc các tình trạng liên quan đến suy tủy xương nghiêm trọng.

Huyết tương tươi đông lạnh (FFP) hoặc tủa lạnh (Cryoprecipitate) – Bệnh nhân xuất huyết nghiêm trọng kèm PT hoặc aPTT kéo dài đáng kể, hoặc nồng độ fibrinogen <50 mg/dL kèm xuất huyết nghiêm trọng nên được bổ sung yếu tố đông máu. Các lựa chọn bao gồm huyết tương tươi đông lạnh (FFP), các chế phẩm huyết tương liên quan như Huyết tương đông lạnh trong vòng 24 giờ sau khi lấy máu (PF24), hoặc tủa lạnh. Tủa lạnh là nguồn cung cấp fibrinogen tốt với gánh nặng thể tích ít hơn đáng kể so với FFP hoặc PF24 (xem bảng 5). (Xem “Sử dụng lâm sàng các thành phần huyết tương”.)

Ngưỡng cụ thể để truyền và lượng sản phẩm được truyền cần được cá thể hóa theo bối cảnh lâm sàng và các yếu tố khác của bệnh nhân như tình trạng dịch và mức độ xuất huyết. Ví dụ, các hướng dẫn sau có thể phù hợp:

  • Nếu nồng độ fibrinogen huyết tương <100 mg/dL, chúng tôi chỉ định tủa lạnh để tăng nồng độ lên >100 mg/dL.
  • Nếu nồng độ fibrinogen huyết tương >100 mg/dL nhưng PT hoặc aPTT vẫn kéo dài đáng kể, chúng tôi chỉ định FFP hoặc PF24. Mục tiêu là giảm xuất huyết, không phải để bình thường hóa các xét nghiệm đông máu. Liều lượng được cung cấp trong bảng (xem bảng 5).

Các báo cáo ca bệnh đã mô tả những trường hợp được điều trị bằng dịch keo thay vì chế phẩm huyết tương đã phát triển hoại tử do thiếu máu cục bộ, gợi ý rằng việc điều trị bằng sản phẩm không phải huyết tương có thể làm trầm trọng thêm các hiệu ứng tiền huyết khối của DIC 38.

Chúng tôi không sử dụng antithrombin để điều trị xuất huyết trong DIC. Thực hành này dựa trên một thử nghiệm phân ngẫu nhiên 2314 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết dùng antithrombin hoặc giả dược, kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong 39. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân dùng đồng thời heparin còn bị tăng tỷ lệ xuất huyết. Một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm tra thrombomodulin tái tổ hợp trong DIC liên quan đến nhiễm khuẩn huyết cũng không cho thấy lợi ích so với giả dược 40. (Xem “Các liệu pháp dược lý thử nghiệm và không hiệu quả trong nhiễm khuẩn huyết”, mục ‘Các liệu pháp không hiệu quả’.)

Tránh sử dụng các thuốc kháng tiêu sợi huyết và PCCs

Các thuốc kháng tiêu sợi huyết như acid tranexamic (TXA), acid epsilon-aminocaproic (EACA) hoặc aprotinin thường được coi là chống chỉ định, vì việc ức chế hệ thống tiêu sợi huyết có thể làm tăng nguy cơ biến chứng huyết khối 41. Tuy nhiên, các thuốc này có thể phù hợp trên những bệnh nhân bị xuất huyết nghiêm trọng đi kèm với tình trạng tăng tiêu sợi huyết 1.

Hiện chưa có dữ liệu về việc sử dụng phức hợp prothrombin cô đặc (PCC) trong DIC. Theo quan điểm của tác giả, PCC cũng được xem là chống chỉ định trong DIC, vì việc sử dụng có thể kích hoạt thêm các biến chứng huyết khối trong bối cảnh cơ thể đã ở trạng thái tăng đông.

Phòng ngừa/điều trị huyết khối

Bệnh nhân DIC có nguy cơ bị huyết khối do sự kích thích đông máu liên tục, thông qua việc tiếp xúc không ngừng với yếu tố mô, thrombin hoặc các chất tiền đông khác. (Xem mục ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở trên.)

Huyết khối có vẻ phổ biến hơn (mặc dù nhìn chung vẫn hiếm) ở một số nguyên nhân nhiễm trùng gây DIC như sốt rét ác tính hoặc nhiễm virus sốt xuất huyết Dengue. Trong những trường hợp đó, huyết khối có thể đe dọa tính mạng hoặc khả năng vận động của chi. Hoại tử ngón tay hoặc ngón chân đã từng được ghi nhận 42-45. Việc điều trị bằng heparin trong các trường hợp này là phù hợp, dù hiện chưa có thử nghiệm lớn nào hướng dẫn về hiệu quả hoặc cách sử dụng thuốc chống đông trong bối cảnh này. (Xem “Heparin và LMW heparin: Liều dùng và tác dụng phụ”.)

Bất chấp nguy cơ huyết khối, có rất ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng thuốc chống đông dự phòng ở bệnh nhân DIC cấp tính hoặc mạn tính, ngoại trừ giai đoạn phẫu thuật hoặc trong thời gian nhập viện vì một bệnh lý nội khoa cấp tính (áp dụng tương tự như bệnh nhân không mắc DIC). Ngược lại, việc dùng thuốc chống đông thường phù hợp để điều trị VTE, với các chỉ định tương tự như những bệnh nhân không mắc DIC.

Các chủ đề chuyên biệt khác thảo luận về các vấn đề liên quan đến điều trị và phòng ngừa VTE:

Tình trạng giảm tiểu cầu từ nhẹ đến trung bình do DIC (ví dụ: số lượng tiểu cầu từ 50.000 đến 150.000/microL) không phải là chống chỉ định của việc dùng thuốc chống đông cho VTE hoặc huyết khối động mạch (xem bảng 6). (Xem “Sử dụng thuốc chống đông ở bệnh nhân giảm tiểu cầu”, mục ‘Số lượng tiểu cầu từ 50.000/microL trở lên’.)

Việc theo dõi chống đông trong DIC có thể phức tạp do các xét nghiệm đông máu nền (PT hoặc aPTT) có thể đã bị kéo dài. Cần tuân thủ các hướng dẫn tại cơ sở y tế, chẳng hạn như theo dõi mức độ heparin và/hoặc mức độ kéo dài so với giá trị nền 46.

Điều trị ban xuất huyết sẩn hoại tử/thiếu hụt Protein C

Bệnh nhân bị thiếu hụt Protein C đồng hợp tử hoặc thiếu hụt Protein C mắc phải (ví dụ: do nhiễm não mô cầu) có thể tiến triển thành ban xuất huyết sẩn hoại tử. (Xem mục ‘Ban xuất huyết sẩn hoại tử’ ở trên.)

Bệnh nhân mắc ban xuất huyết sẩn hoại tử, bao gồm cả người lớn, dường như đạt được lợi ích từ việc sử dụng Protein C cô đặc 25,47-50. Trong một loạt 12 bệnh nhân mắc ban xuất huyết sẩn hoại tử được điều trị theo cách này, không có trường hợp nào tử vong mặc dù tỷ lệ tử vong dự đoán ban đầu là 60 đến 80% 25. Liều dùng đường tĩnh mạch là 100 IU/kg dưới dạng tiêm bolus khởi đầu, sau đó duy trì 50 IU/kg mỗi sáu giờ cho đến khi D-dimer trở về mức bình thường hoặc cho thấy xu hướng giảm 50. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân bị ban xuất huyết dạng lưới (có góc cạnh)”, mục ‘Nhận diện các tình trạng cấp cứu đe dọa tính mạng’ và “Điều trị và phòng ngừa nhiễm não mô cầu”, mục ‘Protein C cô đặc’.)

Việc truyền FFP như một nguồn cung cấp Protein C khó khăn hơn do thời gian bán thải của Protein C trong huyết tương rất ngắn. Có thể truyền hai đến ba đơn vị FFP mỗi sáu giờ nếu bệnh nhân dung nạp được. (Xem “Sử dụng lâm sàng các thành phần huyết tương”.)

Ngược lại, thiếu hụt Protein C nhưng không kèm theo ban xuất huyết sẩn hoại tử thì không phải là chỉ định để sử dụng Protein C cô đặc. (Xem “Thiếu hụt Protein C”, mục ‘Quản lý’.)

Protein C cô đặc không được nhầm lẫn với protein C hoạt hóa tái tổ hợp – một sản phẩm đã được đánh giá cho nhiễm khuẩn huyết nhưng đã bị rút khỏi thị trường vào năm 2011 do thiếu hiệu quả. (Xem “Các liệu pháp dược lý thử nghiệm và không hiệu quả trong nhiễm khuẩn huyết”, mục ‘Các liệu pháp không hiệu quả’.)

Quản lý đặc thù trong COVID-19

(Xem “COVID-19: Tình trạng tăng đông”, mục ‘Quản lý’.)

PHỤC HỒI VÀ TIÊN LƯỢNG

Giải quyết các triệu chứng – Khác với xuất huyết do các nguyên nhân khác, chẳng hạn như sử dụng thuốc chống đông, DIC không hết ngay lập tức khi yếu tố gây bệnh được khắc phục. Quá trình hồi phục thường đòi hỏi thời gian để tổng hợp các yếu tố đông máu với tốc độ khác nhau; thanh thải các yếu tố chống đông và các sản phẩm thoái hóa fibrin ra khỏi tuần hoàn, vốn phụ thuộc vào chức năng gan; và sản xuất tiểu cầu mới từ tủy xương, quá trình này có thể mất vài ngày. (Xem “Tổng quan về cầm máu” và “Sinh học mẫu tiểu cầu và quá trình sản xuất tiểu cầu”, mục ‘Sản xuất tiểu cầu’.)

Suy thận thường không cản trở quá trình hồi phục của DIC trừ khi có sự xuất hiện của hội chứng gan-thận hoặc nếu thận là vị trí chính xảy ra huyết khối.

Cải thiện các kết quả cận lâm sàng – Các bất thường xét nghiệm liên quan đến DIC thường bắt đầu cải thiện trong vòng vài ngày sau khi yếu tố gây bệnh được loại bỏ hoặc chấm dứt. Quá trình giải quyết các bất thường này có thể kéo dài hơn nếu bệnh nhân có tổn thương gan đáng kể, vì gan là cơ quan chính trong việc tổng hợp và thanh thải các yếu tố đông máu.

Tỷ lệ sống sót – Tỷ lệ tử vong của DIC phụ thuộc rất lớn vào mức độ suy giảm chức năng đông máu cũng như khả năng điều trị được bệnh lý nền. Sự sụt giảm rõ rệt nồng độ antithrombin ngay khi bắt đầu sốc nhiễm khuẩn có thể là một dấu hiệu nhạy bén cho tiên lượng xấu, có lẽ phản ánh mức độ nghiêm trọng của tổn thương huyết khối và cho phép trạng thái tăng đông kéo dài 33,51. (Xem mục ‘Đánh giá chẩn đoán’ ở trên.)

Tỷ lệ tử vong được báo cáo dao động từ 40 đến 80% ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết nặng, chấn thương hoặc bỏng 17,26-28,52-54.

Các yếu tố nguy cơ tử vong bao gồm tuổi cao, mức độ suy đa cơ quan và các bất thường về cầm máu 1,17,19,55-59. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu kết quả điều trị kém ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và chấn thương phản ánh tác động trực tiếp của DIC hay là hậu quả của phản ứng viêm hệ thống. (Xem “Các hội chứng nhiễm khuẩn huyết ở người lớn: Dịch tễ học, định nghĩa, biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng”.)

Trong một nghiên cứu, thời gian sống thêm trung vị của bệnh nhân ung thư thấp hơn đáng kể ở nhóm có kèm DIC so với nhóm không có DIC, bất kể giai đoạn của bệnh ác tính (khối u giai đoạn sớm: 16 so với 44 tháng; khối u giai đoạn tiến triển: 9 so với 14 tháng) 24.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Cơ chế bệnh sinh – Trong đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), quá trình đông máu và tiêu sợi huyết bị kích hoạt bất thường (và thường là ồ ạt), dẫn đến tình trạng đông máu và tiêu sợi huyết liên tục, gây xuất huyết và/hoặc huyết khối. Các chất tiền đông khởi phát có thể bao gồm yếu tố mô (TF), các sản phẩm của vi khuẩn, các hạt vi mô, DNA tự do trong huyết tương (cfDNA) và các protein gắn DNA từ bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính (NETs). Sự gián đoạn con đường tín hiệu angiopoietin-TIE2 của nội mạc mạch máu cũng đóng vai trò trung tâm. (Xem mục ‘Đông máu và tiêu sợi huyết nội mạch’, ‘DNA ngoại bào và NETs’ và ‘Con đường ANG-TIE’ ở trên.)

Nguyên nhân – Các nguyên nhân phổ biến bao gồm nhiễm khuẩn huyết, bệnh ác tính, chấn thương, cũng như các biến chứng sản khoa và tan máu do phản ứng truyền máu cấp tính (xem bảng 1). Các nguyên nhân khác có thể được cân nhắc nếu không tìm thấy các bệnh lý kể trên. (Xem mục ‘Các nguyên nhân gây DIC’, “DIC trong thai kỳ: Đặc điểm lâm sàng, nguyên nhân và chẩn đoán” và “Phản ứng tan máu khi truyền máu”, mục ‘Phản ứng tan máu cấp tính khi truyền máu’.)

DIC cấp tính so với mạn tính – DIC cấp tính và mạn tính đại diện cho hai thái cực của phổ cân bằng giữa tiêu thụ và sản xuất yếu tố đông máu cũng như tiểu cầu, trong đó DIC cấp tính là trạng thái mất bù và DIC mạn tính là trạng thái còn bù (xem bảng 2). Cả hai đều có thể đi kèm xuất huyết và/hoặc huyết khối; tuy nhiên, xuất huyết phổ biến hơn ở DIC cấp tính, trong khi huyết khối thường gặp ở DIC mạn tính. (Xem mục ‘DIC cấp tính so với mạn tính’ ở trên.)

DIC cấp tính – DIC liên quan đến nhiễm khuẩn huyết, bệnh ác tính (đặc biệt là bạch cầu cấp tiền tủy bào) hoặc truyền máu bất đồng nhóm máu ABO thường là cấp tính. DIC cấp tính có khả năng biểu hiện bằng xuất huyết cao hơn do tiêu thụ fibrinogen, các yếu tố tiền đông và sự gián đoạn quá trình hình thành fibrin/chức năng tiểu cầu bởi nồng độ FDP cao. Các dấu hiệu bao gồm giảm tiểu cầu, PT và aPTT kéo dài, fibrinogen thấp, D-dimer tăng và các thay đổi vi mạch trên phết máu ngoại biên (xem hình 1). (Xem mục ‘DIC cấp tính’ ở trên.)

DIC mạn tính – DIC liên quan đến bệnh ác tính (đặc biệt là khối u tụy, dạ dày, buồng trứng hoặc não) có thể là mạn tính. DIC mạn tính có xu hướng biểu hiện bằng các biến chứng thuyên tắc huyết khối do quá trình sản xuất các yếu tố tiền đông vẫn bắt kịp tốc độ tạo thrombi. Bệnh nhân có thể bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch, tiểu cầu giảm nhẹ hoặc không giảm, PT và aPTT bình thường hoặc kéo dài nhẹ, fibrinogen bình thường hoặc tăng nhẹ, và D-dimer tăng. (Xem mục ‘DIC mạn tính’ ở trên.)

Xét nghiệm cận lâm sàng – Người nghi ngờ mắc DIC nên được thực hiện tổng phân tích tế bào máu (CBC), đánh giá phết máu ngoại biên, PT, aPTT, fibrinogen và D-dimer. (Xem mục ‘Khi nào cần nghi ngờ DIC’ và ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ ở trên.)

Chẩn đoán – DIC là một chẩn đoán lâm sàng và cận lâm sàng, dựa trên các bằng chứng về bệnh lý đông máu và/hoặc tiêu sợi huyết trong bối cảnh bệnh lý phù hợp (xem hình 1). Không có xét nghiệm đơn lẻ nào có thể khẳng định hoặc loại trừ chẩn đoán. (Xem mục ‘Đánh giá chẩn đoán’ ở trên.)

Chẩn đoán phân biệt – Bao gồm bệnh gan nặng, giảm tiểu cầu do heparin (HIT), các nguyên nhân khác gây thiếu máu tan máu vi mạch (MAHA) và giảm tiểu cầu như TTP, hội chứng thực bào máu (HLH). Các nguyên nhân gây tăng D-dimer được liệt kê trong bảng (xem bảng 4). (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

Quản lý

  • Điều trị nguyên nhân nền – Nguyên tắc quản lý quan trọng nhất là điều trị căn nguyên. (Xem mục ‘Điều trị nguyên nhân nền’ ở trên.)
  • Truyền tiểu cầu và huyết tương – Chúng tôi không truyền dự phòng thường quy nếu tiểu cầu ≥10.000/microL. Một nhóm đồng thuận quốc tế đề nghị ngưỡng 20.000/microL khi không có xuất huyết. Truyền tiểu cầu phù hợp ở bệnh nhân xuất huyết nghiêm trọng, nguy cơ cao hoặc cần thủ thuật xâm lấn. Không nên trì hoãn truyền tiểu cầu/huyết tương trong các bối cảnh này vì nỗi sợ “thêm dầu vào lửa”. Ngược lại, thuốc kháng tiêu sợi huyết (TXA, EACA, aprotinin) thường bị chống chỉ định. (Xem mục ‘Phòng ngừa/điều trị xuất huyết’ ở trên.)
  • Chống đông – Ít bằng chứng ủng hộ việc dùng thuốc chống đông ở bệnh nhân DIC cấp hoặc mạn, ngoại trừ dự phòng quanh phẫu thuật, giai đoạn nhập viện, hoặc điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch/động mạch. Bệnh nhân ban xuất huyết sẩn hoại tử (purpura fulminans) có thể có lợi từ việc truyền Protein C cô đặc. (Xem mục ‘Phòng ngừa/điều trị huyết khối’ ở trên.)
  • Hồi phục – Các bất thường xét nghiệm thường bắt đầu cải thiện trong vài ngày sau khi loại bỏ tác nhân kích thích. Thời gian phục hồi có thể lâu hơn nếu bệnh nhân có tổn thương gan đáng kể. (Xem mục ‘Phục hồi và tiên lượng’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2009; 145:24.
  2. Liaw PC, Ito T, Iba T, et al. DAMP and DIC: The role of extracellular DNA and DNA-binding proteins in the pathogenesis of DIC. Blood Rev 2016; 30:257.
  3. Martinod K, Wagner DD. Thrombosis: tangled up in NETs. Blood 2014; 123:2768.
  4. Martinod K, Demers M, Fuchs TA, et al. Neutrophil histone modification by peptidylarginine deiminase 4 is critical for deep vein thrombosis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110:8674.
  5. Xu J, Zhang X, Pelayo R, et al. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med 2009; 15:1318.
  6. Kim JE, Lee N, Gu JY, et al. Circulating levels of DNA-histone complex and dsDNA are independent prognostic factors of disseminated intravascular coagulation. Thromb Res 2015; 135:1064.
  7. Augustin HG, Koh GY, Thurston G, Alitalo K. Control of vascular morphogenesis and homeostasis through the angiopoietin-Tie system. Nat Rev Mol Cell Biol 2009; 10:165.
  8. Higgins SJ, De Ceunynck K, Kellum JA, et al. Tie2 protects the vasculature against thrombus formation in systemic inflammation. J Clin Invest 2018; 128:1471.
  9. Saharinen P, Eklund L, Alitalo K. Therapeutic targeting of the angiopoietin-TIE pathway. Nat Rev Drug Discov 2017; 16:635.
  10. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020; 18:844.
  11. Hellum M, Øvstebø R, Brusletto BS, et al. Microparticle-associated tissue factor activity correlates with plasma levels of bacterial lipopolysaccharides in meningococcal septic shock. Thromb Res 2014; 133:507.
  12. Nieuwland R, Berckmans RJ, McGregor S, et al. Cellular origin and procoagulant properties of microparticles in meningococcal sepsis. Blood 2000; 95:930.
  13. Gordon SG, Franks JJ, Lewis B. Cancer procoagulant A: a factor X activating procoagulant from malignant tissue. Thromb Res 1975; 6:127.
  14. Gordon SG, Mielicki WP. Cancer procoagulant: a factor X activator, tumor marker and growth factor from malignant tissue. Blood Coagul Fibrinolysis 1997; 8:73.
  15. Ghosh K, Shetty S. Blood coagulation in falciparum malaria–a review. Parasitol Res 2008; 102:571.
  16. Capon SM, Goldfinger D. Acute hemolytic transfusion reaction, a paradigm of the systemic inflammatory response: new insights into pathophysiology and treatment. Transfusion 1995; 35:513.
  17. Siegal T, Seligsohn U, Aghai E, Modan M. Clinical and laboratory aspects of disseminated intravascular coagulation (DIC): a study of 118 cases. Thromb Haemost 1978; 39:122.
  18. Spero JA, Lewis JH, Hasiba U. Disseminated intravascular coagulation. Findings in 346 patients. Thromb Haemost 1980; 43:28.
  19. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, et al. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001; 86:1327.
  20. Isbister GK. Snakebite doesn't cause disseminated intravascular coagulation: coagulopathy and thrombotic microangiopathy in snake envenoming. Semin Thromb Hemost 2010; 36:444.
  21. de Santana Ferreira E, de Souza Júnior VR, de Oliveira JFS, et al. Rare association of consumptive coagulopathy in visceral leishmaniasis: A case report. Trop Doct 2021; 51:120.
  22. Matsuda T. Clinical aspects of DIC–disseminated intravascular coagulation. Pol J Pharmacol 1996; 48:73.
  23. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999; 341:586.
  24. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP, et al. Disseminated intravascular coagulation in solid tumors: clinical and pathologic study. Thromb Haemost 2001; 86:828.
  25. Smith OP, White B, Vaughan D, et al. Use of protein-C concentrate, heparin, and haemodiafiltration in meningococcus-induced purpura fulminans. Lancet 1997; 350:1590.
  26. Gando S, Nanzaki S, Kemmotsu O. Disseminated intravascular coagulation and sustained systemic inflammatory response syndrome predict organ dysfunctions after trauma: application of clinical decision analysis. Ann Surg 1999; 229:121.
  27. Hulka F, Mullins RJ, Frank EH. Blunt brain injury activates the coagulation process. Arch Surg 1996; 131:923.
  28. Selladurai BM, Vickneswaran M, Duraisamy S, Atan M. Coagulopathy in acute head injury–a study of its role as a prognostic indicator. Br J Neurosurg 1997; 11:398.
  29. Gilbert WM, Danielsen B. Amniotic fluid embolism: decreased mortality in a population-based study. Obstet Gynecol 1999; 93:973.
  30. Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, et al. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993; 169:1000.
  31. Mant MJ, King EG. Severe, acute disseminated intravascular coagulation. A reappraisal of its pathophysiology, clinical significance and therapy based on 47 patients. Am J Med 1979; 67:557.
  32. Sack GH Jr, Levin J, Bell WR. Trousseau's syndrome and other manifestations of chronic disseminated coagulopathy in patients with neoplasms: clinical, pathophysiologic, and therapeutic features. Medicine (Baltimore) 1977; 56:1.
  33. Fourrier F, Chopin C, Goudemand J, et al. Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies. Chest 1992; 101:816.
  34. Toh CH, Alhamdi Y, Abrams ST. Current Pathological and Laboratory Considerations in the Diagnosis of Disseminated Intravascular Coagulation. Ann Lab Med 2016; 36:505.
  35. Di Nisio M, Thachil J, Squizzato A. Management of disseminated intravascular coagulation: a survey of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Res 2015; 136:239.
  36. Squizzato A, Hunt BJ, Kinasewitz GT, et al. Supportive management strategies for disseminated intravascular coagulation. An international consensus. Thromb Haemost 2016; 115:896.
  37. Wada H, Thachil J, Di Nisio M, et al. Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost 2013.
  38. Warkentin TE, Ning S, Lim W. Colloid Transfusion, Natural Anticoagulant Depletion, and Symmetric Peripheral Gangrene. N Engl J Med 2020; 383:1592.
  39. Warren BL, Eid A, Singer P, et al. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286:1869.
  40. Vincent JL, Francois B, Zabolotskikh I, et al. Effect of a Recombinant Human Soluble Thrombomodulin on Mortality in Patients With Sepsis-Associated Coagulopathy: The SCARLET Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 321:1993.
  41. Ratnoff OD. Epsilon aminocaproic acid–a dangerous weapon. N Engl J Med 1969; 280:1124.
  42. Modak D, Guha SK. Symmetrical peripheral gangrene: a rare complication of dengue fever. Indian J Med Sci 2012; 66:292.
  43. Abdali N, Malik AM, Kamal A, Ahmad M. Symmetrical peripheral gangrene due to Plasmodium falciparum malaria. BMJ Case Rep 2014; 2014.
  44. Nair BT, Sanjeev RK, Tarikjot SB. Peripheral gangrene in a case of severe dengue. Niger J Clin Pract 2016; 19:150.
  45. Ghafoor SZ, MacRae EA, Harding KG, Patel GK. Symmetrical peripheral digital gangrene following severe Plasmodium falciparum malaria-induced disseminated intravascular coagulopathy. Int Wound J 2010; 7:418.
  46. Kitchens CS. Thrombocytopenia and thrombosis in disseminated intravascular coagulation (DIC). Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009; :240.
  47. Dreyfus M, Magny JF, Bridey F, et al. Treatment of homozygous protein C deficiency and neonatal purpura fulminans with a purified protein C concentrate. N Engl J Med 1991; 325:1565.
  48. Rintala E, Seppälä OP, Kotilainen P, et al. Protein C in the treatment of coagulopathy in meningococcal disease. Crit Care Med 1998; 26:965.
  49. Schellongowski P, Bauer E, Holzinger U, et al. Treatment of adult patients with sepsis-induced coagulopathy and purpura fulminans using a plasma-derived protein C concentrate (Ceprotin). Vox Sang 2006; 90:294.
  50. Goldenberg NA, Manco-Johnson MJ. Protein C deficiency. Haemophilia 2008; 14:1214.
  51. Mesters RM, Mannucci PM, Coppola R, et al. Factor VIIa and antithrombin III activity during severe sepsis and septic shock in neutropenic patients. Blood 1996; 88:881.
  52. Stéphan F, Hollande J, Richard O, et al. Thrombocytopenia in a surgical ICU. Chest 1999; 115:1363.
  53. Olson JD, Kaufman HH, Moake J, et al. The incidence and significance of hemostatic abnormalities in patients with head injuries. Neurosurgery 1989; 24:825.
  54. García-Avello A, Lorente JA, Cesar-Perez J, et al. Degree of hypercoagulability and hyperfibrinolysis is related to organ failure and prognosis after burn trauma. Thromb Res 1998; 89:59.
  55. Yu M, Nardella A, Pechet L. Screening tests of disseminated intravascular coagulation: guidelines for rapid and specific laboratory diagnosis. Crit Care Med 2000; 28:1777.
  56. Levi M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation. Br J Haematol 2004; 124:567.
  57. Bakhtiari K, Meijers JC, de Jonge E, Levi M. Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2004; 32:2416.
  58. Gando S, Iba T, Eguchi Y, et al. A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: comparing current criteria. Crit Care Med 2006; 34:625.
  59. Gando S, Saitoh D, Ogura H, et al. Natural history of disseminated intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for critically ill patients: results of a multicenter, prospective survey. Crit Care Med 2008; 36:145.

Có thể bạn quan tâm