dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Viêm não do virus ở người lớn

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Nhiễm virus hệ thần kinh trung ương (CNS) dẫn đến các hội chứng lâm sàng viêm màng não vô khuẩn hoặc viêm não 1-3. Tỷ lệ thực tế của các nhiễm trùng này khó xác định vì nhiều trường hợp không được báo cáo, chẩn đoán có thể không được xem xét, hoặc nguyên nhân virus cụ thể không bao giờ được xác nhận. Tuy nhiên, các rối loạn này xảy ra với tần suất đủ lớn để các bác sĩ lâm sàng nên quen thuộc với các biểu hiện lâm sàng, kỹ thuật chẩn đoán và các lựa chọn điều trị 4.

Chủ đề này sẽ xem xét các đặc điểm phân biệt chính giữa viêm màng não vô khuẩn và viêm não do virus, cũng như các nguyên nhân virus có thể gây viêm não. Các bài đánh giá chủ đề thảo luận về các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và mầm bệnh liên quan đến viêm màng não vô khuẩn ở người lớn và viêm não do virus ở trẻ em được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Viêm màng não vô khuẩn ở người lớn” và “Viêm não do virus cấp tính ở trẻ em: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và “Viêm não do virus cấp tính ở trẻ em: Điều trị và phòng ngừa” và “Viêm não do virus cấp tính ở trẻ em: Sinh bệnh học, dịch tễ học và nguyên nhân”.)

VIÊM MÀNG NÃO SO VỚI VIÊM NÃO

Sự hiện diện hay vắng mặt của chức năng não bình thường là đặc điểm phân biệt quan trọng giữa viêm não và viêm màng não. Bệnh nhân bị viêm màng não có thể cảm thấy khó chịu, lờ đờ hoặc mất tập trung do đau đầu, nhưng chức năng đại não của họ vẫn bình thường. Tuy nhiên, trong viêm não, các bất thường về chức năng não là một đặc điểm phân biệt, bao gồm tình trạng tinh thần thay đổi, thiếu hụt vận động hoặc cảm giác, thay đổi hành vi và tính cách, và rối loạn lời nói hoặc vận động. Co giật và trạng thái sau cơn co giật có thể xảy ra chỉ với viêm màng não và không nên được coi là bằng chứng xác định của viêm não. Các biểu hiện thần kinh khác của viêm não có thể bao gồm liệt nửa người, liệt mềm và dị cảm.

Tuy nhiên, sự khác biệt giữa hai tình trạng này thường có thể bị nhầm lẫn vì một số bệnh nhân có thể mắc cả quá trình nhu mô và quá trình màng não với các đặc điểm lâm sàng của cả hai. Bệnh nhân thường được chẩn đoán là bị viêm màng não hoặc viêm não dựa trên các đặc điểm nào chiếm ưu thế trong bệnh, mặc dù meningoencephalitis (viêm màng não và viêm não) cũng là một thuật ngữ phổ biến công nhận sự chồng lấn này. Tầm quan trọng của việc phân biệt giữa viêm não và viêm màng não vô khuẩn liên quan đến thực tế là nguyên nhân có thể gây ra mỗi hội chứng là khác nhau. Một số tác nhân virus có khả năng gây viêm màng não vô khuẩn hơn, và những tác nhân khác có khả năng gây viêm não hơn. (Xem “Viêm màng não vô khuẩn ở người lớn”.)

VIÊM MÀ NGÀY VÌ VIRUS VÀ VIÊM MÀ NGÀY SAU NHIỄM KHUẨN

Viêm não do virus có thể là nguyên phát hoặc sau nhiễm trùng (tức là nó xảy ra sau khi nhiễm trùng đã qua) 5.

Nhiễm trùng nguyên phát được đặc trưng bởi sự xâm nhập của virus vào hệ thần kinh trung ương (CNS). Sự liên quan của tế bào thần kinh có thể được xác định bằng khám mô học, có thể cho thấy các thể bao gồm trên kính hiển vi quang học hoặc các hạt virus trên kính hiển vi điện tử. Virus thường có thể được nuôi cấy từ mô não.

Các nhiễm trùng trước đó có thể đóng vai trò kích hoạt viêm não tự miễn. Trong trường hợp viêm não bộ khu trú cấp tính (ADEM), một tình trạng sau nhiễm trùng, virus không thể được phát hiện hoặc thu hồi, và các tế bào thần kinh được bảo tồn 5; tuy nhiên, viêm quanh mạch và mất myelin là nổi bật 6. Một loại viêm não tự miễn khác, viêm não thụ thể anti-NMDA, có liên quan đến sự phát triển của các kháng thể trên bề mặt tế bào thần kinh, có thể được kích hoạt bởi viêm não herpes đơn giản trước đó 7. Các tình trạng này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Viêm não bộ khu trú cấp tính (ADEM) ở người lớn” và “Viêm não tự miễn (bao gồm cả viêm não do khối u) : Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Mặc dù có sự khác biệt về bệnh sinh và các phát hiện mô học, ý nghĩa lâm sàng của viêm não do virus so với viêm não sau nhiễm trùng thường bị hạn chế. Cũng cần lưu ý rằng một số nhiễm trùng do virus, chẳng hạn như sởi, varicella hoặc rubella, có thể gây ra cả hai hội chứng. (Xem ‘Mầm bệnh virus’ bên dưới.)

TÁC NHÂN VIRUS

Một loạt các loại vi-rút khác nhau có thể lây nhiễm hệ thần kinh trung ương (CNS). Hầu hết các vi-rút có khả năng gây viêm màng não hoặc viêm não, mặc dù, nói chung, một vi-rút cụ thể có khả năng gây ra một hội chứng hơn là hội chứng kia. (Xem ‘Viêm màng não so với viêm não’ ở trên.)

Một nguyên nhân phổ biến gây viêm não tự phát là vi-rút herpes simplex (HSV) loại 1 8. Điều quan trọng là phải chẩn đoán vi-rút này vì nó có thể điều trị được, và sự thành công của việc điều trị liên quan đến việc liệu pháp được bắt đầu sớm như thế nào. (Xem “Viêm não do vi-rút herpes simplex loại 1”.)

Các tác nhân gây bệnh vi-rút khác có thể được gợi ý bởi vị trí địa lý (ví dụ: viêm não ngựa phương Đông ở Bắc Mỹ và viêm não Nhật Bản ở châu Á) và các manh mối dịch tễ học, chẳng hạn như lịch sử phơi nhiễm (ví dụ: tiếp xúc với dơi hoặc vết chó cắn và bệnh dại), các đợt bùng phát khu vực (ví dụ: enterovirus loại 71 ở Denver, Colorado) 9, và các manh mối lâm sàng, chẳng hạn như suy nhược nặng và phát ban với bệnh West Nile. Các nguyên nhân không phổ biến bao gồm vi-rút varicella zoster, vi-rút Epstein-Barr, HIV, vi-rút herpes người-6, parvovirus và vi-rút Zika 10-14. (Xem “Viêm não do vật mang khớp” và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh dại” và “Viêm não do vật mang khớp”, phần ‘Các vi-rút cụ thể’.)

Gợi ý lịch sử

Nguyên nhân gây viêm não do vi-rút có thể rõ ràng trong một số trường hợp do tiền sử phơi nhiễm bất thường hoặc biểu hiện lâm sàng đặc trưng. Trong trường hợp không có những phát hiện này, thông tin dịch tễ học như sự xuất hiện theo mùa hoặc các lần phơi nhiễm có thể hữu ích trong việc thiết lập chẩn đoán cụ thể (bảng 1). Các ví dụ bao gồm:

Các arbovirus (ví dụ: viêm não ngựa phía đông, viêm não ngựa phía tây, St. Louis, viêm não ngựa Venezuela và vi-rút West Nile) gây bệnh khi muỗi hoạt động, trong khi HSV có thể xảy ra bất cứ lúc nào. Ngược lại, đi bộ trong rừng hoặc khu vực đầm lầy có mật độ ve cao có thể gợi ý viêm não do ve thấy ở Đông Âu, sốt ve Colorado (miền Tây Hoa Kỳ) và viêm não do vi-rút Powassan. Vi-rút Powassan được truyền qua ve Ixodes và nên được xem xét ở các khu vực có loại ve này (ví dụ: miền đông Canada và miền trung bắc và đông bắc Hoa Kỳ). Các nguyên nhân khác do ve nhưng không phải do vi-rút bao gồm bệnh Lyme và sốt ban núi Rocky. (Xem “Dịch tễ học và bệnh sinh của nhiễm vi-rút West Nile” và “Viêm não do động vật ký sinh truyền qua khớp” và “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán sốt ban núi Rocky” và “Viêm não do động vật ký sinh truyền qua khớp”, phần ‘Vi-rút cụ thể’.)

Vi-rút West Nile là nguyên nhân phổ biến nhất gây viêm não do vi-rút đã được chứng minh ở Hoa Kỳ 15,16. Vi-rút West Nile lần đầu xuất hiện ở Hoa Kỳ vào năm 1999, mặc dù nó đã được thiết lập ở Châu Phi, Châu Á và Châu Âu, và sau đó lây lan nhanh chóng trên toàn quốc. Tỷ lệ mắc các arbovirus khác thay đổi đáng kể tùy thuộc vào khu vực địa lý. Ví dụ, ở vùng Đông Bắc, đã có sự gia tăng ổn định của Powassan trong vài năm qua 17, và đã có sự gia tăng đáng kể viêm não ngựa phía đông vào năm 2019 18. Nhiễm vi-rút viêm não St. Louis xảy ra ở Bắc Mỹ, chủ yếu trên khắp miền Trung Tây và miền Nam Hoa Kỳ. Ở những bệnh nhân có tiền sử du lịch thích hợp, các bệnh do muỗi truyền không phải do vi-rút, chẳng hạn như sốt rét não, có thể được xem xét. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm vi-rút West Nile” và “Sốt rét: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ở người trưởng thành và trẻ em không mang thai” và “Viêm não do động vật ký sinh truyền qua khớp” và “Viêm não do động vật ký sinh truyền qua khớp”, phần ‘Vi-rút cụ thể’.)

Cả địa lý và phơi nhiễm động vật đều có thể mở rộng các cân nhắc chẩn đoán về các tác nhân gây bệnh. Viêm não do vi-rút Nipah, đã xuất hiện ở Malaysia, Singapore và Bangladesh, có thể liên quan đến việc tiếp xúc với lợn hoặc dơi 19-21. Nhiễm vi-rút Hendra ở người, được thấy ở Úc, là do tiếp xúc trực tiếp với ngựa bị nhiễm bệnh. Nhiễm cúm gia cầm đã liên quan đến viêm não ở hai bệnh nhân đến từ Việt Nam; nguồn phơi nhiễm không rõ nhưng cả hai trẻ em đều bơi trong một kênh thường xuyên có vịt 22. Vi-rút viêm màng não lympho (LCMV) là một bệnh truyền nhiễm từ động vật sang người do arenavirus do động vật gặm nhấm mang, có thể lây truyền qua tiếp xúc với dịch tiết của chuột, chuột nhắt và chuột hamster. Viêm não do bornavirus đã được báo cáo ở ba người nuôi sóc nhiều màu của Đức; vi-rút cũng được phát hiện ở một con sóc từ quần thể nhân giống của một trong những bệnh nhân 23. (Xem “Nipah, Hendra và các vi-rút henipavirus khác” và “Cúm gia cầm: Dịch tễ học và lây truyền” và “Viêm màng não vô khuẩn ở người lớn”.)

Tiền sử phơi nhiễm hoặc vết cắn động vật cũng có thể gợi ý khả năng viêm não dại; tuy nhiên, việc không có tiền sử đó không loại trừ khả năng chẩn đoán bệnh dại. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh dại”.)

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Triệu chứng và dấu hiệu

Bệnh nhân viêm não có tình trạng tâm thần thay đổi, từ thiếu hụt tinh tế đến mất phản ứng hoàn toàn. Các triệu chứng và dấu hiệu kích ứng màng não (sợ ánh sáng và cứng cổ) thường vắng mặt trong viêm não thuần túy, nhưng thường đi kèm với viêm màng não và não. Co giật phổ biến trong viêm não, và các bất thường thần kinh khu trú có thể xảy ra, bao gồm liệt nửa người, liệt dây thần kinh sọ, và phản xạ gân sâu và/hoặc phản xạ bệnh lý tăng cường. Bệnh nhân có thể xuất hiện tình trạng lú lẫn, kích động, hoặc hôn mê.

Biểu hiện lâm sàng của viêm màng não vô khuẩn thường không đặc hiệu, với sốt, đau đầu, buồn nôn và nôn mửa, đôi khi kèm theo sợ ánh sáng và cứng cổ. Khám thực thể đặc trưng cho thấy dấu hiệu cứng cổ, nhưng sự vắng mặt của nó không loại trừ chẩn đoán. (Xem “Viêm màng não vô khuẩn ở người lớn”.)

Gợi ý khi khám thực thể

Mặc dù thường không có các dấu hiệu đặc trưng nào trong lần khám bệnh ban đầu, nhưng một số đặc điểm khám thực thể có thể gợi ý một chẩn đoán cụ thể:

Viêm tuyến mang tai gợi ý mạnh chẩn đoán viêm não mumps ở bệnh nhân chưa được tiêm chủng có thay đổi trạng thái tinh thần. (Xem “Viêm não mumps”.)

Liệt mềm, một biểu hiện giống bại liệt, tiến triển thành viêm não, gợi ý mạnh khả năng nhiễm virus West Nile 24. Trên thực tế, nó đã bị chẩn đoán nhầm là hội chứng Guillain-Barré. Phát ban maculopapular cũng được thấy ở khoảng một nửa số bệnh nhân nhiễm trùng này và không được mong đợi ở các bệnh viêm não do virus khác.

Run rẩy mí mắt, lưỡi, môi và chi có thể gợi ý khả năng viêm não St. Louis hoặc viêm não West Nile tại khu vực địa lý hoặc lịch sử du lịch phù hợp.

Các dấu hiệu sợ nước, sợ không khí, co thắt hầu họng và tăng hoạt động gợi ý bệnh dại viêm não. Các biểu hiện không điển hình của bệnh dại bao gồm co giật, liệt thần kinh sọ và myoclonus.

Các mụn nước nhóm theo kiểu vùng da có thể gợi ý virus varicella zoster (VZV), loại đôi khi gây viêm não; tuy nhiên, việc không có phát ban không loại trừ VZV khỏi sự xem xét 25. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán herpes zoster”.)

Chẩn đoán hình ảnh

Kết quả chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân viêm não có thể hoặc không thể cho thấy các dấu hiệu X-quang bất thường trên các phương thức chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI). Chụp CT hữu ích để loại trừ các tổn thương chiếm chỗ. MRI nhạy trong việc phát hiện mất myelin, tình trạng này có thể được thấy trong các tình trạng lâm sàng khác có biểu hiện thay đổi trạng thái tinh thần (ví dụ: viêm não bộ khu trú cấp tính [ADEM] hoặc có thể là biểu hiện tương đối nhanh của bệnh bạch hóa đa ổ tiến triển). Nếu có, vị trí của tín hiệu bất thường đôi khi có thể gợi ý các nguyên nhân cụ thể:

Sự liên quan đến thùy thái dương gợi ý mạnh mẽ viêm não do virus herpes simplex (HSV), mặc dù các loại virus herpes khác (ví dụ: VZV, virus Epstein-Barr, virus herpes người 6) cũng có thể gây ra tình trạng lâm sàng này 26,27.

Sự liên quan đến đồi thị hoặc hạch nền có thể được quan sát thấy trong bối cảnh viêm não do nhiễm trùng virus hô hấp, bệnh Creutzfeldt-Jakob, arbovirus và lao 28-30.

Trong một nghiên cứu trên 17 bệnh nhân bị nhiễm West Nile được xác nhận, chụp MRI cho thấy nhiều loại bất thường ở hạch nền, đồi thị, cấu trúc thái dương giữa, thân não và tiểu não ở tám bệnh nhân 31. Ba bệnh nhân bị yếu cơ cũng có các bất thường được ghi nhận ở tủy sống và đám rối thắt lưng.

Sự hiện diện của não úng thủy có thể gợi ý các nguyên nhân không do virus như vi khuẩn, nấm hoặc ký sinh trùng 27.

MRI trong viêm não sau nhiễm trùng có thể cho thấy các tổn thương đa ổ chủ yếu liên quan đến chất trắng dưới lều 6. (Xem ‘Viêm não do virus so với viêm não sau nhiễm trùng’ ở trên.)

Điện não đồ

Điện não đồ thường bất thường trong viêm não cấp tính. Tính khu trú ở vùng thùy thái dương gợi ý viêm não do HSV, như đã lưu ý ở trên 32.

Kết quả dịch não tủy

Việc kiểm tra dịch não tủy (CSF), mặc dù không mang tính chẩn đoán, thường sẽ xác nhận sự hiện diện của bệnh viêm hệ thần kinh trung ương (CNS). Các phát hiện của viêm màng não vô khuẩn và viêm não thường không thể phân biệt được (mặc dù hiếm khi có thể có ít hoặc không có bất thường CSF với viêm não thuần túy).

Các phát hiện sau đây là đặc trưng của nhiễm trùng CNS do vi-rút (bảng 2):

Tăng số lượng bạch cầu (WBC), nhưng thường ít hơn 250/mm3. Phân tích tế bào cho thấy sự ưu thế của bạch cầu lympho, mặc dù nhiễm trùng sớm có thể cho thấy sự ưu thế của bạch cầu trung tính. Trong trường hợp sau, việc đếm tế bào CSF lặp lại sau tám giờ thường sẽ cho thấy sự chuyển dịch từ bạch cầu trung tính sang bạch cầu lympho 33.

Nồng độ protein tăng cao, nhưng thường ít hơn 150 mg/dL.

Nồng độ glucose thường bình thường (>50 percent of blood value), nhưng đôi khi thấy các giá trị giảm vừa phải với HSV, mumps, hoặc một số enteroviruses.

Hồng cầu thường vắng mặt (trong mẫu lấy không chấn thương); sự hiện diện của chúng trong bối cảnh lâm sàng thích hợp gợi ý nhiễm HSV-1 hoặc viêm não hoại tử khác 34.

Những phát hiện này nhìn chung khá khác so với những phát hiện liên quan đến viêm màng não do vi khuẩn, bao gồm số lượng WBC cao hơn trong CSF (>2000/mm3) với sự ưu thế của bạch cầu trung tính, nồng độ protein cao hơn (>200 mg/dL), và thường là hạ đường huyết dịch não tủy (bảng 2). (Xem “Các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán viêm màng não do vi khuẩn cấp tính ở người lớn”, phần ‘Phân tích dịch não tủy’.)

Tuy nhiên, việc loại trừ viêm màng não do vi khuẩn chỉ dựa trên các thông số CSF riêng lẻ có thể khó khăn, vì phổ giá trị CSF trong viêm màng não do vi khuẩn rất rộng đến nỗi việc thiếu một hoặc nhiều phát hiện này không có nhiều giá trị (bảng 2). Điều này đã được minh họa trong một bài đánh giá 296 trường hợp viêm màng não do vi khuẩn mắc phải cộng đồng; 50 phần trăm có glucose CSF trên 40 mg/dL (2,2 mmol/L), 44 phần trăm có protein CSF dưới 200 mg/dL, và 13 phần trăm có số lượng bạch cầu CSF dưới 100/microL 35. Ngoài ra, nếu bệnh nhân được dùng kháng sinh trước khi kiểm tra CSF, điều đó có thể làm nhầm lẫn thêm bức tranh lâm sàng. Mặc dù việc sử dụng kháng sinh trước đó có xu hướng có ảnh hưởng tối thiểu đến các phát hiện hóa học và tế bào học, nhưng nó có thể làm giảm khả năng thu được kết quả nhuộm Gram và nuôi cấy. (Xem “Các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán viêm màng não do vi khuẩn cấp tính ở người lớn”, phần ‘Nếu chọc dò dịch não tủy bị trì hoãn hoặc hoãn lại’.)

CHẨN ĐOÁN

Phân tích dịch não tủy (CSF) là bước chẩn đoán ban đầu cần thiết ở bệnh nhân nghi ngờ viêm não do virus.

Áp lực CSF ban đầu cần được ghi nhận và CSF cần được phân tích về số lượng tế bào, glucose và protein.

Ngoài các xét nghiệm cơ bản này, quy trình ban đầu để xác định nguyên nhân gây nhiễm virus thường bao gồm: xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) dịch não tủy cho virus herpes simplex (HSV)-1, HSV-2, VZV và enterovirus.

Cần xem xét các xét nghiệm bổ sung (ví dụ: huyết thanh học tìm arbovirus, xét nghiệm HIV) dựa trên các yếu tố địa lý, biểu hiện lâm sàng và tiền sử phơi nhiễm. (Xem “Manh mối lịch sử” ở trên.)

Cũng cần xem xét đánh giá chẩn đoán cho các nguyên nhân nhiễm trùng không do virus (ví dụ: vi khuẩn, nấm và mycobacteria) và các nguyên nhân không nhiễm trùng. (Xem “Chẩn đoán phân biệt” bên dưới.)

Nguyên nhân virus quan trọng nhất cần loại trừ ở bệnh nhân viêm não là HSV, vì tình trạng lâm sàng này thường gây tử vong nếu không được điều trị. Cần xem xét HSV, đặc biệt nếu có bằng chứng khu trú ở thùy thái dương được gợi ý bởi triệu chứng, dấu hiệu hoặc nghiên cứu hình ảnh. Chẩn đoán dễ dàng nhất bằng cách phát hiện DNA HSV bằng PCR trên CSF 36. Trong khi chờ xác nhận, nên bắt đầu điều trị kinh nghiệm bằng acyclovir. (Xem “Điều trị kinh nghiệm” bên dưới.)

Enterovirus thường liên quan đến viêm màng não do virus, nhưng đôi khi chúng cũng có thể gây viêm não. Xét nghiệm PCR trên mẫu CSF là xét nghiệm chẩn đoán được lựa chọn. Mầm bệnh cũng có thể được nuôi cấy từ phân và họng; tuy nhiên, nuôi cấy phân hoặc họng dương tính không nhất thiết là dấu hiệu chẩn đoán bệnh, đặc biệt là vào mùa hè.

Cơn dại cũng nên được xem xét ở bất kỳ bệnh nhân nào bị viêm não chưa được chẩn đoán, ngay cả khi tiền sử phơi nhiễm là âm tính. Chẩn đoán bệnh dại yêu cầu nhiều mẫu vật bao gồm nước bọt, sinh thiết da và CSF vì độ nhạy của bất kỳ xét nghiệm đơn lẻ nào là có giới hạn. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh dại”.)

Tóm lại, bộ xét nghiệm chẩn đoán ban đầu thường bao gồm nuôi cấy CSF, PCR và huyết thanh học cho các mầm bệnh nghi ngờ. Có thể cần các xét nghiệm bổ sung nếu bệnh nhân không cải thiện. Tuy nhiên, ngay cả khi sử dụng xét nghiệm PCR, nguyên nhân vẫn chưa xác định trong nhiều trường hợp 36. (Xem “Chẩn đoán xác định” bên dưới.)

Nuôi cấy

Nuôi cấy virus thường được hầu hết các bác sĩ lâm sàng chỉ định sau khi lấy mẫu dịch não tủy (CSF). Tuy nhiên, một đánh giá đã chỉ ra rằng virus chỉ được thu hồi từ 6 phần trăm trong số 22.394 mẫu nuôi cấy virus dịch não tủy 37. Hơn nữa, trong một phân tích tập hợp theo nguyên nhân nghi ngờ, 1290 mẫu CSF đã được đánh giá tìm HSV bằng PCR và nuôi cấy. Trong số này, chỉ có chín mẫu dương tính với HSV và tất cả đều được xác định chỉ bằng xét nghiệm PCR.

Trong hầu hết các trường hợp, xét nghiệm PCR đã thay thế nuôi cấy virus trong quá trình kiểm tra CSF. Nuôi cấy vẫn có thể quan trọng khi xem xét các nguyên nhân hiếm gặp gây viêm não (ví dụ: cúm, parainfluenza, sởi, quai bị) mà xét nghiệm PCR không khả dụng.

Phản ứng chuỗi polymerase

Với sự ra đời của công nghệ PCR, những tiến bộ đáng kể đã đạt được trong khả năng chẩn đoán các bệnh nhiễm virus của hệ thần kinh trung ương (CNS) 38. PCR CSF nên được thực hiện cho HSV-1, HSV-2, VZV và enterovirus. Việc xác định HSV-1 trong CSF là một xét nghiệm chẩn đoán nhanh, nhạy và đặc hiệu cho viêm não HSV-1 39. Tương tự, việc xác định HSV-2 trong CSF là một xét nghiệm chẩn đoán nhanh cho viêm màng não HSV-2.

Xét nghiệm PCR cho các loại virus khác sẽ phụ thuộc vào tình hình lâm sàng, dịch tễ học và sự sẵn có. Đối với virus West Nile, xét nghiệm PCR không nhạy bằng huyết thanh học IgM (xét nghiệm ưu tiên). (Xem “Xét nghiệm PCR để chẩn đoán virus herpes simplex ở bệnh nhân viêm não hoặc viêm màng não”.)

Serology (Xét nghiệm huyết thanh học)

Xét nghiệm huyết thanh học là quan trọng nhất đối với những bệnh nhân không cải thiện và không có chẩn đoán dựa trên PCR. Hầu hết các nguyên nhân do virus đều yêu cầu huyết thanh cặp để chẩn đoán; do đó, việc bảo quản huyết thanh trong trường hợp bệnh cấp tính là hợp lý để có thể sử dụng sau này nếu cần thiết. Xét nghiệm huyết thanh học giai đoạn hồi phục nên được thực hiện không sớm hơn ba tuần sau khi khởi phát bệnh lâm sàng. Ví dụ, sự hiện diện của kháng thể IgM trong một mẫu huyết thanh cung cấp bằng chứng giả định về viêm não St. Louis; tuy nhiên, sự tăng hoặc giảm đáng kể giữa các mẫu huyết thanh hồi phục cấp tính hoặc hồi phục sớm-muộn được lấy đúng thời điểm là dấu hiệu chẩn đoán.

West Nile đã nổi lên là nguyên nhân phổ biến nhất gây viêm não do virus ở Hoa Kỳ. Một mẫu vật tìm kháng thể IgM trong huyết thanh hoặc CSF là đủ để chẩn đoán. Một mẫu huyết thanh cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán bệnh quai bị. Xét nghiệm huyết thanh học cũng có thể hữu ích trong việc thu thập bằng chứng về nhiễm virus Epstein-Barr nguyên phát, một nguyên nhân hiếm gặp gây viêm màng não và não. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm virus West Nile” và “Viêm não do vật mang côn trùng”, phần ‘Các loại virus cụ thể’.)

Sinh thiết não

Là biện pháp cuối cùng, sinh thiết não có thể được xem xét ở bệnh nhân nếu nguyên nhân gây viêm não vẫn chưa rõ.

Chẩn đoán xác định

Tần suất xác định một tác nhân cụ thể ở bệnh nhân viêm màng não và viêm não vô trùng là khác nhau và phụ thuộc vào quần thể nghiên cứu và phương thức xét nghiệm. Những điểm sau đây minh họa phạm vi các phát hiện:

Trong một báo cáo về 432 bệnh nhân nguy cơ cao trải qua sinh thiết não nghi ngờ viêm não do herpes simplex, 45 phần trăm có chẩn đoán được xác nhận, 9 phần trăm phát hiện virus khác, và 9 phần trăm có nguyên nhân có thể điều trị khác 34. Điều này nhấn mạnh rằng chẩn đoán lâm sàng viêm não do HSV thường không chính xác và cần được xác nhận bằng xét nghiệm PCR.

Trong số 334 bệnh nhân với định nghĩa ca bệnh viêm não trong Dự án Viêm não California, nguyên nhân do virus được xác nhận hoặc có khả năng xảy ra ở 9 phần trăm 40; nguyên nhân có thể được xác định ở 12 phần trăm, nguyên nhân không nhiễm trùng ở 10 phần trăm, và nguyên nhân do vi khuẩn ở 3 phần trăm. Mặc dù đã xét nghiệm rộng rãi, 62 phần trăm trường hợp không rõ nguyên nhân.

Trong một loạt nghiên cứu từ Sở Y tế Bang New York về 106 bệnh nhân nghi nhiễm trùng CNS do virus được quan sát vào năm 1997 và 1998, xét nghiệm PCR đã phát hiện nguyên nhân do virus ở 38 trường hợp (36 phần trăm) 41. Tỷ lệ phát hiện trong các giai đoạn trước đó trước khi có xét nghiệm PCR thấp hơn nhiều (khoảng 10 phần trăm), sử dụng nuôi cấy tế bào và xét nghiệm huyết thanh học.

Trong một loạt nghiên cứu sau này, lớn hơn với gần 3500 bệnh nhân từ cùng phòng thí nghiệm, PCR đã xác định nguyên nhân do virus trong dịch não tủy hoặc mô não chỉ ở 14 phần trăm (498 bệnh nhân); sai lệch lựa chọn có thể giải thích phần lớn sự khác biệt 42. Các nguyên nhân do virus phổ biến nhất là enterovirus (72 phần trăm), herpes simplex (15 phần trăm), VZV (6 phần trăm), và virus West Nile (4 phần trăm).

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Điều quan trọng là bác sĩ lâm sàng phải xem xét một loạt các nguyên nhân khi đánh giá bệnh nhân bị viêm não. Chỉ một số nguyên nhân là do nhiễm trùng, và không phải tất cả các bệnh nhiễm trùng đều là do virus.

Một số nguyên nhân không do nhiễm trùng có thể mô phỏng các bệnh nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (CNS). Chúng bao gồm các khối u nguyên phát nội sọ hoặc di căn, tác dụng phụ của thuốc, và các bệnh tự miễn hoặc cận u, chẳng hạn như những bệnh liên quan đến viêm mạch máu hoặc thụ thể anti-NMDA (bảng 3). (Xem “Viêm não tự miễn (bao gồm cận u): Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Các nguyên nhân nhiễm trùng không do virus cần xem xét ở bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng CNS bao gồm áp xe não, giang mai, viêm màng não lao, và viêm màng não nấm (ví dụ: coccidioides), những bệnh có thể ảnh hưởng đến tri giác. Viêm não amip, thường liên quan đến bơi lội ở nước ngọt, cũng nên được xem xét thỉnh thoảng. (Xem “Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán áp xe não” và “Lao hệ thần kinh trung ương: Tổng quan” và “Viêm màng não coccidioid” và “Giang mai thần kinh”.)

Kiến thức về tình trạng miễn dịch nền của bệnh nhân cũng rất quan trọng, vì chẩn đoán phân biệt còn rộng hơn ở vật chủ suy giảm miễn dịch (ví dụ: viêm não toxoplasma và viêm màng não cryptococcus). (Xem “Bệnh toxoplasma: Bệnh toàn thân cấp tính” và “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm màng não/viêm não Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân nhiễm HIV”.)

ĐIỀU TRỊ THEO KINH NGHIỆM

Không có liệu pháp cụ thể nào cho hầu hết các bệnh nhiễm virus hệ thần kinh trung ương (CNS). Tuy nhiên, có một số trường hợp ngoại lệ quan trọng:

Việc điều trị theo kinh nghiệm cho nhiễm herpes simplex virus (HSV)-1 bằng acyclovir (10 mg/kg tĩnh mạch mỗi tám giờ) luôn phải được bắt đầu càng sớm càng tốt nếu bệnh nhân bị viêm não mà không có lời giải thích rõ ràng 43. Điều trị sớm là rất quan trọng vì nó liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và bệnh tật 1 (xem “Viêm não do herpes simplex virus loại 1”). Acyclovir cũng nên được dùng nếu nghi ngờ viêm não do varicella zoster virus.

Vì một số bệnh có thể điều trị khác có thể biểu hiện tương tự như nhiễm virus CNS, việc xem xét các chẩn đoán thay thế, chẳng hạn như lao và mê sảng do thuốc, là rất cần thiết (bảng 3) 44.

Danh sách các mầm bệnh chính gây ra hội chứng lâm sàng viêm não, cùng với phương pháp điều trị ban đầu được đề xuất, được trình bày trong bảng (bảng 4) 45.

TĂNG ÁP LỰC TRONG SỌ

Các triệu chứng và dấu hiệu của tăng áp lực nội sọ (ICP) bao gồm đau đầu, nôn mửa và giảm mức độ ý thức. Thông tin về tỷ lệ mắc hoặc quản lý tăng áp lực dịch não tủy (CSF) ở bệnh nhân viêm não do virus còn hạn chế.

Tất cả các can thiệp điều trị “tiêu chuẩn” để giảm áp lực CSF (ví dụ: steroid, mannitol) đã được sử dụng trong bối cảnh này, nhưng không có can thiệp nào được chứng minh là có lợi ích đã được thiết lập. Mặc dù dexamethasone đã được chứng minh là làm giảm phù não và cải thiện kết quả thần kinh ở bệnh nhân viêm màng não phế cầu, nhưng chỉ có dữ liệu hồi cứu hạn chế về việc sử dụng steroid trong viêm não do virus 46; việc ngoại suy các dữ liệu này cho bệnh nhân viêm não do virus có thể không hợp lệ. (Xem “Điều trị ban đầu và tiên lượng viêm màng não do vi khuẩn mắc cộng đồng ở người lớn”, phần ‘Dexamethasone bổ trợ’.)

Tuy nhiên, theo dõi ICP định kỳ nên là một phần của việc quản lý bệnh nhân viêm não có ICP tăng cao đã được ghi nhận, vì thông số này có liên quan đến tiên lượng xấu 47. Giảm ICP cao có thể giảm tổn thương não thứ phát trong khi bệnh nhân đang đáp ứng với liệu pháp kháng nhiễm trùng 48. Việc liệu bất kỳ can thiệp nào trong số này có thể có tác động tích cực đến kết quả hay không vẫn chưa được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu.

Các chiến lược khác nhau để giảm áp lực nội sọ được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Đánh giá và quản lý tăng áp lực nội sọ ở người lớn”, phần ‘Quản lý chung’.)

TIÊN LƯỢNG

Hầu hết các nghiên cứu về viêm não do vi-rút tập trung vào các kết quả ngắn hạn. Ví dụ, một nghiên cứu tiền cứu ở Pháp đã kiểm tra 167 bệnh nhân sống sót có tiền sử viêm não ba năm sau khi nhập viện 49. Sáu mươi mốt phần trăm sống sót mà không có di chứng, trong khi 18 phần trăm bị suy giảm nhẹ, 14 phần trăm bị suy giảm nặng và 1 phần trăm vẫn ở trạng thái thực vật. Các di chứng thường gặp nhất bao gồm khó khăn về sự tập trung, rối loạn hành vi và lời nói, và mất trí nhớ. Một phần tư những người trước đây đã đi làm không thể quay lại làm việc.

Trong Dự án Viêm não California, hơn 1500 bệnh nhân viêm não đã được ghi danh từ năm 1998 đến năm 2005 27. Chỉ có 16 phần trăm trường hợp được xác định hoặc nghi ngờ tác nhân gây bệnh. Mặc dù phần lớn bệnh nhân không có chẩn đoán xác định, những người có phù não lan tỏa hoặc co giật khó kiểm soát có sự phục hồi thần kinh kém và nguy cơ tử vong tăng cao. Ngược lại, những người có hoạt động co giật tự giới hạn có sự phục hồi nhanh chóng. Những dữ liệu này cho thấy rằng các nghiên cứu trong tương lai, nhóm các rối loạn theo hồ sơ lâm sàng, có thể giúp ước tính tiên lượng tốt hơn, ngay cả khi tác nhân gây bệnh không xác định.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Biểu hiện lâm sàng – Bệnh nhân bị viêm não có tình trạng thay đổi tri giác, từ thiếu hụt tinh tế đến mất phản ứng hoàn toàn. Các triệu chứng và dấu hiệu kích thích màng não (sợ ánh sáng và cứng cổ) thường vắng mặt trong trường hợp viêm não thuần túy, nhưng thường đi kèm với viêm màng não và viêm não. (Xem ‘Viêm màng não so với viêm não’ ở trên.)

Các dấu hiệu lâm sàng khác được thấy ở bệnh nhân viêm não bao gồm co giật và các bất thường thần kinh khu trú (ví dụ: liệt nửa người, liệt dây thần kinh sọ, và phản xạ gân sâu/bệnh lý tăng cường). (Xem ‘Triệu chứng và dấu hiệu’ ở trên.)

Đánh giá – Ở bệnh nhân có triệu chứng viêm não, đánh giá ban đầu tập trung vào việc xác định tác nhân gây bệnh. Điều này bao gồm việc đánh giá các mầm bệnh virus.

Tiền sử và khám thực thể – Bác sĩ lâm sàng nên khai thác tiền sử chi tiết về tình dục, du lịch và tiếp xúc (với cả côn trùng và động vật). Họ cũng nên kiểm tra bệnh nhân để tìm các dấu hiệu (ví dụ: phát ban) có thể hỗ trợ chẩn đoán cụ thể. (Xem ‘Các manh mối lịch sử’ ở trên và ‘Các manh mối khi khám thực thể’ ở trên.)

Chẩn đoán hình ảnh thần kinh – Chúng tôi thực hiện chẩn đoán hình ảnh thần kinh ở bệnh nhân bị viêm não để đánh giá khả năng có một quá trình khu trú, điều này có thể gợi ý một nguyên nhân cụ thể (ví dụ: tổn thương thùy thái dương và virus herpes simplex [HSV]-1). (Xem ‘Chẩn đoán hình ảnh’ ở trên.)

Đánh giá dịch não tủy – Xét nghiệm dịch não tủy (CSF) là cần thiết để chẩn đoán ở bệnh nhân nghi ngờ viêm não hoặc viêm màng não. Ngoài các xét nghiệm thông thường (đếm tế bào, glucose, protein), quy trình ban đầu nên bao gồm xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) dịch não tủy cho HSV-1, HSV-2, virus varicella zoster, và enterovirus. Xét nghiệm các mầm bệnh virus khác (ví dụ: arbovirus) sẽ phụ thuộc vào lịch sử du lịch, cũng như lịch sử tiếp xúc với côn trùng và động vật (bảng 4). (Xem ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

Điều trị kinh nghiệm – Ở bệnh nhân bị viêm não hoặc viêm màng não viêm não, chúng tôi khuyến nghị bắt đầu nhanh chóng acyclovir 10 mg/kg ba lần mỗi ngày bằng đường tĩnh mạch để điều trị kinh nghiệm HSV trong khi chờ xác nhận (Grade 1A). Có tỷ lệ tử vong cao liên quan đến viêm não do HSV khi điều trị bị trì hoãn. (Xem ‘Điều trị kinh nghiệm’ ở trên.)

Nhu cầu về các tác nhân kinh nghiệm khác phụ thuộc vào tình huống lâm sàng cụ thể. Danh sách các mầm bệnh chính có thể gây viêm não, cùng với phương pháp điều trị ban đầu được đề xuất, xuất hiện trong bảng (bảng 4).

LỜI CẢM ƠN – Ban biên tập ghi nhận R Paul Johnson, MD, người đã đóng góp vào phiên bản trước của bài đánh giá chủ đề này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Whitley RJ. Viral encephalitis. N Engl J Med 1990; 323:242.
  2. Connolly KJ, Hammer SM. The acute aseptic meningitis syndrome. Infect Dis Clin North Am 1990; 4:599.
  3. Gluckman SJ, DiNubile MJ. Acute viral infections of the central nervous system. In: Emergent and Urgent Neurology, Weiner WJ (Ed), Lippincott, Philadelphia 1992.
  4. Tyler KL. Emerging viral infections of the central nervous system: part 1. Arch Neurol 2009; 66:939.
  5. Johnson RT. The pathogenesis of acute viral encephalitis and postinfectious encephalomyelitis. J Infect Dis 1987; 155:359.
  6. Sonneville R, Klein I, de Broucker T, Wolff M. Post-infectious encephalitis in adults: diagnosis and management. J Infect 2009; 58:321.
  7. Armangué T, Olivé-Cirera G, Martínez-Hernandez E, et al. Neurologic complications in herpes simplex encephalitis: clinical, immunological and genetic studies. Brain 2023; 146:4306.
  8. Mailles A, Stahl JP, Steering Committee and Investigators Group. Infectious encephalitis in france in 2007: a national prospective study. Clin Infect Dis 2009; 49:1838.
  9. Pérez-Vélez CM, Anderson MS, Robinson CC, et al. Outbreak of neurologic enterovirus type 71 disease: a diagnostic challenge. Clin Infect Dis 2007; 45:950.
  10. Torre D, Mancuso R, Ferrante P. Pathogenic mechanisms of meningitis/encephalitis caused by human herpesvirus-6 in immunocompetent adult patients. Clin Infect Dis 2005; 41:422.
  11. Isaacson E, Glaser CA, Forghani B, et al. Evidence of human herpesvirus 6 infection in 4 immunocompetent patients with encephalitis. Clin Infect Dis 2005; 40:890.
  12. Weinberg A, Li S, Palmer M, Tyler KL. Quantitative CSF PCR in Epstein-Barr virus infections of the central nervous system. Ann Neurol 2002; 52:543.
  13. Carteaux G, Maquart M, Bedet A, et al. Zika Virus Associated with Meningoencephalitis. N Engl J Med 2016; 374:1595.
  14. Jun JS, Moon J, Byun JI, et al. Clinical manifestations and treatment outcomes of parvovirus B19 encephalitis in immunocompetent adults. J Neurovirol 2017; 23:903.
  15. Reimann CA, Hayes EB, DiGuiseppi C, et al. Epidemiology of neuroinvasive arboviral disease in the United States, 1999-2007. Am J Trop Med Hyg 2008; 79:974.
  16. McNabb SJ, Jajosky RA, Hall-Baker PA, et al. Summary of notifiable diseases–United States, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008; 55:1.
  17. Centers for Disease Control and Prevention. Powassan virus: historic data. Available at: https://www.cdc.gov/powassan/statistics-data/historic-data.html (Accessed on September 27, 2023).
  18. United States Centers for Disease Control. Eastern Equine Encephalitis. https://www.cdc.gov/easternequineencephalitis/ (Accessed on October 30, 2019).
  19. Chua KB, Goh KJ, Wong KT, et al. Fatal encephalitis due to Nipah virus among pig-farmers in Malaysia. Lancet 1999; 354:1257.
  20. Paton NI, Leo YS, Zaki SR, et al. Outbreak of Nipah-virus infection among abattoir workers in Singapore. Lancet 1999; 354:1253.
  21. Hsu VP, Hossain MJ, Parashar UD, et al. Nipah virus encephalitis reemergence, Bangladesh. Emerg Infect Dis 2004; 10:2082.
  22. de Jong MD, Bach VC, Phan TQ, et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma. N Engl J Med 2005; 352:686.
  23. Hoffmann B, Tappe D, Höper D, et al. A Variegated Squirrel Bornavirus Associated with Fatal Human Encephalitis. N Engl J Med 2015; 373:154.
  24. Nash D, Mostashari F, Fine A, et al. The outbreak of West Nile virus infection in the New York City area in 1999. N Engl J Med 2001; 344:1807.
  25. Koskiniemi M, Piiparinen H, Rantalaiho T, et al. Acute central nervous system complications in varicella zoster virus infections. J Clin Virol 2002; 25:293.
  26. Wasay M, Mekan SF, Khelaeni B, et al. Extra temporal involvement in herpes simplex encephalitis. Eur J Neurol 2005; 12:475.
  27. Glaser CA, Honarmand S, Anderson LJ, et al. Beyond viruses: clinical profiles and etiologies associated with encephalitis. Clin Infect Dis 2006; 43:1565.
  28. Lury KM, Castillo M. Eastern equine encephalitis: CT and MRI findings in one case. Emerg Radiol 2004; 11:46.
  29. Deresiewicz RL, Thaler SJ, Hsu L, Zamani AA. Clinical and neuroradiographic manifestations of eastern equine encephalitis. N Engl J Med 1997; 336:1867.
  30. Beattie GC, Glaser CA, Sheriff H, et al. Encephalitis with thalamic and basal ganglia abnormalities: etiologies, neuroimaging, and potential role of respiratory viruses. Clin Infect Dis 2013; 56:825.
  31. Petropoulou KA, Gordon SM, Prayson RA, Ruggierri PM. West Nile virus meningoencephalitis: MR imaging findings. AJNR Am J Neuroradiol 2005; 26:1986.
  32. Misra UK, Kalita J. Neurophysiological studies in herpes simplex encephalitis. Electromyogr Clin Neurophysiol 1998; 38:177.
  33. Feigin RD, Shackelford PG. Value of repeat lumbar puncture in the differential diagnosis of meningitis. N Engl J Med 1973; 289:571.
  34. Whitley RJ, Cobbs CG, Alford CA Jr, et al. Diseases that mimic herpes simplex encephalitis. Diagnosis, presentation, and outcome. NIAD Collaborative Antiviral Study Group. JAMA 1989; 262:234.
  35. Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, et al. Acute bacterial meningitis in adults. A review of 493 episodes. N Engl J Med 1993; 328:21.
  36. Kupila L, Vuorinen T, Vainionpää R, et al. Etiology of aseptic meningitis and encephalitis in an adult population. Neurology 2006; 66:75.
  37. Polage CR, Petti CA. Assessment of the utility of viral culture of cerebrospinal fluid. Clin Infect Dis 2006; 43:1578.
  38. Whitley RJ, Gnann JW. Viral encephalitis: familiar infections and emerging pathogens. Lancet 2002; 359:507.
  39. Lakeman FD, Whitley RJ. Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. J Infect Dis 1995; 171:857.
  40. Glaser CA, Gilliam S, Schnurr D, et al. In search of encephalitis etiologies: diagnostic challenges in the California Encephalitis Project, 1998-2000. Clin Infect Dis 2003; 36:731.
  41. Huang C, Chatterjee NK, Grady LJ. Diagnosis of viral infections of the central nervous system. N Engl J Med 1999; 340:483.
  42. Huang C, Morse D, Slater B, et al. Multiple-year experience in the diagnosis of viral central nervous system infections with a panel of polymerase chain reaction assays for detection of 11 viruses. Clin Infect Dis 2004; 39:630.
  43. Benson PC, Swadron SP. Empiric acyclovir is infrequently initiated in the emergency department to patients ultimately diagnosed with encephalitis. Ann Emerg Med 2006; 47:100.
  44. Marinac JS. Drug- and chemical-induced aseptic meningitis: a review of the literature. Ann Pharmacother 1992; 26:813.
  45. Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, et al. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 47:303.
  46. Kamei S, Sekizawa T, Shiota H, et al. Evaluation of combination therapy using aciclovir and corticosteroid in adult patients with herpes simplex virus encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:1544.
  47. Kumar G, Kalita J, Misra UK. Raised intracranial pressure in acute viral encephalitis. Clin Neurol Neurosurg 2009; 111:399.
  48. Kramer AH, Bleck TP. Neurocritical care of patients with central nervous system infections. Curr Treat Options Neurol 2008; 10:201.
  49. Mailles A, De Broucker T, Costanzo P, et al. Long-term outcome of patients presenting with acute infectious encephalitis of various causes in France. Clin Infect Dis 2012; 54:1455.