dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

,

Hội chứng tiêu khối u: Phòng ngừa và điều trị

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Hội chứng ly giải u (Tumor lysis syndrome – TLS) là một cấp cứu ung thư gây ra bởi tình trạng ly giải tế bào u ồ ạt, dẫn đến giải phóng kali, phosphat và acid nucleic vào hệ tuần hoàn.

TLS thường xuất hiện khi điều trị các bệnh lý như lymphoma, leukemia và các khối u đặc có tốc độ tăng trưởng nhanh, khối u lớn, hoặc các trường hợp khối u đáp ứng mạnh với liệu pháp gây độc tế bào hay liệu pháp trúng đích. Tần suất và mức độ nghiêm trọng của TLS ngày càng tăng cùng với việc sử dụng các thuốc điều trị ung thư trúng đích hiệu quả, dù dùng đơn lẻ hay phối hợp với các tác nhân gây độc tế bào truyền thống. Trong một số trường hợp, TLS có thể khởi phát tự phát.

Tăng acid uric máu và tăng phosphat máu do TLS có thể dẫn đến tổn thương thận cấp. Tình trạng tăng acid uric máu phát sinh từ quá trình dị hóa acid nucleic có thể lắng đọng tại các ống thận, gây co mạch thận, suy giảm cơ chế tự điều hòa, giảm lưu lượng máu đến thận và gây viêm.

Tăng phosphat máu và tăng acid uric máu cũng làm gia tăng sự kết tủa của calci phosphat và/hoặc tình trạng đồng kết tủa tại các ống thận, từ đó làm trầm trọng thêm nguy cơ tổn thương thận cấp.

TLS được xác định dựa trên các tiêu chuẩn xét nghiệm và biểu hiện lâm sàng. Cần triển khai các phương pháp phòng ngừa TLS khi nhận thấy khả năng cao xảy ra hội chứng này, đồng thời việc điều trị kịp thời TLS đóng vai trò quan trọng trong việc bảo tồn chức năng thận và các cơ quan khác.

Chủ đề này tập trung thảo luận về phương pháp phòng ngừa và điều trị TLS.

Cơ chế bệnh sinh, các yếu tố nguy cơ và biểu hiện lâm sàng của TLS sẽ được trình bày chi tiết hơn ở phần riêng biệt. (Xem “Hội chứng ly giải u: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, định nghĩa, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ”.)

Nguy cơ TLS liên quan đến từng bệnh lý và phương pháp điều trị cụ thể sẽ được thảo luận trong các chủ đề chuyên biệt theo từng loại bệnh.

TỔNG QUAN

TLS là một cấp cứu ung thư gây ra bởi tình trạng ly giải tế bào u ồ ạt, giải phóng một lượng lớn kali, phosphat và acid nucleic vào hệ tuần hoàn.

Biểu hiện lâm sàng – Các triệu chứng liên quan đến TLS bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, lờ đờ, tiểu máu, suy tim, rối loạn nhịp tim, co giật, vọp bẻ (chuột rút), co thắt cơ, ngất và nguy cơ đột tử 1. Những triệu chứng này phần lớn phản ánh các rối loạn chuyển hóa như tăng kali máu, tăng phosphat máu và hạ calci máu. Đau hông lưng có thể xuất hiện khi sự lắng đọng acid uric hoặc calci phosphat dẫn đến hình thành sỏi bể thận hoặc niệu quản.

Chẩn đoán – TLS là một hội chứng lâm sàng được xác định dựa trên sự gia tăng nồng độ acid uric, kali, phosphor huyết thanh và/hoặc tình trạng giảm calci máu (bảng 1). Mức độ nghiêm trọng của TLS được phân loại dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh cũng như sự xuất hiện của các cơn rối loạn nhịp tim và/hoặc co giật (bảng 2).

Các yếu tố nguy cơ – Nguy cơ TLS thay đổi tùy theo loại bệnh lý ác tính (bảng 3) và phương pháp điều trị.

TLS thường xuất hiện khi điều trị các khối u có tốc độ tăng trưởng cao, khối u lớn hoặc có độ nhạy cảm cao với liệu pháp gây độc tế bào hoặc liệu pháp trúng đích. Các ví dụ điển hình bao gồm một số loại lymphoma (ví dụ: lymphoma Burkitt, lymphoma tế bào vỏ với khối u kích thước lớn), leukemia (ví dụ: leukemia cấp dòng lympho T, leukemia dòng lympho mạn), đa u tủy xương hoặc các khối u đặc (ví dụ: ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư phổi). Trong một số trường hợp, TLS có thể khởi phát tự phát.

Nguy cơ TLS tăng lên khi phác đồ điều trị bao gồm các thuốc trúng đích hiệu quả. Hội chứng này thường gặp nhất với venetoclax (thuốc ức chế BCL2), các kháng thể đơn dòng (ví dụ: obinutuzumab, kháng thể đặc hiệu kép), liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T) và nhiều tác nhân trúng đích khác như dinaciclib, carfilzomib hoặc alvocidib, dù có hay không phối hợp với hóa trị gây độc tế bào.

Các chi tiết sâu hơn về biểu hiện lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán, phân độ mức độ nghiêm trọng và các yếu tố nguy cơ của TLS được thảo luận riêng biệt. (Xem “Hội chứng ly giải u: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, định nghĩa, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ”.)

TÁC ĐỘNG LÂM SÀNG

Mức độ nghiêm trọng tiềm tàng của các biến chứng do TLS đòi hỏi phải thực hiện các biện pháp dự phòng ở bệnh nhân có nguy cơ cao hoặc trung bình (bảng 3) và cần điều trị kịp thời ngay khi TLS xuất hiện. Cách tiếp cận của chúng tôi trong việc phòng ngừa và quản lý TLS nhất quán với các hướng dẫn đã được công bố 1,2.

TLS liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ tử vong và các biến chứng liên quan đến điều trị, như được mô tả trong các nghiên cứu dưới đây:

Tử vong

Một chuỗi nghiên cứu hồi cứu trên 772 bệnh nhân liên tiếp được hóa trị liệu cảm ứng kèm dự phòng tiêu chuẩn (ví dụ: bù dịch, allopurinol) cho bệnh leukemia cấp dòng tủy (AML) đã ghi nhận TLS ở 17% số bệnh nhân (12% chẩn đoán dựa trên xét nghiệm; 5% TLS lâm sàng) 3. So với tỷ lệ tử vong sớm là 23% ở những bệnh nhân không mắc TLS lâm sàng, tỷ lệ tử vong lên tới 79% ở những bệnh nhân được chẩn đoán TLS lâm sàng (ví dụ: suy thận thiểu niệu, chạy thận nhân tạo, dấu hiệu tăng kali máu trên điện tâm đồ, rối loạn nhịp tim/đột tử, co thắt cơ hoặc co giật). Chỉ riêng chẩn đoán dựa trên xét nghiệm thì không đi kèm với việc tăng tỷ lệ tử vong.

Tỷ lệ tử vong cũng được báo cáo gia tăng ở người trưởng thành mắc TLS lâm sàng trong bối cảnh bệnh leukemia cấp dòng lympho (ALL), đa u tủy xương tái phát/kháng trị (r/r) được điều trị bằng liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T), và ở những bệnh nhân nguy kịch cần hóa trị khẩn cấp 4-6.

Biến chứng và chi phí liên quan đến điều trị

Phân tích từ dự án Health Care Utilization trên 600.000 bệnh nhân điều trị các bệnh lý ác tính huyết học cho thấy, những bệnh nhân suy thận cấp cần chạy thận có thời gian nằm viện kéo dài hơn (21 ngày so với 7 ngày) và tổng chi phí mỗi lần xuất viện cao gấp năm lần so với những bệnh nhân không bị suy thận 7.

Một phân tích đa trung tâm trên 788 bệnh nhân đang trải qua liệu pháp cảm ứng cho các bệnh ALL, AML hoặc lymphoma không Hodgkin (NHL) mới chẩn đoán hoặc tái phát đã báo cáo rằng chi phí phát sinh ở những bệnh nhân tăng acid uric máu kèm TLS cao hơn so với những bệnh nhân tăng acid uric máu đơn thuần mà không có TLS 8.

Việc phòng ngừa tăng acid uric máu và TLS bằng rasburicase dự phòng giúp giảm chi phí cho mỗi năm sống thêm thu được ở cả trẻ em và người trưởng thành 9. Một nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh nhân từ hơn 400 bệnh viện cho thấy so với allopurinol, việc sử dụng rasburicase giúp rút ngắn thời gian nằm viện, giảm thời gian điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực và giảm tổng chi phí chăm sóc y tế cho mỗi đợt nằm viện 10.

DỰ PHÒNG TLS

Bệnh nhân có nguy cơ trung bình hoặc cao mắc TLS (bảng 3) cần được bù dịch đường tĩnh mạch kết hợp với thuốc hạ acid uric máu để giảm thiểu các biến chứng và nguy cơ tử vong có thể xảy ra do TLS.

Việc lựa chọn thuốc hạ acid uric máu phụ thuộc vào mức độ nguy cơ TLS, yếu tố này lại dựa trên loại bệnh lý ác tính, gánh nặng bệnh tật, phác đồ điều trị dự kiến và các bệnh lý đồng mắc của bệnh nhân.

Cách tiếp cận của chúng tôi trong việc phòng ngừa TLS hoàn toàn nhất quán với các hướng dẫn đã được công bố 1,2.

Nguy cơ cao

Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc TLS (bảng 3), chúng tôi đề xuất thực hiện bù dịch qua đường tĩnh mạch kết hợp với sử dụng rasburicase, thay vì bù dịch kết hợp với allopurinol. Đề xuất này dựa trên khả năng kiểm soát tình trạng tăng acid uric máu hiệu quả hơn của rasburicase, cùng một số bằng chứng cho thấy kết quả điều trị liên quan đến TLS khả quan hơn khi sử dụng thuốc này.

Không nên chỉ định rasburicase cho bệnh nhân thiếu hụt men glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD), hoặc những người từng bị sốc phản vệ, quá mẫn, tan máu, hoặc methemoglobin máu trong các lần điều trị rasburicase trước đó. Việc sử dụng, các chống chỉ định, độc tính và kết quả điều trị của rasburicase sẽ được thảo luận chi tiết bên dưới. (Xem ‘Rasburicase’).

Phương pháp bù dịch qua đường tĩnh mạch được thảo luận chi tiết bên dưới. (Xem ‘Bù dịch đường tĩnh mạch’).

Trong một số tình huống nhất định, giai đoạn quản lý ban đầu nên được thực hiện tại đơn vị hồi sức tích cực (ICU), hoặc tại cơ sở có khả năng chuyển bệnh nhân đến ICU kịp thời khi cần thiết. Ví dụ, bệnh nhân có suy giảm chức năng thận; nồng độ acid uric, kali hoặc phosphat trước điều trị cao; có các bệnh lý đồng mắc đáng kể khác; hoặc mắc bệnh leukemia Burkitt hoặc lymphoma Burkitt (BL) giai đoạn tiến triển cần được theo dõi sát sao và chăm sóc đặc biệt, điều này được thực hiện tốt nhất tại ICU. Cần theo dõi chặt chẽ các chỉ số xét nghiệm và biểu hiện lâm sàng liên quan đến TLS trên tất cả bệnh nhân. (Xem ‘Theo dõi’).

Mặc dù rasburicase kiểm soát nồng độ acid uric hiệu quả hơn allopurinol, nhưng chưa có bằng chứng khẳng định nhất quán rằng thuốc này giúp giảm tỷ lệ mắc TLS lâm sàng, tổn thương thận hoặc tử vong.

Trong một thử nghiệm lâm sàng pha 3, rasburicase giúp kiểm soát nồng độ acid uric và các bất thường xét nghiệm khác tốt hơn so với allopurinol, nhưng không làm giảm tỷ lệ TLS lâm sàng 11. Nghiên cứu tiến hành ngẫu nhiên trên 280 người trưởng thành mắc bệnh lý ác tính huyết học có nguy cơ TLS với các nhóm: rasburicase đơn trị liệu (0,2 mg/kg mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 5), rasburicase (0,2 mg/kg mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 3) phối hợp allopurinol đường uống (300 mg mỗi ngày từ ngày 3 đến ngày 5), hoặc allopurinol đơn trị liệu (300 mg mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 5). So với allopurinol đơn thuần, rasburicase giúp giảm tỷ lệ TLS dựa trên xét nghiệm (21% so với 41%) và tăng tỷ lệ bình thường hóa acid uric huyết thanh ở ngày 3 đến ngày 7 (87% so với 66%), nhưng không có sự khác biệt về TLS lâm sàng (lần lượt là 3% so với 4%). Dù có xu hướng cải thiện hiệu quả khi phối hợp rasburicase và allopurinol so với allopurinol đơn thuần, nhưng kết quả này không đạt ý nghĩa thống kê. Rasburicase giúp làm giảm acid uric huyết thanh nhanh hơn (thời gian trung vị là 4 giờ với rasburicase có hoặc không kết hợp allopurinol, so với 27 giờ với allopurinol đơn thuần). Không có trường hợp đe dọa tính mạng hay tử vong nào liên quan đến điều trị được ghi nhận trong thử nghiệm.

Trong một thử nghiệm pha 3 khác trên 52 trẻ em mắc lymphoma hoặc leukemia nguy cơ cao, hoặc có nồng độ acid uric huyết thanh trước điều trị $\ge \text{8 mg/dL}$, rasburicase cũng cho thấy khả năng làm giảm acid uric hiệu quả hơn allopurinol 12. Rasburicase giúp giảm nồng độ acid uric trong vòng 4 giờ ở 86% bệnh nhân, so với 12% ở nhóm trẻ dùng allopurinol. Có một trẻ trong nhóm dùng allopurinol cần chạy thận, trong khi không có trường hợp nào ở nhóm dùng rasburicase.

Một phân tích Cochrane (>1000 trẻ em trong 7 nghiên cứu, bao gồm 1 thử nghiệm ngẫu nhiên) báo cáo rằng urate oxidase (dù là rasburicase hay chế phẩm không tái tổ hợp) hiệu quả hơn allopurinol trong việc giảm acid uric, nhưng không rõ ràng trong việc giảm TLS lâm sàng, suy thận hoặc tử vong 13. Urate oxidase kiểm soát acid uric hiệu quả hơn tại các thời điểm khác nhau, tuy nhiên 7 nghiên cứu này không thể so sánh trực tiếp do đo lường các kết cục khác nhau. Kết quả gộp từ 3 nghiên cứu cho thấy urate oxidase liên quan đến giảm tử vong do TLS (RR 0,05 [95% CI 0,00-0,89]), và kết quả gộp từ 5 nghiên cứu báo cáo ít suy thận hơn với urate oxidase (RR 0,26 [95% CI 0,08-0,89]). Tuy nhiên, kết quả gộp từ 3 nghiên cứu khác cho thấy tần suất tác dụng phụ (AE) cao hơn ở nhóm dùng urate oxidase (RR 9,10 [95% CI 1,29-64,00]).

Ở trẻ em đang điều trị hóa chất cho bệnh BL giai đoạn tiến triển, TLS xảy ra ở 9% trong số 98 bệnh nhân dùng rasburicase, so với 26% trong số 101 bệnh nhân dùng allopurinol 14. Tỷ lệ bệnh nhân cần chạy thận tương ứng lần lượt là 3% và 15%.

Dưới đây là các ví dụ về các tình trạng có nguy cơ cao mắc TLS 2 (bảng 3):

  • Leukemia dòng lympho mạn (CLL) – CLL điều trị bằng venetoclax kèm hạch lympho $\ge \text{10 cm}$, hoặc hạch lympho $\ge \text{5 cm}$ với số lượng tế bào lympho tuyệt đối (ALC) $\ge \text{25 x 10}^9/\text{L}$ và acid uric nền tăng cao.
  • Leukemia cấp dòng tủy (AML) – AML với số lượng bạch cầu (WBC) $\ge \text{100 x 10}^9/\text{L}$.
  • Leukemia cấp dòng lympho (ALL) – WBC $\ge \text{100 x 10}^9/\text{L}$ và/hoặc lactate dehydrogenase (LDH) $\ge \text{2 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN)}$.
  • Các loại Lymphoma
    • BL – BL giai đoạn III/IV và/hoặc LDH $\ge \text{2 lần ULN}$.
    • Leukemia Burkitt
    • Lymphoma nguyên bào lympho (LBL) – LBL giai đoạn III/IV và/hoặc LDH $\ge \text{2 lần ULN}$.
    • Lymphoma không Hodgkin ở trẻ em (NNL) – Lymphoma tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) ở trẻ em giai đoạn III/IV với LDH $\ge \text{2 lần ULN}$.
    • Các loại lymphoma khác – Leukemia/lymphoma tế bào T ở người trưởng thành (ATLL), DLBCL, lymphoma chuyển dạng, hoặc lymphoma tế bào vỏ (MCL) có khối u kích thước lớn hoặc LDH $\ge \text{2 lần ULN}$.
  • Khối u đặc – Các khối u đặc nhạy cảm cao với hóa trị như u nguyên bào thần kinh, u tế bào mầm, hoặc ung thư phổi tế bào nhỏ có khối u kích thước lớn hoặc giai đoạn tiến triển.

Nguy cơ trung bình

Đối với bệnh nhân có nguy cơ trung bình mắc TLS, chúng tôi đề xuất thực hiện bù dịch qua đường tĩnh mạch kết hợp với allopurinol, thay vì bù dịch kết hợp với rasburicase. Đề xuất này dựa trên kết quả lâm sàng tương đương, trong khi allopurinol có chi phí thấp hơn và tiện lợi hơn khi sử dụng.

Các tình trạng liên quan đến nguy cơ trung bình mắc TLS 2 (bảng 3) được liệt kê dưới đây. Tuy nhiên, nguy cơ này có thể tăng lên nếu bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, các bệnh lý đồng mắc đáng kể khác, hoặc đang áp dụng các phác đồ điều trị ung thư nhất định. Bệnh nhân có những tình trạng này, hoặc có nồng độ acid uric, kali hay phosphat trước điều trị tăng cao, nên được xử trí theo cách đã thảo luận ở trên. (Xem ‘Nguy cơ cao’).

Việc sử dụng allopurinol được thảo luận chi tiết bên dưới. Lưu ý rằng allopurinol không phải là thuốc hạ acid uric máu phù hợp cho những bệnh nhân có nồng độ acid uric trước điều trị tăng cao, đang dùng một số loại thuốc nhất định, hoặc có nguy cơ cao xảy ra tác dụng phụ với allopurinol. (Xem ‘Allopurinol’).

Phương pháp bù dịch qua đường tĩnh mạch được thảo luận chi tiết bên dưới. (Xem ‘Bù dịch đường tĩnh mạch’).

Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao các chỉ số xét nghiệm và biểu hiện lâm sàng liên quan đến TLS. (Xem ‘Theo dõi’).

Dưới đây là các ví dụ về những tình trạng liên quan đến nguy cơ trung bình mắc TLS 2 (bảng 3). Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có suy thận từ trước; nồng độ acid uric, kali và/hoặc phosphat trước điều trị tăng cao; hoặc khối u xâm lấn thận, nguy cơ mắc TLS sẽ tăng lên và đòi hỏi phải áp dụng phương pháp dự phòng thay thế.

  • CLL – CLL điều trị bằng fludarabine, rituximab, lenalidomide hoặc venetoclax kèm hạch lympho $\ge \text{5 cm}$ hoặc ALC $\ge \text{25 x 10}^9/\text{L}$ và/hoặc số lượng WBC $\ge \text{50 x 10}^9/\text{L}$.
  • AML – AML với WBC từ $25$ đến $\le \text{100 x 10}^9/\text{L}$ hoặc WBC $< \text{25 x 10}^9/\text{L}$ và LDH $\ge \text{2 lần ULN}$.
  • ALL – ALL với WBC $< \text{100 x 10}^9/\text{L}$ và LDH $< \text{2 lần ULN}$.
  • Các loại Lymphoma
    • BL – BL với LDH $< \text{2 lần ULN}$.
    • LBL – LBL giai đoạn I/II với LDH $< \text{2 lần ULN}$.
    • Lymphoma tế bào lớn thoái hóa ở trẻ em (ALCL) – Giai đoạn III/IV.
    • NNL ở trẻ em – NHL độ ác tính trung bình giai đoạn III/IV với LDH $> \text{2 lần ULN}$.
    • Các loại lymphoma khác – ATLL, DLBCL, lymphoma chuyển dạng và MCL không có khối u lớn với LDH $> \text{ULN}$.
  • Khối u đặc – Các khối u đặc nhạy cảm cao với hóa trị như u nguyên bào thần kinh, u tế bào mầm, hoặc ung thư phổi tế bào nhỏ có khối u kích thước lớn hoặc giai đoạn tiến triển.

THEO DÕI

Việc theo dõi TLS nên bắt đầu trước khi tiến hành điều trị ung thư, bất kể nguy cơ TLS ban đầu của bệnh nhân là bao nhiêu.

Các chỉ số nền và việc theo dõi định kỳ bao gồm lượng nước tiểu, kali, phosphat, acid uric, calci, creatinin, nitơ urê máu (BUN) và lactate dehydrogenase (LDH). Cần lưu ý rằng đối với bệnh nhân đang dùng rasburicase, mẫu máu xét nghiệm acid uric phải được thu thập trong ống nghiệm đã làm lạnh sẵn, đặt ngay vào đá và hoàn thành xét nghiệm trong vòng bốn giờ nếu có thể. (Xem ‘Các mức acid uric có thể sai lệch’ bên dưới.)

Nhu cầu thực hiện điện tâm đồ (ECG) và/hoặc theo dõi tim liên tục phụ thuộc vào sự hiện diện của suy giảm chức năng thận, tăng kali máu, hoặc hạ calci máu; các bệnh lý đồng mắc khác; các yếu tố nguy cơ tim mạch; và phân nhóm nguy cơ TLS.

Nguy cơ cao – Các thông số xét nghiệm và lâm sàng nên được đánh giá mỗi bốn đến sáu giờ sau khi bắt đầu điều trị ung thư; khoảng cách giữa các lần theo dõi có thể thưa dần khi nồng độ LDH và acid uric huyết thanh bình thường hóa và nguy cơ TLS giảm xuống.

Bệnh nhân có nguy cơ cao nên bắt đầu điều trị ung thư và theo dõi TLS nội trú. Cần cân nhắc việc quản lý tại đơn vị hồi sức tích cực (ICU; hoặc cơ sở có khả năng chuyển bệnh nhân đến ICU kịp thời) đối với một số bệnh nhân được chọn lọc có nguy cơ TLS rất cao, như đã thảo luận ở trên. (Xem ‘Nguy cơ cao’ bên dưới.)

Nguy cơ trung bình – Tần suất theo dõi được cá thể hóa dựa trên các yếu tố nguy cơ và bệnh lý đồng mắc. Thông thường, việc theo dõi có thể thực hiện một hoặc hai lần mỗi ngày cho đến khi nồng độ LDH và acid uric huyết thanh bình thường hóa và nguy cơ TLS giảm xuống.

Một số bệnh nhân có nguy cơ trung bình mắc TLS có thể cần theo dõi nội trú (ví dụ: nằm viện một đêm), tùy thuộc vào chức năng thận và lượng nước tiểu; nồng độ acid uric, phosphat và kali; các bệnh lý đồng mắc khác; cũng như loại ung thư, gánh nặng u và phương pháp điều trị ung thư đang áp dụng.

QUẢN LÝ TLS

Các tác động cấp tính của TLS, bao gồm việc điều trị tăng kali máu, tăng acid uric máu, hạ calci máu và suy giảm chức năng thận, đòi hỏi phải được xử trí ngay lập tức. Chúng tôi khuyến cáo nên hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa thận đối với những bệnh nhân có TLS lâm sàng và có khả năng cần chạy thận.

Ngay cả khi đã áp dụng các biện pháp dự phòng thích hợp, khoảng 3% đến 5% bệnh nhân vẫn xuất hiện các bằng chứng về TLS trên xét nghiệm và/hoặc lâm sàng. TLS cũng có thể xảy ra tự phát (nghĩa là xảy ra trước khi bắt đầu điều trị ung thư), chủ yếu ở những bệnh nhân mắc lymphoma không Hodgkin (NHL) hoặc leukemia cấp. (Xem “Hội chứng ly giải u: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, định nghĩa, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ”, mục về ‘TLS tự phát’.)

Mặc dù bản thân TLS có thể không ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng cuộc sống lâu dài, nhưng tình trạng suy giảm chức năng thận do TLS có thể để lại những ảnh hưởng kéo dài đến sức khỏe tổng thể của bệnh nhân. TLS có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp và làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương thận khi bệnh nhân tiếp xúc với các tác nhân gây độc thận khác, như kháng sinh, các liệu pháp điều trị ung thư và các thuốc hỗ trợ.

Bệnh nhân mắc TLS cần được theo dõi sát sao, bao gồm đánh giá lượng nước tiểu, điện giải, creatinin và acid uric mỗi bốn đến sáu giờ, đồng thời chú ý đến các rối loạn nhịp tim và các tác dụng phụ (AE) tim mạch khác. (Xem ‘Theo dõi’ ở trên.)

Bệnh nhân cần được bù dịch qua đường tĩnh mạch và điều chỉnh kịp thời các rối loạn điện giải. Có thể cần dùng thêm thuốc lợi tiểu quai để duy trì lượng nước tiểu đầy đủ. (Xem ‘Bù dịch đường tĩnh mạch’ bên dưới.)

Tình trạng tăng acid uric máu cần được kiểm soát bằng rasburicase nếu thuốc này chưa được sử dụng trước đó. Việc tiếp tục điều trị bằng rasburicase sẽ dựa trên nồng độ acid uric huyết thanh của bệnh nhân. (Xem ‘Rasburicase’ bên dưới.)

Cần hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa thận để cân nhắc thực hiện liệu pháp thay thế thận nếu cần thiết. (Xem ‘Liệu pháp thay thế thận’ bên dưới.)

Rối loạn điện giải

Cách tiếp cận của chúng tôi trong việc quản lý các rối loạn điện giải ở bệnh nhân mắc TLS được tóm tắt trong bảng (bảng 4).

Bệnh nhân nên hạn chế nạp kali và phosphat trong giai đoạn có nguy cơ mắc TLS.

Kali – Tăng kali máu có thể gây đột tử do các rối loạn nhịp tim.

Cần theo dõi nồng độ kali huyết thanh mỗi bốn đến sáu giờ và thực hiện theo dõi tim liên tục.

Các thuốc gắn kali đường uống (ví dụ: sodium zirconium cyclosilicate, patiromer hoặc sodium polystyrene sulfonate), glucose kết hợp insulin, thuốc đồng vận beta và/hoặc calci gluconat có thể được sử dụng như các biện pháp tạm thời để hạn chế loạn nhịp tim. (Xem “Điều trị và phòng ngừa tăng kali máu ở người trưởng thành”.)

Chạy thận nhân tạo và lọc máu liên tục có thể được sử dụng để kiểm soát tình trạng tăng kali máu dai dẳng nếu cần thiết. (Xem ‘Liệu pháp thay thế thận’ bên dưới.)

Phosphat – Tăng phosphat máu vẫn là một vấn đề chính trong TLS và có thể gây tổn thương thận cấp.

Khả năng của các thuốc gắn phosphat đường uống (ví dụ: sevelamer, lanthanum, các thuốc gắn phosphat gốc calci, gốc sắt) trong việc hạ nhanh nồng độ phosphor huyết thanh còn hạn chế do nguồn gốc của phosphor là từ nội bào (chứ không phải từ chế độ ăn), và hiệu quả của chúng trong bối cảnh này vẫn chưa được chứng minh 15. Các chiến lược làm giảm nồng độ phosphat huyết thanh nên được áp dụng phối hợp với bù dịch tích cực và kiểm soát acid uric.

Calci – Hạ calci máu do tăng phosphat máu có thể gây ra các tác dụng phụ (AE) nghiêm trọng, đe dọa tính mạng.

Để tránh kết tủa calci-phosphat, những bệnh nhân hạ calci máu có triệu chứng kèm tăng phosphat máu (đặc biệt nếu tích số calci phosphat >60 $\text{mg}^2/\text{dL}^2$ 16) không nên được điều trị bằng calci cho đến khi tình trạng tăng phosphat máu được kiểm soát.

Tuy nhiên, bệnh nhân có các triệu chứng nghiêm trọng liên quan đến hạ calci máu (ví dụ: co thắt cơ hoặc loạn nhịp tim) nên được bổ sung calci bất kể nồng độ phosphat là bao nhiêu. Hạ calci máu có triệu chứng nên được điều trị bằng calci với liều thấp nhất cần thiết để giảm triệu chứng. Người trưởng thành bị tăng kali máu có những thay đổi trên điện tâm đồ liên quan đến hạ calci máu thường được dùng 1000 mg calci gluconat, trong khi trẻ em thường được điều trị với liều 100 đến 200 mg/kg. Có thể lặp lại điều trị sau 5 đến 10 phút nếu các triệu chứng hoặc thay đổi trên điện tâm đồ vẫn còn.

Bệnh nhân hạ calci máu không có triệu chứng thì không cần điều trị.

Các vấn đề quản lý cụ thể liên quan đến tăng kali máu, tăng phosphat máu và hạ calci máu ở người trưởng thành được thảo luận chi tiết riêng biệt. (Xem “Điều trị và phòng ngừa tăng kali máu ở người trưởng thành”, “Tổng quan về nguyên nhân và điều trị tăng phosphat máu” và “Điều trị hạ calci máu”.)

Liệu pháp thay thế thận

Mặc dù được chăm sóc tối ưu, một số bệnh nhân vẫn phát triển tổn thương thận cấp nặng và có thể cần đến liệu pháp thay thế thận. Tuy nhiên, nhu cầu chạy thận do TLS đã giảm đáng kể kể từ khi rasburicase được đưa vào sử dụng.

Các chỉ định cho liệu pháp thay thế thận cũng tương tự như các nguyên nhân khác gây tổn thương thận cấp, nhưng ngưỡng chỉ định có thể thấp hơn đối với tổn thương thận do TLS vì khả năng giải phóng và tích tụ kali nhanh chóng, đặc biệt nếu lượng nước tiểu thấp. (Xem “Liệu pháp thay thế thận (chạy thận) trong tổn thương thận cấp ở người trưởng thành: Chỉ định, thời điểm và liều chạy thận” và “Tổn thương thận cấp ở trẻ em: Chỉ định, thời điểm và lựa chọn phương thức thay thế thận”.)

Chỉ định – Liệu pháp thay thế thận có thể cần thiết ở những bệnh nhân thiểu niệu/vô niệu, quá tải dịch không đáp ứng điều trị, để quản lý các rối loạn điện giải và các chỉ định khác như đã thảo luận riêng biệt. (Xem “Liệu pháp thay thế thận (chạy thận) trong tổn thương thận cấp ở người trưởng thành: Chỉ định, thời điểm và liều chạy thận”.)

Tăng acid uric máu hiếm khi là chỉ định chạy thận do TLS tại những nơi có sẵn rasburicase 17,18. Tuy nhiên, bất chấp việc sử dụng rasburicase, một nghiên cứu báo cáo rằng 1,5% trẻ em và 5% người trưởng thành vẫn cần chạy thận trong quá trình hóa trị cảm ứng 18.

Phương pháp – Tùy thuộc vào thiết bị lọc và lưu lượng máu, độ thanh thải phosphat thường dao động từ 60 đến 100 mL/phút khi chạy thận nhân tạo. Gánh nặng phosphat ở những bệnh nhân này có thể dao động từ 2 đến 7 gram mỗi ngày; do đó, thường cần thiết phải thực hiện chạy thận nhân tạo với khoảng cách từ 12 đến 24 giờ.

Các liệu pháp thay thế thận liên tục, chẳng hạn như lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục (CVVH) và chạy thận tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục (CVVND), có thể được dung nạp tốt hơn và cũng hiệu quả trong các trường hợp tổn thương thận cấp do TLS 19-22. Ví dụ, độ thanh thải phosphor bằng chạy thận động mạch-tĩnh mạch liên tục (CAVHD) có thể đạt 40 mL/phút với tốc độ dòng dịch lọc là 4 lít mỗi giờ 20. Điều này có thể dẫn đến việc loại bỏ tới 10 gram phosphor mỗi ngày mà không gây ra tình trạng tăng phosphat máu hồi ứng thường thấy sau khi chạy thận nhân tạo ngắt quãng. (Xem “Liệu pháp thay thế thận liên tục trong tổn thương thận cấp”.)

Tình trạng thiểu niệu do bệnh thận cấp tính do acid uric đáp ứng nhanh chóng với chạy thận nhân tạo, với tình trạng bài niệu thường bắt đầu khi nồng độ acid uric huyết thanh giảm xuống dưới 10 mg/dL (595 micromol/L) 23. Chạy thận nhân tạo loại bỏ acid uric hiệu quả; độ thanh thải xấp xỉ 70 đến 100 mL/phút và nồng độ acid uric huyết thanh giảm khoảng 50% sau mỗi 6 giờ điều trị 23. Lọc màng bụng kém hiệu quả hơn nhiều với độ thanh thải acid uric dưới 10 mL/phút.

Tiên lượng phục hồi hoàn toàn chức năng thận là rất tốt nếu chạy thận được bắt đầu sớm để nhanh chóng làm giảm nồng độ acid uric và phosphat huyết thanh.

Trong một chuỗi nghiên cứu hồi cứu, chỉ 2 trong số 57 trẻ em đang trải qua hóa trị cảm ứng cho bệnh lymphoma Burkitt hoặc leukemia cấp dòng lympho tế bào B được dự phòng bằng urate oxidase cần chạy thận, và không có trường hợp nào tử vong do tổn thương thận cấp hoặc các biến chứng chuyển hóa khác 24. Kết quả này khả quan hơn nhiều so với 21% trẻ em cần chạy thận nhân tạo và tỷ lệ tử vong 5% do biến chứng chuyển hóa/thận trong một nghiên cứu trước đó, khi allopurinol, bù dịch và kiềm hóa nước tiểu được sử dụng để dự phòng TLS 25.

Ảnh hưởng lâu dài của TLS – Mặc dù bản thân TLS có thể không ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng cuộc sống lâu dài, nhưng tình trạng suy giảm chức năng thận do TLS có thể để lại những ảnh hưởng kéo dài đến sức khỏe tổng thể của bệnh nhân.

TLS có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp và làm trầm trọng thêm tổn thương thận khi bệnh nhân tiếp xúc với các tác nhân gây độc thận khác, như kháng sinh, các liệu pháp điều trị ung thư và các thuốc hỗ trợ.

Việc phục hồi thận không hoàn toàn sau tổn thương thận cấp có thể dẫn đến khởi phát sớm bệnh thận mạn tính có ý nghĩa lâm sàng 26.

CÁC THUỐC HẠ ACID URIC MÁU

Rasburicase

Rasburicase (urate oxidase tái tổ hợp) xúc tác quá trình oxy hóa acid uric thành hợp chất dễ hòa tan hơn trong nước là allantoin (hình 1).

Rasburicase thường được dung nạp tốt, giúp hạ nhanh nồng độ acid uric huyết thanh, đồng thời ngăn ngừa và điều trị hiệu quả tình trạng tăng acid uric máu cũng như các biểu hiện liên quan đến TLS 12,17,18,27-32. Khả năng làm giảm nhanh acid uric huyết thanh của rasburicase trái ngược với allopurinol; allopurinol chỉ làm giảm sự hình thành acid uric mới chứ không làm giảm cấp tính lượng acid uric đang tăng cao sẵn có. (Xem ‘Allopurinol’ bên dưới.)

Chống chỉ định

Không sử dụng rasburicase cho bệnh nhân thiếu hụt men glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD), hoặc những trường hợp từng có phản ứng phản vệ, quá mẫn nghiêm trọng, tan máu, hoặc methemoglobin máu khi điều trị bằng rasburicase trước đó.

G6PD là gene liên kết trên nhiễm sắc thể X. Bệnh nhân, đặc biệt là nam giới, có tiền sử thiếu máu tán huyết do thuốc hoặc có chủng tộc/dân tộc thường liên quan đến thiếu hụt G6PD (ví dụ: người gốc Phi, người vùng Địa Trung Hải, người gốc Đông Nam Á) cần được làm xét nghiệm định lượng men chắc chắn hoặc xét nghiệm di truyền, sau đó là xét nghiệm định lượng men (nếu phù hợp), như đã thảo luận riêng biệt. (Xem “Thiếu hụt Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”.)

Cách dùng và liều lượng

Chúng tôi đề xuất sử dụng một liều truyền tĩnh mạch rasburicase duy nhất (và điều trị bổ sung dựa trên mức độ acid uric), thay vì truyền hàng ngày liên tiếp để giảm bớt số lần điều trị và chi phí.

Cần cân nhắc khả năng thiếu hụt G6PD trước khi bắt đầu dùng rasburicase.

Đối với hầu hết bệnh nhân, có thể bắt đầu rasburicase cùng lúc với điều trị ung thư. Tuy nhiên, nếu nồng độ acid uric nền tăng rất cao, cần bắt đầu rasburicase trước khi thực hiện liệu pháp điều trị ung thư. Rasburicase thường cũng được bắt đầu trước khi điều trị bệnh leukemia Burkitt hoặc lymphoma Burkitt giai đoạn tiến triển; trong các trường hợp này, hóa trị liều thấp có thể được dùng như liệu pháp khởi đầu để ngăn ngừa ly giải u ồ ạt. (Xem “Điều trị leukemia/lymphoma Burkitt ở người trưởng thành”.)

Cần theo dõi sát sao nồng độ acid uric huyết thanh để quyết định thời gian điều trị. Lưu ý rằng các giá trị thấp giả tạo có thể xảy ra nếu mẫu máu không được xử lý đúng cách, như đã thảo luận bên dưới. (Xem ‘Các mức acid uric có thể sai lệch’ bên dưới.)

Chúng tôi ngưng rasburicase khi nồng độ acid uric huyết thanh đã trở về mức bình thường, sau đó chuyển sang dùng allopurinol. (Xem ‘Allopurinol’ bên dưới.)

Sử dụng trong tình huống cấp cứu nếu chưa rõ tình trạng G6PD – Nếu cần dùng thuốc khẩn cấp mà chưa có kết quả G6PD, chúng tôi chỉ định một liều duy nhất với liều thấp từ 0,02 đến 0,05 mg/kg (tổng liều $\le \text{3 mg}$) truyền tĩnh mạch (IV) trong 30 phút.

Phải có sẵn phương tiện chạy thận nhân tạo trong trường hợp xảy ra tan máu đáng kể.

Các liều tiếp theo (nếu cần) chỉ nên được thực hiện nếu không có bằng chứng tan máu hoặc methemoglobin máu.

Các trường hợp khác – Rasburicase thường được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch đơn liều, các đợt điều trị tiếp theo được hướng dẫn bởi kết quả theo dõi sát nồng độ acid uric huyết thanh.

Liều cố định (Flat-dose) – Liều cố định 3 mg rasburicase thường được sử dụng cho người trưởng thành, với số lần điều trị tùy thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân.

Chúng tôi kiểm tra acid uric huyết thanh sau khi truyền 4 đến 6 giờ và dùng thêm liều nếu nồng độ vẫn còn cao.

Liều theo cân nặng – Chúng tôi thường làm tròn liều (thường làm tròn lên) đến số lọ thuốc nguyên gần nhất (lọ 1,5 mg hoặc 7,5 mg) để tránh lãng phí thuốc.

Rasburicase 0,2 mg/kg được truyền tĩnh mạch trong 30 phút.

Đối với bệnh nhân có nguy cơ TLS trung bình và nồng độ acid uric huyết thanh trước điều trị $< \text{8 mg/dL}$, có thể dùng rasburicase liều 0,15 mg/kg.

Một số bác sĩ lâm sàng truyền rasburicase hàng ngày cho đến khi nồng độ acid uric huyết thanh bình thường hóa.

Rasburicase được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng tối đa 5 ngày và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt sử dụng tối đa 7 ngày.

Tác dụng phụ

Nhãn thuốc rasburicase có kèm theo cảnh báo đóng khung về nguy cơ tan máu, tiểu ra hemoglobin, methemoglobin máu, gây nhiễu kết quả đo acid uric huyết thanh và phản vệ.

Tan máu ở bệnh nhân thiếu hụt G6PD – Không nên dùng rasburicase cho bệnh nhân thiếu hụt G6PD vì hydrogen peroxide, một sản phẩm phụ của quá trình phân hủy acid uric, có thể gây tan máu nghiêm trọng trong bối cảnh này 33.

Bệnh nhân, đặc biệt là nam giới, có tiền sử thiếu máu tán huyết do thuốc và/hoặc thuộc chủng tộc/dân tộc liên quan đến thiếu hụt G6PD (ví dụ: người gốc Phi, người vùng Địa Trung Hải, hoặc người gốc Đông Nam Á) cần được thực hiện xét nghiệm định lượng men chắc chắn hoặc xét nghiệm di truyền kèm xét nghiệm định lượng men (nếu phù hợp) 34, tốt nhất là trước khi dùng rasburicase. Chi tiết về việc xét nghiệm thiếu hụt G6PD được trình bày riêng biệt. (Xem “Thiếu hụt Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”.)

Việc sử dụng khẩn cấp rasburicase trước khi có kết quả G6PD đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Cách dùng và liều lượng’ ở trên.)

Nếu xảy ra tan máu, cần ngưng rasburicase ngay lập tức và vĩnh viễn. Nên sử dụng một thuốc hạ acid uric thay thế, chẳng hạn như allopurinol hoặc febuxostat kết hợp với bù dịch muối. Trong một số trường hợp hiếm hoi, cá nhân bị thiếu hụt G6PD mức độ nhẹ (ví dụ: hoạt tính men đạt 50% đến 60% mức bình thường) có thể được điều trị bằng rasburicase nếu nguy cơ TLS rất cao và không có các thuốc thay thế khác.

Phản vệ – Rasburicase có thể gây ra các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Phản vệ có thể xảy ra ở liều đầu tiên nhưng phổ biến hơn ở các đợt dùng rasburicase nhắc lại.

Trong số 97 bệnh nhân cần dùng rasburicase nhắc lại, không có bệnh nhân nào bị phản vệ trong đợt đầu tiên, nhưng có 6 bệnh nhân phát triển phản vệ trong đợt điều trị sau đó 35.

Cần chuẩn bị sẵn sàng các biện pháp điều trị phản vệ khi dùng rasburicase nhắc lại sau đợt đầu tiên từ vài tháng trở lên.

Methemoglobin máu – Rasburicase có thể gây methemoglobin máu nghiêm trọng. Nếu tình trạng này xảy ra, cần ngưng dùng thuốc ngay lập tức và vĩnh viễn.

Chi tiết về quản lý methemoglobin máu được trình bày riêng biệt. (Xem “Methemoglobin máu”, mục ‘Quản lý (mắc phải/nhiễm độc)’.)

Độc tính gây quái thai – Rasburicase chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân mang thai hoặc cho con bú và nguy cơ gây quái thai vẫn chưa được xác định.

Chỉ nên dùng rasburicase cho phụ nữ mang thai hoặc cho con bú nếu lợi ích đạt được vượt trội hơn nguy cơ gây quái thai chưa rõ ràng.

Các mức acid uric có thể sai lệch

Sự phân hủy acid uric ngoại bào (ex vivo) do rasburicase có thể tạo ra các giá trị acid uric huyết thanh thấp giả tạo, dẫn đến bỏ sót chẩn đoán TLS.

Đối với bệnh nhân đang dùng rasburicase, mẫu máu xét nghiệm acid uric nên được thu thập trong ống nghiệm đã làm lạnh sẵn, đặt ngay vào đá và hoàn thành xét nghiệm trong vòng bốn giờ nếu có thể. (Xem ‘Theo dõi’ ở trên.)

Kết quả điều trị

Rasburicase giúp giảm nhanh và hiệu quả nồng độ acid uric huyết thanh, đồng thời làm giảm nguy cơ xảy ra các biến chứng do TLS.

Một phân tích gộp từ 19 nghiên cứu báo cáo rằng một liều đơn 3 mg rasburicase là đủ để bình thường hóa và duy trì nồng độ acid uric ở người trưởng thành có mức acid uric trước điều trị $< \text{12 mg/dL}$ 36. Trong một phân tích gộp khác, liều đơn rasburicase cho hiệu quả tương đương với dùng hàng ngày nhưng có chi phí thấp hơn đáng kể 37.

Một tổng quan hệ thống báo cáo rằng rasburicase làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh hiệu quả ở người trưởng thành mắc TLS hoặc có nguy cơ TLS 11,38.

Điều trị bằng rasburicase ở 100 người trưởng thành mắc lymphoma không Hodgkin ác tính có nguy cơ TLS cao (bao gồm 11% có tăng acid uric máu khi nhập viện) cho thấy việc kiểm soát acid uric hiệu quả trong vòng bốn giờ ở tất cả bệnh nhân và duy trì được trong suốt thời gian theo dõi 28.

Allopurinol

Allopurinol là một chất tương tự hypoxanthine, có tác dụng ức chế cạnh tranh với xanthine oxidase, từ đó ngăn chặn quá trình chuyển hóa hypoxanthine và xanthine thành acid uric (hình 1).

Allopurinol có thể làm giảm sự hình thành acid uric và giảm tỷ lệ mắc bệnh thận do tắc nghẽn, nhưng không làm giảm lượng acid uric huyết thanh đã tăng cao sẵn có 12. Allopurinol được dùng theo đường uống, chi phí thấp và dung nạp tốt.

Cách dùng allopurinol

Không nên chỉ định allopurinol cho bệnh nhân có nồng độ acid uric trước điều trị $\ge \text{8 mg/dL}$ (476 micromol/L). Thay vào đó, cần dùng rasburicase cho những bệnh nhân có tăng acid uric trước điều trị. (Xem ‘Rasburicase’ ở trên.)

Nên bắt đầu dùng allopurinol từ 24 đến 48 giờ trước khi bắt đầu hóa trị và tiếp tục cho đến khi acid uric huyết thanh trở về mức bình thường và các bằng chứng xét nghiệm của tình trạng ly giải u (ví dụ: LDH huyết thanh tăng cao) đang dần giải quyết (ví dụ: từ ba đến bảy ngày sau khi bắt đầu điều trị ung thư).

Liều allopurinol thông thường là:

  • Người trưởng thành – Allopurinol 100 mg/m$^2$ mỗi tám giờ, tối đa 800 mg mỗi ngày.

Cần giảm 50% liều trong trường hợp có tổn thương thận cấp để tránh tích lũy allopurinol và các chất chuyển hóa của nó.

Liều nên được giảm xuống 200 mg/ngày nếu độ thanh thải creatinin từ 10 đến 20 mL/phút, $\le \text{100 mg/ngày}$ nếu độ thanh thải creatinin từ 3 đến 10 mL/phút, và $\le \text{100 mg/liều}$ với khoảng cách liều kéo dài nếu độ thanh thải creatinin $< \text{3 mL/phút}$.

Khi dùng đồng thời azathioprine hoặc mercaptopurine với allopurinol, liều thiopurine cần được giảm xuống còn 1/3 đến 1/4 liều thông thường vì allopurinol có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và gây độc tính nghiêm trọng 39,40.

  • Trẻ em – Allopurinol 50 đến 100 mg/m$^2$ mỗi tám giờ, tối đa 300 mg/m$^2$ mỗi ngày, hoặc 10 mg/kg mỗi ngày chia làm nhiều lần mỗi tám giờ 1.

Đối với bệnh nhân không thể uống thuốc, có thể dùng allopurinol đường tĩnh mạch (IV) với liều 200 đến 400 mg/m$^2$ mỗi ngày, chia làm một đến ba lần (liều tối đa 600 mg mỗi ngày) 41,42.

Thận trọng và độc tính

Allopurinol thường được dung nạp tốt, tuy nhiên cần thận trọng trong một số trường hợp:

  • Không nên dùng allopurinol cho bệnh nhân có nồng độ acid uric trước điều trị $\ge \text{8 mg/dL}$.
  • Cần thận trọng khi xem xét điều trị bằng allopurinol ở bệnh nhân có tổ tiên là người Hán, Thái hoặc Hàn Quốc do sự liên quan mạnh mẽ giữa việc di truyền allele kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-B*58:01 với các tác dụng phụ (AE) nghiêm trọng trên da. Vì cần thời gian để xét nghiệm HLA, một số chuyên gia khuyến cáo nên sử dụng rasburicase thay vì allopurinol cho các bệnh nhân châu Á có nguy cơ TLS trung bình hoặc cao cần hóa trị khẩn cấp 43. (Xem ‘Rasburicase’ ở trên.)
  • Allopurinol làm tăng nồng độ các tiền chất purine là hypoxanthine và xanthine trong huyết thanh, điều này có thể dẫn đến chứng tiểu ra xanthine (xanthinuria), lắng đọng các tinh thể xanthine trong ống thận và gây tổn thương thận cấp. (Xem “Hội chứng ly giải u: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, định nghĩa, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ”, mục ‘Xanthinuria’.)
  • Allopurinol có thể tương tác với các loại thuốc khác, bao gồm cyclophosphamide, bendamustine, methotrexate liều cao, ampicillin, amoxicillin, carbamazepine, thuốc lợi tiểu quai và thuốc lợi tiểu thiazide.
  • Allopurinol có liên quan đến các phản ứng quá mẫn, bao gồm viêm mạch và hội chứng Stevens-Johnson.

Khi allopurinol bị chống chỉ định, có thể dùng rasburicase hoặc febuxostat thay thế.

Febuxostat

Febuxostat là thuốc hạ acid uric máu có tác dụng ức chế xanthine oxidase.

Febuxostat khác với allopurinol ở chỗ đây không phải là một chất tương tự purine. Thuốc ức chế cả dạng khử và dạng oxy hóa của xanthine oxidase, đồng thời có rất ít ảnh hưởng đến các enzyme khác tham gia vào quá trình chuyển hóa purine và pyrimidine 44-46.

Febuxostat chống chỉ định ở những bệnh nhân đang dùng azathioprine hoặc mercaptopurine. Các thuốc này được chuyển hóa bởi xanthine oxidase, và febuxostat có thể làm tăng nồng độ các thiopurine này trong huyết tương, dẫn đến độc tính nghiêm trọng.

Febuxostat có thể được sử dụng cho bệnh nhân tăng acid uric máu không dung nạp allopurinol và khi rasburicase bị chống chỉ định hoặc không có sẵn. Febuxostat đắt hơn allopurinol, trong khi allopurinol hiện có sẵn rộng rãi dưới dạng thuốc gốc (generic).

Cách dùng – Uống 40 mg febuxostat mỗi ngày một lần.

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ đến trung bình, và febuxostat cũng có ít tương tác thuốc hơn so với allopurinol 47.

Nếu xảy ra cơn gút cấp sau khi bắt đầu điều trị, không nên ngưng febuxostat; thay vào đó, có thể dùng thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) hoặc colchicine để điều trị cơn gút cấp.

Febuxostat đã được FDA và EMA phê duyệt để điều trị tăng acid uric máu.

Độc tính – Febuxostat có thể gây ra các tác dụng phụ (AE) nghiêm trọng, bao gồm tử vong do tim mạch, ảnh hưởng đến gan và các phản ứng da nghiêm trọng.

Kết quả điều trị – Chỉ có một số nghiên cứu hạn chế về việc sử dụng febuxostat trong dự phòng TLS.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh febuxostat và allopurinol trên 346 người trưởng thành có nguy cơ TLS từ trung bình đến cao đã báo cáo về độc tính tương đương và khả năng bảo tồn chức năng thận tương tự giữa hai nhóm 48.

Một phân tích gộp từ 6 nghiên cứu (659 bệnh nhân, phần lớn mắc bệnh lý ác tính huyết học), bao gồm cả thử nghiệm pha 3 nêu trên, báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc TLS, khả năng kiểm soát acid uric, hay độc tính giữa febuxostat và allopurinol trong dự phòng TLS 49.

Phân tích hồi cứu trên 45 trẻ em mắc bệnh lý ác tính huyết học cho thấy khả năng kiểm soát acid uric huyết thanh tương đương khi sử dụng febuxostat hoặc allopurinol 50.

Hai nghiên cứu dài hạn trên bệnh nhân gút đã cho ra những kết quả trái ngược nhau về mối liên quan tiềm tàng giữa febuxostat với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch cao hơn so với allopurinol 51,52.

Các thảo luận chuyên sâu hơn về febuxostat được trình bày riêng biệt. (Xem “Gút: Liệu pháp dược lý hạ acid uric và điều trị hạt tophi”, mục ‘Febuxostat’.)

BÙ DỊCH QUA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH

Bù dịch tích cực qua đường tĩnh mạch (IV) là nền tảng trong dự phòng TLS. Việc bù dịch giúp pha loãng các sản phẩm phụ từ quá trình ly giải u xuống nồng độ ít gây hại hơn.

Bù dịch IV có thể giảm thiểu khả năng lắng đọng acid uric hoặc calci phosphat trong ống thận bằng cách cải thiện tưới máu thận, tốc độ lọc cầu thận và thúc đẩy lượng nước tiểu cao 1,2,53. Tuy nhiên, bù dịch IV có thể dẫn đến quá tải dịch nguy hiểm ở những bệnh nhân có tổn thương thận cấp hoặc rối loạn chức năng tim sẵn có, đặc biệt nếu bệnh nhân đang trong tình trạng phù.

Các nguyên nhân gây tổn thương thận cấp có thể hồi phục, chẳng hạn như tắc nghẽn đường tiết niệu, cần được giải quyết trước khi bắt đầu bù dịch tích cực.

Cách dùng – Trẻ em và người trưởng thành có nguy cơ mắc TLS nên được bắt đầu bù dịch IV với liều 2 đến 3 L/m$^2$/ngày (hoặc 200 mL/kg mỗi ngày ở trẻ em cân nặng $\le \text{10 kg}$) 1.

Thời gian bù dịch IV được cá thể hóa dựa trên gánh nặng u, độ nhạy cảm với thuốc, khả năng uống của bệnh nhân và chức năng thận. Việc bù dịch IV nên được tiếp tục ít nhất cho đến khi gánh nặng u giảm đáng kể (được biểu hiện qua sự sụt giảm số lượng tế bào blast và kích thước gan, lách ở bệnh nhân leukemia, hoặc giảm kích thước u và/hoặc nồng độ lactate dehydrogenase [LDH] huyết thanh ở bệnh nhân có khối u đặc), không còn bằng chứng của ly giải u đáng kể (ví dụ: acid uric và phosphat trở về mức bình thường), và bệnh nhân có thể duy trì lượng nước tiểu tốt qua đường uống.

Dịch bù – Không có loại dịch bù nào được ưu tiên hơn hẳn, việc lựa chọn có thể thay đổi tùy theo tình trạng lâm sàng 1. Nếu bệnh nhân cũng cần truyền máu, nên truyền chậm và với thể tích nhỏ.

Nên tránh dùng kali và calci trong các dịch bù ban đầu do nguy cơ gây tăng kali máu và tăng phosphat máu (dẫn đến kết tủa calci phosphat) khi quá trình ly giải u bắt đầu.

Chúng tôi thường ưu tiên bù dịch khởi đầu bằng dung dịch dextrose 5% pha trong nước muối sinh lý (đẳng trương) nồng độ 1/4, đặc biệt nếu bệnh nhân đang dùng glucocorticoid (ví dụ: trong phác đồ điều trị cảm ứng lui bệnh cho leukemia cấp dòng lympho) vì nhóm thuốc này có thể gây giữ natri và tăng huyết áp.

Bệnh nhân bị hạ natri máu hoặc giảm thể tích tuần hoàn ban đầu nên được bù dịch bằng nước muối sinh lý đẳng trương hoặc các loại dịch đẳng trương khác. Một số chuyên gia ưu tiên sử dụng dung dịch điện giải cân bằng, chẳng hạn như Lactated Ringer hoặc Plasmalyte không chứa calci (chứa natri clorid, natri gluconat, natri acetat, kali clorid, magnesi clorid) để tránh lượng clorid cao như trong nước muối sinh lý thông thường.

Theo dõi – Theo dõi sát sao dấu hiệu sinh tồn và lượng nước tiểu là vô cùng thiết yếu. Việc theo dõi tại đơn vị hồi sức tích cực (ICU) có thể cần thiết cho một số bệnh nhân có nguy cơ TLS cao.

Lượng nước tiểu nên được duy trì trong khoảng 80 đến 100 mL/m$^2$ mỗi giờ (2 mL/kg mỗi giờ cho cả trẻ em và người trưởng thành, hoặc 4 đến 6 mL/kg mỗi giờ nếu cân nặng $\le \text{10 kg}$).

Bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng quá tải dịch như phù ngoại biên, thay đổi cân nặng và tình trạng hô hấp.

Thuốc lợi tiểu – Thuốc lợi tiểu có thể được sử dụng nếu cần để duy trì lượng nước tiểu đầy đủ, nhưng thường không cần thiết đối với bệnh nhân có chức năng thận và tim tương đối bình thường.

Thuốc lợi tiểu chống chỉ định ở những bệnh nhân giảm thể tích tuần hoàn hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu.

Thuốc lợi tiểu quai (ví dụ: furosemide) thường được ưu tiên vì chúng vừa gây lợi tiểu vừa làm tăng bài tiết kali.

Kiềm hóa nước tiểu – Chúng tôi không thường quy kiềm hóa nước tiểu để dự phòng TLS trừ khi có toan chuyển hóa nặng, vì không có bằng chứng cho thấy việc kiềm hóa cải thiện kết cục lâm sàng ở bệnh nhân TLS.

Trước đây, nước tiểu thường được kiềm hóa rutin để đạt pH $> 6,5$ đến 7 bằng acetazolamide và/hoặc natri bicarbonat nhằm tăng độ hòa tan của acid uric và giảm sự kết tủa của acid uric trong ống thận. Tuy nhiên, kiềm hóa có thể thúc đẩy lắng đọng calci phosphat ở thận, tim hoặc các cơ quan khác khi có tăng phosphat máu; đồng thời tình trạng nhiễm kiềm có thể làm tăng khả năng gắn kết của calci vào albumin, từ đó làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim và co thắt cơ.

Đặc biệt cần lưu ý về việc kiềm hóa nước tiểu ở bệnh nhân đang dùng rasburicase. Mặc dù nước tiểu kiềm thúc đẩy bài tiết acid uric, nhưng nó không làm tăng đáng kể độ hòa tan của xanthine và hypoxanthine (các chất vốn gia tăng nồng độ khi sử dụng rasburicase). (Xem ‘Rasburicase’ ở trên.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Mô tả – Hội chứng ly giải u (TLS) là một cấp cứu ung thư gây ra bởi tình trạng ly giải tế bào u ồ ạt, giải phóng kali, phosphat và acid uric vào hệ tuần hoàn. Sự lắng đọng của acid uric và/hoặc calci phosphat trong các ống thận có thể gây tổn thương thận cấp.

Tổng quan (xem ‘Tổng quan’ ở trên).

Biểu hiện lâm sàng – Các triệu chứng (ví dụ: nôn, lờ đờ, đau hông lưng/vùng chậu, rối loạn nhịp tim, co giật, co thắt cơ) phản ánh hậu quả chuyển hóa của tăng kali máu, tăng phosphat máu, hạ calci máu, tăng acid uric máu và suy giảm chức năng thận.

TLS thường xuất hiện khi điều trị các bệnh ung thư có tốc độ tăng trưởng cao (đặc biệt là các bệnh ác tính huyết học) với gánh nặng u lớn và/hoặc độ nhạy cao với liệu pháp điều trị, nhưng hội chứng này cũng có thể xảy ra tự phát.

Chẩn đoán và phân độ

  • TLS được xác định dựa trên sự gia tăng nồng độ acid uric, kali, và phosphor huyết thanh và/hoặc giảm calci máu (bảng 1).
  • Mức độ nghiêm trọng của TLS được phân độ dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh, các cơn rối loạn nhịp tim và/hoặc co giật (bảng 2).

Các yếu tố nguy cơ – Nguy cơ thay đổi tùy thuộc vào loại bệnh lý ác tính, gánh nặng bệnh tật, phương pháp điều trị ung thư và các bệnh lý đồng mắc.

Dự phòng – Các biện pháp dự phòng được hướng dẫn dựa trên nguy cơ TLS (bảng 3), các bệnh lý đồng mắc, tình trạng rối loạn điện giải sẵn có, các loại thuốc đang sử dụng và các phác đồ điều trị ung thư.

Nguy cơ cao – Chúng tôi đề xuất thực hiện bù dịch qua đường tĩnh mạch (IV) kết hợp với rasburicase, thay vì bù dịch kết hợp với allopurinol (Khuyến cáo mức 2B). (Xem ‘Nguy cơ cao’ ở trên.)

  • Rasburicase – Chúng tôi chỉ định một liều rasburicase (urate oxidase tái tổ hợp) duy nhất, với các liều điều trị bổ sung nếu cần, thay vì thực hiện các đợt điều trị hàng ngày liên tiếp. (Xem ‘Rasburicase’ ở trên.)
  • Không nên dùng rasburicase cho bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ thiếu hụt men glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), hoặc những bệnh nhân từng bị phản vệ, quá mẫn, tan máu hoặc methemoglobin máu sau khi điều trị bằng rasburicase trước đó. (Xem ‘Rasburicase’ ở trên.)
  • Việc sử dụng khẩn cấp trong trường hợp chưa có kết quả xét nghiệm G6PD đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Cách dùng và liều lượng’ ở trên.)
  • Rasburicase có thể làm giảm giá trị acid uric một cách giả tạo trừ khi mẫu xét nghiệm được làm lạnh và xử lý ngay lập tức. (Xem ‘Các mức acid uric có thể sai lệch’ ở trên.)
  • Bù dịch IV – Lượng nước tiểu nên được duy trì ở mức $\ge \text{80 đến 100 mL/m}^2$ với việc bù dịch IV đầy đủ. Thuốc lợi tiểu quai thường không cần thiết và chống chỉ định ở bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn hoặc bệnh thận tắc nghẽn. (Xem ‘Bù dịch qua đường tĩnh mạch’ ở trên.)

Nguy cơ trung bình – Chúng tôi đề xuất bù dịch IV kết hợp với allopurinol, thay vì bù dịch kết hợp với rasburicase (Khuyến cáo mức 2C). (Xem ‘Nguy cơ trung bình’ ở trên.)

  • Allopurinol – Allopurinol làm giảm sự hình thành acid uric mới nhưng không làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh đã tăng cao sẵn có. Không nên sử dụng allopurinol khi acid uric $\ge \text{8 mg/dL}$ (476 micromol/L). Cách dùng, độc tính và các tương tác thuốc được mô tả ở trên. (Xem ‘Allopurinol’ ở trên.)
  • Không nên dùng allopurinol chung với azathioprine hoặc mercaptopurine, và có thể không phù hợp cho bệnh nhân có nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ liên quan đến HLA-B*58:01 (phổ biến hơn ở người gốc Hán, Thái hoặc Hàn Quốc), như đã thảo luận ở trên. (Xem ‘Thận trọng và độc tính’ ở trên.)
  • Febuxostat có thể được sử dụng như một thuốc hạ acid uric thay thế khi cả allopurinol và rasburicase đều không phù hợp.

Bù dịch IV – Việc bù dịch và duy trì lượng nước tiểu đầy đủ đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Bù dịch qua đường tĩnh mạch’ ở trên.)

Theo dõi – Đánh giá nền và theo dõi định kỳ được hướng dẫn bởi các yếu tố nguy cơ TLS và bệnh lý đồng mắc. (Xem ‘Theo dõi’ ở trên.)

Quản lý TLS – Tăng kali máu, tăng acid uric máu, hạ calci máu và suy giảm chức năng thận đòi hỏi phải xử trí ngay lập tức; khuyến cáo nên hội chẩn với bác sĩ chuyên khoa thận. (Xem ‘Quản lý TLS’ ở trên.)

Rối loạn điện giải – Quản lý kali, phosphat và calci. (Xem ‘Rối loạn điện giải’ ở trên.)

Liệu pháp thay thế thận – Quản lý tổn thương thận cấp. (Xem ‘Liệu pháp thay thế thận’ ở trên.)

Các chỉ định cho liệu pháp thay thế thận được thảo luận riêng biệt. (Xem “Tổng quan về quản lý tổn thương thận cấp (AKI) ở người trưởng thành”.)

Tài liệu tham khảo

  1. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008; 26:2767.
  2. Perissinotti AJ, Bishop MR, Bubalo J, et al. Expert consensus guidelines for the prophylaxis and management of tumor lysis syndrome in the United States: Results of a modified Delphi panel. Cancer Treat Rev 2023; 120:102603.
  3. Montesinos P, Lorenzo I, Martín G, et al. Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica 2008; 93:67.
  4. Rios-Olais FA, Gil-Lopez F, Mora-Cañas A, Demichelis-Gómez R. Tumor Lysis Syndrome Is Associated with Worse Outcomes in Adult Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia. Acta Haematol 2024; 147:391.
  5. Zhang Q, Zu C, Jing R, et al. Incidence, clinical characteristics and prognosis of tumor lysis syndrome following B-cell maturation antigen-targeted chimeric antigen receptor-T cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. Front Immunol 2023; 14:1125357.
  6. Abdel-Nabey M, Chaba A, Serre J, et al. Tumor lysis syndrome, acute kidney injury and disease-free survival in critically ill patients requiring urgent chemotherapy. Ann Intensive Care 2022; 12:15.
  7. Candrilli S, Bell T, Irish W, et al. A comparison of inpatient length of stay and costs among patients with hematologic malignancies (excluding hodgkin disease) associated with and without acute renal failure. Clin Lymphoma Myeloma 2008; 8:44.
  8. Annemans L, Moeremans K, Lamotte M, et al. Incidence, medical resource utilisation and costs of hyperuricemia and tumour lysis syndrome in patients with acute leukaemia and non-Hodgkin's lymphoma in four European countries. Leuk Lymphoma 2003; 44:77.
  9. Annemans L, Moeremans K, Lamotte M, et al. Pan-European multicentre economic evaluation of recombinant urate oxidase (rasburicase) in prevention and treatment of hyperuricaemia and tumour lysis syndrome in haematological cancer patients. Support Care Cancer 2003; 11:249.
  10. Cairo MS, Thompson S, Tangirala K, Eaddy MT. A Clinical and Economic Comparison of Rasburicase and Allopurinol in the Treatment of Patients With Clinical or Laboratory Tumor Lysis Syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017; 17:173.
  11. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, et al. Control of plasma uric acid in adults at risk for tumor Lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol alone–results of a multicenter phase III study. J Clin Oncol 2010; 28:4207.
  12. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, et al. A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood 2001; 97:2998.
  13. Cheuk DK, Chiang AK, Chan GC, Ha SY. Urate oxidase for the prevention and treatment of tumour lysis syndrome in children with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017; 3:CD006945.
  14. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al. Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Blood 2007; 109:2736.
  15. Tonelli M, Pannu N, Manns B. Oral phosphate binders in patients with kidney failure. N Engl J Med 2010; 362:1312.
  16. Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome. N Engl J Med 2011; 364:1844.
  17. Pui CH, Mahmoud HH, Wiley JM, et al. Recombinant urate oxidase for the prophylaxis or treatment of hyperuricemia in patients With leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 2001; 19:697.
  18. Jeha S, Kantarjian H, Irwin D, et al. Efficacy and safety of rasburicase, a recombinant urate oxidase (Elitek), in the management of malignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adult patients: final results of a multicenter compassionate use trial. Leukemia 2005; 19:34.
  19. Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol 2004; 127:3.
  20. Pichette V, Leblanc M, Bonnardeaux A, et al. High dialysate flow rate continuous arteriovenous hemodialysis: a new approach for the treatment of acute renal failure and tumor lysis syndrome. Am J Kidney Dis 1994; 23:591.
  21. Sakarcan A, Quigley R. Hyperphosphatemia in tumor lysis syndrome: the role of hemodialysis and continuous veno-venous hemofiltration. Pediatr Nephrol 1994; 8:351.
  22. Tan HK, Bellomo R, M'Pis DA, Ronco C. Phosphatemic control during acute renal failure: intermittent hemodialysis versus continuous hemodiafiltration. Int J Artif Organs 2001; 24:186.
  23. Kjellstrand CM, Cambell DC 2nd, von Hartitzsch B, Buselmeier TJ. Hyperuricemic acute renal failure. Arch Intern Med 1974; 133:349.
  24. Patte C, Sakiroglu O, Sommelet D. European experience in the treatment of hyperuricemia. Semin Hematol 2001; 38:9.
  25. Bowman WP, Shuster JJ, Cook B, et al. Improved survival for children with B-cell acute lymphoblastic leukemia and stage IV small noncleaved-cell lymphoma: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 1996; 14:1252.
  26. Sato Y, Takahashi M, Yanagita M. Pathophysiology of AKI to CKD progression. Semin Nephrol 2020; 40:206.
  27. Bertrand Y, Mechinaud F, Brethon B, et al. SFCE (Société Française de Lutte contre les Cancers et Leucémies de l'Enfant et de l'Adolescent) recommendations for the management of tumor lysis syndrome (TLS) with rasburicase: an observational survey. J Pediatr Hematol Oncol 2008; 30:267.
  28. Coiffier B, Mounier N, Bologna S, et al. Efficacy and safety of rasburicase (recombinant urate oxidase) for the prevention and treatment of hyperuricemia during induction chemotherapy of aggressive non-Hodgkin's lymphoma: results of the GRAAL1 (Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte Trial on Rasburicase Activity in Adult Lymphoma) study. J Clin Oncol 2003; 21:4402.
  29. Bosly A, Sonet A, Pinkerton CR, et al. Rasburicase (recombinant urate oxidase) for the management of hyperuricemia in patients with cancer: report of an international compassionate use study. Cancer 2003; 98:1048.
  30. Hummel M, Reiter S, Adam K, et al. Effective treatment and prophylaxis of hyperuricemia and impaired renal function in tumor lysis syndrome with low doses of rasburicase. Eur J Haematol 2008; 80:331.
  31. Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA, et al. A randomized trial of a single-dose rasburicase versus five-daily doses in patients at risk for tumor lysis syndrome. Ann Oncol 2012; 23:1640.
  32. Galardy PJ, Hochberg J, Perkins SL, et al. Rasburicase in the prevention of laboratory/clinical tumour lysis syndrome in children with advanced mature B-NHL: a Children's Oncology Group Report. Br J Haematol 2013; 163:365.
  33. Sonbol MB, Yadav H, Vaidya R, et al. Methemoglobinemia and hemolysis in a patient with G6PD deficiency treated with rasburicase. Am J Hematol 2013; 88:152.
  34. Relling MV, McDonagh EM, Chang T, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for rasburicase therapy in the context of G6PD deficiency genotype. Clin Pharmacol Ther 2014; 96:169.
  35. Allen KC, Champlain AH, Cotliar JA, et al. Risk of anaphylaxis with repeated courses of rasburicase: a Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. Drug Saf 2015; 38:183.
  36. Yu X, Liu L, Nie X, et al. The optimal single-dose regimen of rasburicase for management of tumour lysis syndrome in children and adults: a systematic review and meta-analysis. J Clin Pharm Ther 2017; 42:18.
  37. Feng X, Dong K, Pham D, et al. Efficacy and cost of single-dose rasburicase in prevention and treatment of adult tumour lysis syndrome: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther 2013; 38:301.
  38. Lopez-Olivo MA, Pratt G, Palla SL, Salahudeen A. Rasburicase in tumor lysis syndrome of the adult: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2013; 62:481.
  39. McLeod HL. Clinically relevant drug-drug interactions in oncology. Br J Clin Pharmacol 1998; 45:539.
  40. Keuzenkamp-Jansen CW, DeAbreu RA, Bökkerink JP, et al. Metabolism of intravenously administered high-dose 6-mercaptopurine with and without allopurinol treatment in patients with non-Hodgkin lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol 1996; 18:145.
  41. Smalley RV, Guaspari A, Haase-Statz S, et al. Allopurinol: intravenous use for prevention and treatment of hyperuricemia. J Clin Oncol 2000; 18:1758.
  42. Feusner J, Farber MS. Role of intravenous allopurinol in the management of acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol 2001; 28:13.
  43. Ko TM, Tsai CY, Chen SY, et al. Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in Taiwan: national prospective cohort study. BMJ 2015; 351:h4848.
  44. Okamoto K, Eger BT, Nishino T, et al. An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition. J Biol Chem 2003; 278:1848.
  45. Takano Y, Hase-Aoki K, Horiuchi H, et al. Selectivity of febuxostat, a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase. Life Sci 2005; 76:1835.
  46. Yamamoto T, Moriwaki Y, Fujimura Y, et al. Effect of TEI-6720, a xanthine oxidase inhibitor, on the nucleoside transport in the lung cancer cell line A549. Pharmacology 2000; 60:34.
  47. Stamp LK. Safety profile of anti-gout agents: an update. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:162.
  48. Spina M, Nagy Z, Ribera JM, et al. FLORENCE: a randomized, double-blind, phase III pivotal study of febuxostat versus allopurinol for the prevention of tumor lysis syndrome (TLS) in patients with hematologic malignancies at intermediate to high TLS risk. Ann Oncol 2015; 26:2155.
  49. Bellos I, Kontzoglou K, Psyrri A, Pergialiotis V. Febuxostat administration for the prevention of tumour lysis syndrome: A meta-analysis. J Clin Pharm Ther 2019; 44:525.
  50. Kishimoto K, Kobayashi R, Hori D, et al. Febuxostat as a Prophylaxis for Tumor Lysis Syndrome in Children with Hematological Malignancies. Anticancer Res 2017; 37:5845.
  51. White WB, Saag KG, Becker MA, et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med 2018; 378:1200.
  52. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, et al. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2020; 396:1745.
  53. Howard SC, Avagyan A, Workeneh B, Pui CH. Tumour lysis syndrome. Nat Rev Dis Primers 2024; 10:58.

Có thể bạn quan tâm