dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

Cường tuyến cận giáp nguyên phát: Cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Hormone tuyến cận giáp (PTH) là một trong ba hormone calciotropic chính có vai trò điều hòa cân bằng nội môi canxi và phosphat, bên cạnh calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23). PTH chịu trách nhiệm độc quyền trong việc kiểm soát nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh theo từng phút, duy trì nồng độ cation này trong một phạm vi hẹp thông qua việc kích thích tái hấp thu canxi tại ống thận và quá trình hủy xương. Ngược lại, sự bài tiết PTH lại được điều chỉnh bởi nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh thông qua thụ thể nhạy cảm với canxi (CaSR) nằm trên bề mặt tế bào tuyến cận giáp.

Cường tuyến cận giáp nguyên phát được đặc trưng bởi sự rối loạn trong cơ chế điều hòa bài tiết PTH bởi canxi, dẫn đến tình trạng tăng tiết PTH quá mức so với nồng độ canxi huyết thanh. Các bằng chứng thực nghiệm đã giúp nâng cao hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân của cường tuyến cận giáp nguyên phát. Chủ đề này sẽ điểm lại các quan sát đó, bắt đầu bằng việc tóm lược các khía cạnh cơ bản của PTH và cân bằng nội môi canxi.

Các khía cạnh khác của cường tuyến cận giáp nguyên phát được trình bày ở các bài viết riêng biệt:

HORMONE TUYẾN CẬN GIÁP VÀ CÂN BẰNG NỘI MÔI CANXI

Nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh thường được duy trì trong một phạm vi rất hẹp, đây là điều kiện tiên quyết cho hoạt động tối ưu của nhiều quá trình nội bào và ngoại bào chịu sự điều hòa của canxi. Việc kiểm soát nồng độ canxi ion hóa theo từng phút được thực hiện thông qua hệ thống cân bằng nội môi canxi – hormone tuyến cận giáp (PTH) được điều tiết chặt chẽ 1. PTH được bài tiết gần như tức thì khi nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh giảm nhẹ, vốn được ghi nhận bởi thụ thể nhạy cảm với canxi (CaSR). Sự gia tăng giải phóng PTH giúp nâng nồng độ canxi huyết thanh trở về mức bình thường thông qua ba tác động (xem “Bài tiết và tác động của hormone tuyến cận giáp”):

  1. Tăng hủy xương: diễn ra trong vòng vài phút sau khi PTH tăng tiết.
  2. Tăng hấp thu canxi tại ruột: thông qua việc tăng sản xuất calcitriol (dạng hoạt động mạnh nhất của vitamin D), quá trình này diễn ra sau khi PTH tăng tiết vài ngày.
  3. Giảm bài tiết canxi qua nước tiểu: do kích thích tái hấp thu canxi tại ống lượn xa, quá trình này diễn ra trong vòng vài phút sau khi PTH tăng tiết 2,3.

Những thay đổi này dẫn đến việc bình thường hóa nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh, từ đó khép kín vòng phản hồi của hệ thống.

Mối liên quan giữa nồng độ PTH và canxi ion hóa trong huyết thanh

Nồng độ canxi ion hóa và hormone tuyến cận giáp (PTH) trong huyết thanh có mối tương quan tỉ lệ nghịch theo đường cong hình chữ S (sigmoidal) dốc (hình 1). Đường cong đáp ứng này được xác định bởi các đặc điểm sau 4:

  • Điểm thiết lập (set-point): nồng độ canxi tại đó sự ức chế bài tiết PTH đạt mức tối đa một nửa.
  • Độ dốc của đường cong: tại điểm thiết lập.
  • Đáp ứng tối đa của PTH: đối với tình trạng hạ canxi máu.
  • Sự ức chế tối đa của PTH: bởi tình trạng tăng canxi máu.

Sự gia tăng ở ba yếu tố đầu hoặc sự sụt giảm ở yếu tố cuối cùng đều có thể dẫn đến tình trạng tăng tiết PTH.

Cường tuyến cận giáp nguyên phát được đặc trưng bởi sự rối loạn trong cơ chế điều hòa bài tiết PTH bởi canxi. Trong bệnh lý này, sự bài tiết PTH không hoàn toàn tự chủ và thường có thể bị ức chế một phần nếu nồng độ canxi huyết thanh tiếp tục tăng lên. Nếu điều này không xảy ra, bệnh nhân sẽ có nồng độ canxi huyết thanh cao hơn nhiều so với mức thường thấy.

Sự gia tăng bài tiết PTH trong cường tuyến cận giáp nguyên phát một phần là do sự nâng cao của điểm thiết lập. Việc tăng điểm thiết lập, dao động từ 15 đến 30% so với tuyến cận giáp bình thường, là yếu tố quyết định chính đến mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng canxi máu 4. Ngoài ra, độ dốc của đường cong canxi-PTH còn có những thay đổi thay đổi tùy theo mức độ không thể ức chế tương đối của quá trình bài tiết PTH 5. Mức độ tăng tiết và khả năng ức chế phụ thuộc vào khối lượng khối u; điều này có thể không biểu hiện ở bệnh nhân có u tuyến (adenoma) rất nhỏ, nhưng lại đáng kể ở những bệnh nhân có khối u lớn. Cả sự thay đổi chức năng ở cấp độ tế bào (giảm số lượng thụ thể canxi trên bề mặt tế bào tuyến cận giáp) và sự gia tăng số lượng tế bào có lẽ đều góp phần vào những thay đổi trong bài tiết PTH này.

Thụ thể nhạy cảm với canxi (CaSR)

Thụ thể chịu trách nhiệm cảm nhận canxi của tuyến cận giáp đã được nhân bản; đây là một protein xuyên màng gồm bảy miền, có khả năng gắn kết với guanosine triphosphate (GTP) 6,7. Trong khi các biến thể bất hoạt dòng mầm (germline inactivating variants) trong gen này thường xuất hiện ở bệnh nhân tăng canxi máu giảm niệu gia đình (FHH), chúng dường như không xuất hiện dưới dạng các biến thể soma mắc phải trong các khối u tuyến cận giáp tản phát 8,9. Có thể tồn tại một nhóm nhỏ bệnh nhân cường tuyến cận giáp nguyên phát kèm tăng canxi niệu, đáp ứng tốt với phẫu thuật tuyến cận giáp, nguyên nhân xuất phát từ biến thể bất hoạt dòng mầm trong gen thụ thể nhạy cảm với canxi (CASR), qua đó mở rộng phổ kiểu hình liên quan đến các biến thể CASR 10,11.

Mặc dù không có biến thể soma nào của gen này được báo cáo trong các u tuyến điển hình, sự biểu hiện của protein nhạy cảm với canxi lại giảm đi trong các u tuyến cận giáp cũng như trong cường tuyến cận giáp do ure huyết 12-15 (xem “Tổng quan về rối loạn khoáng và xương trong bệnh thận mạn (CKD-MBD)”). Trong cả hai trường hợp, sự sụt giảm biểu hiện của CaSR trên bề mặt tế bào tuyến cận giáp có thể góp phần làm tăng bài tiết PTH. Tuy nhiên, sự bài tiết PTH từ các khối u tuyến lớn có thể liên quan nhiều hơn đến sự gia tăng khối lượng tế bào; ví dụ, trong một loạt nghiên cứu, có rất ít mối tương quan giữa nồng độ canxi huyết thanh và sự biểu hiện thụ thể 16. (Xem “Tổng quan về rối loạn khoáng và xương trong bệnh thận mạn (CKD-MBD)”.)

Các biến thể bất hoạt di truyền trong gen CASR gây ra FHH và cũng được tìm thấy ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân cường tuyến cận giáp gia đình đơn độc (FIHP) (xem ‘Cường tuyến cận giáp gia đình’ bên dưới). Những biến thể này làm cho thụ thể (vốn được biểu hiện tại tuyến cận giáp, thận và các mô khác) trở nên kém nhạy cảm với canxi 17, gây ra sự dịch chuyển sang phải của đường cong canxi-PTH 18 và làm tăng tái hấp thu canxi tại ống thận. Việc phân biệt rối loạn cảm nhận canxi mang tính gia đình này với cường tuyến cận giáp nguyên phát điển hình là rất quan trọng, bởi vì phẫu thuật tuyến cận giáp thường không mang lại lợi ích trong trường hợp đầu tiên. (Xem “Các rối loạn của thụ thể nhạy cảm với canxi: Tăng canxi máu giảm niệu gia đình và hạ canxi máu trội trên nhiễm sắc thể thường” và “Cường tuyến cận giáp nguyên phát: Chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và đánh giá”.)

TỈ LỆ MẮC BỆNH

Nhiều năm trước, bệnh cảnh lâm sàng của cường tuyến cận giáp thường là bệnh lý thận hoặc xương có triệu chứng kèm theo tình trạng tăng canxi máu mức độ trung bình hoặc nặng. Tuy nhiên, tại những khu vực thường xuyên thực hiện tầm soát sinh hóa, tăng canxi máu không triệu chứng hiện nay là biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất của cường tuyến cận giáp nguyên phát 19. (Xem “Cường tuyến cận giáp nguyên phát: Biểu hiện lâm sàng”.)

Việc định lượng canxi huyết thanh thường quy nhờ vào sự phổ biến của các xét nghiệm sinh hóa đa kênh ban đầu đã dẫn đến sự gia tăng rõ rệt tỉ lệ mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát. Lấy ví dụ tại quần thể dân cư được phục vụ bởi Mayo Clinic, tỉ lệ mắc hàng năm đã tăng từ 16 trên 100.000 người-năm trước năm 1974 (giai đoạn tiền tầm soát) lên đỉnh điểm là 112 trên 100.000 người-năm vài năm sau đó, rồi giảm dần khi chỉ số canxi bị loại bỏ khỏi bảng xét nghiệm hóa học tự động 20. Tỉ lệ này đạt đỉnh lần thứ hai trong giai đoạn từ năm 1998 đến 2007 (86 trên 100.000 người-năm), được cho là do sự gia tăng nhu cầu đo mật độ xương và tầm soát loãng xương 21. Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát ước tính trong giai đoạn 1998–2010 là khoảng 50 trên 100.000 người-năm 21,22.

Cường tuyến cận giáp nguyên phát có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, nhưng phần lớn các trường hợp xuất hiện ở bệnh nhân trên 50 đến 65 tuổi 21-23. Phụ nữ mắc bệnh nhiều gấp đôi nam giới, có lẽ vì tình trạng tăng hủy xương sau mãn kinh đã làm bộc lộ sự hoạt động quá mức của tuyến cận giáp. Trong một nghiên cứu, tỉ lệ mắc cường tuyến cận giáp cao nhất ở người da đen, tiếp theo là người da trắng, người châu Á, người gốc Tây Ban Nha và các nhóm khác 22.

NGUYÊN NHÂN

Ở một số ít bệnh nhân, có thể xác định được nguyên nhân gây cường tuyến cận giáp nguyên phát, chẳng hạn như do xạ trị hoặc do các bất thường di truyền hiếm gặp trong hội chứng đa u tuyến nội tiết (MEN).

Tiếp xúc với bức xạ

Một số bệnh nhân có tiền sử xạ trị vùng đầu và cổ, trung bình từ 20 đến 40 năm trước khi phát triển bệnh cường tuyến cận giáp 24-27. Ví dụ, trong một nhóm công nhân tham gia dọn dẹp tại nhà máy điện hạt nhân Chernobyl vào năm 1986, cường tuyến cận giáp nguyên phát sau đó đã xuất hiện ở 15 trên 61 công nhân (tỉ số chênh so với tỉ lệ lưu hành ở dân số không tiếp xúc là 63,4; khoảng tin cậy 95% từ 35,7 đến 112,5) 27. Liều bức xạ toàn thân trung bình dao động từ 0,3 đến 8,7 Gy.

Cường tuyến cận giáp cũng được báo cáo ở những bệnh nhân từng điều trị bức xạ cho các bệnh lý lành tính. Liều bức xạ thường dùng cho các tình trạng lành tính cách đây vài thập kỷ khá thấp; liều trung bình trong một nghiên cứu là 0,58 Gy 28. Tuy nhiên, trong nghiên cứu theo dõi 2555 bệnh nhân lên đến 50 năm này, ngay cả liều thấp khoảng 0,5 Gy trước 16 tuổi cũng có liên quan đến nguy cơ nhỏ mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát. Nguy cơ tương đối (RR) gia tăng phụ thuộc vào liều lượng, đạt khoảng 5 đến 10 ở mức 1 Gy, bất kể bức xạ đến từ tia X bên ngoài 28 hay từ bom nguyên tử 29. Mặc dù vậy, xác suất mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát ở mức độ phơi nhiễm này vẫn khá thấp, dưới 1% sau 35 năm và đạt gần 5% sau 50 năm theo dõi 28.

Một nghiên cứu đã so sánh bệnh cảnh lâm sàng và diễn tiến của cường tuyến cận giáp ở nhóm bệnh nhân có tiếp xúc bức xạ (49 bệnh nhân) và nhóm không tiếp xúc (389 bệnh nhân) 30. Không có sự khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng liên quan đến biểu hiện, bệnh học hoặc tỉ lệ tái phát trong suốt sáu năm theo dõi. Tuy nhiên, các bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc bức xạ lại có nhiều u tuyến giáp đồng thời hơn, điều này có thể gây khó khăn cho việc quản lý điều trị 31. (Xem “Bệnh lý tuyến giáp do bức xạ”.)

Tiền sử tiếp xúc với bức xạ dường như không làm tăng nguy cơ mắc bệnh đa tuyến cận giáp 30,32,33, cũng như không loại trừ khả năng thực hiện phương pháp phẫu thuật xâm lấn tối thiểu, đặc biệt là đối với những bệnh nhân cường tuyến cận giáp có bằng chứng bệnh lý một tuyến và không có nhân giáp kèm theo 34. (Xem “Phẫu thuật thăm dò tuyến cận giáp trong cường tuyến cận giáp nguyên phát”.)

Điều trị bằng đồng vị phóng xạ iod (RAI)

Cũng có những báo cáo ca bệnh và loạt ca bệnh gợi ý mối liên quan giữa liệu pháp đồng vị phóng xạ iod (RAI) (để điều trị bệnh lý tuyến giáp lành tính hoặc ác tính) và sự phát triển sau đó của cường tuyến cận giáp nguyên phát 35. Tuy nhiên, tỉ lệ mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát không tăng lên trong một nghiên cứu tiến cứu trên 125 bệnh nhân được điều trị bằng RAI cho tình trạng nhiễm độc giáp 36. (Xem “Đồng vị phóng xạ iod trong điều trị cường giáp Graves” và “Ung thư tuyến giáp biệt hóa: Điều trị bằng đồng vị phóng xạ iod”.)

Hóa chất môi trường

Các hóa chất môi trường như polychlorinated biphenyls (PCBs) được biết đến là những chất gây rối loạn nội tiết và đã được tìm thấy trong mô tuyến cận giáp của những người mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát và thứ phát 37. Vai trò nguyên nhân của các hóa chất này trong sự phát triển của cường tuyến cận giáp vẫn chưa được thiết lập. Các tác động toàn thân của hóa chất gây rối loạn nội tiết sẽ được trình bày ở một bài viết riêng. (Xem “Các hóa chất gây rối loạn nội tiết”.)

Lượng canxi tiêu thụ

Vì hormone tuyến cận giáp (PTH) được bài tiết gần như ngay lập tức để đáp ứng với sự sụt giảm rất nhỏ nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh, nên người ta đặt giả thuyết rằng việc tiêu thụ canxi thấp mãn tính có thể làm tăng nguy cơ phát triển cường tuyến cận giáp nguyên phát thông qua việc kích thích tuyến cận giáp kéo dài. Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu theo dõi hơn 58.000 nữ điều dưỡng trong 22 năm, có 277 phụ nữ được chẩn đoán mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát 38. Nguy cơ mắc bệnh có mối tương quan tỉ lệ nghịch với lượng canxi tiêu thụ (RR 0,56; khoảng tin cậy 95% từ 0,37 đến 0,86 đối với phụ nữ ở nhóm tiêu thụ canxi cao nhất so với nhóm thấp nhất). Sự sụt giảm nguy cơ này vẫn có ý nghĩa thống kê sau khi điều chỉnh theo các yếu tố: tuổi, lượng vitamin D tiêu thụ, chỉ số khối cơ thể (BMI) và chủng tộc. Lượng canxi tổng cộng trung vị (từ chế độ ăn cộng với thực phẩm bổ sung) ở các nhóm từ thấp nhất đến cao nhất dao động từ 522 đến 1794 mg mỗi ngày. Những hạn chế của nghiên cứu bao gồm khả năng không chính xác trong việc báo cáo lượng canxi tiêu thụ và trong việc xác định chẩn đoán cường tuyến cận giáp nguyên phát. Cần có thêm các nghiên cứu khác để làm rõ vấn đề này.

Khiếm khuyết di truyền hoặc nhiễm sắc thể

Các tế bào trong mô tuyến cận giáp bất thường cấu thành nên các u tuyến đơn độc hoặc ung thư thường là đơn dòng. Nguyên nhân di truyền gây cường tuyến cận giáp nguyên phát có thể được xác định ở khoảng 10% số bệnh nhân mắc bệnh này 19.

Những bất thường trong các gen kiểm soát sự phát triển then chốt (ví dụ: tiền ung thư hoặc gen ức chế khối u) là cơ sở cho sự phát triển của các khối u tuyến cận giáp này. Các bất thường bao gồm các biến thể tăng chức năng (gain-of-function) trong các gen như cyclin D1/PRAD1 đối với các khối u tản phát và RET đối với các khối u gia đình, hoặc các biến thể mất chức năng (loss-of-function) trong các gen như MEN1 hoặc CDC73 (tên gọi cũ là HRPT2) đối với cả khối u tản phát và khối u gia đình 39-42.

Gen cyclin D1/PRAD1

Hiện tượng đảo đoạn quanh tâm (pericentric inversion) trên nhiễm sắc thể số 11 dẫn đến sự tái định vị của tiền ung thư (proto-oncogene) PRAD1 (parathyroid adenoma 1), đặt nó cạnh các trình tự promoter của gen PTH (vốn cũng nằm trên nhiễm sắc thể số 11) 43-45. PRAD1 (CCND1) mã hóa cyclin D1, một thành phần điều hòa chính của chu kỳ tế bào. Một yếu tố tăng cường (enhancer) đặc hiệu mô từ vùng gen 5′-PTH dẫn đến sự biểu hiện quá mức cyclin D1. Thông qua cơ chế này và các cơ chế thúc đẩy khác, từ 20 đến 40% các u tuyến cận giáp tản phát có sự biểu hiện quá mức cyclin D1 44-47.

Sự tăng sinh tế bào cận giáp trong cường tuyến cận giáp nguyên phát từng được giả thuyết là hậu quả của một khiếm khuyết nguyên phát trong việc kiểm soát bài tiết PTH bởi canxi. Tuy nhiên, các mô hình chuột chuyển gen có biểu hiện cyclin D1 quá mức ở tuyến cận giáp cho thấy cả hiện tượng tăng sinh tế bào cận giáp quá mức lẫn sự kiểm soát bài tiết PTH bất thường, gợi ý rằng khiếm khuyết tăng sinh không chỉ đơn thuần là hậu quả hạ nguồn của mối quan hệ bất thường giữa PTH và canxi 48. Trong mô hình này, sự tăng sinh quá mức diễn ra trước khi có những thay đổi trong bài tiết PTH, cho thấy các khiếm khuyết sinh khối u/tăng sinh nguyên phát dẫn đến sự rối loạn điều hòa thứ phát của điểm thiết lập (set-point) chứ không phải ngược lại 49.

Gen MEN1

MEN1 là một gen ức chế khối u điển hình, góp phần tạo lợi thế chọn lọc tế bào thông qua cơ chế bất hoạt hai alen (biallelic inactivation) 50. Gen MEN1 được xác định bằng phương pháp nhân bản định vị (positional cloning) là nguồn chính gây ra các biến thể dòng mầm (germline variants) tiền phát trong hội chứng MEN1 gia đình (xem “Đa u tuyến nội tiết loại 1: Di truyền học”). Gen này cũng đóng góp đáng kể vào các u tuyến cận giáp tản phát không mang tính gia đình thông qua các biến thể mắc phải/biến thể soma.

Một báo cáo về các khối u tuyến cận giáp tản phát đã tìm thấy biến thể bất hoạt soma trong gen MEN1 ở 4 trên 24 cá thể (chiếm 16%) có khối u tản phát thực sự, và tất cả các khối u mang biến thể này đều không biểu hiện alen kiểu hoang dại (wild-type allele) 51. Trong hai nghiên cứu khác, tỉ lệ tương ứng dao động từ 12 đến 13% 52,53. Cơ chế mà sản phẩm của gen MEN1, một protein gọi là menin, hoạt động bình thường như thế nào và vai trò của nó trong quá trình sinh khối u vẫn đang là lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

CDKN1B và các gen CDKI khác

CDKN1B mã hóa chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin p27 (CDKI), và các biến thể cả ở dạng soma lẫn dòng mầm trong gen này cũng như các gen CDKI khác đều xuất hiện với tần suất thấp trong các u tuyến cận giáp tản phát 54,55. Những gen này không chỉ liên quan đến con đường kiểm soát chu kỳ tế bào vốn bao gồm cả cyclin D1 (một tiền ung thư tuyến cận giáp đã được xác lập), mà biến thể CDKN1B còn gây ra cường tuyến cận giáp trong mô hình động vật 56, và các biến thể CDKI cũng được tìm thấy ở một số ít bệnh nhân có biểu hiện cường tuyến cận giáp giống MEN1 56,57. Quan trọng hơn, các phát hiện về CDKI gợi ý rằng các biến thể di truyền có độ thâm nhập thấp (low-penetrance), không đủ mạnh để gây ra cụm gia đình rõ ràng, vẫn có thể là yếu tố tiền đề cho các biểu hiện tản phát, điển hình của u tuyến cận giáp đơn độc.

Gen CDC73/HRPT2

Các biến thể bất hoạt dòng mầm CDC73 (HRPT2) đã được mô tả trong một dạng cường tuyến cận giáp gia đình, gọi là hội chứng cường tuyến cận giáp-u hàm (HPT-JT), vốn liên quan đến nguy cơ tăng cao mắc ung thư tuyến cận giáp 58. Ngoài ra, cả biến thể soma và dòng mầm trong gen này đều được báo cáo ở những bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến cận giáp tản phát. Sự hiện diện của các biến thể dòng mầm ở một số cá nhân này cho thấy họ có thể mắc hội chứng HPT-JT hoặc một biến thể kiểu hình liên quan 39,59. Các biến thể CDC73 thường không phải là đặc trưng của các u tuyến cận giáp tản phát biểu hiện điển hình 60 nhưng tất nhiên có thể xuất hiện trong các u tuyến liên quan đến hội chứng HPT-JT. (Xem “Ung thư biểu mô tuyến cận giáp”.)

Gen ZFX

ZFX mã hóa một protein ngón tay kẽm gắn kết DNA 61, được phát hiện có các biến thể soma tái phát trong một nhóm nhỏ u tuyến cận giáp. Tính đơn dòng và đặc hiệu của các biến thể được quan sát, tất cả đều nằm ở miền ngón tay kẽm thứ 13 và cũng là miền cuối cùng, cho thấy mạnh mẽ rằng chúng hoạt động như những yếu tố thúc đẩy gây ung thư (oncogenic drivers) ưu thế. Ý nghĩa gây bệnh của phát hiện này được củng cố bởi việc tìm thấy các biến thể dòng mầm ZFX, bao gồm cả một số biến thể giống hệt với các biến thể soma đã xác định trước đó, ở các cá thể và gia đình mắc hội chứng phát triển thần kinh liên quan đến nhiều biểu hiện, bao gồm cả cường tuyến cận giáp nguyên phát 62.

Gen RET

Các biến thể đặc hiệu khối u tương tự như trong MEN2A hoặc 2B (tức là các biến thể tăng chức năng RET) hiếm khi, hoặc gần như không bao giờ, được tìm thấy trong cường tuyến cận giáp nguyên phát tản phát. Ví dụ, không có biến thể gây bệnh nào được biết đến xuất hiện trong 34 u tuyến tản phát trong một báo cáo 63,64. (Xem “Phân loại và di truyền học đa u tuyến nội tiết loại 2”.)

Gen thụ thể vitamin D

Gen thụ thể vitamin D (VDR) là một ứng cử viên tự nhiên cho quá trình bất hoạt trong u tuyến cận giáp, do tác dụng đã được khẳng định của 1,25-dihydroxyvitamin D trong việc ức chế sự tăng sinh tế bào tuyến cận giáp trong nuôi cấy. Mặc dù các biến thể bất hoạt của gen VDR dường như không đóng vai trò chủ đạo trong quá trình sinh khối u tuyến cận giáp 65, tình trạng thiếu hụt vitamin D có thể làm thay đổi sự biểu hiện kiểu hình của các khối u tuyến cận giáp 66.

Các gen ứng cử viên khác

Một vài gen đã được báo cáo là hiếm khi chứa các biến thể soma trong u tuyến cận giáp tản phát; chúng vẫn chưa được chứng minh là thúc đẩy cường tuyến cận giáp trong các hệ thống thí nghiệm/mô hình. Các gen này bao gồm: CTNNB1 (b-catenin) trong con đường tín hiệu Wnt, vốn có liên quan đến sự phát triển của một số khối u bao gồm ung thư vú, tuyến tiền liệt, đại tràng, tụy, dạ dày, tuyến thượng thận và gan 67-72; EZH2, một histone methyltransferase liên quan đến các u lympho ác tính 73; và POT1 74.

Biểu hiện gen PTH lạc chỗ

Đã có một vài báo cáo về trường hợp sản xuất hormone tuyến cận giáp (PTH) lạc chỗ bởi các khối u ác tính không phải tuyến cận giáp; sự biểu hiện gen PTH của tế bào khối u và việc sản xuất PTH tại khối u đã được chứng minh trực tiếp trong rất ít trường hợp 75,76.

CÁC BỆNH LÝ LIÊN QUAN ĐẾN CƯỜNG TUYẾN CẬN GIÁP NGUYÊN PHÁT

Cường tuyến cận giáp gia đình

Các dạng cường tuyến cận giáp di truyền chiếm khoảng 10% các trường hợp 19,77, và cơ sở di truyền của các phân nhóm chính đã được xác định rõ ràng 58,77. Cường tuyến cận giáp gia đình xuất hiện trong các bệnh lý sau:

Bổ sung cho phát hiện trước đây về các biến thể soma đặc hiệu cao trong gen ZFX ở u tuyến cận giáp tản phát 61, các biến thể dòng mầm ZFX đã được xác định trong một hội chứng liên kết nhiễm sắc thể X bao gồm chậm phát triển thần kinh, dị dạng khuôn mặt và các bất thường bẩm sinh khác 62. Một nhóm các cá thể bị ảnh hưởng, và thậm chí cả những người họ hàng mang gen nhưng không có triệu chứng, đã biểu hiện cường tuyến cận giáp nguyên phát. Sự hiếm gặp và tính đặc hiệu cao của các biến thể ZFX liên quan đến cường tuyến cận giáp (cả dạng soma và dòng mầm) củng cố mạnh mẽ tính gây bệnh của chúng và cho thấy giá trị của việc xét nghiệm di truyền gen ZFX trong các bối cảnh lâm sàng phù hợp.

Thuật ngữ MEN5 đã được đề xuất cho các gia đình/bệnh nhân mang biến thể di truyền MAX và u tủy thượng thận/u cận hạch, cùng với các khối u nội tiết khác, chủ yếu là u tuyến yên 79; cường tuyến cận giáp nguyên phát đã được báo cáo ở một nhóm nhỏ các trường hợp này, và số trường hợp có u tuyến cận giáp được xác nhận qua phẫu thuật thậm chí còn ít hơn. Với bằng chứng hiện có, chúng tôi cho rằng còn quá sớm để coi “MEN5” là một hội chứng cường tuyến cận giáp gia đình, nhưng vấn đề này chắc chắn cần được nghiên cứu thêm.

FIHP rất hiếm gặp và trong hầu hết các trường hợp, cơ sở di truyền của nó dường như khác biệt so với MEN1, MEN2, FHH hoặc HPT-JT 58,77,80,81. Tuy nhiên, một số ít gia đình có biểu hiện cường tuyến cận giáp đơn độc có các biến thể tiền phát trong gen MEN1, thụ thể nhạy cảm canxi (CASR), hoặc HRPT2 (CDC73), hoặc có thể có bằng chứng của các chẩn đoán hội chứng khác 81. Trong nghiên cứu sau đó, 5 trên 36 gia đình có biến thể bất hoạt của gen CASR và các đặc điểm tương tự FHH, và 3 gia đình mắc hội chứng HPT-JT. Không gia đình nào mắc hội chứng MEN1. Một số biến thể sai nghĩa (missense) dòng mầm của gen yếu tố phiên mã tuyến cận giáp GCM2 thể hiện hoạt tính phiên mã tăng cường trong ống nghiệm (in vitro) và có liên quan đến cả FIHP và cường tuyến cận giáp nguyên phát tản phát 82,83. Các biến thể này có tần suất cao hơn ở bệnh nhân cường tuyến cận giáp so với dân số chung. Tuy nhiên, độ thâm nhập (penetrance) của các biến thể chính dường như thấp 83,84. Ý nghĩa lâm sàng của việc phát hiện các biến thể này (ở các gia đình FIHP hoặc trong dân số chung) cần được nghiên cứu thêm, vì các biến thể chính này có tần suất alen trong quần thể tương đối cao so với các alen gây bệnh mạnh như biến thể CDC73 hoặc MEN1 19,84. Hơn nữa, biến thể phổ biến nhất không gây cường tuyến cận giáp khi kiểm tra trên cơ thể sống (in vivo) 85. Các biến thể GCM2 như vậy cũng được giả thuyết là góp phần làm tăng nguy cơ mắc các kiểu hình cường tuyến cận giáp trầm trọng hoặc hung hãn, bao gồm bệnh đa tuyến hoặc thậm chí ung thư biểu mô tuyến cận giáp 86,87; tuy nhiên, sai lệch chọn lựa có thể gây nhiễu các quan sát này và cần được điều tra thêm 19.

Bệnh nhân khởi phát cường tuyến cận giáp nguyên phát tản phát ở độ tuổi trẻ hơn có thể đối mặt với nguy cơ cao mắc dạng gia đình. Trong một nghiên cứu trên 86 bệnh nhân (tuổi dưới 45) mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát không có biểu hiện hội chứng lâm sàng, kết quả xét nghiệm di truyền cho thấy biến thể dòng mầm trong các gen nhạy cảm ở 8 (9,3%) đối tượng: 4 trường hợp có biến thể MEN1, 3 trường hợp có CASR và 1 trường hợp có HRPT2 88.

Việc quản lý bệnh nhân cường tuyến cận giáp gia đình khác với cường tuyến cận giáp tản phát do sự thay đổi trong các biểu hiện lâm sàng, bao gồm 58,77:

  • Độ thâm nhập của gen.
  • Sự chậm trễ trong khởi phát triệu chứng.
  • Mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng canxi máu.
  • Xu hướng tiến triển thành ung thư tuyến cận giáp (hội chứng HPT-JT).
  • Tính khả thi và độ chính xác trong đánh giá tình trạng mang gen.
  • Tỉ lệ tái phát cao sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến cận giáp.

Trong một loạt 16 bệnh nhân mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát gia đình, gần một nửa có tình trạng tăng canxi máu nặng (trên 3,8 mmol/L), một phần ba xuất hiện trong cơn khủng hoảng tuyến cận giáp và 75% có nhiều tuyến cận giáp bất thường 89.

Xét nghiệm DNA có thể đóng vai trò trong chẩn đoán hoặc quản lý các hội chứng cường tuyến cận giáp gia đình, nhưng các vấn đề này rất phức tạp và cần được xem xét trên từng cá nhân 58. Xét nghiệm di truyền RET là bắt buộc trong MEN2 để ngăn ngừa ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy di căn, và khuyến cáo theo dõi định kỳ bao gồm kiểm tra sinh hóa và chẩn đoán hình ảnh đối với các khối u liên quan trong hội chứng MEN1, MEN2 và HPT-JT. Phẫu thuật cắt bỏ tuyến cận giáp bán phần, đôi khi kết hợp ghép tự thân và lưu trữ lạnh, được khuyến cáo trong MEN1 và MEN2. Vai trò của xét nghiệm di truyền CDC73/HRPT2, giám sát sinh hóa và quản lý phẫu thuật liên quan đến hội chứng HPT-JT được thảo luận riêng biệt. (Xem “Ung thư biểu mô tuyến cận giáp”.)

Vai trò của xét nghiệm di truyền trong đánh giá chẩn đoán cường tuyến cận giáp nguyên phát được xem xét ở một bài viết khác. (Xem “Cường tuyến cận giáp nguyên phát: Chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và đánh giá”, mục ‘Vai trò của xét nghiệm di truyền’.)

Điều trị bằng Thiazide

Thuốc lợi tiểu Thiazide làm giảm bài tiết canxi qua nước tiểu, do đó có thể gây ra tình trạng tăng canxi máu nhẹ thoáng qua (lên đến 2,9 mmol/L) (xem “Nguyên nhân gây tăng canxi máu”). Ngoài ra, liệu pháp Thiazide có thể làm bộc lộ tình trạng cường tuyến cận giáp nguyên phát tiềm ẩn. Cường tuyến cận giáp nguyên phát có khả năng cao hơn khi tình trạng tăng canxi máu vẫn tồn tại sau khi ngưng thuốc hoặc khi giá trị canxi huyết thanh ban đầu vượt quá 3 mmol/L 90.

Trong một nghiên cứu dựa trên quần thể cư dân tại Quận Olmsted, Minnesota, tỉ lệ mắc tăng canxi máu liên quan đến Thiazide được điều chỉnh theo tuổi và giới tính là 12,2 trên 100.000 người-năm (khoảng tin cậy 95% từ 10,6 đến 13,8) 91. Tình trạng tăng canxi máu được xác định (chủ yếu ở nữ giới, chiếm 86,4%) trung bình 5,2 năm sau khi bắt đầu sử dụng Thiazide, và tồn tại ở 71% bệnh nhân sau khi ngưng thuốc. Trong số tất cả các bệnh nhân bị tăng canxi máu liên quan đến Thiazide, 24% sau đó được chẩn đoán mắc cường tuyến cận giáp nguyên phát. Mức canxi huyết thanh tối đa trung bình ở những bệnh nhân này là 2,71 mmol/L. Các bệnh nhân được chẩn đoán mắc cường tuyến cận giáp có mức canxi huyết thanh trung bình cao hơn (2,72 so với 2,67 mmol/L trong tổng số nhóm nghiên cứu). Tỉ lệ bệnh nhân có canxi huyết thanh >2,75 mmol/L ở nhóm được chẩn đoán xác định cường tuyến cận giáp nguyên phát cao hơn so với nhóm không có chẩn đoán này (26% so với 10%). Tình trạng tăng canxi máu nghiêm trọng hiếm khi xảy ra.

Mặc dù chiến lược quản lý tối ưu ở những bệnh nhân cường tuyến cận giáp nguyên phát do Thiazide vẫn chưa rõ ràng, nhưng đối với những bệnh nhân không có triệu chứng với bằng chứng sinh hóa rõ ràng về cường tuyến cận giáp sau khi ngưng Thiazide vài tuần, cách xử trí tốt nhất là quản lý như những bệnh nhân cường tuyến cận giáp nguyên phát không triệu chứng không liên quan đến Thiazide 92,93. (Xem “Cường tuyến cận giáp nguyên phát: Chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và đánh giá”.)

Liệu pháp Lithium

Lithium làm tăng nồng độ canxi toàn phần, canxi ion hóa và hormone tuyến cận giáp (PTH) trong huyết thanh chỉ sau vài tuần sử dụng, tuy nhiên các chỉ số này vẫn nằm trong giới hạn bình thường ở đa số người bệnh 94-96. Dẫu vậy, ngay cả khi không xuất hiện tăng canxi máu, lithium vẫn có thể gây ra khiếm khuyết kéo dài trong cơ chế điều hòa canxi-PTH; các bệnh nhân có nồng độ canxi máu bình thường vẫn có thể ghi nhận nồng độ PTH huyết thanh tăng nhẹ và tăng thể tích trung bình của tuyến cận giáp 97.

Mặc dù các ước tính có sự dao động lớn, khoảng 10 đến 30 phần trăm bệnh nhân sử dụng lithium phát triển tình trạng tăng canxi máu và giảm canxi niệu, một tỷ lệ nhỏ hơn có nồng độ PTH huyết thanh cao 94,98-100 (xem “Etiology of hypercalcemia”). Trong một nghiên cứu bệnh-chứng hồi cứu trên các cá nhân tại Thụy Điển (313 bệnh nhân rối loạn lưỡng cực có sử dụng và 137 bệnh nhân không sử dụng lithium, cùng 102 đối tượng đối chứng được chọn ngẫu nhiên), tỷ lệ tăng canxi máu cao hơn ở những bệnh nhân rối loạn lưỡng cực đang dùng lithium (26% so với 1,4% ở nhóm không dùng lithium và 2,9% ở nhóm đối chứng) 99.

Lithium cũng làm tăng nồng độ magie trong huyết thanh đồng thời làm giảm nồng độ canxi và magie niệu, những dấu hiệu gợi nhớ đến hội chứng tăng canxi máu giảm canxi niệu lành tính gia đình, một hội chứng gây ra bởi các biến thể bất hoạt gen CASR 94,101. Lithium làm giảm độ nhạy của tuyến cận giáp với canxi, làm dịch chuyển điểm cài đặt (set-point) của đường cong canxi-PTH sang phải 102-104.

Trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân sử dụng lithium, giá trị điểm cài đặt của nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh là 1,26 mmol/L, so với 1,21 mmol/L ở người bình thường 103. Người ta cho rằng lithium tác động vào con đường phía sau chính thụ thể CaSR 105,106, mặc dù cơ chế chính xác mà lithium gây cản trở quá trình truyền tín hiệu của CaSR vẫn chưa được biết rõ 102,103. (Xem “Disorders of the calcium-sensing receptor: Familial hypocalciuric hypercalcemia and autosomal dominant hypocalcemia”.)

Mặc dù việc thay đổi khả năng cảm nhận canxi thường được dự đoán sẽ dẫn đến tình trạng tăng sản bốn tuyến ở bệnh nhân cường tuyến cận giáp do lithium, thực tế ghi nhận số lượng các trường hợp u tuyến (adenoma) bằng hoặc lớn hơn so với các trường hợp tăng sản 99,107-110. Thời gian điều trị lithium trung bình ở bệnh nhân có u tuyến là hai năm, trong khi con số này là 12 năm ở những người bị tăng sản bốn tuyến. Có khả năng lithium làm bộc lộ các u tuyến ở những bệnh nhân vốn đã có tổn thương tuyến cận giáp từ trước trong vòng vài năm bắt đầu điều trị, hoặc gây tăng sản tuyến cận giáp khi sử dụng lâu dài hơn 107.

Nếu có thể ngừng sử dụng lithium mà không làm trầm trọng thêm tình trạng tâm thần, tình trạng tăng canxi máu có thể tự phục hồi. Việc bình thường hóa nồng độ canxi huyết thanh có khả năng xảy ra cao hơn từ một đến bốn tuần sau khi ngừng lithium ở những bệnh nhân có thời gian sử dụng thuốc tương đối ngắn (dưới vài năm) 94. Khả năng này thấp hơn ở những bệnh nhân đã sử dụng lithium trên 10 năm 107. Ở một số bệnh nhân, nồng độ canxi huyết thanh có thể không giảm cho đến một đến bốn tháng sau khi ngừng thuốc 111. Các yếu tố dự báo khả năng bình thường hóa canxi khác bao gồm bệnh lý tuyến cận giáp nền tảng, khối lượng tuyến và việc sử dụng các thuốc khác có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa canxi, chẳng hạn như thuốc lợi tiểu thiazide.

Ảnh hưởng của tình trạng cường tuyến cận giáp nhẹ do lithium đối với hệ xương vẫn chưa rõ ràng. Hai nghiên cứu dọc trên tổng số 21 bệnh nhân gợi ý về sự mất khoáng xương đáng kể ở cẳng tay sau một thời gian ngắn (ba đến sáu tháng) điều trị bằng lithium 112,113. Tuy nhiên, những phát hiện này không được xác nhận trong một nghiên cứu cắt ngang về mật độ khoáng xương tại cột sống và khớp háng trên 25 bệnh nhân sử dụng lithium và 25 bệnh nhân đối chứng 114.

Xét đến sự không chắc chắn về tác động của lithium đối với xương, chúng tôi khuyến cáo nên đo định kỳ mật độ khoáng xương cẳng tay ở bệnh nhân trẻ tuổi (<45 tuổi) và đo mật độ khoáng xương cột sống và khớp háng ở bệnh nhân lớn tuổi có tình trạng tăng canxi máu dai dẳng. (Xem “Clinical manifestations, diagnosis, and evaluation of osteoporosis in postmenopausal women”.)

CÁC TỔN THƯƠNG BỆNH LÝ TRONG CƯỜNG TUYẾN CẬN GIÁP NGUYÊN PHÁT

Các dạng tổn thương bệnh lý sau đây thường được ghi nhận trong bệnh cảnh cường tuyến cận giáp 115.

U tuyến (Adenoma)

U tuyến đơn độc chiếm từ 80 đến 90 phần trăm các trường hợp cường tuyến cận giáp nguyên phát 116-118. Hầu hết các u tuyến được cấu tạo bởi các tế bào chính (chief cells) của tuyến cận giáp. Chúng thường có vỏ bao, và 50 phần trăm trường hợp được bao quanh bởi một viền mô tuyến cận giáp bình thường. Tuy nhiên, một số u tuyến lại bao gồm các tế bào ưa oxy (oxyphil cells). Các loại u tuyến này thường có kích thước lớn hơn so với u tuyến tế bào chính.

Các u tuyến tiết hormone tuyến cận giáp (PTH) đôi khi nằm trong tuyến ức. Khác với mô tuyến ức bình thường ở người không biểu hiện gen PTH hay GCM2, các khối u này lại biểu hiện gen đặc hiệu của tuyến cận giáp là GCM2 119. Quan sát này gợi ý rằng các khối u này có nguồn gốc từ những tế bào tuyến cận giáp đã di cư trong quá trình phát triển phôi thai.

Tăng sản đa tuyến (Multiglandular hyperplasia)

Trong một tổng quan hệ thống gồm 215 nghiên cứu trên 20.225 bệnh nhân, tình trạng tăng sản nhiều tuyến (từ ba tuyến trở lên) chiếm khoảng 6 phần trăm các trường hợp cường tuyến cận giáp nguyên phát, và u tuyến kép (double adenomas) chiếm khoảng 4 phần trăm 117. Các nghiên cứu nhỏ hơn sau đó đã báo cáo sự biến thiên lớn hơn về tỷ lệ mắc bệnh đa tuyến (từ hai tuyến trở lên), dao động từ 10 đến 20 phần trăm 120-122. Các tuyến này thường được cấu tạo bởi các tế bào chính. Tăng sản tế bào sáng (clear cell hyperplasia) rất hiếm gặp và đây là dạng duy nhất mà các tuyến cận giáp phía trên có kích thước lớn hơn các tuyến phía dưới. Theo phân loại năm 2022 của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về các khối u tuyến cận giáp 123, thuật ngữ “bệnh lý tuyến cận giáp đa tuyến” (multiglandular parathyroid disease) được ưu tiên sử dụng thay cho “tăng sản” để phản ánh phát hiện về sự tăng sinh đơn dòng tại nhiều tuyến cận giáp trong một số trường hợp.

Ung thư tuyến cận giáp (Carcinoma)

Ung thư biểu mô tuyến cận giáp chiếm không quá 1 đến 2 phần trăm các trường hợp cường tuyến cận giáp nguyên phát 117,118,124. Để chẩn đoán ung thư biểu mô, cần phải có ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau: xâm lấn tại chỗ/xâm lấn ngoài vỏ bao vào các cấu trúc lân cận (mặc dù tiêu chuẩn của WHO bao gồm cả xâm lấn mạch máu ngay cả khi nằm trong tuyến hoặc vỏ bao), xâm lấn thần kinh hoặc bạch huyết, hoặc di căn xa 123. Mặc dù không đủ để chẩn đoán xác định, các thay đổi mô bệnh học đặc trưng của ung thư biểu mô tuyến cận giáp bao gồm các dải xơ (fibrous trabeculae), hình ảnh phân bào và xâm lấn vỏ bao. (Xem “Parathyroid carcinoma”.)

Các khối u tuyến cận giáp có những đặc điểm này nhưng không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn nghiêm ngặt về tính ác tính được gọi là u tuyến cận giáp không điển hình hoặc khối u tuyến cận giáp không điển hình.

TÓM TẮT

Cân bằng nội môi hormone tuyến cận giáp và canxi – Nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh bình thường được duy trì trong một phạm vi rất hẹp nhờ hệ thống cân bằng nội môi canxi-hormone tuyến cận giáp (PTH) được điều hòa chặt chẽ. PTH được tiết ra gần như tức thì để đáp ứng với những thay đổi rất nhỏ của nồng độ canxi ion hóa trong huyết thanh, thông qua sự cảm nhận của thụ thể nhạy cảm với canxi (CaSR). Cường tuyến cận giáp nguyên phát đặc trưng bởi sự rối loạn điều hòa bài tiết PTH bởi canxi. (Xem ‘Parathyroid hormone and calcium homeostasis’ phía trên.)

Nguyên nhân – Chỉ một số ít trường hợp bệnh nhân có thể xác định được nguyên nhân gây cường tuyến cận giáp nguyên phát, chẳng hạn như do xạ trị hoặc các bất thường di truyền gia đình hiếm gặp. (Xem ‘Etiology’ phía trên.)

Những bất thường trong các gen kiểm soát tăng trưởng quan trọng (như các tiền gen ung thư hoặc gen ức chế khối u) là cơ sở cho sự phát triển của các khối u tuyến cận giáp, có thể xảy ra lẻ tẻ hoặc theo kiểu di truyền gia đình. Các bất thường di truyền tiềm ẩn bao gồm những thay đổi làm tăng chức năng của các gen như cyclin D1/PRAD1 đối với các khối u lẻ tẻ và RET đối với các khối u di truyền gia đình, hoặc các biến thể làm mất chức năng của các gen như MEN1 hoặc CDC73 đối với cả khối u lẻ tẻ và gia đình. (Xem ‘Genetic or chromosomal defects’ phía trên.)

Các tổn thương bệnh lý trong cường tuyến cận giáp nguyên phát – U tuyến đơn độc chiếm khoảng 80 đến 90 phần trăm các trường hợp cường tuyến cận giáp nguyên phát. Bệnh lý đa tuyến với hai hoặc nhiều tuyến bất thường chiếm khoảng 10 đến 20 phần trăm, và ung thư biểu mô tuyến cận giáp chiếm dưới 1 phần trăm các trường hợp. (Xem ‘Pathologic conditions in primary hyperparathyroidism’ phía trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Brown EM. Extracellular Ca2+ sensing, regulation of parathyroid cell function, and role of Ca2+ and other ions as extracellular (first) messengers. Physiol Rev 1991; 71:371.
  2. Friedman PA, Gesek FA. Calcium transport in renal epithelial cells. Am J Physiol 1993; 264:F181.
  3. Gesek FA, Friedman PA. On the mechanism of parathyroid hormone stimulation of calcium uptake by mouse distal convoluted tubule cells. J Clin Invest 1992; 90:749.
  4. Brown EM. Four-parameter model of the sigmoidal relationship between parathyroid hormone release and extracellular calcium concentration in normal and abnormal parathyroid tissue. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56:572.
  5. Brossard JH, Whittom S, Lepage R, D'Amour P. Carboxyl-terminal fragments of parathyroid hormone are not secreted preferentially in primary hyperparathyroidism as they are in other hypercalcemic conditions. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:413.
  6. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca(2+)-sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 1993; 366:575.
  7. Brown EM, Pollak M, Seidman CE, et al. Calcium-ion-sensing cell-surface receptors. N Engl J Med 1995; 333:234.
  8. Hosokawa Y, Pollak MR, Brown EM, Arnold A. Mutational analysis of the extracellular Ca(2+)-sensing receptor gene in human parathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3107.
  9. Cetani F, Pinchera A, Pardi E, et al. No evidence for mutations in the calcium-sensing receptor gene in sporadic parathyroid adenomas. J Bone Miner Res 1999; 14:878.
  10. Carling T, Szabo E, Bai M, et al. Familial hypercalcemia and hypercalciuria caused by a novel mutation in the cytoplasmic tail of the calcium receptor. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2042.
  11. Frank-Raue K, Leidig-Bruckner G, Haag C, et al. Inactivating calcium-sensing receptor mutations in patients with primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 75:50.
  12. Kifor O, Moore FD Jr, Wang P, et al. Reduced immunostaining for the extracellular Ca2+-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1598.
  13. Gogusev J, Duchambon P, Hory B, et al. Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int 1997; 51:328.
  14. Cetani F, Picone A, Cerrai P, et al. Parathyroid expression of calcium-sensing receptor protein and in vivo parathyroid hormone-Ca(2+) set-point in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4789.
  15. Sengul Aycicek G, Aydogan BI, Sahin M, et al. Clinical Impact of p27Kip1 and CaSR Expression on Primary Hyperparathyroidism. Endocr Pathol 2018; 29:250.
  16. Farnebo F, Enberg U, Grimelius L, et al. Tumor-specific decreased expression of calcium sensing receptor messenger ribonucleic acid in sporadic primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3481.
  17. Pollak MR, Brown EM, Chou YH, et al. Mutations in the human Ca(2+)-sensing receptor gene cause familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. Cell 1993; 75:1297.
  18. Khosla S, Ebeling PR, Firek AF, et al. Calcium infusion suggests a "set-point" abnormality of parathyroid gland function in familial benign hypercalcemia and more complex disturbances in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:715.
  19. Minisola S, Arnold A, Belaya Z, et al. Epidemiology, Pathophysiology, and Genetics of Primary Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 2022; 37:2315.
  20. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester, Minnesota, 1993-2001: an update on the changing epidemiology of the disease. J Bone Miner Res 2006; 21:171.
  21. Griebeler ML, Kearns AE, Ryu E, et al. Secular trends in the incidence of primary hyperparathyroidism over five decades (1965-2010). Bone 2015; 73:1.
  22. Yeh MW, Ituarte PH, Zhou HC, et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1122.
  23. Abood A, Vestergaard P. Increasing incidence of primary hyperparathyroidism in Denmark. Dan Med J 2013; 60:A4567.
  24. Beard CM, Heath H 3rd, O'Fallon WM, et al. Therapeutic radiation and hyperparathyroidism. A case-control study in Rochester, Minn. Arch Intern Med 1989; 149:1887.
  25. Tisell LE, Hansson G, Lindberg S, Ragnhult I. Hyperparathyroidism in persons treated with X-rays for tuberculous cervical adenitis. Cancer 1977; 40:846.
  26. McMullen T, Bodie G, Gill A, et al. Hyperparathyroidism after irradiation for childhood malignancy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73:1164.
  27. Boehm BO, Rosinger S, Belyi D, Dietrich JW. The parathyroid as a target for radiation damage. N Engl J Med 2011; 365:676.
  28. Schneider AB, Gierlowski TC, Shore-Freedman E, et al. Dose-response relationships for radiation-induced hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:254.
  29. Fujiwara S, Sposto R, Ezaki H, et al. Hyperparathyroidism among atomic bomb survivors in Hiroshima. Radiat Res 1992; 130:372.
  30. Tezelman S, Rodriguez JM, Shen W, et al. Primary hyperparathyroidism in patients who have received radiation therapy and in patients who have not received radiation therapy. J Am Coll Surg 1995; 180:81.
  31. Wilson SD, Doffek KM, Wang TS, et al. Primary hyperparathyroidism with a history of head and neck irradiation: the consequences of associated thyroid tumors. Surgery 2011; 150:869.
  32. Woll M, Sippel RS, Chen H. Does previous head and neck irradiation increase the chance of multigland disease in patients with hyperparathyroidism? Ann Surg Oncol 2011; 18:2240.
  33. Ippolito G, Palazzo FF, Sebag F, Henry JF. Long-term follow-up after parathyroidectomy for radiation-induced hyperparathyroidism. Surgery 2007; 142:819.
  34. Rahbari R, Sansano IG, Elaraj DM, et al. Prior head and neck radiation exposure is not a contraindication to minimally invasive parathyroidectomy. J Am Coll Surg 2010; 210:942.
  35. Colaço SM, Si M, Reiff E, Clark OH. Hyperparathyroidism after radioactive iodine therapy. Am J Surg 2007; 194:323.
  36. Fjälling M, Dackenberg A, Hedman I, Tisell LE. An evaluation of the risk of developing hyperparathyroidism after 131I treatment for thyrotoxicosis. Acta Chir Scand 1983; 149:681.
  37. Hu X, Saunders N, Safley S, et al. Environmental chemicals and metabolic disruption in primary and secondary human parathyroid tumors. Surgery 2021; 169:102.
  38. Paik JM, Curhan GC, Taylor EN. Calcium intake and risk of primary hyperparathyroidism in women: prospective cohort study. BMJ 2012; 345:e6390.
  39. Shattuck TM, Välimäki S, Obara T, et al. Somatic and germ-line mutations of the HRPT2 gene in sporadic parathyroid carcinoma. N Engl J Med 2003; 349:1722.
  40. Westin G, Björklund P, Akerström G. Molecular genetics of parathyroid disease. World J Surg 2009; 33:2224.
  41. Costa-Guda J, Arnold A. Hyperparathyroidism. In: Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease, 2nd ed, Thakker R, Whyte M, Eisman J, Igarashi T (Eds), Elsevier, Cambridge, MA 2017. p.599.
  42. Arnold A, Agarwal SK, Thakker RV. Familial States of Primary Hyperparathyroidism. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 9th ed, Bikezikian JP (Ed), Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ 2018. p.629.
  43. Arnold A, Kim HG, Gaz RD, et al. Molecular cloning and chromosomal mapping of DNA rearranged with the parathyroid hormone gene in a parathyroid adenoma. J Clin Invest 1989; 83:2034.
  44. Hsi ED, Zukerberg LR, Yang WI, Arnold A. Cyclin D1/PRAD1 expression in parathyroid adenomas: an immunohistochemical study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1736.
  45. Rosenberg CL, Kim HG, Shows TB, et al. Rearrangement and overexpression of D11S287E, a candidate oncogene on chromosome 11q13 in benign parathyroid tumors. Oncogene 1991; 6:449.
  46. Hemmer S, Wasenius VM, Haglund C, et al. Deletion of 11q23 and cyclin D1 overexpression are frequent aberrations in parathyroid adenomas. Am J Pathol 2001; 158:1355.
  47. Vasef MA, Brynes RK, Sturm M, et al. Expression of cyclin D1 in parathyroid carcinomas, adenomas, and hyperplasias: a paraffin immunohistochemical study. Mod Pathol 1999; 12:412.
  48. Imanishi Y, Hosokawa Y, Yoshimoto K, et al. Primary hyperparathyroidism caused by parathyroid-targeted overexpression of cyclin D1 in transgenic mice. J Clin Invest 2001; 107:1093.
  49. Mallya SM, Gallagher JJ, Wild YK, et al. Abnormal parathyroid cell proliferation precedes biochemical abnormalities in a mouse model of primary hyperparathyroidism. Mol Endocrinol 2005; 19:2603.
  50. Agarwal SK, Kester MB, Debelenko LV, et al. Germline mutations of the MEN1 gene in familial multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. Hum Mol Genet 1997; 6:1169.
  51. Heppner C, Kester MB, Agarwal SK, et al. Somatic mutation of the MEN1 gene in parathyroid tumours. Nat Genet 1997; 16:375.
  52. Carling T, Correa P, Hessman O, et al. Parathyroid MEN1 gene mutations in relation to clinical characteristics of nonfamilial primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2960.
  53. Farnebo F, Teh BT, Kytölä S, et al. Alterations of the MEN1 gene in sporadic parathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2627.
  54. Costa-Guda J, Marinoni I, Molatore S, et al. Somatic mutation and germline sequence abnormalities in CDKN1B, encoding p27Kip1, in sporadic parathyroid adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E701.
  55. Costa-Guda J, Soong CP, Parekh VI, et al. Germline and somatic mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes CDKN1A, CDKN2B, and CDKN2C in sporadic parathyroid adenomas. Horm Cancer 2013; 4:301.
  56. Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow H, et al. Germ-line mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:15558.
  57. Agarwal SK, Mateo CM, Marx SJ. Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1826.
  58. Falchetti A, Marini F, Giusti F, et al. DNA-based test: when and why to apply it to primary hyperparathyroidism clinical phenotypes. J Intern Med 2009; 266:69.
  59. Cetani F, Pardi E, Borsari S, et al. Genetic analyses of the HRPT2 gene in primary hyperparathyroidism: germline and somatic mutations in familial and sporadic parathyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5583.
  60. Krebs LJ, Shattuck TM, Arnold A. HRPT2 mutational analysis of typical sporadic parathyroid adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5015.
  61. Soong CP, Arnold A. Recurrent ZFX mutations in human sporadic parathyroid adenomas. Oncoscience 2014; 1:360.
  62. Shepherdson JL, Hutchison K, Don DW, et al. Variants in ZFX are associated with an X-linked neurodevelopmental disorder with recurrent facial gestalt. Am J Hum Genet 2024; 111:487.
  63. Pausova Z, Soliman E, Amizuka N, et al. Role of the RET proto-oncogene in sporadic hyperparathyroidism and in hyperparathyroidism of multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2711.
  64. Padberg BC, Schröder S, Jochum W, et al. Absence of RET proto-oncogene point mutations in sporadic hyperplastic and neoplastic lesions of the parathyroid gland. Am J Pathol 1995; 147:1600.
  65. Samander EH, Arnold A. Mutational analysis of the vitamin D receptor does not support its candidacy as a tumor suppressor gene in parathyroid adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:5019.
  66. Rao DS, Honasoge M, Divine GW, et al. Effect of vitamin D nutrition on parathyroid adenoma weight: pathogenetic and clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1054.
  67. Björklund P, Lindberg D, Akerström G, Westin G. Stabilizing mutation of CTNNB1/beta-catenin and protein accumulation analyzed in a large series of parathyroid tumors of Swedish patients. Mol Cancer 2008; 7:53.
  68. Costa-Guda J, Arnold A. Absence of stabilizing mutations of beta-catenin encoded by CTNNB1 exon 3 in a large series of sporadic parathyroid adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:1564.
  69. Cetani F, Pardi E, Banti C, et al. Beta-catenin activation is not involved in sporadic parathyroid carcinomas and adenomas. Endocr Relat Cancer 2010; 17:1.
  70. Haglund F, Andreasson A, Nilsson IL, et al. Lack of S37A CTNNB1/β-catenin mutations in a Swedish cohort of 98 parathyroid adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:552.
  71. Guarnieri V, Baorda F, Battista C, et al. A rare S33C mutation of CTNNB1 encoding β-catenin in a parathyroid adenoma found in an Italian primary hyperparathyroid cohort. Endocrine 2012; 41:152.
  72. Starker LF, Fonseca AL, Akerström G, et al. Evidence of a stabilizing mutation of β-catenin encoded by CTNNB1 exon 3 in a large series of sporadic parathyroid adenomas. Endocrine 2012; 42:612.
  73. Cromer MK, Starker LF, Choi M, et al. Identification of somatic mutations in parathyroid tumors using whole-exome sequencing. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E1774.
  74. Newey PJ, Nesbit MA, Rimmer AJ, et al. Whole-exome sequencing studies of nonhereditary (sporadic) parathyroid adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E1995.
  75. Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia and ectopic secretion of parathyroid hormone by an ovarian carcinoma with rearrangement of the gene for parathyroid hormone. N Engl J Med 1990; 323:1324.
  76. VanHouten JN, Yu N, Rimm D, et al. Hypercalcemia of malignancy due to ectopic transactivation of the parathyroid hormone gene. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:580.
  77. Marx SJ, Simonds WF, Agarwal SK, et al. Hyperparathyroidism in hereditary syndromes: special expressions and special managements. J Bone Miner Res 2002; 17 Suppl 2:N37.
  78. Mallette LE, Malini S, Rappaport MP, Kirkland JL. Familial cystic parathyroid adenomatosis. Ann Intern Med 1987; 107:54.
  79. Seabrook AJ, Harris JE, Velosa SB, et al. Multiple Endocrine Tumors Associated with Germline MAX Mutations: Multiple Endocrine Neoplasia Type 5? J Clin Endocrinol Metab 2021; 106:1163.
  80. Simonds WF, Robbins CM, Agarwal SK, et al. Familial isolated hyperparathyroidism is rarely caused by germline mutation in HRPT2, the gene for the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:96.
  81. Simonds WF, James-Newton LA, Agarwal SK, et al. Familial isolated hyperparathyroidism: clinical and genetic characteristics of 36 kindreds. Medicine (Baltimore) 2002; 81:1.
  82. Guan B, Welch JM, Sapp JC, et al. GCM2-Activating Mutations in Familial Isolated Hyperparathyroidism. Am J Hum Genet 2016; 99:1034.
  83. Riccardi A, Aspir T, Shen L, et al. Analysis of Activating GCM2 Sequence Variants in Sporadic Parathyroid Adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:1948.
  84. Vincze S, Peters NV, Kuo CL, et al. GCM2 Variants in Familial and Multiglandular Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2022; 107:e2021.
  85. Parekh VI, Brinster LR, Guan B, et al. A Knock-In Mouse Model of the Gcm2 Variant p.Y392S Develops Normal Parathyroid Glands. J Endocr Soc 2023; 7:bvad126.
  86. El Lakis M, Nockel P, Guan B, et al. Familial isolated primary hyperparathyroidism associated with germline GCM2 mutations is more aggressive and has a lesser rate of biochemical cure. Surgery 2018; 163:31.
  87. Song A, Yang Y, Wang Y, et al. Germline GCM2 Mutation Screening in Chinese Primary Hyperparathyroidism Patients. Endocr Pract 2020; 26:1093.
  88. Starker LF, Akerström T, Long WD, et al. Frequent germ-line mutations of the MEN1, CASR, and HRPT2/CDC73 genes in young patients with clinically non-familial primary hyperparathyroidism. Horm Cancer 2012; 3:44.
  89. Huang SM, Duh QY, Shaver J, et al. Familial hyperparathyroidism without multiple endocrine neoplasia. World J Surg 1997; 21:22.
  90. Christensson T, Hellström K, Wengle B. Hypercalcemia and primary hyperparathyroidism. Prevalence in patients receiving thiazides as detected in a health screen. Arch Intern Med 1977; 137:1138.
  91. Griebeler ML, Kearns AE, Ryu E, et al. Thiazide-Associated Hypercalcemia: Incidence and Association With Primary Hyperparathyroidism Over Two Decades. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1166.
  92. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3561.
  93. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al. Evaluation and Management of Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement and Guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res 2022; 37:2293.
  94. Mallette LE, Eichhorn E. Effects of lithium carbonate on human calcium metabolism. Arch Intern Med 1986; 146:770.
  95. Mak TW, Shek CC, Chow CC, et al. Effects of lithium therapy on bone mineral metabolism: a two-year prospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3857.
  96. McKnight RF, Adida M, Budge K, et al. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379:721.
  97. Mallette LE, Khouri K, Zengotita H, et al. Lithium treatment increases intact and midregion parathyroid hormone and parathyroid volume. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:654.
  98. Lehmann SW, Lee J. Lithium-associated hypercalcemia and hyperparathyroidism in the elderly: what do we know? J Affect Disord 2013; 146:151.
  99. Meehan AD, Udumyan R, Kardell M, et al. Lithium-Associated Hypercalcemia: Pathophysiology, Prevalence, Management. World J Surg 2018; 42:415.
  100. Meehan AD, Wallin G, Järhult J. Characterization of Calcium Homeostasis in Lithium-Treated Patients Reveals Both Hypercalcaemia and Hypocalcaemia. World J Surg 2020; 44:517.
  101. El-Hajj Fuleihan G, Brown EM, Heath H III. The Familial Benign Hypocalciuric Hypercalcemic Syndromes. In: Principles of Bone Biology, Bilezikian JP, Raisz LG, Rodan GA (Eds), Academic Press, San Diego 1996.
  102. Brown EM. Lithium induces abnormal calcium-regulated PTH release in dispersed bovine parathyroid cells. J Clin Endocrinol Metab 1981; 52:1046.
  103. Haden ST, Stoll AL, McCormick S, et al. Alterations in parathyroid dynamics in lithium-treated subjects. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2844.
  104. McHenry CR, Lee K. Lithium therapy and disorders of the parathyroid glands. Endocr Pract 1996; 2:103.
  105. Racke F, McHenry CR, Wentworth D. Lithium-induced alterations in parathyroid cell function: insight into the pathogenesis of lithium-associated hyperparathyroidism. Am J Surg 1994; 168:462.
  106. McHenry CR, Stenger DB, Racke F. Investigation of calcium-induced hydrolysis of phosphoinositides in normal and lithium-treated parathyroid cells. Am J Surg 1995; 170:484.
  107. Nordenström J, Strigård K, Perbeck L, et al. Hyperparathyroidism associated with treatment of manic-depressive disorders by lithium. Eur J Surg 1992; 158:207.
  108. Järhult J, Ander S, Asking B, et al. Long-term results of surgery for lithium-associated hyperparathyroidism. Br J Surg 2010; 97:1680.
  109. Awad SS, Miskulin J, Thompson N. Parathyroid adenomas versus four-gland hyperplasia as the cause of primary hyperparathyroidism in patients with prolonged lithium therapy. World J Surg 2003; 27:486.
  110. Mifsud S, Cilia K, Mifsud EL, Gruppetta M. Lithium-associated hyperparathyroidism. Br J Hosp Med (Lond) 2020; 81:1.
  111. Bendz H, Sjödin I, Toss G, Berglund K. Hyperparathyroidism and long-term lithium therapy–a cross-sectional study and the effect of lithium withdrawal. J Intern Med 1996; 240:357.
  112. Plenge P, Rafaelsen OJ. Lithium effects on calcium, magnesium and phosphate in man: effects on balance, bone mineral content, faecal and urinary excretion. Acta Psychiatr Scand 1982; 66:361.
  113. Christiansen C, Baastrup PC, Transbøl I. Development of 'primary' hyperparathyroidism during lithium therapy: longitudinal study. Neuropsychobiology 1980; 6:280.
  114. Nordenström J, Elvius M, Bågedahl-Strindlund M, et al. Biochemical hyperparathyroidism and bone mineral status in patients treated long-term with lithium. Metabolism 1994; 43:1563.
  115. Salti GI, Fedorak I, Yashiro T, et al. Continuing evolution in the operative management of primary hyperparathyroidism. Arch Surg 1992; 127:831.
  116. Bartsch D, Nies C, Hasse C, et al. Clinical and surgical aspects of double adenoma in patients with primary hyperparathyroidism. Br J Surg 1995; 82:926.
  117. Ruda JM, Hollenbeak CS, Stack BC Jr. A systematic review of the diagnosis and treatment of primary hyperparathyroidism from 1995 to 2003. Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 132:359.
  118. Udelsman R. Six hundred fifty-six consecutive explorations for primary hyperparathyroidism. Ann Surg 2002; 235:665.
  119. Maret A, Bourdeau I, Ding C, et al. Expression of GCMB by intrathymic parathyroid hormone-secreting adenomas indicates their parathyroid cell origin. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:8.
  120. Kebebew E, Hwang J, Reiff E, et al. Predictors of single-gland vs multigland parathyroid disease in primary hyperparathyroidism: a simple and accurate scoring model. Arch Surg 2006; 141:777.
  121. Barczyński M, Bränström R, Dionigi G, Mihai R. Sporadic multiple parathyroid gland disease–a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg 2015; 400:887.
  122. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016; 151:959.
  123. Erickson LA, Mete O, Juhlin CC, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Parathyroid Tumors. Endocr Pathol 2022; 33:64.
  124. Wynne AG, van Heerden J, Carney JA, Fitzpatrick LA. Parathyroid carcinoma: clinical and pathologic features in 43 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71:197.

Có thể bạn quan tâm