Xử trí đau ung thư: Vai trò của các thuốc giảm đau hỗ trợ

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Liệu pháp opioid là lựa chọn đầu tay trong điều trị đau mạn tính từ mức độ trung bình đến nặng ở bệnh nhân ung thư. Khi liệu pháp opioid đơn trị liệu mang lại hiệu quả tốt—đạt được mức giảm đau thỏa đáng, tác dụng phụ có thể dung nạp được và bệnh nhân tuân thủ điều trị—thì không cần thiết phải can thiệp thêm các biện pháp giảm đau khác. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đáp ứng kém với opioid, phác đồ điều trị cần phải được thay đổi. Có nhiều hướng xử trí cho tình huống lâm sàng phổ biến này, trong đó bao gồm việc phối hợp thêm một thuốc giảm đau khác.

Trong một số trường hợp, việc sử dụng thuốc giảm đau không opioid, như acetaminophen (paracetamol) hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID), là phù hợp và đủ để kiểm soát cơn đau. Ở những trường hợp khác, việc phối hợp thêm các thuốc gọi là “thuốc giảm đau bổ trợ” (adjuvant analgesic) hoặc thuốc đồng giảm đau (coanalgesic) có thể mang lại lợi ích đáng kể. Chủ đề này sẽ tập trung vào việc sử dụng các thuốc giảm đau bổ trợ trong quản lý đau do ung thư. Các nội dung về đánh giá đau do ung thư, tổng quan các hội chứng đau do ung thư cụ thể, sử dụng lâm sàng và tác dụng phụ của thuốc giảm đau opioid, sử dụng acetaminophen và NSAID ở bệnh nhân ung thư, cùng các phương pháp giảm đau không dùng thuốc sẽ được trình bày ở các mục khác. (Xem “Quản lý đau do ung thư: Nguyên tắc chung và quản lý rủi ro cho bệnh nhân sử dụng opioid”, mục ‘Nguyên tắc chung trong quản lý đau’; “Quản lý đau do ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa hiệu quả giảm đau” và “Quản lý đau do ung thư: Sử dụng acetaminophen và thuốc chống viêm không steroid”.)

ĐỊNH NGHĨA THUỐC GIẢM ĐAU BỔ TRỢ

Thuật ngữ “thuốc giảm đau bổ trợ” (adjuvant analgesic) ban đầu dùng để chỉ một nhóm nhỏ các thuốc được phê duyệt và lưu hành cho các chỉ định khác ngoài đau, nhưng tình cờ được phát hiện có tiềm năng giảm đau ở những bệnh nhân đang điều trị bằng opioid. Trong ba thập kỷ qua, số lượng và chủng loại của các thuốc giảm đau phi truyền thống này đã tăng lên đáng kể 1. Một số thuốc hiện nay thường được dùng như đơn trị liệu cho các cơn đau mạn tính, và vài loại đã được chính thức phê duyệt cho chỉ định điều trị đau tại Hoa Kỳ và nhiều nơi khác. Do đó, thuật ngữ “thuốc giảm đau bổ trợ” theo cách hiểu ban đầu có thể chưa hoàn toàn chính xác. Tuy nhiên, một định nghĩa đơn giản áp dụng được trong mọi bối cảnh là: “thuốc giảm đau bổ trợ” là loại thuốc có công dụng lâm sàng cho các mục đích không phải giảm đau, nhưng lại được sử dụng như một phương thức giảm đau trong các trường hợp chọn lọc.

Trong bối cảnh đau do ung thư, việc gọi là thuốc giảm đau bổ trợ vẫn rất phù hợp do đặc thù thường dùng kèm với opioid, và thuật ngữ “thuốc đồng giảm đau” (coanalgesic) cũng mang ý nghĩa tương đương.

Tích hợp vào quản lý đau do ung thư

Thời điểm sử dụng thuốc giảm đau bổ trợ

Hiện chưa có dữ liệu công bố nào hướng dẫn cụ thể về thời điểm bắt đầu liệu pháp giảm đau bổ trợ cho bệnh nhân đau do ung thư; đây là vấn đề dựa trên phán đoán lâm sàng. Chúng tôi đưa ra quyết định một phần dựa trên việc bệnh nhân đang tiến triển ung thư hay đã là người sống sót sau ung thư. Khác với bệnh nhân ung thư đang tiến triển—nhóm bệnh nhân có thể được bổ sung thuốc giảm đau bổ trợ vào opioid nếu tình trạng đau mạn tính không đáp ứng tốt với opioid—những người sống sót sau ung thư có đau mạn tính (thường là đau thần kinh) thường được thử nghiệm thuốc giảm đau bổ trợ trước. Opioid chỉ được cân nhắc trên từng trường hợp cụ thể sau khi các phương pháp điều trị khác thất bại. Vai trò hạn chế hơn này phản ánh những quan ngại về rủi ro lâu dài liên quan đến opioid, cũng như nhu cầu quản lý cẩn thận các tác dụng phụ liên quan đến độc tính thuốc và nguy cơ lạm dụng. (Xem ‘Nguyên tắc chung’ bên dưới.)

Thuốc giảm đau bổ trợ thường được cân nhắc cho các cơn đau ung thư mạn tính từ nhẹ, trung bình đến nặng khi bệnh nhân không đáp ứng tốt với opioid (nghĩa là không thể chỉnh liều opioid để duy trì sự cân bằng tối ưu giữa hiệu quả giảm đau và tác dụng phụ). Việc bổ sung thuốc giảm đau bổ trợ là một trong nhiều phương pháp cần xem xét cho nhóm bệnh nhân này 2. Các hướng tiếp cận thay thế có thể bao gồm luân chuyển opioid, điều trị tích cực hơn đối với tác dụng phụ gây giới hạn liều, hoặc thử nghiệm các can thiệp (như phong bế thần kinh) hay các phương pháp không dùng thuốc khác. (Xem “Quản lý đau do ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa hiệu quả giảm đau”, mục ‘Chỉnh liều’ và “Phòng ngừa và quản lý tác dụng phụ ở bệnh nhân sử dụng opioid điều trị đau mạn tính”.)

Mặc dù vai trò của thuốc giảm đau bổ trợ trong xử trí cơn đau không đáp ứng với opioid cho thấy các thuốc này thường được thử nghiệm sau khi đã tối ưu hóa phác đồ opioid, nhưng vẫn có sự thay đổi về thời điểm sử dụng trên lâm sàng. Trong trường hợp bệnh nhân có thể hưởng lợi từ tác dụng không phải giảm đau của thuốc bổ trợ (ví dụ: cải thiện tâm trạng từ thuốc chống trầm cảm hoặc giảm các biến cố liên quan đến xương từ bisphosphonate), việc sử dụng sớm thuốc giảm đau bổ trợ trước khi xác định hiệu quả tối đa của opioid là hợp lý và thực tế có thể ưu tiên hơn. Mặt khác, nếu mục tiêu chính là giảm đau (ví dụ: dùng gabapentin cho đau thần kinh do ung thư), một số chuyên gia cho rằng nên trì hoãn điều trị cho đến khi đã cố gắng tối ưu hóa liệu pháp opioid; trong khi số khác tin rằng sử dụng sớm, song song với việc chỉnh liều opioid thận trọng, sẽ mang lại kết quả tốt hơn nhờ tác dụng tiết kiệm opioid. Những lợi ích tiềm năng của việc trì hoãn thử nghiệm thuốc giảm đau bổ trợ bao gồm: đảm bảo rằng thuốc thực sự cần thiết, giảm nguy cơ cộng hưởng độc tính khi cùng lúc chỉnh liều nhiều thuốc, và tránh nhầm lẫn về nguồn gốc tác dụng phụ nếu xảy ra. Cách tiếp cận trì hoãn khởi đầu thuốc giảm đau bổ trợ này nhận được sự hỗ trợ hạn chế từ một tổng quan hệ thống 3.

Các thuốc sẵn có và khoảng liều

Dựa trên thực hành thông thường, các nhóm thuốc sẵn có thường được sử dụng cho đau do ung thư bao gồm (bảng 1):

Các thuốc có khả năng hữu ích cho bất kỳ loại đau nào (thuốc giảm đau đa năng)
Các thuốc dùng điều trị đau thần kinh
Các thuốc dùng cho đau do xương
Các thuốc dùng cho đau và các triệu chứng khác trong bối cảnh tắc ruột

Với một vài ngoại lệ, các khuyến cáo cho thuốc giảm đau đa năng và các thuốc điều trị đau thần kinh ở bệnh nhân ung thư đều dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và dữ liệu từ các nghiên cứu trên bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư, đặc biệt là nhóm bệnh nhân đau thần kinh 1. Thông tin này đang phát triển liên tục khi có các thử nghiệm mới và kinh nghiệm lâm sàng với các thuốc mới ngày càng mở rộng.

Các thuốc giảm đau bổ trợ thường dùng được mô tả trong bảng (bảng 2). Đối với hầu hết các loại thuốc, khoảng liều hiệu quả rất khác nhau và nhiều loại đòi hỏi phải chỉnh liều—tăng dần liều từ liều khởi đầu tương đối thấp cho đến khi đạt được hiệu quả giảm đau, khi tác dụng phụ trở nên không thể kiểm soát, hoặc khi đạt đến liều tối đa thông thường.

MỌI LOẠI ĐAU MẠN TÍNH: THUỐC GIẢM ĐAU ĐA NĂNG

Một số nhóm thuốc, bao gồm glucocorticoid, thuốc chống trầm cảm, chất chủ vận alpha-2 adrenergic, cannabinoid, một số liệu pháp tại chỗ và độc tố botulinum đã được nghiên cứu trên nhiều loại đau mạn tính khác nhau. Các dữ liệu hiện có cho thấy tiềm năng hiệu quả của chúng trên nhiều loại đau mạn tính, bao gồm cả đau do ung thư. Do đó, các thuốc này có thể được xem là thuốc giảm đau đa năng.

Glucocorticoid

Chỉ định

Các khuyến cáo về việc sử dụng glucocorticoid trong điều trị đau do ung thư hiện chưa dựa trên bằng chứng mạnh mẽ do những hạn chế trong các nghiên cứu hiện có. Các thử nghiệm ngẫu nhiên được thực hiện nhằm đánh giá đặc tính giảm đau của glucocorticoid ở bệnh nhân ung thư thường có quy mô nhỏ và cho kết quả không đồng nhất 4-11. Một tổng quan hệ thống năm 2015 từ sáu thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy liệu pháp glucocorticoid giúp giảm đau nhẹ so với nhóm chứng (giả dược hoặc chăm sóc hỗ trợ/thông thường) sau một tuần (chênh lệch trung bình trên thang điểm đau từ 1 đến 10 là 0,84 với 95% CI 0,30–1,38) 12. Chất lượng bằng chứng còn yếu và các tác giả kết luận rằng cần có thêm các thử nghiệm để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của glucocorticoid trong quản lý đau do ung thư ở người lớn. (Xem “Đánh giá đau do ung thư”, mục ‘Đau thụ cảm’; “Quản lý phù vận mạch ở bệnh nhân u não nguyên phát và di căn” và “Điều trị và tiên lượng chèn ép tủy sống do u”.)

Mặc dù bằng chứng còn hạn chế, kinh nghiệm lâm sàng dày dặn cho thấy glucocorticoid có thể hữu ích trong việc điều trị nhiều loại đau do ung thư, bao gồm đau thần kinh và đau do xương, đau liên quan đến sự căng giãn bao tạng do tổn thương chiếm chỗ (ví dụ: trong gan hoặc thận) hoặc tắc nghẽn đường dẫn, đau do tắc ruột ác tính, đau do phù bạch huyết và đau đầu do tăng áp lực nội sọ. Tuy nhiên, khi sử dụng các thuốc này cho đau do ung thư, luôn phải cân nhắc nguy cơ độc tính liên quan đến việc sử dụng lâu dài, đặc biệt ở liều cao. Chỉ cần điều trị trong vài tuần cũng có thể gây bệnh cơ, suy giảm miễn dịch, không dung nạp glucose, các tác dụng tâm thần và suy tuyến thượng thận. (Xem “Các tác dụng phụ chính của glucocorticoid đường toàn thân”.)

Do tiềm ẩn nguy cơ gây độc, việc phân tích kỹ lưỡng tỷ lệ giữa lợi ích và rủi ro là cần thiết mỗi khi cân nhắc dùng glucocorticoid để quản lý đau. Phân tích này nên cân nhắc khả năng tiếp cận các phương pháp điều trị khác, thời gian dự kiến điều trị, sự hiện diện của các triệu chứng khác, bối cảnh điều trị và tiên lượng sống của bệnh nhân. Ví dụ:

Trong bối cảnh bệnh giai đoạn cuối và tiên lượng rất ngắn (tức là vài ngày đến vài tuần), một số chuyên gia ủng hộ việc dùng thử glucocorticoid ở liều tương đối thấp để xử trí đau và các triệu chứng phổ biến khác như buồn nôn, mệt mỏi hoặc khó chịu. Liệu pháp này thường được duy trì cho đến khi bệnh nhân qua đời.
Trong các trường hợp khác, chẳng hạn như đau thần kinh nặng ở bệnh nhân có tiên lượng sống lâu hơn, nguy cơ khi dùng glucocorticoid kéo dài thường được xem là quá lớn để cân nhắc điều trị vô thời hạn. Thay vào đó, điều trị ngắn hạn (ví dụ: “liệu pháp xung glucocorticoid”) là một lựa chọn hợp lý. Ví dụ, một phác đồ giảm liều dần trong hai tuần có thể hữu ích cho bệnh nhân đau thần kinh nặng nhằm kiểm soát đau, trong khi chờ đợi một thuốc giảm đau thần kinh khác (như pregabalin) đạt đến nồng độ điều trị. (Xem ‘Lựa chọn thuốc và liều dùng’ bên dưới.)

Việc sử dụng glucocorticoid cho các loại đau do ung thư cụ thể, bao gồm đau do di căn xương và đau liên quan đến tắc ruột ác tính, sẽ được thảo luận chi tiết dưới đây. (Xem ‘Bệnh nhân đau do xương’ bên dưới và ‘Bệnh nhân tắc ruột ác tính’ bên dưới.)

Lựa chọn thuốc và liều dùng

Dexamethasone thường được ưu tiên trong quản lý đau do ung thư, có lẽ nhờ thời gian bán thải dài và tác dụng khoáng corticoid tương đối thấp (bảng 3). Tuy nhiên, không có bằng chứng thực nghiệm nào khẳng định thuốc này an toàn hơn hoặc hiệu quả hơn bất kỳ loại glucocorticoid nào khác trên đối tượng bệnh nhân ung thư. Prednisone và methylprednisolone là những lựa chọn thay thế chấp nhận được. (Xem “Tổng quan về sử dụng dược lý của glucocorticoid”, mục ‘Lựa chọn phác đồ glucocorticoid’.)

Liều lượng và tần suất sử dụng cần được lựa chọn dựa trên nguyên nhân gây đau và mức độ nghiêm trọng. Đối với các chuyên gia ủng hộ việc thử nghiệm glucocorticoid liều thấp cho đau và các triệu chứng khác trong bối cảnh ung thư giai đoạn cuối với tiên lượng ngắn, phác đồ điển hình dựa trên kinh nghiệm lâm sàng là prednisone 5 mg một hoặc hai lần mỗi ngày, hoặc dexamethasone 0,75 đến 1,5 mg một hoặc hai lần mỗi ngày.

Có một số tình huống mà phác đồ ngắn hạn với liều glucocorticoid cao hơn có thể phù hợp. Khi cân nhắc liệu pháp ngắn hạn (“liệu pháp xung glucocorticoid”) (ví dụ: khi bệnh nhân có “cơn đau cấp” với tình trạng đau leo thang và đau khổ không đáp ứng tốt với liệu pháp opioid ban đầu), có thể sử dụng một liều tấn công (bolus). Trước đây, liều tấn công và các liều ban đầu tiếp theo thường được áp dụng từ hướng tiếp cận điều trị chèn ép tủy sống cấp tính do u (ESCC; bao gồm hội chứng đuôi ngựa). Cách tiếp cận này bao gồm liều tấn công dexamethasone lên đến 96 mg, sau đó giảm liều nhanh bắt đầu từ 24 mg chia 4 lần mỗi ngày, được tin là mang lại hiệu quả giảm đau nhanh chóng và có khả năng cho kết quả tốt hơn sau điều trị u. Tuy nhiên, gần đây, cách tiếp cận này đối với ESCC đã bị đặt dấu hỏi vì thiếu bằng chứng rõ ràng về lợi ích (đặc biệt là tỷ lệ lợi ích-nguy cơ thuận lợi) 13. Các hướng dẫn gần đây hơn khuyến cáo phác đồ glucocorticoid liều thấp hơn (liều tấn công dexamethasone 10 mg, sau đó là 4 đến 6 mg chia 4 lần mỗi ngày) trong tình huống này 14. (Xem “Điều trị và tiên lượng chèn ép tủy sống do u”, mục ‘Glucocorticoid’.)

Với quan điểm thay đổi này, một số chuyên gia vẫn cân nhắc phác đồ glucocorticoid liều cao hơn khi xử trí bệnh nhân “cơn đau cấp” chưa giảm đau nhanh sau khi dùng opioid, nhưng cách diễn giải “liều cao” đã trở nên thận trọng hơn. Khi tình trạng đau nghiêm trọng và leo thang bất chấp điều trị opioid, đồng thời bệnh nhân rất đau khổ, có thể dùng phác đồ kiểm tra với liều 8 đến 10 mg dexamethasone để xem liệu cơn đau có đáp ứng với steroid hay không. Nếu có đáp ứng rõ rệt, có thể thử dùng 4 mg mỗi 12 giờ hoặc 8 mg mỗi ngày, sau đó giảm dần liều xuống mức thấp nhất vẫn duy trì được hiệu quả giảm đau trong khi bổ sung các phương pháp giảm đau khác nếu cần.

Thuốc chống trầm cảm giảm đau

Chỉ định

Đối với bệnh nhân đau ung thư mạn tính không đáp ứng tốt với liệu pháp opioid và đồng thời có biểu hiện trầm cảm, chúng tôi đề xuất thử nghiệm sớm thuốc chống trầm cảm có tác dụng giảm đau thay vì các loại thuốc giảm đau bổ trợ khác.

Thuốc chống trầm cảm đã được nghiên cứu rộng rãi trên nhiều quần thể bệnh nhân đau mạn tính do các tình trạng bệnh lý khác nhau. Nhiều phân tích gộp đã kết luận rằng các thuốc này hoạt động như những thuốc giảm đau đa năng và có hiệu quả trên nhiều bệnh cảnh đau, bao gồm đau thắt lưng, các loại đau thần kinh khác nhau và đau cơ xơ hóa 1,15-22. (Xem “Tổng quan về quản lý dược lý đau mạn tính ở người lớn”, mục ‘Thuốc chống trầm cảm’.)

Mặc dù rất ít nghiên cứu trong số này bao gồm bệnh nhân ung thư, vai trò của các thuốc này trong đau do ung thư đã được công nhận và thường được cân nhắc cho những bệnh nhân bị đau thần kinh không đáp ứng nhanh với opioid. Tuy nhiên, dựa trên phạm vi hiệu quả giảm đau tiềm năng, chúng cũng có thể được xem xét cho bất kỳ loại đau ung thư mạn tính nào không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp opioid. (Xem ‘Bệnh nhân đau thần kinh’ bên dưới và “Đánh giá đau do ung thư”, mục ‘Đau thần kinh’.)

Cơ chế tác dụng giảm đau

Thuốc chống trầm cảm hoạt động như các thuốc giảm đau cơ bản. Mặc dù tình trạng giảm đau có thể được tăng cường nếu có tác động cải thiện tâm trạng, nhưng khả năng giảm đau không phụ thuộc hoàn toàn vào việc cải thiện tâm trạng, và cơn đau vẫn có thể cải thiện ở những bệnh nhân có tâm trạng ổn định. Việc bắt đầu thử nghiệm sớm khi cơn đau đi kèm với tâm trạng trầm cảm là hợp lý với hy vọng đạt được hiệu quả tích cực riêng biệt trên tâm trạng.

Cơ chế tác dụng giảm đau chính của thuốc chống trầm cảm được cho là liên quan đến việc tăng cường nồng độ các monoamine tại các khe synap trong các con đường thần kinh thuộc hệ thống điều biến đau đi xuống. Sự ức chế tái hấp thu norepinephrine dường như là phương thức tác động quan trọng nhất, nhưng các tác động lên serotonin và dopamine cũng có thể đóng vai trò trong hiệu quả giảm đau 23.

Lựa chọn thuốc và liều dùng

Với hồ sơ tác dụng phụ ưu việt hơn so với nhóm thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA), ở những bệnh nhân mắc bệnh lý nội khoa nghiêm trọng như ung thư, chúng tôi xem thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI; thường là duloxetine) là thuốc chống trầm cảm giảm đau đầu tay, tiếp theo là TCA thế hệ thứ hai (thường là desipramine). Do tác dụng kích thích, việc dùng thử bupropion là hợp lý nếu đau do ung thư gây ra tình trạng mệt mỏi hoặc buồn ngủ, mặc dù bằng chứng về hiệu quả giảm đau của thuốc này còn yếu. Cần tránh dùng bupropion ở bệnh nhân có nguy cơ co giật.

Thuốc chống trầm cảm bao gồm nhiều phân nhóm và số lượng thuốc lớn (bảng 1). Hiệu quả giảm đau được xác lập rõ nhất đối với một số hợp chất TCA 24-26 và các SNRI 26-30 (mặc dù lợi ích của venlafaxine vẫn còn gây tranh cãi 31). Có rất ít bằng chứng về hiệu quả giảm đau đối với nhóm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) 32,33. Lợi ích cũng đã được gợi ý đối với bupropion (thuốc ức chế tái hấp thu dopamine) ở bệnh nhân đau thần kinh, tuy nhiên bằng chứng không thực sự vững chắc 34,35.

Hồ sơ tác dụng phụ của SNRI (bao gồm buồn nôn, rối loạn chức năng tình dục, buồn ngủ hoặc suy giảm nhận thức) thuận lợi hơn so với desipramine và nortriptyline, mặc dù có sự khác biệt lớn giữa các cá thể 36. Các thuốc nhóm SNRI bao gồm duloxetine, milnacipran, venlafaxine và desvenlafaxine. Bằng chứng về hiệu quả giảm đau được xác lập tốt nhất cho duloxetine 28-30,37. Một thử nghiệm ngẫu nhiên kéo dài năm tuần về duloxetine trên bệnh nhân đau thần kinh ngoại biên do hóa trị (liên quan đến taxane hoặc các dẫn xuất platinum) cho thấy thuốc có hiệu quả giảm đau ở liều 30 đến 60 mg 37. Hiện không có thử nghiệm giảm đau nào so sánh các thuốc khác nhau trong cùng nhóm SNRI. (Xem “Phòng ngừa và điều trị bệnh lý thần kinh ngoại biên do hóa trị”, mục ‘Duloxetine’.)

Các TCA bao gồm các hợp chất amin bậc ba như amitriptyline, và các hợp chất amin bậc hai như nortriptyline và desipramine. Các thuốc amin bậc hai có tính chọn lọc cao hơn tại các vị trí tái hấp thu noradrenergic nên có hồ sơ tác dụng phụ thuận lợi hơn amitriptyline 36. Do đó, khi lựa chọn TCA cho bệnh nhân mắc bệnh lý nội khoa, desipramine hoặc nortriptyline thường được ưu tiên. Tất cả các TCA tương đối chống chỉ định ở bệnh nhân mắc bệnh tim nghiêm trọng, phì đại tuyến tiền liệt nặng và glôcôm góc hẹp. (Xem “Thuốc chống trầm cảm ba vòng và đa vòng: Dược lý, sử dụng và tác dụng phụ”, mục ‘Tác dụng phụ’.)

Do tiềm năng về mối tương quan liều-đáp ứng đối với cơn đau 24 và mong muốn tránh độc tính ban đầu, tất cả các thuốc chống trầm cảm giảm đau nên được bắt đầu với liều khởi đầu tương đối thấp (bảng 2). Liều có thể được tăng dần từng bước cho đến khi đạt hiệu quả, xuất hiện tác dụng phụ không kiểm soát được hoặc đạt đến liều tối đa thông thường. Đối với SNRI, việc chỉnh liều thường bao gồm một hoặc hai lần tăng; với TCA, có thể cần nhiều bước để tìm ra khoảng điều trị hiệu quả (dựa trên liều hoặc nồng độ huyết thanh nếu được đo). Ví dụ, liều khởi đầu của desipramine là 10 đến 25 mg vào ban đêm. Nếu chưa giảm đau thỏa đáng hoặc chưa có tác dụng phụ, liều nên được tăng với khoảng cách mỗi vài ngày, và liều tối đa có thể lên tới 150 đến 300 mg vào ban đêm. Hiệu quả giảm đau thường xuất hiện trong vòng một tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc (diễn ra nhanh hơn so với tác dụng chống trầm cảm) và hầu hết bệnh nhân đáp ứng giảm đau ở liều từ 50 đến 150 mg mỗi ngày. (Xem “Rối loạn trầm cảm chủ yếu ở người lớn: Điều trị khởi đầu bằng thuốc chống trầm cảm”.)

Khi sử dụng liều TCA tương đối cao (tức là trên 100 mg mỗi ngày), cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương và điện tâm đồ. TCA có thể kéo dài khoảng QTc và dễ dẫn đến rối loạn nhịp tim, do đó cần sử dụng thận trọng ở bệnh nhân đã biết mắc bệnh tim hoặc đang dùng các thuốc khác (bao gồm cả methadone) có thể gây kéo dài khoảng QTc.

Khác với các thuốc ba vòng, duloxetine và bupropion không gây kéo dài khoảng QTc. Tuy nhiên, các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (như buồn nôn, khô miệng và táo bón) thường gặp với duloxetine, và bupropion thường gây kích thích hoặc đau đầu như là các tác dụng phụ khởi đầu phổ biến.

Ngưng thuốc

Luôn ưu tiên giảm liều dần dần (taper) các thuốc chống trầm cảm trước khi ngưng sử dụng nếu bệnh nhân đã điều trị trên vài tuần, đặc biệt ở liều cao. Các triệu chứng khi ngưng thuốc có thể xảy ra với tất cả các thuốc chống trầm cảm và được mô tả rõ nhất đối với cả SNRI và SSRI. Hội chứng ngưng thuốc chống trầm cảm do các loại thuốc này gây ra có thể bao gồm các triệu chứng giống cúm và các biểu hiện tâm thần 38. (Xem “Ngưng thuốc chống trầm cảm ở người lớn”, mục ‘Hội chứng ngưng thuốc’.)

Chất chủ vận thụ thể alpha-2 adrenergic

Dùng thử tizanidine, một chất chủ vận alpha-2 adrenergic, là một lựa chọn cho bệnh nhân đau mạn tính kháng opioid nếu các thuốc giảm đau bổ trợ khác không hiệu quả. Những bệnh nhân không ổn định về huyết động hoặc có xu hướng hạ huyết áp (ví dụ: do bệnh lý thần kinh tự chủ, giảm thể tích tuần hoàn, hoặc đang dùng đồng thời các thuốc hạ huyết áp mạnh) không phải là đối tượng phù hợp. Giống như các thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương khác có tác dụng an thần mạnh, thuốc này phải được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân bệnh não cấp tính hoặc mạn tính bất kể nguyên nhân.

Tác dụng giảm đau do các chất chủ vận alpha-2 adrenergic, bao gồm clonidine, tizanidine và dexmedetomidine, đã được chứng minh trong cả nghiên cứu trên động vật và người. Clonidine có thể có tác dụng giảm đau khi dùng đường uống, qua da hoặc trong tủy sống 39-41; hầu hết các nghiên cứu về đau do ung thư đều liên quan đến việc sử dụng đường tủy sống kết hợp với opioid. (Xem “Các liệu pháp can thiệp đau mạn tính”.)

Mặc dù có ít bằng chứng công bố về hiệu quả giảm đau cho cả tizanidine (thuốc đường uống được phê duyệt là thuốc chống co cứng) 42 và thuốc tiêm dexmedetomidine 43,44, việc xem xét tất cả các chất chủ vận alpha-2 adrenergic như các thuốc giảm đau đa năng là hợp lý. Những hiệu ứng này có thể liên quan đến việc kích hoạt các con đường điều biến đau nội sinh phụ thuộc monoamine ở tủy sống và não.

Chất chủ vận alpha-2 thường gây buồn ngủ, khô miệng và có thể gây hạ huyết áp, thường là hạ huyết áp tư thế đứng. Bệnh nhân mắc bệnh lý nội khoa thường dễ gặp phải các độc tính này, và dựa trên kinh nghiệm lâm sàng, các thuốc này thường được coi là liệu pháp hàng thứ hai cho đau mạn tính không đáp ứng với các thuốc giảm đau bổ trợ khác. Tizanidine gây hạ huyết áp ít hơn so với clonidine và thường được cân nhắc đầu tiên khi triệu chứng đau là mục tiêu điều trị chính 42,45,46. Liều dùng tizanidine có thể bắt đầu vào giờ đi ngủ để tận dụng tác dụng an thần (bảng 2). Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, có thể tăng liều lên hai lần mỗi ngày.

Cần sa và cannabinoid

Chỉ định và lợi ích

Có thể đề xuất dùng thử cần sa y tế (dạng không hút) hoặc dược phẩm cannabinoid cho những bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển có tình trạng đau không đáp ứng thỏa đáng với opioid hoặc các thuốc giảm đau bổ trợ khác. Tuy nhiên, các tác nhân này—vốn có thể coi là thuốc giảm đau đa năng—dường như có hiệu quả giảm đau hạn chế, nguy cơ tác dụng phụ tương đối cao và có thể gây lo ngại cho bệnh nhân hoặc gia đình do tiền sử cần sa bị xem là một chất gây nghiện. Những bệnh nhân đặt kỳ vọng cao vào việc cải thiện nhỏ về cường độ đau, chức năng thể chất và chất lượng giấc ngủ, đồng thời sẵn sàng chấp nhận nguy cơ tác hại ở mức nhỏ đến trung bình (thường tự giới hạn và có thể dung nạp được) có thể muốn thử nghiệm trị liệu này; trong khi đó, những người ưu tiên tránh các độc tính liên quan đến điều trị có thể từ chối.

“Marijuana”, “cần sa y tế” và “cần sa” đề cập đến các nguyên liệu thực vật tự nhiên không được kiểm soát bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và được bệnh nhân mua từ các cơ sở phân phối cần sa hợp pháp hoặc các nguồn cung cấp ngoài thị trường. Thành phần hướng thần chính là tetrahydrocannabinol (THC).

Thuật ngữ “cannabinoid” đề cập đến các hợp chất có nguồn gốc từ cây cần sa, chứa hơn 60 loại cannabinoid khác nhau. Một số hợp chất này có tác dụng dược lý, được cho là bắt chước tác động của các hợp chất cannabinoid nội sinh (endocannabinoid) bằng cách tương tác với các thụ thể đặc hiệu trong hệ thần kinh và các mô khác.

Mặc dù lo ngại về khả năng gây nghiện của các thuốc chứa cannabinoid đã làm chậm quá trình phát triển của chúng (xem “Sử dụng và rối loạn liên quan đến cần sa: Dịch tễ học, dược lý, bệnh đồng mắc và tác dụng phụ”), một số loại thuốc dạng cannabinoid hiện đã có sẵn trên thị trường và những loại khác đang được nghiên cứu:

Chất cannabinoid duy nhất được phê duyệt tại Hoa Kỳ là dronabinol, chỉ được chỉ định cho buồn nôn và nôn do hóa trị; một loại thuốc uống khác là nabilone, có sẵn ở Canada và Vương quốc Anh nhưng đã bị ngừng phân phối tại Hoa Kỳ từ năm 2019.
Thuốc xịt niêm mạc miệng chứa THC kết hợp với cannabidiol (CBD; cùng nồng độ nhỏ hơn của các hợp chất khác), gọi là nabiximols (Sativex), đã được phê duyệt tại hơn 20 quốc gia (nhưng không có ở Hoa Kỳ) để điều trị co cứng liên quan đến đa xơ cứng. Tại Canada, thuốc này cũng từng được phê duyệt như một liệu pháp giảm đau bổ trợ cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển bị đau từ mức trung bình đến nặng khi đang dùng liều tối đa thuốc giảm đau opioid mạnh, nhưng phê duyệt này đã bị rút lại vào tháng 1 năm 2020 do thiếu dữ liệu hỗ trợ 47. (Xem “Quản lý triệu chứng đa xơ cứng ở người lớn”, mục ‘Cannabinoid’.)

Mặc dù bằng chứng còn hạn chế và mâu thuẫn, các dữ liệu từ các thử nghiệm có kiểm soát cho thấy hiệu quả giảm đau của các thuốc cannabinoid cũng như cần sa dạng hút 48-54. Rất ít nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân ung thư 51,55-57. Tuy nhiên, dựa trên những dữ liệu này, cannabinoid có thể được coi là thuốc giảm đau đa năng cho tình trạng đau kháng trị ở những quần thể bệnh nhân mắc bệnh lý giai đoạn tiến triển. (Xem “Tổng quan về quản lý dược lý đau mạn tính ở người lớn”, mục ‘Cần sa và cannabinoid’.)

Nhiều phân tích gộp đã được thực hiện về tác dụng giảm đau của cần sa và cannabinoid:

Hai tổng quan hệ thống và hai phân tích gộp đánh giá các thử nghiệm ngẫu nhiên về cần sa và cannabinoid tìm thấy bằng chứng về hiệu quả đối với đau mạn tính, đặc biệt là đau thần kinh 58-61. Tuy nhiên, tất cả các thử nghiệm đều nghiên cứu các công thức khác nhau trên những quần thể bệnh nhân khác nhau, và hầu hết tập trung vào bệnh nhân đau thần kinh; rất ít nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân ung thư. Kết quả thu được biến thiên, đa số kết luận rằng cần sa có thể làm giảm đau thần kinh ở một số bệnh nhân (bằng chứng chất lượng thấp), nhưng không đủ bằng chứng cho các loại đau mạn tính khác, bao gồm đau liên quan đến ung thư.
Một phân tích gộp sau đó gồm năm thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (n = 1442 người tham gia, năm thử nghiệm nghiên cứu nabiximols 56,57,62, và thử nghiệm thứ sáu so sánh THC hoặc THC/CBD với giả dược 51) trên bệnh nhân ung thư, tất cả đều được đánh giá có nguy cơ sai lệch thấp, đã kết luận rằng không có sự khác biệt giữa cannabinoid và giả dược về mức độ thay đổi điểm đau trung bình trên thang đo số (chênh lệch trung bình -2,1; 95% CI -0,48 đến 0,07) 63. Nhóm dùng cannabinoid có nguy cơ biến cố bất lợi cao hơn, đặc biệt là buồn ngủ (tỉ số odds [OR] 2,69; 95% CI 1,54–4,71) và chóng mặt (OR 1,58; 95% CI 0,99–2,51).

Gần đây nhất, một chuỗi bốn tổng quan hệ thống liên kết tóm tắt bằng chứng hiện tại về lợi ích và tác hại, cũng như các giá trị và ưu tiên của bệnh nhân liên quan đến cần sa y tế đường uống hoặc cannabinoid cho đau mạn tính (bao gồm cả liên quan và không liên quan đến ung thư) 64-67 đã đi đến các kết luận sau:

Cần sa y tế dạng không hút hoặc cannabinoid mang lại mức cải thiện nhỏ đến rất nhỏ trong việc giảm đau, chức năng thể chất và chất lượng giấc ngủ ở bệnh nhân đau mạn tính 64. So với giả dược, cần sa y tế dạng không hút giúp tăng nhẹ tỉ lệ bệnh nhân đạt được ít nhất ngưỡng khác biệt tối thiểu quan trọng (MID) là 1 cm trên thang điểm tương tự thị giác (VAS) 10 cm, với chênh lệch nguy cơ mô hình hóa là 10% (95% CI 5–15%) dựa trên mức chênh lệch trung bình có trọng số (WMD) trong VAS từ thời điểm ban đầu là -0,50 (95% CI -0,75 đến -0,25, bằng chứng độ tin cậy trung bình) 64. Bốn trong số 32 thử nghiệm ngẫu nhiên đưa vào phân tích này có bệnh nhân đau do ung thư, và tất cả đều sử dụng nabiximols làm nhóm thử nghiệm. Lợi ích ở bệnh nhân đau do ung thư ít chắc chắn hơn (WMD -0,10; 95% CI -0,28 đến 0,09) so với đau không do ung thư (WMD -0,63; 95% CI -0,96 đến -0,29). Mức độ không đồng nhất giữa các nghiên cứu cao hơn trong bối cảnh đau không do ung thư (75%) so với đau mạn tính liên quan đến ung thư (27%).
Cần sa y tế dạng không hút cũng mang lại sự cải thiện rất nhỏ về chức năng thể chất (chênh lệch nguy cơ mô hình hóa 4% [0,1 đến 8%] để đạt được ít nhất MID 10 điểm trên thang điểm chức năng thể chất SF-36 100 điểm, WMD 1,67 điểm [0,03 đến 3,31 điểm], bằng chứng độ tin cậy cao), và cải thiện nhỏ về chất lượng giấc ngủ (chênh lệch nguy cơ mô hình hóa 6% [2 đến 9%] để đạt được ít nhất MID 1 cm trên thang đo chất lượng giấc ngủ VAS 10, WMD -0,35; 95% CI -0,55 đến -0,14, bằng chứng độ tin cậy cao).
Có bằng chứng độ tin cậy trung bình cho thấy cần sa dạng không hút có khả năng gây tăng nhẹ nguy cơ suy giảm nhận thức thoáng qua, buồn ngủ, suy giảm khả năng tập trung và buồn nôn; và bằng chứng độ tin cậy cao cho thấy nguy cơ chóng mặt cao hơn.
Trong một phân tích riêng biệt, bằng chứng độ tin cậy rất thấp cho thấy các tác dụng phụ là phổ biến ở những người sống chung với đau mạn tính sử dụng cần sa y tế hoặc cannabinoid, nhưng ít bệnh nhân gặp phải biến cố bất lợi nghiêm trọng 67.
Một phân tích khác kết luận rằng bằng chứng độ tin cậy từ thấp đến rất thấp cho thấy quan điểm đối với cần sa y tế ở những người sống chung với đau mạn tính rất khác biệt; bằng chứng độ tin cậy từ cao đến trung bình cho thấy việc bệnh nhân sử dụng cần sa y tế cho đau mạn tính chịu ảnh hưởng bởi cả các yếu tố xã hội tích cực (ví dụ: sự ủng hộ từ bạn bè và gia đình) và tiêu cực (ví dụ: kỳ thị xung quanh việc sử dụng cần sa) 65. Nhiều người coi trọng hiệu quả quản lý triệu chứng của cần sa y tế ngay cả khi gặp phải các tác dụng phụ liên quan đến sự tập trung, trí nhớ hoặc mệt mỏi. Việc giảm sử dụng thuốc kê đơn là một yếu tố thúc đẩy sử dụng cần sa y tế, trong khi các lo ngại về nghiện ngập, mất kiểm soát hoặc hành xử khác lạ là những yếu tố gây trở ngại.
Tuy nhiên, một phân tích riêng biệt kết luận rằng hiệu quả tiết kiệm opioid của cần sa y tế đối với đau mạn tính vẫn còn chưa chắc chắn do bằng chứng có độ tin cậy rất thấp 66.

Những kết quả này đã khiến một hội đồng chuyên gia hướng dẫn quốc tế đưa ra khuyến cáo yếu về việc cung cấp thử nghiệm cần sa y tế dạng không hút hoặc cannabinoid, bên cạnh các biện pháp chăm sóc và quản lý tiêu chuẩn (nếu chưa đủ hiệu quả) ở những người sống chung với đau mạn tính do ung thư hoặc không do ung thư (hình 1) 68.

Lựa chọn thuốc cho thử nghiệm điều trị

Dronabinol – Cho đến khi các chế phẩm cannabinoid được phê duyệt rộng rãi cho chỉ định đau, việc sử dụng cannabinoid trong đau do ung thư phải dựa vào các thuốc được lưu hành cho mục đích khác, cụ thể là dronabinol (hoặc nabilone, nếu có sẵn). Nếu một thử nghiệm điều trị được đề xuất, dronabinol thường được bắt đầu với liều 2,5 mg một hoặc hai lần mỗi ngày và chỉnh liều dần. Nabilone nên được bắt đầu ở mức 0,5 đến 1 mg vào buổi tối và tăng dần lên đến 3 mg hai lần mỗi ngày, hoặc cao hơn nếu bệnh nhân dung nạp được. Thuốc xịt niêm mạc miệng nabiximols nên bắt đầu với không quá hai lần xịt mỗi ngày, phân bổ đều trong ngày. Việc sử dụng cần sa (marijuana) theo hình thức hút, hóa hơi hoặc ăn uống vẫn còn là vấn đề gây tranh cãi.

Cần sa y tế – Việc sử dụng cần sa y tế dưới dạng hút, hóa hơi hoặc ăn uống là hợp pháp ở một số quốc gia, bao gồm Hà Lan và Canada. Tuy nhiên, việc sử dụng cần sa vẫn bất hợp pháp ở Hoa Kỳ theo luật liên bang (xem marijuana là chất kiểm soát nhóm I) nhưng lại hợp pháp tại hầu hết các bang. Các bác sĩ lâm sàng không thể kê đơn cần sa, nhưng tại các bang đã hợp pháp hóa việc sử dụng y tế, họ có thể dựa vào đánh giá lâm sàng để xác định tính phù hợp của việc điều trị cũng như khuyến cáo về loại và liều dùng 69. Hiện chưa có nghiên cứu ngẫu nhiên nào về cần sa hít cho đau do ung thư, mặc dù một phân tích gộp dữ liệu bệnh nhân cá thể từ năm thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược 53,54,70-72 về cần sa nguyên lá hít cho đau thần kinh mạn tính không do ung thư (n = 178 bệnh nhân) đã kết luận rằng tỉ số odds (OR) để đạt được mức giảm hơn 30% điểm đau chủ quan khi dùng cần sa hít so với giả dược là 3,2 (95% khoảng tin cậy [CRI] 1,59–7,24), và số bệnh nhân cần điều trị (NNT) để thấy được lợi ích trên một bệnh nhân là 5,53 (95% CRI 3,35–13,7) 60.

Mặc dù đau mạn tính hoặc đau dữ dội chiếm hơn 90% các tình trạng đủ điều kiện sử dụng cần sa y tế ở những người dùng đăng ký tại các bang cho phép 73-76, nhưng giá trị của nó trong điều trị đau ung thư mạn tính vẫn chưa chắc chắn. Một số bác sĩ lâm sàng ủng hộ phương pháp này, cho rằng các dữ liệu hiện có và những báo cáo lâm sàng là đủ thuyết phục để hỗ trợ rộng rãi. Tuy nhiên, các bác sĩ khác vẫn còn do dự. Do tình trạng pháp lý không đồng nhất của marijuana, đặc biệt là tại Hoa Kỳ; sự khác biệt về nồng độ cannabinoid giữa các chủng cần sa và các sản phẩm sẵn có 77; việc không thể quy định, biết rõ hoặc chỉnh liều dùng cho bệnh nhân; sự thiếu hụt thông tin dựa trên bằng chứng về hiệu quả và các tương tác thuốc tiềm tàng; cũng như những lo ngại về ảnh hưởng lên đường hô hấp và nguy cơ ung thư ở người hút cần sa 55,78-83, các bác sĩ có thể quyết định khuyến cáo không nên sử dụng, ngay cả trong các khu vực pháp lý mà nó là hợp pháp. Xét về trình độ khoa học hiện tại và sự phức tạp về mặt xã hội-chính trị, mỗi bác sĩ lâm sàng cần tự đưa ra quyết định dựa trên quan điểm cởi mở. Nếu bệnh nhân trải qua những cơn đau kháng trị với các liệu pháp thông thường hoặc báo cáo rằng đã sử dụng và đạt được lợi ích từ cần sa, việc chấp nhận quyết định thử dùng cần sa y tế của bệnh nhân và tiếp tục sử dụng nếu thuốc mang lại hiệu quả là điều hợp lý.

Dầu CBD – CBD (cannabidiol) là một phân tử tự nhiên không có đặc tính hướng thần. Bệnh nhân có thể mua sản phẩm này từ các cơ sở phân phối cần sa hợp pháp, các công ty trực tuyến hoặc nguồn ngoài thị trường (dầu CBD [thực phẩm chức năng]). Một công thức dầu CBD đã được phê duyệt (dạng dược phẩm) hiện có sẵn ở Hoa Kỳ dưới dạng sản phẩm tinh khiết theo đơn (Epidiolex) và được phê duyệt để điều trị một số loại động kinh kháng trị ở trẻ em. (Xem “Hội chứng Dravet: Quản lý và tiên lượng” và “Hội chứng Lennox-Gastaut”.)

Mặc dù dầu CBD (thảo dược) được bệnh nhân sử dụng như một loại thực phẩm chức năng cho nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau, nhưng hiện có rất ít dữ liệu về lợi ích hoặc rủi ro của nó đối với bất kỳ loại đau do ung thư nào, và việc sử dụng không thể được khuyến cáo. Một thử nghiệm ngẫu nhiên pha II mù đôi có đối chứng giả dược duy nhất về dầu CBD nhằm giảm nhẹ triệu chứng ở bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển đã kết luận rằng dầu CBD không mang lại thêm giá trị trong việc giảm bớt sự khó chịu do triệu chứng (bao gồm cả đau) so với chăm sóc giảm nhẹ chuyên khoa 84.

Tác dụng phụ

Các tác động lên hệ thần kinh trung ương của cannabinoid và cần sa có thể gây ra nhiều tác dụng phụ khác nhau, bao gồm buồn ngủ hoặc ngủ gà, chóng mặt, mệt mỏi, mất phương hướng hoặc lú lẫn, thay đổi tâm trạng (ví dụ: hưng phấn hoặc khó chịu), mất thăng bằng và ảo giác 58,85. Tình trạng khô miệng có thể xảy ra, và một số bệnh nhân xuất hiện buồn nôn và nôn, đôi khi ở mức độ nghiêm trọng. Các tác động lên tim mạch, bao gồm ngất tư thế đứng và loạn nhịp tim cũng đã được ghi nhận, thậm chí có trường hợp nhồi máu cơ tim, mặc dù tần suất xảy ra các biến cố này vẫn chưa được xác định 86. Các tác dụng phụ lâu dài khi sử dụng cần sa y tế phần lớn vẫn chưa được biết rõ, nhưng bằng chứng chất lượng thấp gợi ý rằng việc hút cần sa có liên quan đến ho, tăng tiết đờm và thở khò khè 81. (Xem “Sử dụng và rối loạn liên quan đến cần sa: Dịch tễ học, dược lý, bệnh đồng mắc và tác dụng phụ”.)

Việc sử dụng cần sa mạn tính cũng có liên quan đến các triệu chứng cai sau khi đột ngột ngưng sử dụng. Những triệu chứng này, như lo âu, đau đầu và ngủ nhiều, có thể biểu hiện sau khi bệnh nhân nhập viện. (Xem “Hội chứng cai cần sa: Dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và điều trị”.)

Liệu pháp tại chỗ

Thử nghiệm miếng dán lidocaine xuyên da là một lựa chọn hợp lý ở những bệnh nhân có cơn đau khu trú, nguồn gốc từ ngoại biên. Các phương pháp điều trị tại chỗ thương mại khác có thể mang lại lợi ích trong các trường hợp cụ thể bao gồm các dạng thuốc tê tại chỗ (ví dụ: hỗn hợp eutectic của thuốc tê [EMLA] dạng kem dùng cho đau do châm kim hoặc vết mổ), capsaicin cho đau liên quan đến thần kinh, thuốc chống viêm không steroid (NSAID) cho đau tại chỗ hoặc vùng; các thuốc khác như thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) cũng đã được bào chế để dùng tại chỗ.

Nhiều liệu pháp tại chỗ đã được sử dụng để điều trị các hội chứng đau đa dạng và có thể được xem là một phương thức giảm đau đa năng. Các liệu pháp tại chỗ có tiềm năng đưa hợp chất giảm đau trực tiếp đến vị trí được cho là chịu trách nhiệm, ít nhất là một phần, đối với cơn đau kéo dài. Việc thiếu độc tính toàn thân mang lại ưu điểm điều trị đặc biệt phù hợp cho những bệnh nhân mắc bệnh lý nội khoa. Mặc dù thuốc giảm đau tại chỗ chủ yếu được sử dụng cho đau thần kinh, chúng có tiềm năng ứng dụng rộng rãi hơn. Tổng quan về các thuốc giảm đau tại chỗ để điều trị các tình trạng đau bề mặt được trình bày trong bảng (bảng 4).

Thuốc tê tại chỗ

Các liệu pháp tại chỗ được sử dụng rộng rãi nhất để điều trị đau là chứa thuốc tê. Miếng dán lidocaine 5% có thể được dán để điều trị đau khu trú hoặc đau vùng ở mọi loại; gel và kem lidocaine ít được sử dụng hơn vì cần phải bôi lại hai đến bốn lần mỗi ngày, nhưng chi phí thấp hơn.

Tuy nhiên, bằng chứng hỗ trợ lợi ích từ lidocaine tại chỗ tương đối yếu. Một tổng quan hệ thống năm 2014 kết luận rằng có rất ít bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng lidocaine tại chỗ để điều trị đau thần kinh, nhưng kết quả từ các nghiên cứu riêng lẻ và kinh nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc có thể hiệu quả trên một số bệnh nhân 87. Các khảo sát về nghiên cứu sử dụng gel lidocaine tại chỗ nồng độ tương đối cao cho thấy hợp chất loại này có thể tạo ra lợi ích cho các cơn đau khu trú, nguồn gốc ngoại biên, như trong đau sau zona 88. (Xem “Đau sau zona” và “Tổng quan về quản lý dược lý đau mạn tính ở người lớn”, mục ‘Thuốc tại chỗ’.)

Mặc dù chỉ định đã được phê duyệt hiện nay cho miếng dán lidocaine (dựa trên các thử nghiệm lâm sàng) là phác đồ dùng 12 giờ mỗi ngày, một số bệnh nhân thấy rằng hiệu quả giảm đau không kéo dài đến 24 giờ, và việc dán liên tục là phổ biến trong thực hành lâm sàng. Nhiều miếng dán thường được sử dụng cùng lúc. Có dữ liệu hạn chế cho thấy mức độ an toàn cao với bốn miếng dán được sử dụng trong 24 giờ mỗi ngày trong tối đa 72 giờ 89.

Biến cố bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất từ miếng dán lidocaine là kích ứng da từ nhẹ đến trung bình tại vị trí dán, dường như liên quan đến tá dược hơn là lidocaine. Chỉ có nguy cơ xa về độc tính do hấp thu toàn thân của lidocaine, nhưng đây có thể là mối quan tâm ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc gan 90,91. Chi phí có thể là một rào cản.

Lidocaine cũng có sẵn trong các sản phẩm phối hợp. Một sản phẩm như vậy là miếng dán lidocaine-menthol. Menthol được cho là góp phần vào hiệu quả giảm đau của miếng dán bằng cách làm giãn mạch máu và gây cảm giác mát lạnh, sau đó là hiệu ứng giảm đau. Tất cả các miếng dán được khuyến cáo để tại chỗ tối đa 12 giờ, và chưa có thông tin về việc dán liên tục.

Một sản phẩm phối hợp khác là hỗn hợp prilocaine và lidocaine, được gọi là kem EMLA. Kem EMLA có khả năng thẩm thấu qua da và tạo ra trạng thái gây tê da tại chỗ, dày đặc 92. Sản phẩm này và các công thức tương tự đã được phê duyệt để ngăn ngừa đau do châm kim hoặc rạch da. Ở bệnh nhân ung thư thực hiện các thủ thuật xâm lấn, như chọc dò tủy sống, hoặc tiếp cận cổng tiêm dưới da bằng kim, việc bôi một lớp mỏng dưới băng gạc kín thường rất hiệu quả mặc dù tương đối đắt tiền.

Capsaicin

Capsaicin, một thành phần tự nhiên của ớt, làm cạn kiệt chất P từ các tận cùng của sợi thần kinh hướng tâm C. Việc bôi tại chỗ kem capsaicin thương mại hoặc miếng dán xuyên da liều thấp (nồng độ thay đổi từ 0,025 đến 0,1%), vốn có sẵn không cần kê đơn tại Hoa Kỳ, đã mang lại hiệu quả giảm đau từ yếu đến trung bình trong các thử nghiệm có đối chứng tập trung vào bệnh nhân mắc các loại đau thần kinh và/hoặc đau khớp khác nhau (bảng 4); ít thử nghiệm trong số này bao gồm bệnh nhân đau thần kinh do ung thư 93-96. Cảm giác nóng rát tại vị trí bôi, thường là thoáng qua, là tác dụng phụ chính và có thể dẫn đến việc ngừng điều trị. Cần bôi ba đến bốn lần mỗi ngày trong ít nhất một tuần để xác định lợi ích.

Capsaicin cũng có sẵn dưới dạng miếng dán nồng độ cao (8% capsaicin, Qutenza), đòi hỏi phải có đơn thuốc, và được phê duyệt để điều trị đau sau zona và đau thần kinh ngoại biên do đái tháo đường tại Hoa Kỳ, và cho tất cả các loại đau thần kinh ngoại biên tại Liên minh Châu Âu. Hiệu quả đã được xem xét trong một đánh giá Cochrane năm 2017 về tám thử nghiệm có đối chứng với giả dược (2488 người tham gia; bốn thử nghiệm về đau sau zona, hai thử nghiệm về đau thần kinh liên quan đến HIV, một về đau thần kinh do đái tháo đường, và một về bệnh nhân đau kéo dài sau phẫu thuật thoát vị bẹn; không bệnh nhân nào bị đau do ung thư); sáu trong tám thử nghiệm sử dụng capsaicin tại chỗ 0,04% như một giả dược “hoạt tính”) 97. Các tác giả kết luận rằng capsaicin nồng độ cao giúp nhiều bệnh nhân đạt được mức độ giảm đau từ trung bình đến đáng kể hơn so với sử dụng capsaicin nồng độ thấp hơn nhiều, nhưng chất lượng bằng chứng là từ trung bình đến rất thấp. Các biến cố bất lợi tại chỗ là phổ biến nhưng không được báo cáo nhất quán.

Miếng dán capsaicin nồng độ cao thường được sử dụng như một lần dán duy nhất trong 60 phút. Tuy nhiên, một lần dán 30 phút có thể có hiệu quả trong vài tháng, và việc điều trị có thể được lặp lại 98. Điều trị phải được thực hiện bởi chuyên gia chăm sóc sức khỏe, và bệnh nhân được theo dõi tối đa hai giờ sau khi điều trị. Phải tránh tiếp xúc với mắt và niêm mạc. Để quản lý đau tại chỗ do bôi capsaicin, da được tiền xử lý bằng thuốc tê tại chỗ như lidocaine.

Thuốc chống viêm và thuốc chống trầm cảm

Nhiều thuốc chống viêm đã được nghiên cứu để sử dụng tại chỗ. Miếng dán và gel diclofenac có sẵn trên thị trường tại Hoa Kỳ; các loại khác có sẵn bên ngoài Hoa Kỳ (bảng 4).

Một đánh giá Cochrane năm 2017 kết luận rằng nhìn chung có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy các hợp chất này hiệu quả đối với đau cơ xương khớp cấp tính và bằng chứng chất lượng thấp cho thấy chúng có thể giúp ích cho đau cơ xương khớp mạn tính 99. Mặc dù không có dữ liệu về hiệu quả như một thuốc bổ trợ trong điều trị đau liên quan đến ung thư hoặc đau liên quan đến điều trị ung thư, bằng chứng về độ an toàn và hiệu quả là đủ để đảm bảo một thử nghiệm điều trị ở những bệnh nhân có vùng đau khu trú hoặc đau vùng do bất kỳ nguyên nhân nào. (Xem “Tổng quan về quản lý dược lý đau mạn tính ở người lớn”, mục ‘Thuốc tại chỗ’.)

Bằng chứng về hiệu quả giảm đau của các thuốc TCA tại chỗ còn mâu thuẫn 100,101, nhưng một loại kem chứa một trong các thuốc này có thể được thử nghiệm cho đau khu trú hoặc đau vùng. Doxepin tại chỗ có sẵn trên thị trường để quản lý ngắn hạn ngứa và nó có thể được cân nhắc cho một thử nghiệm giảm đau. (Xem “Ngứa: Các liệu pháp cho ngứa khu trú”.)

Các thuốc tại chỗ khác

Các thuốc khác đã được sử dụng theo kinh nghiệm trong các loại kem bào chế đặc biệt cho bệnh nhân đau. Phổ biến nhất là ketamine và gabapentin, nhưng nhiều loại khác cũng đang được sử dụng. Ít nhất một thử nghiệm gợi ý lợi ích tiềm năng của một loại gel tại chỗ bào chế chứa baclofen, amitriptyline và ketamine ở bệnh nhân đau thần kinh ngoại biên do hóa trị (CIPN) 102. Tuy nhiên, dữ liệu hỗ trợ nhìn chung rất ít ỏi hoặc không có, một hướng dẫn năm 2020 từ Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ về điều trị CIPN kết luận rằng không thể đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng amitriptyline và ketamine tại chỗ có hoặc không có baclofen cho mục đích này 103. (Xem “Phòng ngừa và điều trị đau thần kinh ngoại biên do hóa trị”, mục ‘Điều trị tại chỗ chứa amitriptyline và ketamine có hoặc không có baclofen’.)

Độc tố Botulinum

Tiêm độc tố botulinum loại A đã được sử dụng để điều trị các cơn đau kháng trị trong đau nửa đầu, đau dây thần kinh sinh ba, đau sau zona và các hội chứng đau khu trú khác. (Xem “Đau sau zona”; “Đau nửa đầu mạn tính”, mục ‘Các thuốc hàng thứ hai và thứ ba’ và “Đau dây thần kinh sinh ba”, mục ‘Các lựa chọn thay thế và bổ trợ cho liệu pháp dược lý ban đầu’.)

Bằng chứng mới nổi cho thấy độc tố botulinum cũng có thể hiệu quả đối với các loại đau mạn tính kháng trị khác 104, mặc dù dữ liệu duy nhất trên bệnh nhân ung thư chỉ nằm ở các bệnh nhân ung thư đầu cổ bị co cứng cổ đau đớn sau hóa xạ trị, hiện tượng Raynaud cận ung thư ở bệnh nhân điều trị ung thư phổi, và đau khu trú tại vị trí xạ trị hoặc phẫu thuật 105-107.

BỆNH NHÂN ĐAU THẦN KINH

Đau thần kinh có thể do ung thư (ví dụ: bệnh lý rễ thần kinh do khối u xâm lấn tại chỗ), do điều trị ung thư (ví dụ: đau thần kinh ngoại biên do hóa trị [CIPN]), hoặc do các bệnh đồng mắc như đái tháo đường. (Xem “Tổng quan về các hội chứng đau do ung thư”, mục ‘Đau thần kinh liên quan đến khối u’ và “Tổng quan về các hội chứng đau do ung thư”, mục ‘Đau thần kinh liên quan đến hóa trị’.)

Thuốc giảm đau bổ trợ thường được cân nhắc cho chỉ định này. Ngoại trừ CIPN, các thực hành tốt nhất trong quản lý đau thần kinh do ung thư thường được suy rộng từ các hướng dẫn phát triển cho các bệnh lý mạn tính không phải ung thư, chẳng hạn như đau thần kinh do đái tháo đường, đau sau zona và các tình trạng khác.

Nguyên tắc chung

Thời điểm và lựa chọn điều trị – Như đã lưu ý ở trên, hiện không có dữ liệu công bố nào hướng dẫn việc quyết định thời điểm bổ sung thuốc giảm đau bổ trợ vào phác đồ kiểm soát đau ở bệnh nhân đau do ung thư, bao gồm cả đau thần kinh; đây vẫn là vấn đề dựa trên phán đoán lâm sàng. (Xem ‘Tích hợp vào quản lý đau do ung thư’ ở trên.)

Như được thảo luận chi tiết hơn dưới đây, cách quản lý người sống sót sau ung thư bị đau thần kinh tương tự như quản lý các quần thể bệnh nhân đau thần kinh mạn tính không liên quan đến ung thư. Các thuốc giảm đau bổ trợ sẽ được thử nghiệm và liệu pháp opioid chỉ được cân nhắc cho những bệnh nhân đau kháng trị sau khi đã đánh giá cẩn thận lợi ích và rủi ro tiềm ẩn.

Trong bối cảnh ung thư đang tiến triển, một số chuyên gia ủng hộ việc dùng thử thuốc giảm đau bổ trợ cho đau thần kinh chỉ khi đáp ứng với opioid không thỏa đáng (tức là sau khi đã chỉnh liều opioid để tối ưu hóa sự cân bằng giữa hiệu quả giảm đau và tác dụng phụ). Những chuyên gia khác ủng hộ việc sử dụng sớm thuốc giảm đau bổ trợ, dùng đơn độc hoặc kết hợp với việc chỉnh liều opioid thận trọng 108. Hiện thiếu bằng chứng để hướng dẫn phương pháp tối ưu nhất. Mặc dù đau thần kinh có thể đáp ứng với opioid tương đối kém hơn các loại đau do ung thư khác, nhưng kết quả ở từng bệnh nhân không thể dự đoán trước, và việc đạt được đáp ứng thuận lợi với liệu pháp giảm đau dựa trên opioid thường là khả thi. Do liệu pháp opioid được chấp nhận là phương thức đầu tay cho đau từ trung bình đến nặng liên quan đến ung thư đang tiến triển, chúng tôi ưu tiên dùng opioid trước cho hầu hết bệnh nhân và sử dụng thuốc bổ trợ để xử trí những trường hợp đáp ứng với opioid không đầy đủ. (Xem “Đánh giá đau do ung thư” và “Quản lý đau do ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa hiệu quả giảm đau”.)

Các thuốc giảm đau bổ trợ thường được lựa chọn cho đau thần kinh bao gồm các thuốc được xếp vào nhóm thuốc giảm đau đa năng và các thuốc được sử dụng chọn lọc cho đau thần kinh. Một phương pháp tiếp cận phổ biến trước hết là xem xét liệu mức độ đau có cho phép sử dụng thuốc tại chỗ như lidocaine hay không. Đối với liệu pháp toàn thân, thuốc hàng thứ nhất thông thường là một trong các gabapentinoid (gabapentin hoặc pregabalin), trừ khi bệnh nhân có rối loạn tâm trạng cần điều trị đồng thời bằng thuốc chống trầm cảm giảm đau, hoặc bệnh nhân bị đau thần kinh do hóa trị, trong đó liệu pháp toàn thân hàng thứ nhất thông thường là duloxetine.

Ung thư đang tiến triển so với người sống sót sau ung thư – Khuyến cáo trên về việc tối ưu hóa phác đồ opioid trước khi cân nhắc điều trị bằng thuốc giảm đau bổ trợ dành cho quần thể bệnh nhân ung thư đang tiến triển 109. Đau thần kinh cũng xảy ra ở những người sống sót sau ung thư mà không còn bệnh tiến triển (ví dụ: đau thần kinh sau điều trị, như hội chứng đau sau đoạn nhũ, đau thần kinh mạn tính liên quan đến oxaliplatin). Trong nhóm bệnh nhân đông đảo này, liệu pháp opioid dài hạn cho đau mạn tính được xem là có vai trò hạn chế hơn, tương tự như vai trò của liệu pháp opioid trong các hội chứng đau mạn tính không do ung thư. (Xem “Hội chứng đau sau đoạn nhũ: Giảm thiểu rủi ro và quản lý”, mục ‘Liệu pháp dược lý’ và “Phòng ngừa và điều trị đau thần kinh ngoại biên do hóa trị”, mục ‘Các can thiệp cụ thể được khuyến cáo’.)

Những người sống sót sau ung thư bị đau thần kinh mạn tính thường được thử nghiệm các thuốc giảm đau bổ trợ; opioid chỉ được cân nhắc trên từng trường hợp cụ thể, thường là sau khi các thử nghiệm điều trị khác đã thất bại. Vai trò hạn chế hơn này phản ánh quan ngại về rủi ro lâu dài liên quan đến thuốc opioid và nhu cầu quản lý cẩn thận các tác dụng phụ về cả độc tính thuốc lẫn nguy cơ lạm dụng. (Xem “Phòng ngừa và quản lý tác dụng phụ ở bệnh nhân sử dụng opioid điều trị đau mạn tính” và “Quản lý đau do ung thư: Nguyên tắc chung và quản lý rủi ro cho bệnh nhân sử dụng opioid”.)

Cần thận trọng ở mức độ cao khi sử dụng liệu pháp opioid dài hạn đối với một số quần thể có các khối u phát triển chậm hoặc không tiến triển, những người có hội chứng đau có thể tương tự như ở những người sống sót sau ung thư mà không còn bệnh hoạt động. Việc đánh giá kỹ lưỡng rủi ro và lợi ích luôn phải được thực hiện, và cam kết sử dụng liệu pháp opioid dài hạn chỉ nên được thực hiện khi có đáp ứng thuận lợi và hành vi sử dụng thuốc có trách nhiệm.

Cách tiếp cận đề xuất của chúng tôi

Dưới đây là cách tiếp cận tổng quát của chúng tôi đối với nhóm bệnh nhân này:

Các hội chứng đau thần kinh do ung thư rất đa dạng. Đối với những trường hợp đau khu trú, tại chỗ hoặc theo vùng có thể đáp ứng với liệu pháp tại chỗ (ví dụ: đau ngực khu trú do bệnh lý đơn dây thần kinh liên sườn đau đớn liên quan đến ung thư phổi xâm lấn thành ngực), nên cân nhắc thử nghiệm miếng dán lidocaine tại chỗ, thường kết hợp với liệu pháp giảm đau toàn thân. Trong bối cảnh ung thư đang tiến triển, liệu pháp giảm đau toàn thân thường bao gồm một đợt thử nghiệm opioid, và thuốc giảm đau bổ trợ đường uống sẽ được bổ sung nếu opioid không mang lại sự cân bằng thỏa đáng giữa hiệu quả giảm đau và tác dụng phụ. Nếu đau thần kinh là hội chứng sau điều trị ở người sống sót sau ung thư, các thử nghiệm thuốc giảm đau bổ trợ đường toàn thân là lựa chọn ưu tiên để bắt đầu, còn việc bổ sung opioid sẽ được cân nhắc trên từng trường hợp cụ thể. (Xem ‘Nguyên tắc chung’ ở trên.)

Nếu hội chứng đau là CIPN (đau thần kinh ngoại biên do hóa trị), duloxetine là thuốc hàng đầu được ưu tiên do khả năng giảm đau có ý nghĩa thống kê (mặc dù mức độ lâm sàng còn khiêm tốn) liên quan đến thuốc này. Các khuyến cáo cụ thể được trình bày ở mục khác. (Xem “Phòng ngừa và điều trị đau thần kinh ngoại biên do hóa trị”.)

Đối với tất cả các hội chứng đau thần kinh khác, chúng tôi đề xuất sử dụng một trong các thuốc nhóm gabapentinoid (gabapentin hoặc pregabalin) thay vì thuốc chống trầm cảm giảm đau. Pregabalin có thể được ưu tiên vì việc chỉnh liều đơn giản hơn. (Xem ‘Gabapentin và pregabalin’ bên dưới.)

Tuy nhiên, nếu đau thần kinh đi kèm với tâm trạng trầm cảm, chúng tôi đề xuất sử dụng thuốc chống trầm cảm giảm đau thay vì gabapentinoid. Với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi ưu tiên thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) như duloxetine. (Xem ‘Thuốc chống trầm cảm’ bên dưới.)

Bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển với tiên lượng ngắn cũng có thể được cân nhắc thử nghiệm glucocorticoid (ví dụ: dexamethasone 0,75 đến 1,5 mg một hoặc hai lần mỗi ngày), đặc biệt nếu đau đi kèm với các triệu chứng khác như buồn nôn.

Những bệnh nhân không đáp ứng với đợt điều trị đầu tiên có thể được cân nhắc thử nghiệm thuốc gabapentinoid thay thế hoặc thuốc chống trầm cảm giảm đau thay thế. Một số chuyên gia chọn thuốc tiếp theo từ một nhóm khác sau khi thử nghiệm thuốc trước đó không hiệu quả (ví dụ: thử gabapentinoid nếu thuốc chống trầm cảm không hiệu quả), nhưng chưa có bằng chứng hỗ trợ cho thực hành này. Một lựa chọn khác là kết hợp gabapentinoid với thuốc chống trầm cảm liều thấp (ví dụ: desipramine). Các bác sĩ lâm sàng nên tránh kê đơn kết hợp các thuốc chống trầm cảm vì có thể gây hội chứng serotonin. (Xem “Hội chứng serotonin (độc tính serotonin)”.)

Nếu các thử nghiệm điều trị với gabapentinoid và thuốc chống trầm cảm giảm đau cho kết quả không thỏa đáng, có thể tiến hành thử nghiệm tuần tự các thuốc bổ trợ khác, mặc dù có rất ít bằng chứng để hướng dẫn việc lựa chọn điều trị và các khuyến cáo chỉ phản ánh từ nguồn tài liệu hạn chế và kinh nghiệm lâm sàng. Các lựa chọn thay thế ưu tiên là thuốc chống co giật như oxcarbazepine hoặc lacosamide, hoặc chất chủ vận alpha-2 adrenergic là tizanidine. Truyền tĩnh mạch lidocaine liều ngắn, thường từ 2 đến 4 mg/kg trong 20 đến 30 phút trong môi trường được giám sát, đã được sử dụng cho các trường hợp đau thần kinh nặng và có thể mang lại hiệu quả giảm đau nhanh chóng, giúp các chiến lược điều trị khác được triển khai dần dần hơn. (Xem ‘Thuốc ức chế kênh natri’ bên dưới.)

Có thể đề xuất dùng thử cần sa y tế dạng không hút hoặc cannabinoid cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển có đau thần kinh không đáp ứng thỏa đáng với opioid hoặc các thuốc giảm đau bổ trợ thay thế khác. (Xem ‘Cần sa và cannabinoid’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân đau khu trú kháng trị, tiêm độc tố botulinum là một lựa chọn khác. (Xem ‘Độc tố Botulinum’ ở trên.)

Đau thần kinh kháng trị với các điều trị thông thường có thể đáp ứng với ketamine, mặc dù bằng chứng hiện có còn hạn chế. (Xem ‘Ketamine và các thuốc đối vận thụ thể NMDA khác’ bên dưới.)

Các phương pháp điều trị riêng biệt

Thuốc chống trầm cảm

Như đã lưu ý ở trên, các thuốc chống trầm cảm giảm đau hữu ích nhất là các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) (với duloxetine có bằng chứng mạnh mẽ nhất, ít nhất là đối với CIPN) và các hợp chất thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) nhóm amine bậc hai (ví dụ: desipramine). Bằng chứng về hiệu quả giảm đau cho nhiều loại đau mạn tính khác nhau đã được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và các phân tích gộp. (Xem ‘Lựa chọn thuốc và liều dùng’ ở trên.)

Kết quả tích cực với duloxetine trong một thử nghiệm chéo ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược duy nhất thực hiện trên bệnh nhân bị CIPN đau sau khi điều trị bằng hóa trị chứa taxane hoặc platinum ủng hộ quan điểm rằng trong bối cảnh này, duloxetine là một thuốc hàng đầu phù hợp, đặc biệt là khi xem xét một thử nghiệm gabapentin âm tính trong bối cảnh tương tự 37 và không có thử nghiệm ngẫu nhiên nào khác cho thấy lợi ích của bất kỳ chiến lược nào khác đối với CIPN, dù có đau hay không. Tuy nhiên, cần có thêm dữ liệu để thiết lập sự ưu việt của duloxetine hoặc bất kỳ thuốc chống trầm cảm nào khác so với nhóm gabapentinoid ở những bệnh nhân này, cũng như thiết lập hiệu quả của duloxetine trên bệnh nhân bị CIPN do các thuốc khác, chẳng hạn như vinca alkaloids. Các khuyến cáo cụ thể trong bối cảnh này được trình bày ở mục khác. (Xem “Phòng ngừa và điều trị đau thần kinh ngoại biên do hóa trị”, mục ‘Duloxetine’ và “Phòng ngừa và điều trị đau thần kinh ngoại biên do hóa trị”, mục ‘Gabapentinoid’.)

Hầu hết các chuyên gia cũng coi thuốc chống trầm cảm giảm đau là phương pháp điều trị hàng đầu được ưu tiên cho đau thần kinh đi kèm với tâm trạng trầm cảm đáng kể, bất chấp việc thiếu các thử nghiệm so sánh thuốc chống trầm cảm với các chiến lược khác (như thuốc chống co giật) trong bối cảnh này. Với hầu hết bệnh nhân, một thuốc SNRI như duloxetine được ưu tiên hơn các thuốc chống trầm cảm khác như TCA. (Xem ‘Thuốc chống trầm cảm giảm đau’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân đau thần kinh không bị trầm cảm, những người đạt được mức giảm đau có ý nghĩa nhưng chưa đủ bằng gabapentinoid, có thể bổ sung thêm thuốc chống trầm cảm giảm đau (ví dụ: desipramine liều thấp) nếu các rủi ro là chấp nhận được.

Điều quan trọng cần nhấn mạnh là những kết luận này không dựa trên bằng chứng vững chắc và cần có thêm các thử nghiệm khác. Đặc biệt, có rất ít dữ liệu so sánh trực tiếp thuốc chống trầm cảm với thuốc chống co giật ở bất kỳ nhóm bệnh nhân nào bị đau thần kinh do ung thư, khiến các khuyến cáo dựa trên bằng chứng trở nên hạn chế:

Một tổng quan hệ thống về hiệu quả của thuốc chống co giật hoặc thuốc chống trầm cảm được thêm vào opioid để điều trị đau thần kinh do ung thư, như đã mô tả ở trên, kết luận rằng lợi ích từ bất kỳ thuốc bổ trợ nào cũng ở mức khiêm tốn và ít hơn nhiều so với những gì thấy ở bệnh nhân đau thần kinh không do ung thư; lợi ích mạnh nhất đối với gabapentin và bị cân bằng lại bởi sự gia tăng các biến cố bất lợi 110. (Xem ‘Gabapentin và pregabalin’ bên dưới.)
Một tổng quan tài liệu hệ thống thứ hai kết luận rằng lợi ích tuyệt đối của tất cả các thuốc giảm đau bổ trợ, bao gồm thuốc chống trầm cảm, vượt xa rủi ro tuyệt đối gây hại, nhưng tất cả các nghiên cứu đều có chất lượng phương pháp luận thấp, không thể đưa ra bất kỳ kết luận nào về hiệu quả tương đối của thuốc chống trầm cảm so với bất kỳ nhóm thuốc nào khác, bao gồm cả nhóm gabapentinoid 111.

Thuốc chống co giật

Thuốc chống co giật đại diện cho một nhóm thuốc đa dạng, khác biệt về cơ chế và tác dụng lâm sàng (bảng 1 và bảng 2). Hai trong số các thuốc thuộc nhóm này (các gabapentinoid là gabapentin và pregabalin) đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ để điều trị các tình trạng đau khác nhau và được coi là phương pháp tiếp cận hàng đầu cho những bệnh nhân không bị trầm cảm đồng mắc có đau thần kinh do ung thư, ngoại trừ bệnh lý thần kinh đau do hóa trị (một cách tiếp cận dựa trên bằng chứng cho đau thần kinh ngoại biên do hóa trị chứa taxane hoặc platinum). (Xem ‘Thuốc chống trầm cảm’ ở trên.)

Gabapentin và pregabalin

Cơ chế tác dụng – Các thuốc gabapentinoid tác động bằng cách gắn vào bộ điều biến protein alpha-2-delta của kênh canxi cổng điện thế loại N. Sự gắn kết này làm giảm dòng canxi đi vào tế bào thần kinh và giảm khả năng khử cực.

Tác dụng phụ và thận trọng – Không giống như tất cả các thuốc chống co giật khác, gabapentin và pregabalin không được chuyển hóa qua gan và có ít tương tác thuốc, ngoại trừ một trường hợp quan trọng là làm tăng các tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) của các thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương khác. Điều này bao gồm các thuốc opioid; có nguy cơ gia tăng tình trạng an thần quá mức hoặc các hậu quả bất lợi nghiêm trọng (bao gồm cả tử vong) khi gabapentin hoặc pregabalin được thêm vào phác đồ opioid 112,113. Nguy cơ này cao nhất ở những bệnh nhân ung thư mắc nhiều bệnh đồng mắc đang dùng nhiều loại thuốc tác dụng lên CNS, do đó cần phải nhận biết và theo dõi cẩn thận.

Với khả năng ức chế CNS này, gabapentinoid nên được dùng thận trọng cho bệnh nhân đang nhận các thuốc tác dụng lên CNS có tác dụng an thần, đặc biệt là thuốc opioid. Năm 2020, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã yêu cầu sửa đổi nhãn thuốc về nguy cơ suy hô hấp nghiêm trọng và đe dọa tính mạng khi sử dụng gabapentinoid, đặc biệt là khi kết hợp với thuốc ức chế CNS (ví dụ: opioid), ở những người mắc bệnh hô hấp tiềm ẩn và người cao tuổi 114. (Xem “Phòng ngừa và quản lý tác dụng phụ ở bệnh nhân dùng opioid điều trị đau mạn tính”, mục ‘Buồn ngủ và mơ hồ về tinh thần’.)

Cả hai loại gabapentinoid đều được bài tiết qua thận, điều này đòi hỏi phải giảm liều trong trường hợp suy thận. Các tác dụng phụ chính của thuốc là mơ hồ về tinh thần, chóng mặt và buồn ngủ; phù và tăng cân ít phổ biến hơn.

Hiệu quả – Gabapentin và pregabalin đã được nghiên cứu rộng rãi cho nhiều loại đau thần kinh khác nhau, đặc biệt là đau sau zona và đau thần kinh do đái tháo đường. (Xem “Đau sau zona” và “Quản lý bệnh lý thần kinh do đái tháo đường”, mục ‘Quản lý đau’.)

Hiệu quả cũng được ghi nhận ở bệnh nhân đau thần kinh liên quan đến ung thư hoặc điều trị ung thư, mặc dù dữ liệu hiện có ít hơn:

Trong ba thử nghiệm nhỏ, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược trên quần thể bệnh nhân đau thần kinh do ung thư đang điều trị bằng opioid, việc thêm gabapentin hoặc pregabalin có hiệu quả cải thiện đau thần kinh và loạn cảm giác đáng kể hơn so với giả dược 115-117; một trong các thử nghiệm này so sánh trực tiếp gabapentin với pregabalin và sẽ được thảo luận chi tiết hơn bên dưới 116.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược khác về gabapentin cho đau CIPN không cho thấy bất kỳ lợi ích nào. (Xem “Phòng ngừa và điều trị đau thần kinh ngoại biên do hóa trị”, mục ‘Gabapentinoid’.)
Lợi ích của pregabalin đơn trị liệu (tức là không dùng opioid) trong điều trị đau thần kinh liên quan đến xạ trị cũng được gợi ý trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược trên 128 người sống sót sau ung thư đầu cổ 118. Bệnh nhân được điều trị với pregabalin điều chỉnh liều (16 tuần điều trị, bắt đầu từ 75 mg/ngày và tăng lên đến 300 mg x 2 lần/ngày tùy thuộc vào hiệu quả giảm đau và khả năng dung nạp) đã giảm đáng kể cường độ đau trung bình (mức giảm 2,44 so với 1,58 trên thang đo 11 điểm; chênh lệch trung bình điều chỉnh 0,87; 95% CI 0,03-1,44). Bệnh nhân dùng pregabalin cũng có trạng thái tâm lý tốt hơn, chất lượng cuộc sống cao hơn và ít cần dùng thuốc giảm đau cứu hộ hơn (13 so với 41 phần trăm) trong giai đoạn nghiên cứu.
Một tổng quan hệ thống về hiệu quả của thuốc chống co giật hoặc thuốc chống trầm cảm khi thêm vào opioid để điều trị đau thần kinh do ung thư kết luận rằng lợi ích từ bất kỳ thuốc bổ trợ nào cũng ở mức khiêm tốn và ít hơn nhiều so với bệnh nhân đau thần kinh không do ung thư; hiệu quả mạnh nhất đối với gabapentin nhưng bị cân bằng lại bởi sự gia tăng các biến cố bất lợi 110.
Ngược lại, một tổng quan tài liệu hệ thống thứ hai về bằng chứng điều trị dược lý cho đau thần kinh do ung thư kết luận rằng lợi ích tuyệt đối của tất cả các tác nhân (thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật) vượt xa rủi ro tuyệt đối gây hại, nhưng tất cả các nghiên cứu đều có chất lượng phương pháp luận thấp, không cho phép đưa ra kết luận về quy mô hiệu quả tương đối của các nhóm thuốc khác nhau 111.

Lựa chọn thuốc và liều dùng – Nếu có sẵn và không quá đắt đỏ đối với bệnh nhân, pregabalin có thể được ưu tiên cho thử nghiệm ban đầu với gabapentinoid vì việc điều chỉnh liều đơn giản hơn so với gabapentin.

Liều khởi đầu điển hình của pregabalin là 50 đến 75 mg x 2 lần/ngày. Việc tăng liều đến liều hiệu quả thông thường là 150 đến 300 mg x 2 lần/ngày thường được thực hiện qua hai đến ba bước trong một đến hai tuần. Ở bệnh nhân ung thư thể trạng suy kiệt và những người suy giảm chức năng thận đáng kể, liều khởi đầu nên giảm xuống còn 25 mg/ngày và quá trình chỉnh liều chậm hơn.

Gabapentin thường được bắt đầu với liều 300 mg/ngày (hoặc 100 mg/ngày ở bệnh nhân thể trạng suy kiệt hoặc suy thận). Liều được tăng gấp đôi và chia làm hai lần/ngày sau vài ngày. Sau đó, liều được tăng dần mỗi vài ngày trong khi theo dõi hiệu quả giảm đau và tác dụng phụ. Nếu không giảm đau, trong trường hợp không có “trần giảm đau” (tăng liều không mang lại thêm hiệu quả giảm đau) và không có tác dụng phụ, có thể tăng liều lên đến 3600 mg/ngày, chia làm hai đến ba lần. Một số bệnh nhân hiếm hoi có lợi ích với liều cao hơn. Nếu có thể, nên giảm dần các thuốc này trước khi ngừng hẳn.

Có những khác biệt dược động học quan trọng giữa gabapentin và pregabalin có thể ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị:

Sự hấp thu và đi vào CNS của gabapentin được hỗ trợ bởi một chất vận chuyển bão hòa trong ruột non và CNS. Ở liều tương đối cao (khoảng 1800 mg/ngày), động học trở nên phi tuyến tính và hấp thu ít hoàn toàn hơn với mỗi lần tăng liều. Động học bão hòa này có nghĩa là gabapentin có “trần dược động học”, tồn tại song song với “trần dược lực học” có thể xảy ra (tức là đến một thời điểm, đạt được hiệu quả tối đa và việc tăng liều thêm không mang lại lợi ích).
Ngược lại, sự hấp thu của pregabalin không phụ thuộc vào cơ chế vận chuyển bão hòa và thuốc này chỉ có trần dược lực học không thể dự đoán trước. Hồ sơ dược động học tuyến tính này giúp đơn giản hóa việc dùng thuốc pregabalin so với gabapentin.

Về mặt hiệu quả, các nghiên cứu cho thấy từng bệnh nhân có thể đáp ứng với gabapentin, pregabalin, cả hai hoặc không thuốc nào 119. Sự ưu việt của một thuốc so với thuốc kia đã được kiểm tra trực tiếp trong một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên trên 120 bệnh nhân ung thư bị đau thần kinh nặng sử dụng gabapentin, pregabalin, amitriptyline hoặc giả dược 116. Đến tuần thứ 4, điểm VAS trung bình với pregabalin thấp hơn đáng kể so với gabapentin, và tỷ lệ bệnh nhân cần dùng morphine cứu hộ ở các nhóm giả dược, amitriptyline, gabapentin và pregabalin lần lượt là 100, 57, 33 và 17 phần trăm.

Mặc dù nghiên cứu này cho thấy pregabalin có thể có hiệu quả vượt trội, nhưng những hạn chế của nghiên cứu (ví dụ: phương pháp ngẫu nhiên hóa, làm mù hoặc phân tích thống kê không rõ ràng, và phân tích tiêu chí chính không được thực hiện trên quần thể “intention to treat”) ngăn cản những kết luận dứt khoát. Ngoài ra, các thuốc được thử nghiệm ở các liều lượng có thể không so sánh công bằng; liều khởi đầu của pregabalin tương đối cao, trong khi liều cao nhất của gabapentin lại không được coi là cao cho thuốc này. Vì tất cả những lý do trên, không thể kết luận rằng pregabalin vượt trội hơn gabapentin trong điều trị đau thần kinh.

Các thuốc chống co giật khác

Các thuốc chống co giật không thuộc nhóm gabapentinoid có cơ chế đa dạng và dữ liệu liên quan đến hiệu quả giảm đau thần kinh còn hạn chế. Một số ít thuốc trong nhóm này (oxcarbazepine, lacosamide) có thể được cân nhắc thử nghiệm ở những bệnh nhân không đáp ứng thỏa đáng với gabapentinoid và các thuốc ưu tiên khác như thuốc chống trầm cảm 120.

Các thuốc chống co giật cũ hơn như carbamazepine, valproate và phenytoin được cho là có tiềm năng giảm đau dựa trên các thử nghiệm đã thực hiện, trong một số trường hợp là từ nhiều thập kỷ trước. Các đánh giá hệ thống đã kết luận rằng bằng chứng cho bất kỳ thuốc nào trong số này đối với đau thần kinh đều có chất lượng thấp 110,111,121,122. Các thuốc chống co giật mới hơn có hồ sơ tác dụng phụ tốt hơn, nhưng một lần nữa, bằng chứng về hiệu quả lại rất hạn chế.

Oxcarbazepine – Oxcarbazepine là một chất chuyển hóa của carbamazepine, có đặc tính chống co giật tương tự và hồ sơ dược lý an toàn hơn. Mặc dù chất lượng bằng chứng còn hạn chế 123, thuốc đã được chứng minh là có hiệu quả giảm đau trong đau dây thần kinh sinh ba và một số loại đau thần kinh ngoại biên khác 124. Một đợt điều trị thử nghiệm với thuốc này có thể được cân nhắc sau khi các thử nghiệm với gabapentinoid và có lẽ một hoặc hai thuốc chống trầm cảm giảm đau đã không mang lại hiệu quả.

Lacosamide – Lacosamide, một thuốc chống co giật tương đối mới, là một chất điều hòa kênh natri với cơ chế tác dụng độc đáo. Một đánh giá của Cochrane kết luận rằng lacosamide có hiệu quả hạn chế trong điều trị đau thần kinh do đái tháo đường 125; hiện chưa có dữ liệu trên bệnh nhân đau do ung thư. Dựa trên dữ liệu hiệu quả hạn chế này, thuốc này cũng có thể được xem là một lựa chọn tiềm năng để điều trị đau thần kinh kháng trị.

Lamotrigine – Lamotrigine đã cho thấy hiệu quả trong các nghiên cứu về đau trung ương, đau dây thần kinh sinh ba, bệnh đa dây thần kinh đau do HIV và đau sau zona, nhưng không giảm đau trong các thử nghiệm khác, bao gồm một thử nghiệm trên bệnh nhân bị đau CIPN 126. Thuốc này liên quan đến một nguy cơ nhỏ gây quá mẫn da nghiêm trọng, tương đối cao hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi. Thuốc không nên được sử dụng ở bệnh nhân dưới 15 tuổi, và việc chỉnh liều chậm từ liều thấp là cần thiết để giảm nguy cơ quá mẫn. Do bằng chứng hiệu quả hạn chế, nhu cầu chỉnh liều chậm và nguy cơ quá mẫn da nghiêm trọng, đây không phải là thuốc hàng thứ hai được ưu tiên cho đau thần kinh và thường chỉ được cân nhắc sau khi đau thần kinh đã kháng với các thuốc ưu tiên khác.

Topiramate – Topiramate, một thuốc hiệu quả để phòng ngừa đau nửa đầu từng cơn, có hiệu quả thay đổi trong các nghiên cứu về đau thần kinh. Mặc dù kinh nghiệm thực tế cho thấy một số bệnh nhân ung thư bị đau thần kinh có đạt được lợi ích, thuốc này thường chỉ được cân nhắc sau khi các thuốc hàng thứ hai khác đã không hiệu quả 127,128. (Xem “Điều trị dự phòng đau nửa đầu từng cơn ở người lớn”, mục ‘Topiramate’.)

Các thuốc khác – Như đã lưu ý, dữ liệu ủng hộ hiệu quả giảm đau của valproate và phenytoin còn hạn chế 129,130. Mặc dù các thuốc này có thể được cân nhắc thử nghiệm ở bệnh nhân đau thần kinh không thể kiểm soát, thực hành thông thường tại các quốc gia có điều kiện tiếp cận các thuốc mới hơn thường chỉ sử dụng chúng sau khi các thuốc chống co giật khác đã không hiệu quả.

Không có bằng chứng ủng hộ hiệu quả giảm đau của levetiracetam, zonisamide và tiagabine; trong trường hợp thiếu dữ liệu bổ sung, các thuốc này thường không được cân nhắc trừ khi không có các lựa chọn khác.

Clonazepam là một benzodiazepin. Dữ liệu rất ít ỏi ủng hộ hiệu quả giảm đau ở bệnh nhân đau thần kinh 131. Tuy nhiên, tác dụng giải lo âu của thuốc có thể có lợi, và đôi khi việc thử nghiệm được cân nhắc ở bệnh nhân đau thần kinh kháng trị đi kèm với lo âu.

Các thuốc khác

Những bệnh nhân không đáp ứng thuận lợi với các thử nghiệm gabapentinoid và thuốc chống trầm cảm giảm đau có thể được cân nhắc thử nghiệm các thuốc khác được phân loại là thuốc giảm đau bổ trợ đa năng. Có thể xem xét thử nghiệm một thuốc chủ vận alpha-2, chẳng hạn như tizanidine, hoặc thử nghiệm một cannabinoid, như dronabinol. (Xem ‘Thuốc chủ vận alpha-2 adrenergic’ ở trên và ‘Cần sa và cannabinoid’ ở trên.)

Các thuốc dùng tại chỗ (bắt đầu bằng các công thức thuốc tê tại chỗ như miếng dán lidocaine) nên luôn được cân nhắc cho một thử nghiệm sớm khi đau thần kinh mang tính khu trú hoặc đau vùng 132. (Xem ‘Liệu pháp tại chỗ’ ở trên và “Phòng ngừa và điều trị đau thần kinh ngoại biên do hóa trị”, mục ‘Điều trị tại chỗ chứa amitriptyline và ketamine có hoặc không có baclofen’.)

Các nhóm thuốc khác đóng vai trò ít nổi bật hơn nhiều trong chiến lược lâm sàng đối với đau thần kinh do ung thư. Bệnh nhân mắc bệnh lý tiến triển và tiên lượng ngắn có thể được cân nhắc thử nghiệm glucocorticoid liều thấp (xem ‘Glucocorticoid’ ở trên). Một số bệnh nhân thỉnh thoảng bị đau thần kinh kháng trị không đáp ứng với các thuốc khác có thể được cân nhắc thử nghiệm một hoặc nhiều phương pháp điều trị không phổ biến này dựa trên dữ liệu rất hạn chế và kinh nghiệm thực tế.

Thuốc ức chế kênh natri

Việc phong bế các kênh natri đã được công nhận là một cơ chế giảm đau trong nhiều thập kỷ, và vai trò tiềm năng của thuốc điều hòa kênh natri mới lacosamide đã được đề cập ở trên. (Xem ‘Các thuốc chống co giật khác’ ở trên.)

Các phương pháp điều trị sử dụng thuốc ức chế kênh natri cũ hơn bao gồm liệu pháp đường uống với các thuốc chống loạn nhịp tim, chẳng hạn như mexiletine hoặc tocainide, hoặc liệu pháp đường tiêm, thường là với lidocaine. Hiệu quả giảm đau và hồ sơ an toàn nhìn chung là thuận lợi của các thuốc này được tài liệu ủng hộ mạnh mẽ 133,134; các tác dụng phụ thường gặp là chóng mặt, buồn nôn và mệt mỏi.

Việc sử dụng truyền tĩnh mạch lidocaine liều ngắn, thường từ 2 đến 4 mg/kg trong 20 đến 30 phút trong môi trường được giám sát, có thể mang lại lợi ích trong bối cảnh đau thần kinh rất dữ dội do tiềm năng giảm đau nhanh chóng. Nếu có sẵn, phương pháp này có thể được sử dụng với hy vọng tranh thủ thời gian để các chiến lược khác có thể được triển khai dần dần hơn.

Ketamine và các thuốc đối vận thụ thể NMDA khác

Ketamine được các chuyên gia y học giảm nhẹ sử dụng để giải quyết tình trạng đau kháng trị ở giai đoạn cuối đời 135,136. Theo kinh nghiệm thực tế, tình trạng đau kháng trị với các điều trị thông thường, thường là đau thần kinh, ở giai đoạn sớm hơn của bệnh cũng được xem là một chỉ định tiềm năng cho ketamine, mặc dù bằng chứng hiện có còn hạn chế.

Ketamine

Cơ chế tác dụng – Thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) liên quan đến cả quá trình mẫn cảm của các tế bào thần kinh trung ương và chức năng của thụ thể opioid. Có bằng chứng cho thấy một trong các chất đối vận thụ thể NMDA có sẵn trên thị trường, ketamine, có đặc tính giảm đau 137.

Hiệu quả – Nhiều chuyên gia tin rằng ketamine ở liều dưới mức gây mê có thể hữu ích dưới dạng truyền dịch ngắn hạn để điều trị đau dữ dội 135,136, hoặc truyền dịch kéo dài hơn hoặc điều trị đường uống trong bối cảnh đau kháng trị liên quan đến bệnh lý tiến triển 138. Tuy nhiên, bằng chứng ủng hộ lợi ích của ketamine như một thuốc bổ trợ cho liệu pháp opioid là khá hạn chế 139-145. Một đánh giá Cochrane năm 2017 về ba trong số các thử nghiệm này (các thử nghiệm còn lại bị loại trừ do vấn đề phương pháp luận hoặc số lượng bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu quá ít) 139,141,144 đã kết luận rằng bằng chứng là không đủ để đánh giá lợi ích và tác hại của ketamine như một thuốc bổ trợ cho opioid trong việc giảm đau kháng trị do ung thư 146.

Tuy nhiên, việc sử dụng ketamine đường tiêm cho đau mạn tính được ủng hộ trong các hướng dẫn đồng thuận từ Hiệp hội Gây mê vùng và Y học Đau Hoa Kỳ, Viện Hàn lâm Y học Đau Hoa Kỳ và Hiệp hội các Bác sĩ Gây mê Hoa Kỳ 147, và ketamine vẫn tiếp tục được các chuyên gia y học giảm nhẹ sử dụng để giải quyết đau kháng trị ở giai đoạn cuối đời 135,136. Theo kinh nghiệm thực tế, đau kháng trị, thường là đau thần kinh, ở giai đoạn sớm hơn của bệnh cũng được xem là một chỉ định tiềm năng.

Tác dụng phụ và thận trọng – Hồ sơ tác dụng phụ của ketamine, đặc biệt là các tác động tâm thần (bao gồm các triệu chứng phân ly, ảo giác và mê sảng), có thể gây ra vấn đề 148-150. Kết quả là, cách sử dụng phổ biến nhất là liệu pháp ngắn hạn trong môi trường được giám sát. Dựa trên các quan sát thực tế cho thấy việc điều trị bằng một thuốc benzodiazepin, như lorazepam, hoặc một thuốc an thần kinh, như haloperidol 151, làm giảm nguy cơ tác động tâm thần từ ketamine, hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều phối hợp dùng một trong các thuốc này trước khi bắt đầu truyền dịch và dùng lặp lại trong quá trình điều trị dài hạn hơn. Chỉnh liều dần dần ketamine cũng có thể làm giảm tỷ lệ mắc các tác động tâm thần 152.

Đường dùng và liều lượng – Ketamine có thể được truyền qua đường tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch liên tục, truyền ngắn hạn, tiêm bolus lặp lại hoặc qua đường uống:

Truyền ngắn hạn (ví dụ: 100 mg mỗi ngày, tăng dần 100 mg mỗi ngày, trong hai đến năm ngày) được gọi là liệu pháp “bùng phát” (burst therapy) và có thể được sử dụng để quản lý các cơn đau dữ dội 135,153. Tuy nhiên, phương pháp này nên được sử dụng thận trọng do nguy cơ tác dụng phụ khi tăng liều nhanh.
Các phác đồ truyền liên tục có thể bắt đầu bằng một liều bolus tải (ví dụ: 0,1 đến 0,5 mg/kg), sau đó là 0,05 đến 0,2 mg/kg mỗi giờ 148,154. Tốc độ có thể tăng lên sau mỗi vài giờ nếu giảm đau không đầy đủ và tác dụng phụ có thể dung nạp được. Một phương pháp tiếp cận khác bắt đầu với 50 đến 100 mg mỗi ngày, không phụ thuộc vào cân nặng, với liều dùng hàng ngày tăng 25 đến 50 phần trăm tùy thuộc vào hiệu quả.
Ketamine đường uống có thể bắt đầu ở liều 10 đến 25 mg ba hoặc bốn lần mỗi ngày và sau đó tăng dần liều cho đến khi đạt lợi ích hoặc xuất hiện tác dụng phụ. Trong một khảo sát hồi cứu, liều uống tổng cộng hàng ngày trung bình có hiệu quả là 2 mg/kg 155.

Các thuốc khác – Các thuốc đối vận thụ thể NMDA khác, chẳng hạn như memantine, amantadine và dextromethorphan, đã được nghiên cứu trong các trạng thái đau thần kinh với kết quả trái ngược 156. Chúng hiếm khi được cân nhắc thử nghiệm cho đau thần kinh do ung thư khi các thuốc khác đã không đáp ứng.

Các thuốc điều hòa thụ thể GABA

Các thuốc điều hòa thụ thể gamma-aminobutyric acid (GABA) bao gồm nhóm benzodiazepin, gắn vào phân nhóm thụ thể GABA_A, và baclofen, gắn vào phân nhóm thụ thể GABA_B.

Benzodiazepin làm tăng cường các tác dụng ức chế của GABA nội sinh tại tiền synap. Như đã lưu ý trước đó, benzodiazepin duy nhất được sử dụng cho đau thần kinh là clonazepam, và việc sử dụng này dựa trên các quan sát thực tế (anecdotal). (Xem ‘Các thuốc chống co giật khác’ ở trên.)

Baclofen làm giảm sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích bằng cách gắn vào các thụ thể GABA_B tiền synap trong thân não, sừng sau của tủy sống và các vị trí khác trong hệ thần kinh trung ương (CNS). Baclofen có hiệu quả trong điều trị co cứng cơ và cũng đã được xác nhận hiệu quả trong đau dây thần kinh sinh ba. Thuốc được sử dụng theo kinh nghiệm cho các loại đau thần kinh khác, bao gồm đau do ung thư 157. Liều khởi đầu thấp 5 mg x 2 lần/ngày có thể tăng dần đến liều có thể vượt quá 200 mg/ngày ở một số bệnh nhân. (Xem “Đau dây thần kinh sinh ba”, mục ‘Các lựa chọn thay thế và bổ trợ cho liệu pháp dược lý ban đầu’.)

Khuyến cáo của các nhóm chuyên gia

Khuyến cáo của chúng tôi về quản lý đau thần kinh ở bệnh nhân ung thư nhất quán với khuyến cáo của các nhóm chuyên gia:

Các khuyến cáo năm 2007 về điều trị đau thần kinh (bao gồm cả đau liên quan đến ung thư hoặc thứ phát sau hóa trị) có sẵn từ Nhóm Quan tâm Đặc biệt về Đau Thần kinh của Hiệp hội Nghiên cứu Đau Quốc tế (IASP) 108. Một phương pháp tiếp cận từng bước để đánh giá và điều trị được khuyến nghị trong các hướng dẫn của IASP và phù hợp với đau thần kinh do ung thư:

Đánh giá cơn đau và xác định căn nguyên thần kinh khả dĩ. Quá trình đánh giá nên bao gồm việc xác định các bệnh đồng mắc có liên quan có thể bị ảnh hưởng bởi việc điều trị đau thần kinh hoặc đòi hỏi phải điều chỉnh phác đồ điều trị ban đầu. (Xem “Đánh giá đau do ung thư”.)
Bắt đầu liệu pháp kháng ung thư cho bệnh lý gây ra bệnh lý thần kinh, nếu áp dụng.
Bắt đầu điều trị triệu chứng cho bệnh lý thần kinh gây đau. Các phương pháp điều trị hàng đầu được khuyến nghị bao gồm một số thuốc chống trầm cảm (tức là TCA và SNRI), gabapentinoid và lidocaine tại chỗ. Thuốc giảm đau opioid và tramadol thường được khuyến nghị là phương pháp điều trị hàng thứ hai, có thể được cân nhắc sử dụng hàng đầu trong một số hoàn cảnh lâm sàng chọn lọc.

Các hướng dẫn từ Mạng lưới Ung thư Quốc gia Toàn diện (NCCN) 158 và Hiệp hội Chăm sóc Giảm nhẹ Châu Âu 159 nhìn chung đồng thuận với các hướng dẫn của IASP, cho rằng thuốc chống trầm cảm hoặc thuốc chống co giật là thuốc giảm đau đồng vận hàng đầu được ưu tiên để điều trị đau thần kinh do ung thư, dùng đơn độc hoặc kết hợp với opioid ở những bệnh nhân có đau chỉ đáp ứng một phần với opioid.

Các hướng dẫn cập nhật năm 2020 từ Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) khuyến nghị duloxetine cho điều trị ban đầu đau CIPN 103. Họ không giới hạn khuyến cáo này đối với bệnh lý thần kinh liên quan đến taxane và platinum. (Xem “Phòng ngừa và điều trị đau thần kinh ngoại biên do hóa trị”, mục ‘Duloxetine’.)

BỆNH NHÂN ĐAU XƯƠNG

Xương là cấu trúc nhạy cảm với đau phổ biến nhất bị ảnh hưởng bởi ung thư. Việc đánh giá một bệnh nhân bị đau xương mới có thể gợi ý sự hiện diện của khối u xương nguyên phát hoặc di căn xương, đòi hỏi các phương pháp điều trị tại chỗ như xạ trị, tạo hình đốt sống bằng bóng (kyphoplasty) hoặc phẫu thuật. (Xem “Đánh giá đau do ung thư”; “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán di căn xương ở người lớn”; “Xạ trị để quản lý di căn xương gây đau”; “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá gãy xương bệnh lý hoàn toàn và sắp xảy ra ở bệnh nhân mắc bệnh xương di căn, đa u tủy xương và u lympho” và “Đánh giá đau do ung thư”, mục ‘Căn nguyên’.)

Phần lớn bệnh nhân đau xương do ung thư cần dùng thuốc giảm đau và thường được quản lý bằng phương pháp kết hợp, sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID), trừ khi có chống chỉ định cụ thể, cộng với opioid, có hoặc không kèm thuốc giảm đau bổ trợ dành riêng cho đau xương. (Xem “Quản lý đau do ung thư: Sử dụng acetaminophen và thuốc chống viêm không steroid”, mục ‘Chỉ định và chống chỉ định’.)

Các thuốc giảm đau bổ trợ cần xem xét trong bối cảnh này bao gồm thuốc ức chế hủy cốt bào (bisphosphonates, denosumab) và các thuốc phóng xạ hướng xương (bảng 1); glucocorticoid thường chỉ dành cho bệnh nhân mắc bệnh tiến triển và tiên lượng hạn chế. (Xem ‘Chỉ định’ ở trên.)

Dưới đây là cách tiếp cận tổng quát của chúng tôi đối với nhóm bệnh nhân này:

Thuốc ức chế hủy cốt bào được chỉ định, kết hợp với opioid, cho bệnh nhân di căn xương có triệu chứng từ nhiều loại ung thư khác nhau. Các thuốc này ngăn ngừa các biến cố liên quan đến xương, cải thiện chất lượng cuộc sống và có thể cải thiện đau xương, mặc dù hiệu quả giảm đau chỉ ở mức khiêm tốn. (Xem ‘Thuốc ức chế hủy cốt bào’ bên dưới.)
Việc sử dụng các thuốc phóng xạ hướng xương, chẳng hạn như radium-223, thường chỉ dành cho bệnh nhân bị đau xương đa ổ kháng trị với các phương pháp điều trị khác. Phần lớn dữ liệu về hiệu quả thu được ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn. (Xem ‘Thuốc phóng xạ hướng xương’ bên dưới.)
Glucocorticoid có thể hữu ích ở bệnh nhân đau xương kháng opioid. Như đã lưu ý, một số chuyên gia thử nghiệm phác đồ liều thấp để giải quyết tình trạng đau và các triệu chứng đi kèm (ví dụ: mệt mỏi, buồn nôn và khó chịu) khi ung thư đã tiến triển và tiên lượng hạn chế. Các thuốc này cũng có thể được cân nhắc cho điều trị ngắn hạn, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị “cơn đau dữ dội” (pain crisis), được định nghĩa là tình trạng đau nghiêm trọng và leo thang không đáp ứng đầy đủ với opioid. (Xem ‘Lựa chọn thuốc và liều dùng’ ở trên.)

Thuốc ức chế hủy cốt bào

Đối với bệnh nhân mắc bệnh xương di căn, bisphosphonates và denosumab giúp ngăn ngừa các biến cố liên quan đến xương, bao gồm gãy xương, đồng thời có thể cải thiện tình trạng đau và chất lượng cuộc sống. Bisphosphonates hoạt động bằng cách ức chế trực tiếp hoạt động của hủy cốt bào, kích thích nguyên bào xương sản xuất yếu tố ức chế hủy cốt bào và gây ra sự chết theo chương trình (apoptosis) của hủy cốt bào. Sự ức chế hủy cốt bào cũng có thể đạt được bằng cách nhắm mục tiêu vào phối tử của thụ thể kích hoạt yếu tố nhân kappa B (RANKL), một thành phần chính trong con đường hình thành và kích hoạt hủy cốt bào. (Xem “Thuốc ức chế hủy cốt bào cho bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú, tuyến tiền liệt và các khối u đặc khác”, mục ‘Hiệu quả và cân nhắc liều lượng cho từng thuốc’.)

Là các thuốc bổ trợ, có bằng chứng ủng hộ tiềm năng giảm đau của tất cả các thuốc ức chế hủy cốt bào, mặc dù lợi ích có vẻ khiêm tốn, đặc biệt là trong bối cảnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn (xem “Thuốc ức chế hủy cốt bào cho bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú, tuyến tiền liệt và các khối u đặc khác”, mục ‘Tác động đến chất lượng cuộc sống’):

Trong một đánh giá của Cochrane, sự cải thiện đáng kể tình trạng đau xương được báo cáo sau khi dùng bisphosphonate ở bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú trong 6 trên 11 nghiên cứu 160.
Trong ít nhất một thử nghiệm, ibandronate truyền tĩnh mạch có hiệu quả tương đương với một phân đoạn xạ trị duy nhất để điều trị đau xương khu trú từ bệnh di căn ở nam giới mắc ung thư tuyến tiền liệt 161.
Ngược lại, một đánh giá hệ thống về các tác nhân nhắm mục tiêu vào xương trong NSCLC đã kết luận rằng bằng chứng về hiệu quả giảm đau của bisphosphonates hoặc denosumab ở bệnh nhân di căn xương là rất yếu 162.

Một số báo cáo ghi nhận lợi thế khiêm tốn nhưng có ý nghĩa của denosumab so với axit zoledronic về hiệu quả giảm đau:

Một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh axit zoledronic với denosumab trên 2046 bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú đã báo cáo cụ thể các tiêu chí liên quan đến đau xương và chất lượng cuộc sống 163,164. So với axit zoledronic, ít bệnh nhân dùng denosumab (những người không đau hoặc đau nhẹ lúc ban đầu) tiến triển thành đau trung bình hoặc nặng (mặc dù chênh lệch tuyệt đối chỉ là 5%), thời gian trung bình để cơn đau trầm trọng hơn thành trung bình hoặc nặng bị trì hoãn thêm gần bốn tháng, và ít bệnh nhân chuyển từ không dùng hoặc dùng ít thuốc giảm đau sang dùng thuốc giảm đau mạnh. Tại hầu hết các thời điểm, ít bệnh nhân được điều trị bằng denosumab hơn gặp phải sự trầm trọng có ý nghĩa của cường độ đau (tăng ≥2 điểm so với ban đầu), mặc dù sự khác biệt là khiêm tốn (chênh lệch tuyệt đối 3%) 163. Ngoài ra, nhiều hơn 10% bệnh nhân được điều trị bằng denosumab có sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe so với bệnh nhân được điều trị bằng axit zoledronic, bất kể mức độ đau ban đầu 164. (Xem “Thuốc ức chế hủy cốt bào cho bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú, tuyến tiền liệt và các khối u đặc khác”, mục ‘Hiệu quả’.)
Các dữ liệu khác có sẵn từ một phân tích tích hợp về kết quả đau 165 với denosumab so với axit zoledronic thu được từ báo cáo gốc của thử nghiệm trên 166 và hai thử nghiệm pha III khác trên bệnh nhân di căn xương từ ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt bỏ tinh hoàn hoặc các khối u đặc khác, loại trừ đa u tủy xương 167,168. Việc điều trị bằng một trong hai loại thuốc đều liên quan đến sự cải thiện kết quả đau. Denosumab trì hoãn đáng kể thời gian dẫn đến sự can thiệp đau tổng thể (11,1 so với 9,3 tháng) và thời gian can thiệp đau với hoạt động (8,3 so với 7,4 tháng, tỷ số nguy cơ 0,9, p = 0,009). Hơn nữa, ít bệnh nhân nhận denosumab hơn chuyển sang dùng opioid mạnh; 7,7 so với 9,1 phần trăm. Ngoài ra, điều trị bằng denosumab so với axit zoledronic làm giảm nguy cơ và trì hoãn thời gian phát triển đau trung bình hoặc nặng ở những bệnh nhân có (5,7 so với 3,9 tháng) và không có (6,7 so với 4,8 tháng) biến cố liên quan đến xương trước đó.

Việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân di căn xương dựa trên nhiều yếu tố, bao gồm chi phí (cao hơn đối với denosumab). Tuy nhiên, một ưu điểm của denosumab so với axit zoledronic là thuốc được tiêm dưới da hàng tháng thay vì truyền tĩnh mạch kéo dài. Mặt khác, đối với nhiều bệnh nhân, khoảng cách dùng axit zoledronic có thể kéo dài đến ba tháng một lần thay vì hàng tháng, làm tăng sự thuận tiện và giảm chi phí. Những vấn đề này đều được giải quyết chi tiết ở các phần khác. (Xem “Thuốc ức chế hủy cốt bào cho bệnh nhân di căn xương từ ung thư vú, tuyến tiền liệt và các khối u đặc khác”, mục ‘Hiệu quả và cân nhắc liều lượng cho từng thuốc’.)

Mặc dù nhìn chung được dung nạp tốt, bisphosphonates có liên quan đến một số tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm ẩn, bao gồm suy giảm chức năng thận, hạ canxi máu, hoại tử xương hàm, tăng nguy cơ gãy xương đùi không điển hình trong quá trình điều trị kéo dài và đau xương, khớp và/hoặc cơ nghiêm trọng (đôi khi gây suy nhược). Một số tác dụng phụ tương tự cũng được thấy ở denosumab (tức là hoại tử xương hàm, hạ canxi máu và các bất thường điện giải khác), mặc dù suy giảm chức năng thận chưa được ghi nhận. (Xem “Rủi ro của liệu pháp dùng thuốc chống hủy xương ở bệnh nhân ung thư tiến triển”.)

Bất kể thuốc nào được chọn, do hiệu quả giảm đau khiêm tốn của các thuốc ức chế hủy cốt bào, nhìn chung chúng không nên được sử dụng đơn độc để quản lý đau do di căn xương 169. (Xem “Tổng quan về các phương pháp điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị di căn xương từ khối u đặc”, mục ‘Tiếp cận chung đối với bệnh nhân’.)

Thuốc phóng xạ hướng xương

Các thuốc phóng xạ phát tia alpha và beta (radium-223, strontium-89 và samarium-153) liên kết một nguồn bức xạ tồn tại ngắn với một phân tử hướng xương. Sau khi tiêm, thuốc được hấp thụ tại vị trí di căn xương và cung cấp bức xạ tại chỗ. Suy tủy, vốn là một mối lo ngại đặc biệt với strontium-89, ít đáng lo ngại hơn với radium-223, một chất phát tia alpha.

Các thuốc phóng xạ hướng xương đại diện cho một phương pháp điều trị hữu ích cho đau xương đa ổ, nhưng đòi hỏi kỹ năng và cơ sở vật chất đặc biệt. Các thuốc này thường được sử dụng nhất cho nam giới mắc ung thư tuyến tiền liệt di căn; việc sử dụng chúng được thảo luận chi tiết hơn ở phần khác. (Xem “Di căn xương trong ung thư tuyến tiền liệt tiến triển: Quản lý”, mục ‘Đồng vị phóng xạ’.)

Glucocorticoid

Lợi ích của glucocorticoid như một thuốc giảm đau đa năng đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Glucocorticoid’ ở trên.)

Một đợt glucocorticoid ngắn ngày (ví dụ: dexamethasone uống 8 mg mỗi ngày một lần từ ngày 1 đến ngày 5) cũng có thể hữu ích để ngăn ngừa tình trạng bùng phát đau xương (bone flare) trong quá trình xạ trị để điều trị di căn xương gây đau 170, mặc dù những lo ngại về tác dụng phụ như mất ngủ và tăng đường huyết đã làm giảm bớt sự nhiệt tình đối với phương pháp này. Chủ đề này được đề cập chi tiết riêng biệt. (Xem “Xạ trị để quản lý di căn xương gây đau”, mục ‘Quá trình giảm đau và tỷ lệ bùng phát đau’.)

BỆNH NHÂN TẮC RUỘT DO ÁC TÍNH

Tắc ruột là một biến chứng đã được ghi nhận rõ ở những bệnh nhân có khối u tiến triển trong ổ bụng hoặc vùng chậu. Hầu hết các bệnh nhân này không thể phẫu thuật và thời gian sống sót thường ngắn. Một số trường hợp có thể được chỉ định đặt stent kim loại tự nở. (Xem “Stent đường ruột để quản lý tắc ruột kết do ác tính”.)

Đối với bệnh nhân tắc ruột không thể phẫu thuật và không phù hợp để đặt stent, có thể giải áp dịch vị thông qua việc đặt ống mở dạ dày qua da. Tuy nhiên, các thủ thuật này chỉ giúp giảm nhẹ một phần các triệu chứng khó chịu, và việc duy trì các ống thông này có thể gây bất tiện cũng như căng thẳng cho bệnh nhân và người chăm sóc. (Xem “Chăm sóc giảm nhẹ tắc ruột ở bệnh nhân ung thư”, mục ‘Bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật’.)

Gần đây, việc quản lý y khoa cho bệnh nhân không thể phẫu thuật tập trung vào việc kiểm soát đầy đủ tình trạng đau, chướng bụng và nôn bằng cách bù dịch, sử dụng opioid và các thuốc bổ trợ. Các thuốc này có thể làm giảm triệu chứng bằng cách giảm phù nề quanh khối u (glucocorticoid) và giảm tiết dịch trong lòng ruột cũng như giảm nhu động ruột (thuốc kháng cholinergic và octreotide). Việc sử dụng các thuốc này như thuốc giảm đau bổ trợ trong tình huống này được thảo luận chi tiết ở phần khác. (Xem “Chăm sóc giảm nhẹ tắc ruột ở bệnh nhân ung thư”, mục ‘Quản lý dược lý’.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Các khái niệm chung

Thuốc giảm đau bổ trợ (coanalgesics) là các loại thuốc có chỉ định lâm sàng khác ngoài điều trị đau nhưng được sử dụng như thuốc giảm đau trong những trường hợp chọn lọc, đặc biệt khi bệnh nhân đáp ứng kém với opioid. Các thuốc hiện có được phân loại dựa trên cách sử dụng trong thực hành lâm sàng (bảng 1). (Xem ‘Các thuốc hiện có và phạm vi liều lượng’ ở trên.)

Không có dữ liệu công bố nào hướng dẫn về thời điểm bắt đầu liệu pháp giảm đau bổ trợ ở bệnh nhân đau do ung thư. Trái ngược với bệnh nhân ung thư đang hoạt động—những người có thể được bổ sung thuốc giảm đau bổ trợ vào phác đồ điều trị đau mạn tính nếu đáp ứng kém với opioid—những người sống sót sau ung thư bị đau mạn tính (thường là đau thần kinh) thường nhận một đợt thử nghiệm thuốc giảm đau bổ trợ trước, và opioid chỉ được cân nhắc theo từng trường hợp cho những cơn đau kháng trị. Vai trò hạn chế hơn này phản ánh mối lo ngại về các rủi ro liên tục liên quan đến thuốc opioid và nhu cầu quản lý lâu dài cẩn thận các tác dụng phụ liên quan đến độc tính của thuốc và tình trạng lạm dụng. (Xem ‘Tích hợp vào quản lý đau do ung thư’ ở trên.)

Đau mạn tính không chủ yếu là đau thần kinh, hoặc liên quan đến di căn xương hoặc tắc ruột ác tính

Bệnh nhân bị đau khu trú do ngoại biên – Một đợt thử nghiệm liệu pháp tại chỗ, bắt đầu với miếng dán lidocaine xuyên da, có thể được đề nghị cho bệnh nhân bị đau khu trú do ngoại biên. (Xem ‘Các liệu pháp tại chỗ’ ở trên.)

Bệnh nhân bị đau lan tỏa hơn – Trong bối cảnh ung thư đang hoạt động, bệnh nhân bị đau ung thư mạn tính không chủ yếu do thần kinh, di căn xương hoặc tắc ruột nên được cân nhắc thử nghiệm thuốc chống trầm cảm giảm đau. Đặc biệt với những bệnh nhân có tâm trạng trầm cảm, chúng tôi gợi ý thử nghiệm sớm thuốc chống trầm cảm giảm đau thay vì một loại thuốc giảm đau bổ trợ khác (Mức độ 2C). Đối với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi ưu tiên duloxetine. Nếu duloxetine không có sẵn hoặc kém dung nạp, các thuốc chống trầm cảm giảm đau thay thế ưu tiên bao gồm một thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI) khác hoặc một thuốc ba vòng thế hệ thứ hai như desipramine. Thử nghiệm với bupropion là hợp lý nếu đau do ung thư đi kèm với mệt mỏi hoặc buồn ngủ, nhưng nên tránh thuốc này ở những bệnh nhân có nguy cơ co giật. (Xem ‘Thuốc chống trầm cảm giảm đau’ ở trên.)

Các lựa chọn khác – Các lựa chọn khác là giải pháp thay thế cho bệnh nhân không bị trầm cảm hoặc là lựa chọn hàng thứ hai có thể thử dựa trên bệnh đồng mắc và sở thích của bệnh nhân:

Glucocorticoid có thể hữu ích trong điều trị nhiều loại đau do ung thư. Do tiềm năng độc tính, cần phân tích lợi ích-rủi ro cẩn thận bất cứ khi nào cân nhắc dùng glucocorticoid để quản lý đau, trong đó xem xét sự sẵn có của các phương pháp điều trị khác, thời gian điều trị dự kiến, các triệu chứng khác, bối cảnh điều trị và tuổi thọ. (Xem ‘Glucocorticoid’ ở trên.)
Thử nghiệm cần sa y tế không qua đường hô hấp hoặc cannabinoid có thể được đề nghị cho bệnh nhân ung thư tiến triển bị đau kháng trị. Bệnh nhân đặt giá trị cao vào việc cải thiện nhỏ hoặc rất nhỏ cường độ đau tự báo cáo, chức năng thể chất và chất lượng giấc ngủ, đồng thời sẵn sàng chấp nhận rủi ro nhỏ đến khiêm tốn của các tác hại chủ yếu là tự giới hạn và thoáng qua có thể chọn thử nghiệm trị liệu, trong khi những người đặt giá trị cao hơn vào việc tránh độc tính liên quan đến điều trị có thể từ chối. Nếu có sẵn, việc thử nghiệm một loại cannabinoid đường uống thương mại (ví dụ: dronabinol tại Hoa Kỳ; nabilone nếu có) là hợp lý. Không khuyến khích sử dụng cần sa (cần sa) hút/hóa hơi hoặc dầu cannabidiol (CBD) cho đau ung thư kháng trị. (Xem ‘Cần sa và cannabinoid’ ở trên.)
Thử nghiệm tizanidine, một thuốc chủ vận alpha-2 adrenergic, nên giới hạn ở những bệnh nhân không bị mất ổn định huyết động, không có khuynh hướng hạ huyết áp nghiêm trọng hoặc bệnh não do các nguyên nhân khác. (Xem ‘Các thuốc chủ vận alpha-2 adrenergic’ ở trên.)

Đau thần kinh

Bệnh nhân bị trầm cảm – Nếu đau thần kinh liên quan đến tâm trạng trầm cảm đáng kể, chúng tôi gợi ý liệu pháp hàng đầu với thuốc chống trầm cảm thay vì loại thuốc giảm đau bổ trợ khác (Mức độ 2C). Đối với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi ưu tiên một thuốc SNRI như duloxetine. (Xem ‘Thuốc chống trầm cảm giảm đau’ ở trên.)

Các trường hợp khác – Đối với hầu hết bệnh nhân bị đau thần kinh không liên quan đến hóa trị trước đó và không kèm theo trầm cảm, chúng tôi gợi ý liệu pháp hàng đầu với gabapentin hoặc pregabalin thay vì thuốc chống trầm cảm (Mức độ 2C). Chúng tôi thường ưu tiên pregabalin vì việc điều chỉnh liều đơn giản hơn. (Xem ‘Gabapentin và pregabalin’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân bị bệnh lý thần kinh ngoại biên do hóa trị, duloxetine là thuốc hàng đầu được ưu tiên. Các khuyến cáo cụ thể được cung cấp ở phần khác. (Xem “Phòng ngừa và điều trị bệnh lý thần kinh ngoại biên do hóa trị”.)

Các trường hợp kháng trị – Những bệnh nhân không đáp ứng với đợt dùng thuốc ban đầu có thể được cân nhắc thử nghiệm gabapentinoid thay thế hoặc thuốc chống trầm cảm giảm đau thay thế. Một cách tiếp cận khác là chọn loại thuốc tiếp theo từ một nhóm khác (ví dụ: thử gabapentinoid nếu thuốc chống trầm cảm không hiệu quả), nhưng không có bằng chứng nào ủng hộ thực hành này. Nếu một thuốc giảm đau bổ trợ mang lại hiệu quả giảm đau đáng kể nhưng không đủ, có thể thêm một loại thuốc khác nếu rủi ro có thể chấp nhận được (ví dụ: thêm desipramine liều thấp vào gabapentinoid).

Các lựa chọn khác bao gồm thử nghiệm oxcarbazepine hoặc lacosamide, thuốc chủ vận alpha-2 adrenergic (ví dụ: tizanidine), hoặc có thể là cannabinoid. Đối với bệnh nhân bị đau khu trú do ngoại biên, thử nghiệm miếng dán lidocaine xuyên da là một lựa chọn khác. (Xem ‘Các thuốc chủ vận alpha-2 adrenergic’, ‘Cần sa và cannabinoid’, ‘Các thuốc chống co giật khác’ và ‘Các liệu pháp tại chỗ’ ở trên.)

Đau xương

Bệnh nhân bị đau xương đa ổ thường được quản lý bằng thuốc chống viêm không steroid (trừ khi có chống chỉ định cụ thể) và opioid. Các khuyến cáo cụ thể được cung cấp riêng biệt. (Xem “Quản lý đau do ung thư: Sử dụng acetaminophen và thuốc chống viêm không steroid”, mục ‘Chỉ định và chống chỉ định’.)
Thuốc ức chế hủy cốt bào được chỉ định, kết hợp với opioid, cho bệnh nhân di căn xương có triệu chứng từ nhiều loại ung thư khác nhau. Là các thuốc bổ trợ, có bằng chứng ủng hộ tiềm năng giảm đau của tất cả các thuốc ức chế hủy cốt bào, mặc dù lợi ích có vẻ khiêm tốn ở hầu hết bệnh nhân. (Xem ‘Thuốc ức chế hủy cốt bào’ ở trên.)
Việc sử dụng thuốc phóng xạ hướng xương, như radium-223, thường chỉ dành cho bệnh nhân bị đau xương đa ổ kháng trị với các phương pháp điều trị khác; hầu hết dữ liệu sẵn có là từ bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển. (Xem ‘Thuốc phóng xạ hướng xương’ ở trên.)
Glucocorticoid có thể hữu ích ở bệnh nhân đau xương kháng opioid, đặc biệt trong bối cảnh bệnh tiến triển và tiên lượng hạn chế, hoặc “cơn đau dữ dội” (pain crisis) – tình trạng đau nghiêm trọng và leo thang không đáp ứng đầy đủ với opioid. (Xem ‘Glucocorticoid’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

Portenoy RK. A Practical Approach to Using Adjuvant Analgesics in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2020; 68:691.
Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 3. Clinical strategies to improve opioid responsiveness. J Pain Symptom Manage 2001; 21:338.
Kane CM, Mulvey MR, Wright S, et al. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: Systematic review and meta-analysis. Palliat Med 2018; 32:276.
Della Cuna GR, Pellegrini A, Piazzi M. Effect of methylprednisolone sodium succinate on quality of life in preterminal cancer patients: a placebo-controlled, multicenter study. The Methylprednisolone Preterminal Cancer Study Group. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25:1817.
Tannock I, Gospodarowicz M, Meakin W, et al. Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 1989; 7:590.
Mercadante SL, Berchovich M, Casuccio A, et al. A prospective randomized study of corticosteroids as adjuvant drugs to opioids in advanced cancer patients. Am J Hosp Palliat Care 2007; 24:13.
Popiela T, Lucchi R, Giongo F. Methylprednisolone as palliative therapy for female terminal cancer patients. The Methylprednisolone Female Preterminal Cancer Study Group. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25:1823.
Bruera E, Roca E, Cedaro L, et al. Action of oral methylprednisolone in terminal cancer patients: a prospective randomized double-blind study. Cancer Treat Rep 1985; 69:751.
Bruera E, Moyano JR, Sala R, et al. Dexamethasone in addition to metoclopramide for chronic nausea in patients with advanced cancer: a randomized controlled trial. J Pain Symptom Manage 2004; 28:381.
Paulsen O, Klepstad P, Rosland JH, et al. Efficacy of methylprednisolone on pain, fatigue, and appetite loss in patients with advanced cancer using opioids: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. J Clin Oncol 2014; 32:3221.
Yennurajalingam S, Frisbee-Hume S, Palmer JL, et al. Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2013; 31:3076.
Haywood A, Good P, Khan S, et al. Corticosteroids for the management of cancer-related pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD010756.
George R, Jeba J, Ramkumar G, et al. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2015:CD006716.
Lawton AJ, Lee KA, Cheville AL, et al. Assessment and Management of Patients With Metastatic Spinal Cord Compression: A Multidisciplinary Review. J Clin Oncol 2019; 37:61.
Urits I, Peck J, Orhurhu MS, et al. Off-label Antidepressant Use for Treatment and Management of Chronic Pain: Evolving Understanding and Comprehensive Review. Curr Pain Headache Rep 2019; 23:66.
Lee YC, Chen PP. A review of SSRIs and SNRIs in neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother 2010; 11:2813.
Griebeler ML, Morey-Vargas OL, Brito JP, et al. Pharmacologic interventions for painful diabetic neuropathy: An umbrella systematic review and comparative effectiveness network meta-analysis. Ann Intern Med 2014; 161:639.
Dharmshaktu P, Tayal V, Kalra BS. Efficacy of antidepressants as analgesics: a review. J Clin Pharmacol 2012; 52:6.
Onghena P, Van Houdenhove B. Antidepressant-induced analgesia in chronic non-malignant pain: a meta-analysis of 39 placebo-controlled studies. Pain 1992; 49:205.
Salerno SM, Browning R, Jackson JL. The effect of antidepressant treatment on chronic back pain: a meta-analysis. Arch Intern Med 2002; 162:19.
Mease PJ, Dundon K, Sarzi-Puttini P. Pharmacotherapy of fibromyalgia. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011; 25:285.
Ferreira GE, McLachlan AJ, Lin CC, et al. Efficacy and safety of antidepressants for the treatment of back pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis. BMJ 2021; 372:m4825.
Woolf CJ, American College of Physicians, American Physiological Society. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann Intern Med 2004; 140:441.
Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, et al. Concentration-response relationship in imipramine treatment of diabetic neuropathy symptoms. Clin Pharmacol Ther 1990; 47:509.
Max MB, Lynch SA, Muir J, et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326:1250.
Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60:1284.
Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004; 110:697.
Arnold LM, Rosen A, Pritchett YL, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine in the treatment of women with fibromyalgia with or without major depressive disorder. Pain 2005; 119:5.
Wernicke JF, Pritchett YL, D'Souza DN, et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006; 67:1411.
Matsuoka H, Iwase S, Miyaji T, et al. Additive Duloxetine for Cancer-Related Neuropathic Pain Nonresponsive or Intolerant to Opioid-Pregabalin Therapy: A Randomized Controlled Trial (JORTC-PAL08). J Pain Symptom Manage 2019; 58:645.
Gallagher HC, Gallagher RM, Butler M, et al. Venlafaxine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD011091.
Sindrup SH, Gram LF, Brøsen K, et al. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990; 42:135.
Sindrup SH, Bjerre U, Dejgaard A, et al. The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther 1992; 52:547.
Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57:1583.
Semenchuk MR, Davis B. Efficacy of sustained-release bupropion in neuropathic pain: an open-label study. Clin J Pain 2000; 16:6.
Wang SM, Han C, Bahk WM, et al. Addressing the Side Effects of Contemporary Antidepressant Drugs: A Comprehensive Review. Chonnam Med J 2018; 54:101.
Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al. Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 309:1359.
Wilson E, Lader M. A review of the management of antidepressant discontinuation symptoms. Ther Adv Psychopharmacol 2015; 5:357.
Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Topical clonidine for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2015; 8:CD010967.
Neil MJ. Clonidine: clinical pharmacology and therapeutic use in pain management. Curr Clin Pharmacol 2011; 6:280.
Byas-Smith MG, Max MB, Muir J, Kingman A. Transdermal clonidine compared to placebo in painful diabetic neuropathy using a two-stage 'enriched enrollment' design. Pain 1995; 60:267.
Malanga GA, Gwynn MW, Smith R, Miller D. Tizanidine is effective in the treatment of myofascial pain syndrome. Pain Physician 2002; 5:422.
Arain SR, Ruehlow RM, Uhrich TD, Ebert TJ. The efficacy of dexmedetomidine versus morphine for postoperative analgesia after major inpatient surgery. Anesth Analg 2004; 98:153.
Prommer E. Review article: dexmedetomidine: does it have potential in palliative medicine? Am J Hosp Palliat Care 2011; 28:276.
Smith HS, Barton AE. Tizanidine in the management of spasticity and musculoskeletal complaints in the palliative care population. Am J Hosp Palliat Care 2000; 17:50.
Semenchuk MR, Sherman S. Effectiveness of tizanidine in neuropathic pain: an open-label study. J Pain 2000; 1:285.
https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/january-2020.html#a4.1 (Accessed on December 22, 2021).
Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 2008; 9:164.
Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ 2004; 329:253.
Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 65:812.
Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D, et al. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J Pain Symptom Manage 2010; 39:167.
Karst M, Salim K, Burstein S, et al. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:1757.
Wilsey B, Marcotte T, Tsodikov A, et al. A randomized, placebo-controlled, crossover trial of cannabis cigarettes in neuropathic pain. J Pain 2008; 9:506.
Wilsey B, Marcotte T, Deutsch R, et al. Low-dose vaporized cannabis significantly improves neuropathic pain. J Pain 2013; 14:136.
Bowles DW, O'Bryant CL, Camidge DR, Jimeno A. The intersection between cannabis and cancer in the United States. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 83:1.
Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain 2012; 13:438.
Lichtman AH, Lux EA, McQuade R, et al. Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of Nabiximols Oromucosal Spray as an Adjunctive Therapy in Advanced Cancer Patients with Chronic Uncontrolled Pain. J Pain Symptom Manage 2018; 55:179.
Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, et al. Cannabinoids for medical use: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 313:2456.
Hill KP. Medical Marijuana for Treatment of Chronic Pain and Other Medical and Psychiatric Problems: A Clinical Review. JAMA 2015; 313:2474.
Andreae MH, Carter GM, Shaparin N, et al. Inhaled Cannabis for Chronic Neuropathic Pain: A Meta-analysis of Individual Patient Data. J Pain 2015; 16:1221.
Nugent SM, Morasco BJ, O'Neil ME, et al. The Effects of Cannabis Among Adults With Chronic Pain and an Overview of General Harms: A Systematic Review. Ann Intern Med 2017; 167:319.
Fallon MT, Albert Lux E, McQuade R, et al. Sativex oromucosal spray as adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic pain unalleviated by optimized opioid therapy: two double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 studies. Br J Pain 2017; 11:119.
Boland EG, Bennett MI, Allgar V, Boland JW. Cannabinoids for adult cancer-related pain: systematic review and meta-analysis. BMJ Support Palliat Care 2020; 10:14.
Wang L, Hong PJ, May C, et al. Medical cannabis or cannabinoids for chronic non-cancer and cancer related pain: a systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ 2021; 374:n1034.
Zeng L, Lytvyn L, Wang X, et al. Values and preferences towards medical cannabis among people living with chronic pain: a mixed-methods systematic review. BMJ Open 2021; 11:e050831.
Noori A, Miroshnychenko A, Shergill Y, et al. Opioid-sparing effects of medical cannabis or cannabinoids for chronic pain: a systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ Open 2021; 11:e047717.
Zeraatkar D. Cooper MA, Agarwal A, et al. Long-term and serious harms of medical cannabis or cannabinoids among patients with chronic pain: a systematic review of non-randomized studies. medRxiv 2021. Preprint manuscript available online at https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.27.21257921v1 (Accessed on September 23, 2021).
Busse JW, Vankrunkelsven P, Zeng L, et al. Medical cannabis or cannabinoids for chronic pain: a clinical practice guideline. BMJ 2021; 374:n2040.
Furlow B. States and US Government spar over medical marijuana. Lancet Oncol 2012; 13:450.
Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2007; 68:515.
Ellis RJ, Toperoff W, Vaida F, et al. Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain in HIV: a randomized, crossover clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009; 34:672.
Ware MA, Wang T, Shapiro S, et al. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ 2010; 182:E694.
Montana Department of Health and Human Services. Montana Medical Marijuana Program. Data available online at http://www.dphhs.mt.gov/marijuanaprogram/ (Accessed on January 17, 2013).
Colorado Department of Public Health and Environment. The ColoradoMedical Marijuana Registry. Data available online at http://www.cdphe.state.co.us.hs/medicalmarijuana/ (Accessed on January 17, 2013).
Oregon Department of Human Services . The Oregon Medical Marijuana Program. Data available online at http://public.health.oregon.gov/diseasesconditions/chronicdisease/medicalmarijuanaprogram/Pages/index.aspx (Accessed on January 17, 2013).
Nevada Department of Health and Human Services. Medical Marijuana Program. Data available online at http://health.nv.gov/BudgetDocuments/2012-2013/MMPWHITEPAPR_FY11.pdf.
Bonn-Miller MO, Loflin MJE, Thomas BF, et al. Labeling Accuracy of Cannabidiol Extracts Sold Online. JAMA 2017; 318:1708.
Volkow ND, Baler RD, Compton WM, Weiss SR. Adverse health effects of marijuana use. N Engl J Med 2014; 370:2219.
Owen KP, Sutter ME, Albertson TE. Marijuana: respiratory tract effects. Clin Rev Allergy Immunol 2014; 46:65.
Patel S, Williams JW Jr, Wallace RB. What We Do (and Don't) Know About the Health Effects of Cannabis and Whether Marijuana Is Medicine. Ann Intern Med 2017; 166:747.
Ghasemiesfe M, Ravi D, Vali M, et al. Marijuana Use, Respiratory Symptoms, and Pulmonary Function: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2018; 169:106.
The National Academies of Science, Engineering, and Medicine. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. 2017. https://www.nap.edu/catalog/24625/the-health-effects-of-cannabis-and-cannabinoids-the-current-state (Accessed on May 10, 2021).
Incze MA, Kelley AT, Singer PM. Heterogeneous State Cannabis Policies: Potential Implications for Patients and Health Care Professionals. JAMA 2021; 326:2363.
Hardy J, Greer R, Huggett G, et al. Phase IIb Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalating, Double-Blind Study of Cannabidiol Oil for the Relief of Symptoms in Advanced Cancer (MedCan1-CBD). J Clin Oncol 2023; 41:1444.
Anderson SP, Zylla DM, McGriff DM, Arneson TJ. Impact of Medical Cannabis on Patient-Reported Symptoms for Patients With Cancer Enrolled in Minnesota's Medical Cannabis Program. J Oncol Pract 2019; 15:e338.
Pasha AK, Clements CY, Reynolds CA, et al. Cardiovascular Effects of Medical Marijuana: A Systematic Review. Am J Med 2021; 134:182.
Derry S, Wiffen PJ, Moore RA, Quinlan J. Topical lidocaine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD010958.
Rowbotham MC, Davies PS, Fields HL. Topical lidocaine gel relieves postherpetic neuralgia. Ann Neurol 1995; 37:246.
Gammaitoni AR, Alvarez NA, Galer BS. Pharmacokinetics and safety of continuously applied lidocaine patches 5%. Am J Health Syst Pharm 2002; 59:2215.
Gabra BH, Abidi MH, Al-Khadimi Z, et al. Systemic absorption of topical lidocaine in a bone marrow transplant recipient with hepatic sinusoidal obstruction syndrome. Am J Health Syst Pharm 2011; 68:135.
De Martin S, Orlando R, Bertoli M, et al. Differential effect of chronic renal failure on the pharmacokinetics of lidocaine in patients receiving and not receiving hemodialysis. Clin Pharmacol Ther 2006; 80:597.
Stow PJ, Glynn CJ, Minor B. EMLA cream in the treatment of post-herpetic neuralgia. Efficacy and pharmacokinetic profile. Pain 1989; 39:301.
Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015; 14:162.
Haanpää M, Cruccu G, Nurmikko TJ, et al. Capsaicin 8% patch versus oral pregabalin in patients with peripheral neuropathic pain. Eur J Pain 2016; 20:316.
Sommer C, Cruccu G. Topical Treatment of Peripheral Neuropathic Pain: Applying the Evidence. J Pain Symptom Manage 2017; 53:614.
Jones VM, Moore KA, Peterson DM. Capsaicin 8% topical patch (Qutenza)–a review of the evidence. J Pain Palliat Care Pharmacother 2011; 25:32.
Derry S, Lloyd R, Moore RA, McQuay HJ. Topical capsaicin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD007393.
Burness CB, McCormack PL. Capsaicin 8 % Patch: A Review in Peripheral Neuropathic Pain. Drugs 2016; 76:123.
Derry S, Wiffen PJ, Kalso EA, et al. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults – an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5:CD008609.
Ho KY, Huh BK, White WD, et al. Topical amitriptyline versus lidocaine in the treatment of neuropathic pain. Clin J Pain 2008; 24:51.
McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol 2000; 49:574.
Barton DL, Wos EJ, Qin R, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of a topical treatment for chemotherapy-induced peripheral neuropathy: NCCTG trial N06CA. Support Care Cancer 2011; 19:833.
Loprinzi CL, Lacchetti C, Bleeker J, et al. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2020; 38:3325.
Safarpour Y, Jabbari B. Botulinum toxin treatment of pain syndromes -an evidence based review. Toxicon 2018; 147:120.
Bach CA, Wagner I, Lachiver X, et al. Botulinum toxin in the treatment of post-radiosurgical neck contracture in head and neck cancer: a novel approach. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis 2012; 129:6.
Wang L, Lei QS, Liu YY, et al. A case report of the beneficial effects of botulinum toxin type A on Raynaud phenomenon in a patient with lung cancer. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e5092.
Rostami R, Mittal SO, Radmand R, Jabbari B. Incobotulinum Toxin-A Improves Post-Surgical and Post-Radiation Pain in Cancer Patients. Toxins (Basel) 2016; 8.
Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007; 132:237.
Paice JA, Portenoy R, Lacchetti C, et al. Management of Chronic Pain in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2016; 34:3325.
Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2011; 25:553.
Jongen JL, Huijsman ML, Jessurun J, et al. The evidence for pharmacologic treatment of neuropathic cancer pain: beneficial and adverse effects. J Pain Symptom Manage 2013; 46:581.
Gomes T, Greaves S, van den Brink W, et al. Pregabalin and the Risk for Opioid-Related Death: A Nested Case-Control Study. Ann Intern Med 2018; 169:732.
Gomes T, Juurlink DN, Antoniou T, et al. Gabapentin, opioids, and the risk of opioid-related death: A population-based nested case-control study. PLoS Med 2017; 14:e1002396.
FDA warns about serious breathing problems with seizure and nerve pain medicines gabapentin (Neurontin, Gralise, Horizant) and pregabalin (Lyrica, Lyrica CR). Available at: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin (Accessed on January 23, 2020).
Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004; 22:2909.
Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN, et al. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. Am J Hosp Palliat Care 2012; 29:177.
Keskinbora K, Pekel AF, Aydinli I. Gabapentin and an opioid combination versus opioid alone for the management of neuropathic cancer pain: a randomized open trial. J Pain Symptom Manage 2007; 34:183.
Jiang J, Li Y, Shen Q, et al. Effect of Pregabalin on Radiotherapy-Related Neuropathic Pain in Patients With Head and Neck Cancer: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 2019; 37:135.
Toth C. Substitution of gabapentin therapy with pregabalin therapy in neuropathic pain due to peripheral neuropathy. Pain Med 2010; 11:456.
Hepner S, Claxton R. Anti-epileptic drugs for pain #271. J Palliat Med 2013; 16:799.
Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, Kalso EA. Carbamazepine for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD005451.
Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, et al. Antiepileptic drugs for neuropathic pain and fibromyalgia – an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD010567.
Zhou M, Chen N, He L, et al. Oxcarbazepine for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12:CD007963.
Demant DT, Lund K, Vollert J, et al. The effect of oxcarbazepine in peripheral neuropathic pain depends on pain phenotype: a randomised, double-blind, placebo-controlled phenotype-stratified study. Pain 2014; 155:2263.
Hearn L, Derry S, Moore RA. Lacosamide for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2012:CD009318.
Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007; :CD006044.
Bendaly EA, Jordan CA, Staehler SS, Rushing DA. Topiramate in the treatment of neuropathic pain in patients with cancer. Support Cancer Ther 2007; 4:241.
Wiffen PJ, Derry S, Lunn MP, Moore RA. Topiramate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD008314.
Yajnik S, Singh GP, Singh G, Kumar M. Phenytoin as a coanalgesic in cancer pain. J Pain Symptom Manage 1992; 7:209.
Hardy JR, Rees EA, Gwilliam B, et al. A phase II study to establish the efficacy and toxicity of sodium valproate in patients with cancer-related neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2001; 21:204.
Hugel H, Ellershaw JE, Dickman A. Clonazepam as an adjuvant analgesic in patients with cancer-related neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 2003; 26:1073.
Garzón-Rodríguez C, Casals Merchan M, Calsina-Berna A, et al. Lidocaine 5 % patches as an effective short-term co-analgesic in cancer pain. Preliminary results. Support Care Cancer 2013; 21:3153.
Challapalli V, Tremont-Lukats IW, McNicol ED, et al. Systemic administration of local anesthetic agents to relieve neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD003345.
Buchanan DD, J MacIvor F. A role for intravenous lidocaine in severe cancer-related neuropathic pain at the end-of-life. Support Care Cancer 2010; 18:899.
Jackson K, Ashby M, Howell D, et al. The effectiveness and adverse effects profile of "burst" ketamine in refractory cancer pain: The VCOG PM 1-00 study. J Palliat Care 2010; 26:176.
Jackson K, Ashby M, Martin P, et al. "Burst" ketamine for refractory cancer pain: an open-label audit of 39 patients. J Pain Symptom Manage 2001; 22:834.
Ben-Ari A, Lewis MC, Davidson E. Chronic administration of ketamine for analgesia. J Pain Palliat Care Pharmacother 2007; 21:7.
Prommer EE. Ketamine for pain: an update of uses in palliative care. J Palliat Med 2012; 15:474.
Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, Casuccio A. Analgesic effect of intravenous ketamine in cancer patients on morphine therapy: a randomized, controlled, double-blind, crossover, double-dose study. J Pain Symptom Manage 2000; 20:246.
Lauretti GR, Lima IC, Reis MP, et al. Oral ketamine and transdermal nitroglycerin as analgesic adjuvants to oral morphine therapy for cancer pain management. Anesthesiology 1999; 90:1528.
Yang CY, Wong CS, Chang JY, Ho ST. Intrathecal ketamine reduces morphine requirements in patients with terminal cancer pain. Can J Anaesth 1996; 43:379.
Lauretti GR, Gomes JM, Reis MP, Pereira NL. Low doses of epidural ketamine or neostigmine, but not midazolam, improve morphine analgesia in epidural terminal cancer pain therapy. J Clin Anesth 1999; 11:663.
Salas S, Frasca M, Planchet-Barraud B, et al. Ketamine analgesic effect by continuous intravenous infusion in refractory cancer pain: considerations about the clinical research in palliative care. J Palliat Med 2012; 15:287.
Hardy J, Quinn S, Fazekas B, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012; 30:3611.
Ishizuka P, Garcia JB, Sakata RK, et al. Assessment of oral S+ ketamine associated with morphine for the treatment of oncologic pain. Rev Bras Anestesiol 2007; 57:19.
Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2017; 6:CD003351.
Cohen SP, Bhatia A, Buvanendran A, et al. Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Chronic Pain From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists. Reg Anesth Pain Med 2018; 43:521.
Quibell R, Fallon M, Mihalyo M, et al. Ketamine. J Pain Symptom Manage 2015; 50:268.
Laskowski K, Stirling A, McKay WP, Lim HJ. A systematic review of intravenous ketamine for postoperative analgesia. Can J Anaesth 2011; 58:911.
Schwenk ES, Goldberg SF, Patel RD, et al. Adverse Drug Effects and Preoperative Medication Factors Related to Perioperative Low-Dose Ketamine Infusions. Reg Anesth Pain Med 2016; 41:482.
Krystal JH, D'Souza DC, Karper LP, et al. Interactive effects of subanesthetic ketamine and haloperidol in healthy humans. Psychopharmacology (Berl) 1999; 145:193.
Okamoto Y, Tsuneto S, Tanimukai H, et al. Can gradual dose titration of ketamine for management of neuropathic pain prevent psychotomimetic effects in patients with advanced cancer? Am J Hosp Palliat Care 2013; 30:450.
Mercadante S, Caruselli A, Casuccio A. The use of ketamine in a palliative-supportive care unit: a retrospective analysis. Ann Palliat Med 2018; 7:205.
Loveday BA, Sindt J. Ketamine Protocol for Palliative Care in Cancer Patients With Refractory Pain. J Adv Pract Oncol 2015; 6:555.
Marchetti F, Coutaux A, Bellanger A, et al. Efficacy and safety of oral ketamine for the relief of intractable chronic pain: A retrospective 5-year study of 51 patients. Eur J Pain 2015; 19:984.
Chizh BA, Headley PM. NMDA antagonists and neuropathic pain–multiple drug targets and multiple uses. Curr Pharm Des 2005; 11:2977.
Yomiya K, Matsuo N, Tomiyasu S, et al. Baclofen as an adjuvant analgesic for cancer pain. Am J Hosp Palliat Care 2009; 26:112.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN clinical practice guidelines in oncology. Available at: https://www.nccn.org/ (Accessed on September 05, 2024).
Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13:e58.
O'Carrigan B, Wong MH, Willson ML, et al. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017; 10:CD003474.
Hoskin P, Sundar S, Reczko K, et al. A Multicenter Randomized Trial of Ibandronate Compared With Single-Dose Radiotherapy for Localized Metastatic Bone Pain in Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2015; 107.
Hendriks LE, Hermans BC, van den Beuken-van Everdingen MH, et al. Effect of Bisphosphonates, Denosumab, and Radioisotopes on Bone Pain and Quality of Life in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Bone Metastases: A Systematic Review. J Thorac Oncol 2016; 11:155.
Cleeland CS, Body JJ, Stopeck A, et al. Pain outcomes in patients with advanced breast cancer and bone metastases: results from a randomized, double-blind study of denosumab and zoledronic acid. Cancer 2013; 119:832.
Martin M, Bell R, Bourgeois H, et al. Bone-related complications and quality of life in advanced breast cancer: results from a randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid. Clin Cancer Res 2012; 18:4841.
Patrick DL, Cleeland CS, von Moos R, et al. Pain outcomes in patients with bone metastases from advanced cancer: assessment and management with bone-targeting agents. Support Care Cancer 2015; 23:1157.
Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol 2010; 28:5132.
Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377:813.
Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29:1125.
Van Poznak C, Somerfield MR, Barlow WE, et al. Role of Bone-Modifying Agents in Metastatic Breast Cancer: An American Society of Clinical Oncology-Cancer Care Ontario Focused Guideline Update. J Clin Oncol 2017; 35:3978.
Fabregat C, Almendros S, Navarro-Martin A, Gonzalez J. Pain Flare-Effect Prophylaxis With Corticosteroids on Bone Radiotherapy Treatment: A Systematic Review. Pain Pract 2020; 20:101.

Xử trí đau ung thư: Vai trò của các thuốc giảm đau hỗ trợ

GIỚI THIỆU

ĐỊNH NGHĨA THUỐC GIẢM ĐAU BỔ TRỢ

Tích hợp vào quản lý đau do ung thư

Thời điểm sử dụng thuốc giảm đau bổ trợ

Các thuốc sẵn có và khoảng liều

MỌI LOẠI ĐAU MẠN TÍNH: THUỐC GIẢM ĐAU ĐA NĂNG

Glucocorticoid

Chỉ định

Lựa chọn thuốc và liều dùng

Thuốc chống trầm cảm giảm đau

Chỉ định

Cơ chế tác dụng giảm đau

Lựa chọn thuốc và liều dùng

Ngưng thuốc

Chất chủ vận thụ thể alpha-2 adrenergic

Cần sa và cannabinoid

Chỉ định và lợi ích

Lựa chọn thuốc cho thử nghiệm điều trị

Tác dụng phụ

Liệu pháp tại chỗ

Thuốc tê tại chỗ

Capsaicin

Thuốc chống viêm và thuốc chống trầm cảm

Các thuốc tại chỗ khác

Độc tố Botulinum

BỆNH NHÂN ĐAU THẦN KINH

Nguyên tắc chung

Cách tiếp cận đề xuất của chúng tôi

Các phương pháp điều trị riêng biệt

Thuốc chống trầm cảm

Thuốc chống co giật

Gabapentin và pregabalin

Các thuốc chống co giật khác

Các thuốc khác

Thuốc ức chế kênh natri

Ketamine và các thuốc đối vận thụ thể NMDA khác

Các thuốc điều hòa thụ thể GABA

Khuyến cáo của các nhóm chuyên gia

BỆNH NHÂN ĐAU XƯƠNG

Thuốc ức chế hủy cốt bào

Thuốc phóng xạ hướng xương

Glucocorticoid

BỆNH NHÂN TẮC RUỘT DO ÁC TÍNH

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Tài liệu tham khảo

Có thể bạn quan tâm

Hội chứng cryoglobulin máu hỗn hợp: Điều trị và tiên lượng

Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ

Xử trí đau ung thư: Vai trò của các thuốc giảm đau hỗ trợ