Sự chết tế bào theo chương trình và bệnh tự miễn

Apoptosis (tự hủy tế bào) đề cập đến cái chết của tế bào xảy ra theo một cách lập trình, được đặc trưng bởi sự ngưng tụ tế bào (hình 1), và là quá trình không gây viêm hoặc thậm chí chống viêm thông qua việc cảm ứng các cytokine nhất định và tạo ra các tế bào điều hòa T. Theo các tiêu chí này, nó khác với hoại tử, thường được gọi là cái chết “ngẫu nhiên” hoặc bệnh lý và đi kèm với sưng tế bào (hình 1) và viêm. Như đã thảo luận bên dưới, các dạng hoại tử khác nhau có thể là tức thời hoặc được lập trình. Các quá trình này và mối quan hệ của chúng với tự miễn dịch đã là chủ đề được nghiên cứu chi tiết 1,2.

Chủ đề này cung cấp cái nhìn tổng quan về apoptosis và các mối liên hệ lâm sàng, chẳng hạn như nhiều dạng bệnh tự miễn hệ thống. Thông tin chi tiết hơn về tự miễn dịch và các khía cạnh khác của phản ứng hệ miễn dịch được cung cấp riêng:

Apoptosis đóng vai trò then chốt trong các quá trình sau 2,3:

Các đặc điểm hình thái của apoptosis đã được nghiên cứu trong nhiều thập kỷ (hình 1): sự cô đặc bào tương và nhân, sự tích hợp các thành phần nội bào vào các “thể apoptotic” được bao bọc bởi màng có thể nhú ra từ bề mặt, và biểu hiện trên bề mặt các thụ thể opsonic cho phép tế bào nhanh chóng thực bào và tiêu hóa xác chết 4. Một đặc điểm chính của quá trình chết sinh lý này là việc bảo tồn tính toàn vẹn của màng plasma. Sự hấp thụ nhanh chóng xác apoptotic của các tế bào thực bào, một quá trình gọi là efferocytosis, với việc tiêu hóa liên tục các thành phần tế bào ngăn tế bào trải qua hoại tử sau apoptotic liên quan đến sự vỡ màng và bài xuất nội dung tế bào 5.

Ngoài ra, người ta cũng xác định rằng các tế bào có thể chết bằng các dạng hoại tử chuyên biệt cũng được lập trình. Ví dụ bao gồm NETosis, thuật ngữ chỉ cái chết tế bào qua trung gian bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NET), necroptosis, pyroptosis, và ferroptosis. Necroptosis và pyroptosis liên quan đến việc giải phóng các cytokine gây viêm như interleukin 6 (IL-6; necroptosis) hoặc IL-1beta (pyroptosis) và do đó có thể liên quan quan trọng đến các bệnh tự viêm và tự miễn (xem ‘Mối liên hệ lâm sàng’ bên dưới). Ferroptosis là một dạng chết tế bào lập trình phụ thuộc sắt, đặc trưng bởi sự dư thừa hydroperoxide lipid trên màng bề mặt tế bào; viêm có khả năng được trung gian bởi axit arachidonic. Một phác thảo về các con đường sinh hóa cho từng dạng chết tế bào gây viêm này đã được mô tả 1,2.

Tự thực bào là một quá trình dị hóa mà các thành phần tế bào được tiêu thụ và tái chế và bản thân nó không phải là cơ chế chết tế bào. Tuy nhiên, tự thực bào đã được quan sát thấy đi kèm với cái chết tế bào do thiếu hụt dinh dưỡng. Nó có một hình thái đặc trưng liên quan đến sự hình thành các autophagosome 6, và nó sẽ không được xem xét thêm ở đây.

Mối quan hệ giữa apoptosis, cũng như các dạng chết tế bào khác, và bệnh tự miễn được thảo luận ngắn gọn trong bài tổng quan chủ đề này và được trình bày chi tiết ở nơi khác 1,2.

Các con đường sinh hóa chịu trách nhiệm cho cái chết tế bào apoptosis đã được làm sáng tỏ chi tiết. Một khung di truyền cho chương trình tử vong cốt lõi đã được cung cấp bởi các nghiên cứu về giun tròn, Caenorhabditis elegans 7,8.

Ced-3 là một tác nhân hạ nguồn của chương trình apoptosis (hình 2). Nó được kích hoạt bởi ced-4, vốn bị ức chế bởi ced-9. Ngược lại, ced-9 bị ức chế bởi egl-1. Từ sơ đồ này, có thể thấy rằng sự biểu hiện hoặc kích hoạt của egl-1 dẫn đến cái chết tế bào bằng apoptosis. Một số gen ced khác cũng mã hóa các protein chịu trách nhiệm thực bào các tế bào apoptosis (hình 3).

Các ví dụ về các tác nhân kích hoạt apoptosis ngoại sinh và nội sinh được mô tả sơ đồ trong hình (hình 4). Trong ví dụ này, việc liên kết của các thụ thể chết chuyên biệt CD95 (Fas) hoặc thụ thể yếu tố hoại tử khối u loại I (TNF-RI) dẫn đến việc tuyển mộ các phân tử thích ứng (ví dụ: protein liên kết Fas với miền chết [FADD] và protein miền chết liên kết thụ thể yếu tố hoại tử khối u loại I [TRADD]) 14,15.

Đáp ứng với stress môi trường hoặc tổn thương tế bào (hình 5), các thành viên BH3 của họ Bcl-2 như Bak và Bax làm thay đổi tính thấm của màng ty thể ngoài, dẫn đến giải phóng cytochrome C và các protein tác động khác. Cytochrome C là một cofactor cho phép APAF-1 thúc đẩy hoạt hóa caspase-9, một caspase “thượng nguồn” thiết yếu cho việc khởi xướng chương trình chết nội tại; sự hoạt hóa tiếp theo của các protease tác động, bao gồm caspase-3, dẫn đến cái chết tế bào bằng apoptosis 16.

Các con đường cơ bản dẫn đến apoptosis này được điều chỉnh bởi nhiều protein liên kết với các thụ thể chết, chất thích ứng, hoặc caspase để điều chỉnh chức năng của chúng. Các ví dụ bao gồm các thành viên họ Bcl-2 cân bằng nồng độ lẫn nhau 17,18 và có thể liên kết với APAFs; các chất ức chế apoptosis (IAPs), một số trong số đó làm giảm hoạt tính caspase 19; cũng như con đường PI-3 Akt kích hoạt NFk-B và cũng ngăn chặn các tác nhân gây chết 20. Không ngạc nhiên, việc bước vào apoptosis là một quá trình được điều chỉnh cao.

Nhiều quan sát cho thấy rằng quá trình apoptosis rối loạn hoặc việc loại bỏ tế bào apoptotic bị lỗi có thể góp phần vào sự khởi phát hoặc duy trì bệnh tự miễn, rất có thể là do các tế bào mất tính toàn vẹn màng và rò rỉ nội dung của chúng (hoại tử sau apoptosis) (hình 6) 1,24-26. Ngoài ra còn có các cơ chế khác mà việc kích thích hệ thống miễn dịch bởi các tế bào hoại tử gây ra viêm và có thể kích hoạt bệnh tự miễn (hình 6) 1,2. Các cơ chế này bao gồm NETosis (tế bào chết qua bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính [NET]), một quá trình mà bạch cầu trung tính được kích thích bởi một số vi khuẩn, cytokine hoặc phức hợp miễn dịch có thể chết; necroptosis, một dạng hoại tử có điều hòa phụ thuộc vào receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) và xảy ra khi các caspase như caspase-8 bị lỗi; pyroptosis, một dạng hoại tử của đại thực bào liên quan đến việc giải phóng interleukin 1 beta (IL-1beta) và IL-18 1,26-30; và ferroptosis, liên quan đến việc giải phóng axit arachidonic.

Các đột biến ở Fas hoặc phối tử Fas (FasL) được tìm thấy ở những bệnh nhân này cản trở việc loại bỏ các bạch cầu hoạt hóa sau khi tiếp xúc với kháng nguyên tự thân hoặc ngoại lai. Sự tồn tại dai dẳng của các tế bào này dẫn đến sự tăng sinh quần thể bạch cầu và có nguy cơ mắc các hiện tượng tự miễn và phát triển u lympho. (Xem “Hội chứng tăng sinh bạch huyết tự miễn (ALPS): Dịch tễ học và sinh bệnh học”.)

Một số bệnh nhân cần can thiệp y tế cho các biểu hiện tự miễn, đặc biệt là tình trạng giảm tế bào máu có ý nghĩa lâm sàng, và thường đáp ứng với các đợt ngắn bằng glucocorticoid hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác. (Xem “Hội chứng tăng sinh bạch huyết tự miễn (ALPS): Quản lý và tiên lượng”.)

Một số lượng lớn các đột biến tự phát hoặc được tạo ra ở chuột cho thấy việc hấp thụ tế bào apoptosis bị rối loạn có xu hướng gây ra các bệnh giống lupus. Các ví dụ bao gồm chuột thiếu các opsonin như C1q và MFG-E8, cũng như các đột biến của các thụ thể chịu trách nhiệm nuốt các tế bào apoptosis 24,31. Có bằng chứng cho thấy quá trình này có thể bị rối loạn ở một số bệnh nhân SLE. Việc thực bào tế bào apoptosis bị suy giảm bởi các đại thực bào trong các trung tâm mầm của hạch bạch huyết ở bệnh nhân đã được ghi nhận 25.

Tế bào tua gai, là các tế bào trình diện kháng nguyên di chuyển để tìm kháng nguyên, cũng nhận biết và thực bào các tế bào apoptosis một cách hiệu quả 32,33. Thông qua một cơ chế chưa được hiểu rõ, quá trình này cho phép các tế bào tua gai chuyển các peptide có nguồn gốc từ xác chết đã tiêu hóa đến các phân tử phức hợp tương hợp mô chủ yếu (MHC) được biểu hiện trên bề mặt tế bào của chúng. Khả năng của tế bào tua gai trong việc trình diện các peptide có nguồn gốc từ các tế bào khác được gọi là “khởi động chéo” (cross priming). Bằng quá trình này, các kháng nguyên được biểu hiện bởi các tế bào kém miễn dịch, chẳng hạn như tế bào khối u, có thể được trình diện cho hệ thống miễn dịch bởi một tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp, có hiệu suất cao.

Một hậu quả bất lợi có thể xảy ra từ khả năng trình diện kháng nguyên của các tế bào tua gai từ các tế bào apoptosis là các kháng nguyên tự thân có thể kích thích phản ứng miễn dịch (hình 6). Hệ thống miễn dịch sử dụng các cơ chế dung nạp trung ương và ngoại vi phức tạp để ngăn chặn khả năng này, những quá trình này có thể bị rối loạn chức năng trong SLE. Điều này được hỗ trợ bởi quan sát rằng các protein được biến đổi bằng cách cắt (bởi caspases hoặc granzymes) hoặc bằng các thay đổi sau dịch mã (ví dụ: phosphoryl hóa kinase stress, liên kết chéo bằng transglutaminase, ubiquitination và deimination của các gốc arginine) trong quá trình chết tế bào có thể bị tự kháng thể SLE nhắm mục tiêu, cho thấy rằng các tế bào chết hoặc đang chết có thể đóng vai trò là kho dự trữ tự kháng nguyên ở những bệnh nhân này 34,35. Việc kích thích hệ thống miễn dịch bởi các tế bào chết qua hoại tử, NETosis (bạch cầu được kích thích bởi một số vi khuẩn, cytokine, hoặc phức hợp miễn dịch chết qua quá trình này), hoặc necroptosis (điều này xảy ra khi các caspase như caspase 8 bị lỗi và protein kinase tương tác thụ thể 3 được kích hoạt) cũng gây viêm và có thể gây ra tự miễn dịch 30,36. Một con đường phổ biến để kích thích hệ thống miễn dịch bẩm sinh là sự giải phóng axit nucleic từ các tế bào apoptosis muộn hoặc từ các tế bào hoại tử. Các axit nucleic này được cảm nhận là virus bởi các thụ thể chuyên biệt như thụ thể giống toll (TLR) trong các tế bào thực bào, dẫn đến việc giải phóng interferon loại 1 và các cytokine gây viêm khác 37.

Các bất thường trong con đường sinh hóa của apoptosis hoặc trong việc loại bỏ các tế bào apoptosis ở bệnh nhân SLE có thể là do các yếu tố di truyền hoặc môi trường. Các đột biến trong các gen mã hóa C1q và protein phản ứng C (CRP), giúp loại bỏ các tế bào apoptosis, đã được mô tả 38,39, và các biến thể di truyền trong ITGAM/CR3, thúc đẩy việc loại bỏ các tế bào apoptosis 21, đã được liên quan trong các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS) của SLE 40. Bởi vì virus thường mã hóa các protein chống apoptosis, nhiễm virus có thể làm chậm chương trình apoptosis, dẫn đến hoại tử sau apoptosis và cũng là sự tích tụ các peptide tự thân đã được biến đổi 41. Một ví dụ có thể là protein ức chế FADD-like IL-1-beta-converting enzyme (FLICE) của virus (FLIP), đóng vai trò là cơ chất cho caspase-8, do đó chuyển hướng thác protease và kéo dài sự sống sót của tế bào.

Thông tin thêm về dịch tễ học và sinh bệnh học của SLE được cung cấp ở nơi khác. (Xem “Lupus ban đỏ hệ thống: Dịch tễ học và sinh bệnh học”.)

Apoptosis bất thường (giảm) ở tế bào màng hoạt dịch hoặc đại thực bào cũng được đề xuất là góp phần vào sự tăng sinh màng hoạt dịch đặc trưng của bệnh này 43,44. Sinh lý bệnh của RA được mô tả chi tiết ở nơi khác. (Xem “Sinh lý bệnh của viêm khớp dạng thấp”.)

1. Elkon KB. Review: Cell Death, Nucleic Acids, and Immunity: Inflammation Beyond the Grave. Arthritis Rheumatol 2018; 70:805.
2. Elkon KB, Oberst A. Apoptosis and inflammatory forms of cell death. In: Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 10th ed, Wallace DJ, Hahn BH (Eds), Elsevier, 2024.
3. Nagata S. Apoptosis by death factor. Cell 1997; 88:355.
4. Morioka S, Maueröder C, Ravichandran KS. Living on the Edge: Efferocytosis at the Interface of Homeostasis and Pathology. Immunity 2019; 50:1149.
5. Erwig LP, Henson PM. Immunological consequences of apoptotic cell phagocytosis. Am J Pathol 2007; 171:2.
6. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ. Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature 2008; 451:1069.
7. Horvitz HR. Genetic control of programmed cell death in the nematode Caenorhabditis elegans. Cancer Res 1999; 59:1701s.
8. Reddien PW, Horvitz HR. The engulfment process of programmed cell death in caenorhabditis elegans. Annu Rev Cell Dev Biol 2004; 20:193.
9. Van Opdenbosch N, Lamkanfi M. Caspases in Cell Death, Inflammation, and Disease. Immunity 2019; 50:1352.
10. Los M, Wesselborg S, Schulze-Osthoff K. The role of caspases in development, immunity, and apoptotic signal transduction: lessons from knockout mice. Immunity 1999; 10:629.
11. Danial NN, Korsmeyer SJ. Cell death: critical control points. Cell 2004; 116:205.
12. Nagata S. Apoptosis and Clearance of Apoptotic Cells. Annu Rev Immunol 2018; 36:489.
13. Newmeyer DD, Ferguson-Miller S. Mitochondria: releasing power for life and unleashing the machineries of death. Cell 2003; 112:481.
14. Aravind L, Dixit VM, Koonin EV. The domains of death: evolution of the apoptosis machinery. Trends Biochem Sci 1999; 24:47.
15. Peter ME, Krammer PH. The CD95(APO-1/Fas) DISC and beyond. Cell Death Differ 2003; 10:26.
16. Ashkenazi A, Dixit VM. Apoptosis control by death and decoy receptors. Curr Opin Cell Biol 1999; 11:255.
17. Cory S, Huang DC, Adams JM. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene 2003; 22:8590.
18. Youle RJ, Strasser A. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9:47.
19. Riedl SJ, Shi Y. Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol 2004; 5:897.
20. Downward J. PI 3-kinase, Akt and cell survival. Semin Cell Dev Biol 2004; 15:177.
21. Mevorach D, Mascarenhas JO, Gershov D, Elkon KB. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages. J Exp Med 1998; 188:2313.
22. Gershov D, Kim S, Brot N, Elkon KB. C-Reactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. J Exp Med 2000; 192:1353.
23. Anderson HA, Maylock CA, Williams JA, et al. Serum-derived protein S binds to phosphatidylserine and stimulates the phagocytosis of apoptotic cells. Nat Immunol 2003; 4:87.
24. Nagata S, Hanayama R, Kawane K. Autoimmunity and the clearance of dead cells. Cell 2010; 140:619.
25. Baumann I, Kolowos W, Voll RE, et al. Impaired uptake of apoptotic cells into tingible body macrophages in germinal centers of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:191.
26. Elkon KB, Oberst A. Apoptosis and inflammatory forms of cell death. In: Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes, 9th ed, Wallace DJ, Hahn BH (Eds), Elsevier, 2018. p.237.
27. Dwivedi N, Radic M. Citrullination of autoantigens implicates NETosis in the induction of autoimmunity. Ann Rheum Dis 2014; 73:483.
28. Linkermann A, Green DR. Necroptosis. N Engl J Med 2014; 370:455.
29. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, et al. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med 2013; 5:178ra40.
30. Lood C, Blanco LP, Purmalek MM, et al. Neutrophil extracellular traps enriched in oxidized mitochondrial DNA are interferogenic and contribute to lupus-like disease. Nat Med 2016; 22:146.
31. Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nat Rev Microbiol 2009; 7:99.
32. Albert ML, Sauter B, Bhardwaj N. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class I-restricted CTLs. Nature 1998; 392:86.
33. Ganguly D, Haak S, Sisirak V, Reizis B. The role of dendritic cells in autoimmunity. Nat Rev Immunol 2013; 13:566.
34. Utz PJ, Anderson P. Posttranslational protein modifications, apoptosis, and the bypass of tolerance to autoantigens. Arthritis Rheum 1998; 41:1152.
35. Hall JC, Casciola-Rosen L, Rosen A. Altered structure of autoantigens during apoptosis. Rheum Dis Clin North Am 2004; 30:455.
36. Guo C, Fu R, Zhou M, et al. Pathogenesis of lupus nephritis: RIP3 dependent necroptosis and NLRP3 inflammasome activation. J Autoimmun 2019; 103:102286.
37. Barrat FJ, Elkon KB, Fitzgerald KA. Importance of Nucleic Acid Recognition in Inflammation and Autoimmunity. Annu Rev Med 2016; 67:323.
38. Russell AI, Cunninghame Graham DS, Shepherd C, et al. Polymorphism at the C-reactive protein locus influences gene expression and predisposes to systemic lupus erythematosus. Hum Mol Genet 2004; 13:137.
39. Manderson AP, Botto M, Walport MJ. The role of complement in the development of systemic lupus erythematosus. Annu Rev Immunol 2004; 22:431.
40. International Consortium for Systemic Lupus Erythematosus Genetics (SLEGEN), Harley JB, Alarcón-Riquelme ME, et al. Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet 2008; 40:204.
41. Granville DJ, Carthy CM, Yang D, et al. Interaction of viral proteins with host cell death machinery. Cell Death Differ 1998; 5:653.
42. van Venrooij WJ, van Beers JJ, Pruijn GJ. Anti-CCP Antibody, a Marker for the Early Detection of Rheumatoid Arthritis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143:268.
43. Kobayashi T, Okamoto K, Kobata T, et al. Apomodulation as a novel therapeutic concept for the regulation of apoptosis in rheumatoid synoviocytes. Curr Opin Rheumatol 1999; 11:188.
44. Scatizzi JC, Hutcheson J, Pope RM, et al. Bim-Bcl-2 homology 3 mimetic therapy is effective at suppressing inflammatory arthritis through the activation of myeloid cell apoptosis. Arthritis Rheum 2010; 62:441.
45. Sgonc R, Gruschwitz MS, Dietrich H, et al. Endothelial cell apoptosis is a primary pathogenetic event underlying skin lesions in avian and human scleroderma. J Clin Invest 1996; 98:785.
46. Sgonc R, Gruschwitz MS, Boeck G, et al. Endothelial cell apoptosis in systemic sclerosis is induced by antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity via CD95. Arthritis Rheum 2000; 43:2550.
47. Tan FK, Zhou X, Mayes MD, et al. Signatures of differentially regulated interferon gene expression and vasculotrophism in the peripheral blood cells of systemic sclerosis patients. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:694.
48. Duan H, Fleming J, Pritchard DK, et al. Combined analysis of monocyte and lymphocyte messenger RNA expression with serum protein profiles in patients with scleroderma. Arthritis Rheum 2008; 58:1465.