dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

,

Giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) dưới 1500/µL. Chỉ số ANC được tính bằng tích của tổng số lượng bạch cầu (WBC) và tỉ lệ phần trăm các tế bào đa nhân (PMN) cùng các tế bào dạng dải (band forms) ghi nhận trên công thức máu:

$$\text{ANC = WBC (tế bào/µL) × phần trăm (PMN + dạng dải) ÷ 100}$$

Các tế bào hậu tủy bào (metamyelocyte) và các dạng tế bào non hơn không được đưa vào công thức tính này (calculator 1).

Phần lớn các trường hợp giảm bạch cầu trung tính là mắc phải, do quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào dòng tủy hoặc tăng quá trình phá hủy 1. Tình trạng này thường xuất phát từ các cơ chế miễn dịch, có thể liên quan đến kháng thể hoặc tế bào T gây độc 2. (Xem thêm “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, mục ‘Các nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính’.)

Nếu nguyên nhân giảm bạch cầu trung tính do suy giảm quá trình sản sinh bạch cầu hạt, nguy cơ nhiễm trùng bắt đầu tăng lên khi chỉ số ANC giảm xuống dưới 500/µL (table 1).

Tuy nhiên, nhìn chung, nguy cơ nhiễm trùng liên quan mật thiết đến khả năng dự trữ của tủy xương. Những bệnh nhân có quá trình sản sinh bạch cầu hạt tại tủy xương bình thường dù có chỉ số ANC rất thấp vẫn không đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng gia tăng do tình trạng giảm bạch cầu trung tính này 3-5.

Bài viết này sẽ đánh giá các trường hợp giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch. Các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu trung tính mắc phải như thuốc và nhiễm trùng sẽ được thảo luận ở các bài viết riêng biệt. (Xem thêm “Giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt do thuốc” và “Các nguyên nhân nhiễm trùng gây giảm bạch cầu trung tính”.)

TỔNG QUAN

Sự phá hủy tế bào bạch cầu trung tính trưởng thành hoặc đang trưởng thành qua cơ chế miễn dịch chiếm phần lớn các trường hợp giảm bạch cầu trung tính đơn thuần. Tuy nhiên, hầu hết người bệnh đều có dự trữ tủy xương bình thường và rất ít hoặc không có nguy cơ nhiễm trùng gia tăng, bất kể mức độ giảm bạch cầu trung tính như thế nào.

Ngoài các cơ chế miễn dịch, một số người giảm bạch cầu trung tính đơn thuần có biến thể bình thường, trong đó tình trạng giảm bạch cầu trung tính nhẹ (ví dụ: thường >1000/µL) đi kèm với kiểu hình hồng cầu Duffy âm tính [Fy(a-b-)]. Tình trạng này phổ biến hơn ở người gốc Phi, người Do Thái Sephardic, người Tây Ấn, người Yemen, người Hy Lạp và người Ả Rập. Trước đây, tình trạng này được gọi là giảm bạch cầu trung tính thể tạng hoặc giảm bạch cầu trung tính lành tính theo chủng tộc và được mô tả trong các tài liệu riêng biệt. (Xem thêm “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, mục ‘Các biến thể bình thường khi ANC <1500/µL'.)

Tỷ lệ mắc thực sự của giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch hiện vẫn chưa rõ ràng; một số báo cáo ước tính tỷ lệ phổ biến là 1:100.000 ở trẻ em dưới 10 tuổi, với ưu thế nhẹ ở nữ giới 6. Tuy nhiên, cũng có những báo cáo ghi nhận tỷ lệ này cao tới 1:6300 7,8.

Hiện nay có sự chồng lấp gây nhầm lẫn giữa các hội chứng giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch bao gồm: giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính ở trẻ nhũ nhi, giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính (CBN), giảm bạch cầu trung tính tự miễn (AIN) và giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính (CIN). Trên thực tế, các bệnh cảnh này rất giống nhau và chỉ khác biệt ở một vài đặc điểm liên quan đến tuổi khởi phát và thời gian kéo dài của tình trạng giảm bạch cầu. Đa số bệnh nhân đều có dự trữ tủy xương bình thường và gần như không tăng nguy cơ nhiễm trùng dù chỉ số bạch cầu giảm tới mức nào. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở trẻ sơ sinh do đồng miễn dịch và giảm bạch cầu trung tính đi kèm suy giảm miễn dịch cũng tương tự, chỉ khác biệt chính ở chỗ xác định được nguồn gốc của kháng thể. Thực tế là các xét nghiệm tìm kháng thể kháng bạch cầu trung tính có tỷ lệ âm tính giả đáng kể và thường không sẵn có trong thực hành lâm sàng 9,10, điều này phần nào giải thích cho sự tồn tại của chẩn đoán CIN – bản chất gần như đồng nhất với AIN nhưng các xét nghiệm kháng thể lại âm tính. Để tăng thêm phần phức tạp, một nhóm nhỏ trong các phân loại này từng được báo cáo có nhiễm trùng nghiêm trọng và thậm chí đã được điều trị bằng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF). Tuy nhiên, việc rà soát kỹ lưỡng một số báo cáo cho thấy không có bằng chứng rõ ràng khẳng định tình trạng bệnh là do giảm bạch cầu trung tính gây ra; trong một số trường hợp, bệnh nhân mắc các dạng giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng lại bị đưa nhầm vào các bài viết về CBN.

Các rối loạn di truyền của các gen điều hòa miễn dịch liên quan đến sản xuất kháng thể bất thường, hoạt hóa tế bào lympho gây độc và các bệnh lý viêm (inflammasomopathies) đang ngày càng được công nhận rộng rãi hơn 10. Các ví dụ bao gồm sự rối loạn chức năng tế bào lympho B và T đi kèm với AIN, liên quan đến các biến thể gen di truyền như TACI, BAFFR, ACKR1/DARC, LRBA, và CTLA 4. Các cơ chế miễn dịch tế bào cũng đóng vai trò nổi bật trong sự phát triển của giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch, bất kể có phát hiện được tự kháng thể hay không, chẳng hạn như trong hội chứng lympho bào hạt lớn (LGL) dòng T và NK, hoặc trong giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính, đặc biệt là ở người lớn có các dòng tế bào T đơn dòng.

Vì những lý do trên, chúng tôi cho rằng việc tập trung vào các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ của bệnh nhân và có thể điều chỉnh phương pháp điều trị là quan trọng hơn cả (xem thêm “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, mục ‘Các nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính’). Những vấn đề cốt lõi đối với bất kỳ trường hợp giảm bạch cầu trung tính nào bao gồm:

  • Bệnh nhân có khả năng huy động bạch cầu trung tính đến vị trí nhiễm trùng hay không?
  • Tình trạng giảm bạch cầu trung tính có phải là dấu hiệu của một bệnh lý nghiêm trọng khác có thể khiến bệnh nhân đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng hay không?

Nếu dự trữ tủy xương tốt, bạch cầu trung tính vẫn có thể đến được vị trí nhiễm trùng 4,5,11. Các rối loạn tự miễn tiềm ẩn, như lupus ban đỏ hệ thống hoặc viêm quanh động mạch nút, có thể gây viêm mạch kèm lở loét miệng và viêm niêm mạc độc lập với tình trạng giảm bạch cầu, khiến bệnh nhân đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng đáng kể. Nếu giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch là biểu hiện tự miễn của một tình trạng suy giảm miễn dịch tiềm ẩn, bệnh nhân có thể đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng do chính tình trạng suy giảm miễn dịch đó chứ không phải do giảm bạch cầu trung tính.

Quan trọng hơn, một số rối loạn tự miễn có thể gây ức chế nặng dự trữ dòng tủy, đẩy bệnh nhân vào nguy cơ cao do cả tình trạng giảm bạch cầu lẫn viêm mạch. Nhìn chung, có bốn kịch bản cần cân nhắc đối với giảm bạch cầu trung tính tự miễn:

  1. Bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính qua trung gian kháng thể với dự trữ tủy xương bình thường: Bệnh nhân thường không có triệu chứng và không tăng nguy cơ nhiễm trùng. Đây là tình huống phổ biến nhất.
  2. Bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính qua trung gian kháng thể là biểu hiện tự miễn của tình trạng suy giảm miễn dịch tiềm ẩn: Dự trữ tủy xương có khả năng vẫn bình thường. Bệnh nhân có thể đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng tăng cao, không phải do giảm bạch cầu trung tính mà do tình trạng suy giảm miễn dịch gốc. Vì suy giảm miễn dịch nguyên phát không phổ biến, nên đây không phải là tình huống thường gặp.
  3. Bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính qua trung gian kháng thể hoặc tế bào T gây độc: Dự trữ tủy xương bình thường. Tuy nhiên, bệnh nhân biểu hiện triệu chứng rõ rệt với viêm nướu, loét niêm mạc đau đớn và các dấu hiệu viêm khác do viêm mạch miễn dịch. Họ có thể đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng cao hơn do rối loạn tiềm ẩn gây ra các triệu chứng tại niêm mạc. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính ở đây là dấu hiệu của rối loạn miễn dịch nhưng có thể không phải là yếu tố chính gây ra các triệu chứng.
  4. Bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính qua trung gian tế bào T gây độc hoặc có thể qua trung gian kháng thể: Các tiền thân dòng tủy giảm đáng kể trong tủy xương. Bệnh nhân đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng cao nếu chỉ số ANC rất thấp. Bệnh nhân thường có nhiều triệu chứng như viêm nướu, loét niêm mạc đau đớn, các dấu hiệu viêm khác và nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng sẽ tăng đáng kể do cả tình trạng giảm bạch cầu trung tính lẫn rối loạn tự miễn tiềm ẩn. Những bệnh nhân này có thể bị tổn thương bề mặt niêm mạc do viêm mạch, kết hợp với việc giảm sản xuất bạch cầu hạt tại tủy xương, tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn xâm nhập.

Hầu hết các trường hợp giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch rơi vào kịch bản đầu tiên. Nếu bệnh nhân có các triệu chứng đáng kể gợi ý nhiễm trùng xâm lấn niêm mạc, nhiễm khuẩn huyết rõ rệt hoặc nhiễm trùng bất thường, họ thường cần được chọc hút tủy xương để xác định mức độ dự trữ dòng tủy và các đánh giá khác nhằm làm rõ bản chất của rối loạn tự miễn tiềm ẩn. Việc điều trị hướng vào chẩn đoán nguyên nhân gốc rễ. G-CSF có thể được chỉ định nếu dự trữ dòng tủy giảm đáng kể.

Giảm bạch cầu trung tính do các tế bào lympho gây độc được thấy trong các “rối loạn tăng sinh lympho bào hạt lớn” (LDLGL). Những bệnh nhân này thường lớn tuổi, thường có biểu hiện lâm sàng giống viêm khớp dạng thấp và lách to nhẹ 10,12. Dự trữ dòng tủy có thể giảm rõ rệt và bệnh nhân đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng đáng kể liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính. Rối loạn này được thảo luận riêng (Xem thêm “Biểu hiện lâm sàng, đặc điểm bệnh học và chẩn đoán bệnh bạch cầu lympho bào hạt lớn dòng T” và “Điều trị bệnh bạch cầu lympho bào hạt lớn”.)

PHÁT HIỆN KHÁNG THỂ KHÁNG BẠCH CẦU TRUNG TÍNH

Sự hiện diện hay vắng mặt của kháng thể trong huyết thanh nhìn chung không giúp ích nhiều cho chẩn đoán và quản lý bệnh giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch; các quyết định lâm sàng cũng không dựa vào kết quả xét nghiệm kháng thể kháng bạch cầu trung tính 9. Việc xét nghiệm còn hạn chế và thiếu tiêu chuẩn hóa đã làm giảm giá trị của các phương pháp này.

Hiện có sẵn một số xét nghiệm để phát hiện kháng thể kháng bạch cầu trung tính, bao gồm: ngưng kết, gây độc tế bào, miễn dịch huỳnh quang trực tiếp và gián tiếp, xét nghiệm kháng globulin trực tiếp và gián tiếp, cùng các xét nghiệm sử dụng protein A của tụ cầu để gắn vào các globulin miễn dịch trên bề mặt tế bào 9,13. Kháng thể kháng bạch cầu trung tính có thể hiện diện ngay cả khi không có tình trạng giảm bạch cầu (tức là cho kết quả dương tính giả) 14. Ngoài ra, tỷ lệ âm tính giả cũng rất đáng kể trừ khi kết hợp nhiều phương pháp phát hiện khác nhau, tuy nhiên rất ít phòng xét nghiệm thực hiện được tất cả các kỹ thuật này.

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH ĐỒNG MIỄN DỊCH (ISOIMMUNE/ALLOIMMUNE) Ở TRẺ SƠ SINH

Tình trạng giảm bạch cầu trung tính từ mức độ trung bình đến nặng có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh do sự truyền qua nhau thai các kháng thể IgG chống lại các kháng nguyên đặc hiệu của bạch cầu trung tính mà trẻ thừa hưởng từ cha 7,15,16. Trong một số ít trường hợp, kháng thể có thể xuất phát từ tình trạng giảm bạch cầu trung tính tự miễn của người mẹ 7,17,18. Bệnh sinh của trường hợp đầu tương tự như bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu Rh, trong khi trường hợp sau lại giống với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) ở mẹ. Tỷ lệ mắc bệnh được ước tính khoảng 2 trên 1000 trẻ sinh sống 15.

Trẻ sơ sinh bị giảm bạch cầu trung tính đồng miễn dịch có thể biểu hiện tình trạng nhiễm khuẩn huyết hoặc hoàn toàn không có triệu chứng. Vì tình trạng nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh thường dẫn đến giảm bạch cầu trung tính 19-22, nên đôi khi khó xác định liệu giảm bạch cầu trung tính là nguyên nhân hay hậu quả của nhiễm khuẩn huyết. Kết quả xét nghiệm tủy xương cho thấy mật độ tế bào bình thường với sự ngưng trưởng thành dòng tủy ở giai đoạn muộn, mặc dù đôi khi cũng ghi nhận tình trạng ngưng trưởng thành giai đoạn sớm do kháng thể trung gian. Kháng thể kháng nhân có thể được phát hiện trong huyết thanh của trẻ và mẹ, và có thể cho thấy tính đặc hiệu với bạch cầu trung tính của người cha hơn là của người mẹ 15. Quyết định điều trị cho một trẻ sơ sinh bị giảm bạch cầu trung tính nặng, có khả năng nhiễm khuẩn huyết, không bao giờ phụ thuộc vào kết quả tủy xương hay xét nghiệm kháng thể. Việc điều trị bằng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF) và hoàn tất quá trình đánh giá sau khi bệnh nhi đã ổn định là điều hợp lý. Tuy nhiên, quyết định tiếp tục sử dụng G-CSF đòi hỏi phải thiết lập được chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng. (Xem thêm “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”, “Quản lý trẻ em bị giảm bạch cầu trung tính và sốt không do hóa trị” và “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”.)

Loại giảm bạch cầu trung tính này thường được phát hiện ở những trẻ sơ sinh khỏe mạnh trước đó. Kháng sinh thường được chỉ định do khả năng xảy ra nhiễm khuẩn huyết sơ sinh. Hầu hết những trẻ này đều đáp ứng tốt, dù không có bằng chứng nhiễm trùng qua cấy máu. Thông thường, chúng ta chỉ cần theo dõi công thức máu ngoại vi và không cần thực hiện chọc hút tủy xương. Vai trò của G-CSF vẫn chưa rõ ràng, mặc dù một số bệnh nhân đã đáp ứng với liệu pháp này 18,23,24. Một thử nghiệm có đối chứng trên trẻ sơ sinh bị giảm bạch cầu trung tính và nhiễm khuẩn huyết khởi phát sớm cho thấy G-CSF mang lại rất ít lợi ích 25.

Quá trình hồi phục thường diễn ra thuận lợi mà không có các đợt nhiễm trùng nghiêm trọng. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính tự giải quyết trong vòng 12 đến 15 tuần, mặc dù đã có trường hợp ghi nhận kéo dài đến 24 tuần.

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH TỰ MIỄN

Giảm bạch cầu trung tính tự miễn (AIN) do các kháng thể đặc hiệu kháng bạch cầu hạt gây ra, có liên quan đến nhiều bệnh lý nền khác nhau, bao gồm nhiễm trùng (ví dụ: viêm gan B), bệnh lý collagen mạch máu, các bất thường nguyên phát của tế bào lympho B, T hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) (ví dụ: hội chứng tăng sinh lympho tự miễn – ALPS), thiếu hụt tế bào T điều hòa, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) và thiếu máu tán huyết tự miễn 26-29.

Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp, AIN không đi kèm với bệnh lý khác và được gọi là giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính (CBN/AIN) 30,31. Trong nhi khoa, hội chứng này thường xuất hiện ở trẻ từ 5 đến 15 tháng tuổi, nhưng phạm vi tuổi khởi phát có thể kéo dài từ một tháng đến tận tuổi trưởng thành. Trong một loạt dữ liệu đăng ký, độ tuổi trung vị khi khởi phát là tám tháng, độ tuổi trung vị khi hồi phục là 25 tháng; 90% bệnh nhân hồi phục trước năm tuổi và số còn lại hồi phục trước 11 tuổi 8. Độ tuổi chẩn đoán sớm hơn và không có tăng bạch cầu đơn nhân thường là các dấu hiệu dự báo hồi phục sớm. Ngược lại, AIN thứ phát phổ biến hơn ở người lớn, thường xảy ra trong độ tuổi từ 40 đến 60 32.

Bệnh sinh

Kháng thể kháng bạch cầu trung tính được phát hiện ở 98 đến 100% bệnh nhân AIN nếu sử dụng phối hợp nhiều phương pháp xét nghiệm 7,8. Nếu chỉ sử dụng một phương pháp đơn lẻ, tỷ lệ dương tính sẽ thấp hơn 30,31,33. Nồng độ kháng thể trong huyết thanh có thể thay đổi theo thời gian và có thể không phát hiện được nếu bệnh nhân đang trong giai đoạn thuyên giảm 30. Các kháng thể này hướng vào nhiều kháng nguyên đặc hiệu của bạch cầu trung tính. Ví dụ, trong một loạt nghiên cứu lớn, hầu hết kháng thể nhắm vào Fc gamma RIIIb hoặc phân tử kết dính CD11b/CD18 (còn gọi là thụ thể bổ thể loại 3) 30. Ngoài ra, 31% tự kháng thể cho thấy khả năng gắn ưu tiên vào tế bào PMN từ người hiến có kiểu gen đồng hợp tử NA1; kháng nguyên NA1 nằm trên Fc gamma RIIIb. Các kháng thể này thường thuộc nhóm IgG, nhưng đôi khi là IgM.

Mặc dù đã có báo cáo về mối liên quan giữa các tự kháng thể cụ thể với các alen HLA-DR hoặc HLA-DQ 34, nhưng AIN khó có thể được coi là một bệnh lý thuần túy di truyền 30. Nồng độ Fas ligand hòa tan tăng cao gợi ý cơ chế chết tế bào theo chương trình (apoptosis) trong rối loạn này, tương tự như nhiều trường hợp giảm bạch cầu trung tính khác 35.

Biểu hiện lâm sàng

Đa số bệnh nhân được chẩn đoán khi làm công thức máu trong quá trình đánh giá tình trạng nhiễm trùng hoặc tình cờ phát hiện qua xét nghiệm máu vì lý do khác. Trong một nghiên cứu trên 240 trẻ nhũ nhi, nhiễm trùng đường hô hấp trên và viêm tai giữa chiếm 36% các trường hợp nhiễm trùng khi khởi phát; các nhiễm trùng nghiêm trọng như viêm phổi, viêm màng não và nhiễm khuẩn huyết xảy ra ở 12% trường hợp 30. Khuynh hướng nhiễm trùng có tương quan kém với mức độ nghiêm trọng của tình trạng giảm bạch cầu trung tính 4,5,27.

Chỉ số ANC thường dao động từ 500 đến 1000/µL và ở khoảng 1/4 bệnh nhân, số lượng bạch cầu đơn nhân vượt quá 1000/µL 30. Tủy xương thường có mật độ tế bào bình thường hoặc tăng sinh, với sự ngưng trưởng thành ở giai đoạn tế bào dạng dải (band stage), phù hợp với một kho dự trữ tủy xương bình thường.

Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt của giảm bạch cầu trung tính tự miễn bao gồm giảm bạch cầu trung tính chu kỳ và giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng.

  • Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ: Các đợt giảm bạch cầu điển hình kéo dài từ 3 đến 6 ngày và lặp lại khoảng 21 ngày một lần. Bệnh nhân thường có triệu chứng theo chu kỳ 21 ngày này. Hội chứng này rất hiếm gặp. (Xem thêm “Giảm bạch cầu trung tính chu kỳ”.)
  • Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng: Đặc trưng bởi tình trạng nhiễm trùng nặng ngay trong tháng đầu đời, không có khả năng tự thuyên giảm (như trong AIN) và sự ngưng trưởng thành của quá trình tạo tủy ở giai đoạn tiền tủy bào. (Xem thêm “Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh”.)

Chẩn đoán giảm bạch cầu trung tính tự miễn có thể được đặt ra nếu bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính đơn thuần, không có các bất thường về hình thái, không gan lách to, không đau xương, không tiêu chảy mạn tính, không nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc bất thường, và không có dấu hiệu của các rối loạn cơ bản đáng kể khác. Tốc độ máu lắng tăng trong trường hợp không có nhiễm trùng lâm sàng có thể biểu thị tình trạng viêm và gợi ý một loại giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng hơn. Chọc hút tủy xương không phải là thủ thuật bắt buộc trừ khi có bằng chứng viêm mô sâu hoặc nhiễm trùng niêm mạc mạn tính. Trẻ lớn hoặc người lớn nên được tầm soát bệnh lý collagen mạch máu. (Xem thêm “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên” và “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, mục ‘Các xét nghiệm cận lâm sàng ban đầu khác’.)

Điều trị và diễn tiến lâm sàng

Giảm bạch cầu trung tính tự miễn thường đặc trưng bởi sự tự thuyên giảm cùng với sự biến mất của tự kháng thể 30,36. Trong một loạt 34 trẻ nhũ nhi được theo dõi lên đến sáu năm, tình trạng giảm bạch cầu tự biến mất ở 30 trẻ sau thời gian trung vị là 17 tháng (khoảng 1 đến 38 tháng); ở 80% trường hợp, tình trạng giảm bạch cầu kéo dài từ 7 đến 24 tháng 30. Thời gian trung bình để hồi phục có thể kéo dài hơn ở những bệnh nhân có tự kháng thể có thể chứng minh được và có thể dài nhất ở những người có “cường độ” kháng thể cao nhất 37.

Thông thường không cần điều trị đặc hiệu cho tình trạng giảm bạch cầu trung tính, thực hành phổ biến nhất là theo dõi qua các lần làm công thức máu định kỳ. Hầu hết bệnh nhân không bị nhiễm trùng và không cần hoặc chỉ cần can thiệp y tế tối thiểu. Nếu mật độ tủy xương bình thường với đủ các tế bào tiền thân dòng tủy giai đoạn muộn, việc điều trị chỉ để làm tăng chỉ số ANC là không cần thiết.

Yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF)

G-CSF đã cải thiện đáng kể tiên lượng cho bệnh nhân mắc các dạng giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nghiêm trọng hơn và có hiệu quả trong việc tăng số lượng bạch cầu trung tính ở một số ít bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính tự miễn 30,38,39. Ví dụ, trong một báo cáo, tất cả tám bệnh nhân được điều trị bằng G-CSF (3 đến 10 mcg/kg mỗi ngày) đều đạt chỉ số ANC trên 1500/µL 30. Sự gia tăng sản xuất tế bào do G-CSF trong bối cảnh này được cho là vượt qua ảnh hưởng của quá trình gắn kết kháng thể.

Việc giải thích các khuyến nghị sử dụng G-CSF trong y văn đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính có dự trữ tủy xương bình thường là vấn đề đáng bàn, vì những bệnh nhân này vẫn có khả năng đưa bạch cầu hạt đến các mô 11.

Một số tác giả đã ghi nhận tình trạng u hạt sinh mủ (pyogenic granuloma) ở trẻ nhũ nhi bị CBN/AIN và báo cáo có sự hiện diện của bạch cầu trung tính trong các mẫu sinh thiết ở rìa tổn thương, nhưng vẫn khuyến cáo dùng G-CSF 40.

Tương tự, một trẻ sơ sinh mắc CBN/AIN có rò hậu môn đang dẫn lưu dịch mủ — một dấu hiệu rõ ràng cho thấy khả năng huy động bạch cầu trung tính đến mô — cũng đã được điều trị bằng G-CSF 41.

Một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc CBN/AIN có triệu chứng loét niêm mạc gây khó chịu đáng kể dù kết quả tủy xương bình thường. Hai trong số các bệnh nhân được Bernini báo cáo 42 (những bệnh nhân khác có ngưng trưởng thành dòng tủy sớm phù hợp với hội chứng Kostmann) đã cải thiện lâm sàng khi điều trị bằng liều thấp G-CSF.

Một số rất ít bệnh nhân mắc AIN/CBN 30 thực sự có sự ngưng trưởng thành ở giai đoạn tủy bào hoặc hậu tủy bào và có thể hưởng lợi từ G-CSF.

Nhìn chung, quá trình sản xuất bạch cầu trung tính và khả năng huy động đến mô của bệnh nhân vẫn bình thường, vì vậy việc sử dụng G-CSF hiếm khi được chỉ định 4,5,43. Điều thú vị là khi được sử dụng, chỉ số ANC sẽ cải thiện trong khoảng 12 giờ; điều này cho thấy thuốc giúp giải phóng các bạch cầu trung tính vốn đã có sẵn trong tủy xương ra tuần hoàn, thay vì thúc đẩy sản xuất bạch cầu trung tính mới (vốn mất vài ngày). (Xem thêm “Điều hòa quá trình tạo tủy”.)

Các thuốc khác

Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch liều cao (IVIG, tổng liều 1 đến 3 gram/kg trong vòng hai đến năm ngày) và/hoặc corticosteroid (1 mg/kg mỗi ngày prednisone hoặc tương đương) cũng cho thấy hiệu quả ở 50 đến 60% bệnh nhân 30,44,45. Tác dụng phụ tiềm tàng vẫn là mối lo ngại với cả hai loại thuốc này. Một lần nữa, liệu pháp để tăng ANC không được chỉ định nếu dự trữ tủy xương bình thường. (Xem thêm “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch (IVIG)”.)

Nếu bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng nhiễm trùng tái phát hoặc các triệu chứng khác liên quan đến rối loạn tự miễn, có thể cần phải điều trị tích cực. Chúng tôi vẫn khuyến cáo thận trọng trong việc quy kết các nhiễm trùng là do giảm bạch cầu trung tính nếu tủy xương vẫn bình thường. Tuy nhiên, các tình trạng giảm tế bào máu do miễn dịch phức tạp như vậy có thể cần điều trị bằng các thuốc như rituximab hoặc alemtuzumab. Đáp ứng với rituximab ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính tự miễn kháng trị thường gây thất vọng, trong khi các báo cáo ghi nhận đáp ứng tốt hơn khi điều trị bằng alemtuzumab. (Xem mục ‘Bất sản dòng bạch cầu đơn thuần’ ở dưới.)

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH VÔ CĂN MẠN TÍNH

Thuật ngữ giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính (CIN), còn được gọi là giảm bạch cầu trung tính mạn tính lành tính, được dùng để mô tả những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính kéo dài mà không tìm thấy nguyên nhân rõ ràng. Trái ngược với tình trạng giảm bạch cầu trung tính tự miễn thường gặp ở trẻ nhũ nhi, CIN có xu hướng xuất hiện ở trẻ lớn hoặc người trưởng thành và không có khả năng tự thuyên giảm 46.

Về bản chất, CIN là một chẩn đoán loại trừ. Chỉ số bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) thường dao động từ 500 đến 1000/µL và thường đi kèm với tình trạng tăng bạch cầu đơn nhân. Cả số lượng và hoạt tính của tế bào diệt tự nhiên (NK) đều có thể bị giảm 47. Kết quả xét nghiệm tủy xương ở bệnh nhân CIN thường không đặc hiệu; mật độ tế bào tủy thường bình thường, mặc dù một số bệnh nhân có biểu hiện giảm tế bào mức độ vừa, và khoảng 25% trường hợp cho thấy sự ngưng trưởng thành dòng tủy 48. Các nghiên cứu di truyền tế bào tủy xương và nồng độ G-CSF trong huyết thanh đều ở mức bình thường 43,48.

Trong mô tả ban đầu về CIN, 14 trên 15 bệnh nhân là nữ và không ai gặp phải các biến chứng nhiễm trùng bất ngờ trong thời gian theo dõi trung vị là 15 năm 49,50. Các nghiên cứu tiếp theo từ những trung tâm chuyên khoa khác đã ghi nhận thêm 70 bệnh nhân, qua đó khẳng định đặc điểm ưu thế ở nữ giới, sự vắng mặt của các nhiễm trùng nghiêm trọng, đôi khi có kèm thiếu máu và không có tình trạng lách to 48,51.

Bệnh sinh

Bệnh sinh của CIN vẫn chưa rõ ràng, nhưng các yếu tố miễn dịch dường như có liên quan ở ít nhất một số bệnh nhân. Trong một trong những nghiên cứu sớm nhất, kháng thể kháng bạch cầu trung tính chỉ được tìm thấy ở 4 trên 35 bệnh nhân, trong đó một trường hợp đã từng truyền máu nhiều lần do thiếu máu tán huyết tự miễn 48. Tuy nhiên, các báo cáo sau này sử dụng các xét nghiệm nhạy hơn đã cung cấp bằng chứng xếp ít nhất một số bệnh nhân mắc rối loạn này vào nhóm giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch:

  • Trong một loạt 121 người trưởng thành mắc CIN, 36% có kháng thể kháng bạch cầu trung tính IgG và/hoặc IgM 52.
  • Trong một báo cáo khác, huyết thanh từ 8 trên 14 bệnh nhân có hoạt tính ức chế sự hình thành cụm tế bào dòng tủy trong ống nghiệm (CFU-GM) 53. Hoạt tính ức chế này tương quan với tình trạng giảm sản dòng tủy và sự hiện diện của các nhiễm trùng tái phát.

Một cách giải thích khả dĩ cho phát hiện sau là tình trạng giảm tạo bạch cầu hạt trong CIN xuất phát từ việc sản xuất quá mức các cytokine gây viêm (ví dụ: Fas-ligand, interferon gamma) bởi các tế bào lympho T được hoạt hóa ngay trong môi trường tủy xương, dẫn đến ức chế quá trình tạo máu 10,54,55.

Điều trị

Bệnh nhân mắc CIN thường có diễn tiến lâm sàng lành tính bất chấp mức độ giảm bạch cầu. Điều này có thể là do họ vẫn còn một phần dự trữ tủy xương, được chứng minh qua sự gia tăng ANC khi đáp ứng với nghiệm pháp kích thích bằng corticosteroid 48. Những bệnh nhân này cũng có khả năng huy động bạch cầu trung tính đến các mô tốt hơn so với những người bị ức chế tủy cấp tính do thuốc ở mức độ tương đương 11, và hầu hết đều có tình trạng tăng bạch cầu đơn nhân – yếu tố có thể đóng vai trò bảo vệ chống lại nhiễm trùng.

Vì những lý do này, việc điều trị nhằm làm tăng số lượng bạch cầu trung tính chỉ nên dành cho những bệnh nhân có biến chứng nhiễm trùng tái phát đáng kể. Corticosteroid, cắt lách và các thuốc độc tế bào mang lại hiệu quả thay đổi trong việc tăng số lượng bạch cầu trung tính 48, trong khi G-CSF đã được sử dụng thành công trên một nhóm nhỏ người lớn và trẻ em 42,56-59. Ví dụ, trong một nghiên cứu, bảy người trưởng thành đã nhận liều G-CSF khởi đầu là 3 mcg/kg mỗi ngày và liều duy trì dao động từ 0,1 đến 8 mcg/kg mỗi ngày 59. Tất cả đều ghi nhận sự gia tăng nhanh chóng chỉ số ANC và liệu pháp duy trì này giúp bệnh nhân không gặp phải các nhiễm trùng nghiêm trọng trong thời gian theo dõi lên đến 4,5 năm. Các thảo luận liên quan đến việc sử dụng G-CSF trong AIN cũng áp dụng tương tự cho CIN.

BẤT SẢN DÒNG BẠCH CẦU ĐƠN THUẦN

Bất sản dòng bạch cầu đơn thuần (PWCA) là một rối loạn hiếm gặp, đặc trưng bởi sự biến mất hoàn toàn của các mô sinh bạch cầu hạt trong tủy xương, trong khi quá trình sinh hồng cầu và sinh tiểu cầu vẫn bình thường 60. Máu ngoại vi cho thấy tình trạng giảm bạch cầu trung tính nặng (ANC <500/µL).

Bất sản dòng bạch cầu đơn thuần thường liên quan đến u tuyến ức, đặc biệt là loại tế bào hình thoi 61-63; ở những bệnh nhân khác, u tuyến ức có thể liên quan đến bất sản hồng cầu đơn thuần (Xem thêm “Bất sản hồng cầu đơn thuần mắc phải ở người lớn”). PWCA cũng được ghi nhận là một phản ứng thuốc đặc ứng do ibuprofen và chlorpropamide (hiện không còn phổ biến), hoặc liên quan đến bệnh lý kháng thể kháng màng đáy cầu thận (hội chứng Goodpasture) và là một tình trạng vô căn nguyên phát 64-67. Bệnh xảy ra thường xuyên hơn ở phụ nữ và biểu hiện bằng hình ảnh lâm sàng điển hình của mất bạch cầu hạt với các nhiễm trùng nặng, tái phát. Khác với các bệnh lý giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch khác, dự trữ dòng tủy ở những bệnh nhân này rất thấp hoặc không còn. Họ đối mặt với nguy cơ nhiễm khuẩn đáng kể do tình trạng giảm bạch cầu trung tính.

Bệnh sinh

Cơ chế miễn dịch có thể được chứng minh ở hầu hết mọi bệnh nhân PWCA 60. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy sự ức chế tăng trưởng tủy xương bình thường qua trung gian tế bào lympho hoặc huyết thanh. Đa số trường hợp dường như do sự hiện diện của các kháng thể, và hoạt tính ức chế GM-CFU đã được chứng minh trong huyết thanh của tất cả các bệnh nhân có bệnh lý liên quan đến u tuyến ức 60-63.

Điều trị

Trong một số trường hợp, PWCA thuyên giảm sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức. Trong các trường hợp khác, cần phải bổ sung liệu pháp ức chế miễn dịch. Corticosteroid, IVIG liều cao, alemtuzumab, cyclosporine và cyclophosphamide đã được báo cáo là có hiệu quả trong quản lý tình trạng giảm bạch cầu trung tính 60,68. Sự thuyên giảm thoáng qua cũng đạt được ở một số bệnh nhân khi thực hiện thay huyết tương 61, tuy nhiên trong các trường hợp khác, phương pháp này không mang lại hiệu quả 64. Một bệnh nhân bị ngưng trưởng thành ở giai đoạn tiền tủy bào và giảm gamma globulin máu, không đáp ứng với phẫu thuật cắt tuyến ức, đã được điều trị thành công bằng G-CSF 69.

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH LIÊN QUAN ĐẾN SUY GIẢM MIỄN DỊCH

Giảm bạch cầu trung tính có thể xảy ra khi kết hợp với nhiều rối loạn suy giảm miễn dịch khác nhau. Các tình trạng này bao gồm tăng hoặc giảm gamma globulin máu 67,70-72, các khiếm khuyết tế bào T 73,74 và rối loạn chức năng tế bào diệt tự nhiên (NK) 75. Nhiều bệnh nhân trong số này có tiền sử gia đình mắc chứng giảm bạch cầu trung tính 67,70,71. Đặc biệt ở những bệnh nhân có triệu chứng giảm bạch cầu (ví dụ: viêm nướu, sốt tái phát, nhiễm trùng niêm mạc, các vấn đề về khớp), việc tìm kiếm các rối loạn suy giảm miễn dịch tiềm ẩn và các bệnh lý viêm (inflammasomopathies) là vô cùng quan trọng 10.

Bệnh nhân bị ảnh hưởng thường khởi phát từ thời thơ ấu với các biểu hiện nhiễm trùng do vi khuẩn thường xuyên, gan lách to và chậm phát triển thể chất. Tiêu chảy mạn tính, phát ban và nhiễm trùng do virus tái phát cũng có thể xuất hiện. Một số trẻ có thể tử vong trong vài năm đầu đời.

Điều quan trọng là phải phân biệt những bệnh nhân này với nhóm mắc các hội chứng phổ biến hơn nhiều như giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính hoặc giảm bạch cầu trung tính lành tính mạn tính ở trẻ nhũ nhi và trẻ em. Trái ngược với các rối loạn trên, trẻ mắc các khiếm khuyết miễn dịch toàn thể kèm giảm bạch cầu trung tính thường có biểu hiện của các nhiễm trùng tái phát hoặc nhiễm trùng bất thường. Do đó, những trẻ chậm phát triển kèm viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn huyết cùng với tình trạng giảm bạch cầu trung tính cần được đánh giá miễn dịch chuyên sâu. Hơn nữa, phải tránh tiêm vắc-xin virus sống và cần chiếu xạ các chế phẩm máu trước khi truyền cho đến khi loại trừ khả năng khiếm khuyết tế bào T. (Xem thêm “Đánh giá xét nghiệm hệ miễn dịch” và “Đánh giá xét nghiệm các rối loạn bạch cầu trung tính”.)

Điều trị các rối loạn này phụ thuộc vào tổ hợp các bất thường miễn dịch hiện có. Một số bệnh nhân đã được điều trị bằng phương pháp cấy ghép tế bào tạo máu 73.

TÓM TẮT

Định nghĩa – Giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa là số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) <1500/µL. Chỉ số ANC được tính (calculator 1) như sau:

$$\text{ANC = WBC (tế bào/µL) × phần trăm (PMN + dạng dải) ÷ 100}$$

Đánh giá tình trạng giảm bạch cầu trung tính – Việc đánh giá giảm bạch cầu trung tính ở người lớn và trẻ em được thảo luận trong các bài viết riêng biệt. (Xem thêm “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân” và “Tổng quan về giảm bạch cầu trung tính ở trẻ em và thanh thiếu niên”.)

Một số cá nhân có tình trạng giảm bạch cầu trung tính nhẹ đơn thuần (thường >1000/µL) liên quan đến kiểu hình hồng cầu Duffy âm tính [Fy(a-b-)]. Tình trạng này phổ biến hơn ở người gốc Phi, người Do Thái Sephardic, người Tây Ấn, người Yemen, người Hy Lạp và người Ả Rập; trước đây được gọi là giảm bạch cầu trung tính thể tạng hoặc giảm bạch cầu trung tính lành tính theo chủng tộc và được mô tả riêng. (Xem thêm “Tiếp cận bệnh nhân người lớn có giảm bạch cầu trung tính không rõ nguyên nhân”, mục ‘Các biến thể bình thường khi ANC <1500/µL'.)

Ý nghĩa của giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch – Sự phá hủy bạch cầu trung tính qua cơ chế miễn dịch chiếm phần lớn các trường hợp giảm bạch cầu trung tính đơn thuần. Hầu hết những người bệnh này đều có dự trữ tủy xương bình thường và rất ít hoặc không có nguy cơ nhiễm trùng gia tăng, bất kể mức độ giảm bạch cầu trung tính như thế nào. (Xem thêm ‘Tổng quan’ ở trên.)

Các rối loạn liên quan đến giảm bạch cầu trung tính do miễn dịch

  • Giảm bạch cầu trung tính đồng miễn dịch ở trẻ sơ sinh – Tình trạng giảm bạch cầu trung tính từ mức độ trung bình đến nặng có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh do sự truyền qua nhau thai các kháng thể IgG chống lại các kháng nguyên đặc hiệu của bạch cầu trung tính mà trẻ thừa hưởng từ cha hoặc mẹ. (Xem thêm ‘Giảm bạch cầu trung tính đồng miễn dịch (alloimmune) ở trẻ sơ sinh’ ở trên.)
  • Giảm bạch cầu trung tính tự miễn – Giảm bạch cầu trung tính tự miễn (AIN) do các kháng thể đặc hiệu kháng bạch cầu hạt gây ra và có liên quan đến nhiều bệnh lý nền khác nhau. (Xem thêm ‘Giảm bạch cầu trung tính tự miễn’ ở trên.)
  • Giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính – Giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính (CIN; giảm bạch cầu trung tính mạn tính lành tính) mô tả những bệnh nhân không tìm thấy nguyên nhân rõ ràng. (Xem thêm ‘Giảm bạch cầu trung tính vô căn mạn tính’ ở trên.)
  • Bất sản dòng bạch cầu đơn thuần – Bất sản dòng bạch cầu đơn thuần (PWCA) là một rối loạn hiếm gặp qua trung gian kháng thể, đặc trưng bởi sự biến mất hoàn toàn của mô sinh bạch cầu hạt trong tủy xương và thường liên quan đến u tuyến ức. (Xem thêm ‘Bất sản dòng bạch cầu đơn thuần’ ở trên.)
  • Giảm bạch cầu trung tính liên quan đến suy giảm miễn dịch – Giảm bạch cầu trung tính có thể xảy ra khi kết hợp với các rối loạn suy giảm miễn dịch. Những trẻ này thường có biểu hiện nhiễm trùng tái phát hoặc nhiễm trùng bất thường. (Xem thêm ‘Giảm bạch cầu trung tính liên quan đến suy giảm miễn dịch’ ở trên.)

Tài liệu tham khảo

  1. Liles WC, Starkebaum G, Dale DC. Neutropenia in systemic lupus erythematosus. Blood 2004; 104:2.
  2. Starkebaum G. Chronic neutropenia associated with autoimmune disease. Semin Hematol 2002; 39:121.
  3. Kyono W, Coates TD. A practical approach to neutrophil disorders. Pediatr Clin North Am 2002; 49:929.
  4. Koene HR, de Haas M, Kleijer M, et al. Clinical value of soluble IgG Fc receptor type III in plasma from patients with chronic idiopathic neutropenia. Blood 1998; 91:3962.
  5. Muller Kobold AC, Zijlstra JG, Koene HR, et al. Levels of soluble Fc gammaRIII correlate with disease severity in sepsis. Clin Exp Immunol 1998; 114:220.
  6. Sella R, Flomenblit L, Goldstein I, Kaplinsky C. Detection of anti-neutrophil antibodies in autoimmune neutropenia of infancy: a multicenter study. Isr Med Assoc J 2010; 12:91.
  7. Farruggia P. Immune neutropenias of infancy and childhood. World J Pediatr 2016; 12:142.
  8. Farruggia P, Fioredda F, Puccio G, et al. Autoimmune neutropenia of infancy: Data from the Italian neutropenia registry. Am J Hematol 2015; 90:E221.
  9. Clay ME, Schuller RM, Bachowski GJ. Granulocyte serology: current concepts and clinical signifcance. Immunohematology 2010; 26:11.
  10. Fioredda F, Dufour C, Höglund P, et al. Autoimmune Neutropenias: Update on Clinical and Biological Features in Children and Adults. Hemasphere 2023; 7:e814.
  11. Wright DG, Meierovics AI, Foxley JM. Assessing the delivery of neutrophils to tissues in neutropenia. Blood 1986; 67:1023.
  12. Lamy T, Loughran TP Jr. How I treat LGL leukemia. Blood 2011; 117:2764.
  13. Lalezari P, Khorshidi M. Neutrophil and platelet antibodies in immune neutropenia and thrombocytopenia. In: Manual of Clinical Laboratory Immunology, 4th ed, Rose NR, Conway De Macario E, Fahey JL, et al. (Eds), American Society of Microbiology, Washington, DC.
  14. Karakilic-Ozturan E, Karaman S, Soguksu P, et al. The Role of Anti-Neutrophil Antibodies in the Etiologic Classification of Childhood Neutropenia: A Cross-Sectional Study in a Tertiary Center. J Pediatr Hematol Oncol 2020; 42:107.
  15. Maheshwari A, Christensen RD, Calhoun DA. Immune-mediated neutropenia in the neonate. Acta Paediatr Suppl 2002; 91:98.
  16. Black LV, Maheshwari A. Immune-mediated neutropenia in the neonate. Neoreviews 2009; 10:e446.
  17. Kameoka J, Funato T, Miura T, et al. Autoimmune neutropenia in pregnant women causing neonatal neutropenia. Br J Haematol 2001; 114:198.
  18. Davoren A, Saving K, McFarland JG, et al. Neonatal neutropenia and bacterial sepsis associated with placental transfer of maternal neutrophil-specific autoantibodies. Transfusion 2004; 44:1041.
  19. Christensen RD, Bradley PP, Rothstein G. The leukocyte left shift in clinical and experimental neonatal sepsis. J Pediatr 1981; 98:101.
  20. Manroe BL, Rosenfeld CR, Weinberg AG, Browne R. The differential leukocyte count in the assessment and outcome of early-onset neonatal group B streptococcal disease. J Pediatr 1977; 91:632.
  21. Manroe B, Browne R, Weinberg A, et al. Leukocyte count in streptococcal disease. Pediatr Res 1976; 10:428.
  22. Christensen RD, Rothstein G. Exhaustion of mature marrow neutrophils in neonates with sepsis. J Pediatr 1980; 96:316.
  23. Rodwell RL, Gray PH, Taylor KM, Minchinton R. Granulocyte colony stimulating factor treatment for alloimmune neonatal neutropenia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996; 75:F57.
  24. Curtis BR, Reno C, Aster RH. Neonatal alloimmune neutropenia attributed to maternal immunoglobulin G antibodies against the neutrophil alloantigen HNA-1c (SH): a report of five cases. Transfusion 2005; 45:1308.
  25. Schibler KR, Osborne KA, Leung LY, et al. A randomized, placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor administration to newborn infants with neutropenia and clinical signs of early-onset sepsis. Pediatrics 1998; 102:6.
  26. Soza A, Lau DT, Khokhar MF, et al. Resolution of chronic hepatitis B-associated autoimmune neutropenia with interferon-alpha therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36:141.
  27. Logue GL, Shimm DS. Autoimmune granulocytopenia. Annu Rev Med 1980; 31:191.
  28. Lima CS, Paula EV, Takahashi T, et al. Causes of incidental neutropenia in adulthood. Ann Hematol 2006; 85:705.
  29. Nakamura K, Miki M, Mizoguchi Y, et al. Deficiency of regulatory T cells in children with autoimmune neutropenia. Br J Haematol 2009; 145:642.
  30. Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood 1998; 91:181.
  31. Lalezari P, Khorshidi M, Petrosova M. Autoimmune neutropenia of infancy. J Pediatr 1986; 109:764.
  32. Bux J, Kissel K, Nowak K, et al. Autoimmune neutropenia: clinical and laboratory studies in 143 patients. Ann Hematol 1991; 63:249.
  33. Bux J, Mueller-Eckhardt G, Mueller-Eckhardt C. Autoimmunization against the neutrophil-specific NA1 antigen is associated with HLA-DR2. Hum Immunol 1991; 30:18.
  34. Wang LY, Wang CL, Chu CC, et al. Primary autoimmune neutropenia in children in Taiwan. Transfusion 2009; 49:1003.
  35. Nadeau KC, Callejas A, Wong WB, et al. Idiopathic neutropenia of childhood is associated with Fas/FasL expression. Clin Immunol 2008; 129:438.
  36. Conway LT, Clay ME, Kline WE, et al. Natural history of primary autoimmune neutropenia in infancy. Pediatrics 1987; 79:728.
  37. Kobayashi M, Nakamura K, Kawaguchi H, et al. Significance of the detection of antineutrophil antibodies in children with chronic neutropenia. Blood 2002; 99:3468.
  38. Kuijpers TW, de Haas M, de Groot CJ, et al. The use of rhG-CSF in chronic autoimmune neutropenia: reversal of autoimmune phenomena, a case history. Br J Haematol 1996; 94:464.
  39. Krishnan K, Ross CW, Bockenstedt PL, Adams PT. Successful treatment of autoimmune neutropenia with recombinant human granulocyte-colony stimulating factor (R-metHuG-CSF). Clin Lab Haematol 1997; 19:105.
  40. Mehta AJ, Charman CR. Pyoderma gangrenosum in association with autoimmune neutropenia of infancy. Pediatr Dermatol 2008; 25:620.
  41. Lejkowski M, Maheshwari A, Calhoun DA, et al. Persistent perianal abscess in early infancy as a presentation of autoimmune neutropenia. J Perinatol 2003; 23:428.
  42. Bernini JC, Wooley R, Buchanan GR. Low-dose recombinant human granulocyte colony-stimulating factor therapy in children with symptomatic chronic idiopathic neutropenia. J Pediatr 1996; 129:551.
  43. Kawaguchi Y, Kobayashi M, Tanabe A, et al. Granulopoiesis in patients with congenital neutropenia. Am J Hematol 1985; 20:223.
  44. Bussel J, Lalezari P, Hilgartner M, et al. Reversal of neutropenia with intravenous gammaglobulin in autoimmune neutropenia of infancy. Blood 1983; 62:398.
  45. Hilgartner MW, Bussel J. Use of intravenous gamma globulin for the treatment of autoimmune neutropenia of childhood and autoimmune hemolytic anemia. Am J Med 1987; 83:25.
  46. Sicre de Fontbrune F, Moignet A, Beaupain B, et al. Severe chronic primary neutropenia in adults: report on a series of 108 patients. Blood 2015; 126:1643.
  47. Papadaki HA, Coulocheri S, Xylouri I, et al. Defective natural killer cell activity of peripheral blood lymphocytes correlates with the degree of neutropenia in patients with chronic idiopathic neutropenia of adults. Ann Hematol 1998; 76:127.
  48. Dale DC, Guerry D 4th, Wewerka JR, et al. Chronic neutropenia. Medicine (Baltimore) 1979; 58:128.
  49. Kyle RA, Linman JW. Chronic idiopathic neutropenia. A newly recognized entity? N Engl J Med 1968; 279:1015.
  50. Kyle RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J Med 1980; 302:908.
  51. Greenberg PL, Mara B, Steed S, Boxer L. The chronic idiopathic neutropenia syndrome: correlation of clinical features with in vitro parameters of granulocytopoiesis. Blood 1980; 55:915.
  52. Logue GL, Shastri KA, Laughlin M, et al. Idiopathic neutropenia: antineutrophil antibodies and clinical correlations. Am J Med 1991; 90:211.
  53. van der Veen JP, Hack CE, Engelfriet CP, et al. Chronic idiopathic and secondary neutropenia: clinical and serological investigations. Br J Haematol 1986; 63:161.
  54. Papadaki HA, Eliopoulos AG, Kosteas T, et al. Impaired granulocytopoiesis in patients with chronic idiopathic neutropenia is associated with increased apoptosis of bone marrow myeloid progenitor cells. Blood 2003; 101:2591.
  55. Papadaki HA, Stamatopoulos K, Damianaki A, et al. Activated T-lymphocytes with myelosuppressive properties in patients with chronic idiopathic neutropenia. Br J Haematol 2005; 128:863.
  56. Jakubowski AA, Souza L, Kelly F, et al. Effects of human granulocyte colony-stimulating factor in a patient with idiopathic neutropenia. N Engl J Med 1989; 320:38.
  57. Furukawa T, Takahashi M, Moriyama Y, et al. Successful treatment of chronic idiopathic neutropenia using recombinant granulocyte colony-stimulating factor. Ann Hematol 1991; 62:22.
  58. Morikawa K, Oiwa K, Oseko F, et al. Distinct effect of G-CSF on the growth and differentiation of myeloid progenitor cells from chronic idiopathic neutropenia. Intern Med 1995; 34:384.
  59. Heussner P, Haase D, Kanz L, et al. G-CSF in the long-term treatment of cyclic neutropenia and chronic idiopathic neutropenia in adult patients. Int J Hematol 1995; 62:225.
  60. Marinone G, Roncoli B, Marinone MG Jr. Pure white cell aplasia. Semin Hematol 1991; 28:298.
  61. Degos L, Faille A, Housset M, et al. Syndrome of neutrophil agranulocytosis, hypogammaglobulinemia, and thymoma. Blood 1982; 60:968.
  62. Ackland SP, Bur ME, Adler SS, et al. White blood cell aplasia associated with thymoma. Am J Clin Pathol 1988; 89:260.
  63. Mathieson PW, O'Neill JH, Durrant ST, et al. Antibody-mediated pure neutrophil aplasia, recurrent myasthenia gravis and previous thymoma: case report and literature review. Q J Med 1990; 74:57.
  64. Levitt LJ. Chlorpropamide-induced pure white cell aplasia. Blood 1987; 69:394.
  65. Mamus SW, Burton JD, Groat JD, et al. Ibuprofen-associated pure white-cell aplasia. N Engl J Med 1986; 314:624.
  66. Firkin FC, Prewett EJ, Nicholls K, Moran J. Antithymocyte globulin therapy for pure white cell aplasia. Am J Hematol 1987; 25:101.
  67. Lonsdale D, Deodhar SD, Mercer RD. Familial granulocytopenia and associated immunoglobulin abnormality. Report of three cases in young brothers. J Pediatr 1967; 71:790.
  68. Risitano AM, Selleri C, Serio B, et al. Alemtuzumab is safe and effective as immunosuppressive treatment for aplastic anaemia and single-lineage marrow failure: a pilot study and a survey from the EBMT WPSAA. Br J Haematol 2010; 148:791.
  69. Yip D, Rasko JE, Lee C, et al. Thymoma and agranulocytosis: two case reports and literature review. Br J Haematol 1996; 95:52.
  70. Webster AD, Slavin G, Strelling MK, Asherson GL. Combined immunodeficiency with hyper-gamma-globulinaemia. Arch Dis Child 1975; 50:486.
  71. Björkstén B, Lundmark KM. Recurrent bacterial infections in four siblings with neutropenia, eosinophilia, hyperimmunoglobulinemia A, and defective neutrophil chemotaxis. J Infect Dis 1976; 133:63.
  72. Al Ghaithi I, Wright NA, Breakey VR, et al. Combined Autoimmune Cytopenias Presenting in Childhood. Pediatr Blood Cancer 2016; 63:292.
  73. Perreault C, Bonny Y, Gyger M, et al. Congenital T cell deficiency with neutropenia and erythroblastopenia. Correction following allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation 1985; 39:321.
  74. Herrod HG, Wang WC, Sullivan JL. Chronic T-cell lymphocytosis with neutropenia. Its association with Epstein-Barr virus infection. Am J Dis Child 1985; 139:405.
  75. Currie MS, Weinberg JB, Rustagi PK, Logue GL. Antibodies to granulocyte precursors in selective myeloid hypoplasia and other suspected autoimmune neutropenias: use of HL-60 cells as targets. Blood 1987; 69:529.

Có thể bạn quan tâm