Ngộ độc caffeine cấp tính

Caffeine là một alkaloid methylxanthine và chất kích thích tâm lý có nguồn gốc thực vật, được tiêu thụ rộng rãi. Caffeine có trong cà phê, trà, sô cô la, nước ngọt có ga, đồ uống năng lượng, nhiều loại thực phẩm khác nhau, và dưới dạng bột và viên nén (bao gồm cả thực phẩm bổ sung). Mặc dù tương đối hiếm gặp, ngộ độc gây tử vong có thể xảy ra sau khi dùng quá liều caffeine lớn. Ngộ độc caffeine vẫn là một vấn đề đang diễn ra do sự phổ biến của các sản phẩm caffeine cô đặc.

Chủ đề này sẽ xem xét các đặc điểm lâm sàng, đánh giá và quản lý ngộ độc caffeine cấp tính ở trẻ em và người lớn. Việc quản lý chung bệnh nhân bị ngộ độc, tác động của việc sử dụng caffeine mạn tính và các thực phẩm bổ sung có nguy cơ cao sẽ được thảo luận riêng.

Ngộ độc caffeine nghiêm trọng và gây tử vong có xu hướng liên quan đến việc tiêu thụ các sản phẩm caffeine cô đặc (ví dụ: thuốc chứa caffeine hoặc bột saffeine khan tinh khiết) thay vì đồ uống hoặc thực phẩm chứa caffeine 1-3. Khoảng 3000 trường hợp phơi nhiễm caffeine đơn chất liên quan đến hai hoặc ít hơn ca tử vong được báo cáo hàng năm tại các trung tâm độc tố khu vực Hoa Kỳ 4-7. Khoảng 1000 trường hợp phơi nhiễm đồ uống năng lượng được báo cáo hàng năm tại các trung tâm độc tố khu vực Hoa Kỳ (với một ca tử vong được báo cáo trong khoảng thời gian từ năm 2017 đến năm 2020).

Các trường hợp ngộ độc caffeine cố ý và vô ý ở Hoa Kỳ đã gia tăng kể từ khi sử dụng rộng rãi các mặt hàng tăng cường caffeine (ví dụ: đồ uống năng lượng) và các sản phẩm caffeine cô đặc cao 8-10. Tiêu thụ quá mức đồ uống năng lượng có thể gây độc tính nghiêm trọng; chúng chiếm một tỷ lệ nhỏ trong tổng lượng caffeine tiêu thụ, nhưng việc tiêu thụ chúng dường như đang gia tăng 10-15. Năm 2014, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cảnh báo người tiêu dùng về các thực phẩm bổ sung chứa caffeine tinh khiết hoặc cô đặc cao và nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi nguy hiểm và nghiêm trọng 16.

Phạm vi nồng độ caffeine độc hại được báo cáo trong tài liệu văn học rất khác nhau 22. Nói chung, nồng độ >20 mg/L (111 mmol/L) có khả năng độc hại, và nồng độ >50 mg/L (278 mmol/L) luôn độc hại.

Nồng độ >80 mg/L (444 mmol/L) có liên quan đến tử vong, nhưng việc sống sót sau quá liều caffeine cấp tính đã được báo cáo với nồng độ huyết thanh cao hơn nhiều 2,22,23. Trong một nghiên cứu về 51 trường hợp tử vong liên quan đến caffeine, nồng độ trung bình sau khi tử vong là 187 mg/L (1038 mmol/L), và phạm vi là từ 33 đến 567 mg/L (183 đến 3147 mmol/L) 24.

Caffeine là một chất đối kháng thụ thể adenosine không chọn lọc. Sự đối kháng thụ thể adenosine-2 tiền synap thúc đẩy giải phóng catecholamine (ví dụ: norepinephrine), dẫn đến tăng inotropy và chronotropy cơ tim, co thắt mạch ngoại vi và các tác dụng kích thích gián tiếp 25. Ở liều lượng khuyến nghị, caffeine hoạt động như một chất kích thích CNS nhẹ, nhưng khi quá liều, co giật có thể xảy ra do đối kháng thụ thể adenosine CNS 3.

Caffeine kích thích trung tâm hô hấp CNS và được sử dụng điều trị bệnh ngưng thở sơ sinh 26,27. (Xem “Quản lý ngưng thở sơ sinh”, phần ‘Caffeine’.)

Ở nồng độ cao, saffeine ức chế phosphodiesterase, do đó làm tăng nồng độ cyclic adenosine monophosphate (cAMP) và canxi nội bào 28. Tăng cAMP, vốn là một phần của hệ thống thông tin thứ hai beta-adrenergic sau synap, dẫn đến các tác dụng beta-adrenergic như giãn cơ trơn, giãn mạch ngoại vi, tăng inotropy và chronotropy cơ tim, co cơ xương và kích thích CNS. (Xem “Sự kết hợp kích thích-co cơ trong cơ tim”, phần ‘Cyclic adenosine monophosphate’.)

Một nghiên cứu trên 101 bệnh nhân nhập viện vì ngộ độc caffeine (hầu hết do quá liều viên saffeine) cho thấy các triệu chứng và dấu hiệu thường được báo cáo bao gồm 21:

Hội chứng ngộ độc caffeine về cơ bản tương đương với hội chứng ngộ độc chất chủ vận beta-adrenergic, xảy ra với độc tính từ theophylline, albuterol, clenbuterol và các chất khác (bảng 3). Sự kích thích beta-adrenergic ưu tiên do ức chế phosphodiesterase của caffeine giải thích sự chồng chéo lâm sàng với các chất chủ vận beta-adrenergic (ví dụ: albuterol). (Xem ‘Dược lý và cơ chế độc tính’ ở trên.)

Một bảng tổng quan nhanh cung cấp các phát hiện lâm sàng phổ biến sau ngộ độc caffeine (bảng 4).

Nhịp nhanh xoang xảy ra ở hầu hết bệnh nhân ngộ độc caffeine nhưng có thể thoái hóa thành rối loạn nhịp nguy hiểm hơn. Các rối loạn nhịp nhanh khác (ví dụ: rung nhĩ) phổ biến ở bệnh nhân ngộ độc caffeine cấp tính và thường có nguồn gốc trên thất 22,44,45. Nhịp nhanh hoặc rung thất xảy ra với ngộ độc nặng và thường là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong.

Tăng huyết áp có thể xảy ra với ngộ độc nhẹ hoặc sớm trong quá trình ngộ độc nặng do kích thích các thụ thể alpha-1 adrenergic sau khớp. Khi ngộ độc tiến triển, hạ huyết áp có thể phát triển do giãn mạch do beta-2-adrenergic, giảm đổ đầy và cung lượng tim do rối loạn nhịp tái phát, và mất thể tích do nôn mửa.

Các tác dụng tim mạch khác được báo cáo bao gồm dao động về hình thái sóng T 45, kéo dài khoảng QTc 45,46, thiếu máu và nhồi máu cơ tim 47, và ngừng tim 42,46.

Sự giải phóng catecholamine tăng và tác động agonism beta-2-adrenergic chịu trách nhiệm cho tình trạng hạ kali máu, tăng đường huyết và tăng bạch cầu. Kali được dịch chuyển vào nội bào, trong khi lượng dự trữ kali toàn thân không thay đổi. Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng mức độ hạ kali máu tương quan với mức độ nghiêm trọng của ngộ độc saffeine 48-50. Glucose huyết thanh có thể tăng lên khoảng 200 mg/dL (11.1 mmol/L) ở bệnh nhân không mắc bệnh đái tháo đường.

Ngộ độc caffeine cần được nghi ngờ ở bất kỳ bệnh nhân nào có nôn mửa, nhịp nhanh, hạ kali máu và tăng đường huyết. Các chất ăn vào và phơi nhiễm khác có thể gây ra các triệu chứng tương tự bao gồm:

Khám thực thể giúp xác định mức độ nặng của ngộ độc và hướng dẫn điều trị. Chúng tôi đánh giá tình trạng mất ổn định huyết động, hoạt động co giật, thay đổi trạng thái tinh thần, dấu hiệu giảm thể tích tuần hoàn (ví dụ: giảm độ đàn hồi, chi lạnh), run rẩy, bồn chồn và lo lắng.

Các xét nghiệm bổ sung có thể được chỉ định tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng:

Nồng độ kali huyết thanh đã được nghiên cứu là một dấu ấn thay thế có tương quan nghịch với nồng độ caffeine huyết thanh. Một nghiên cứu trên 85 bệnh nhân bị ngộ độc caffeine cấp tính cho thấy nồng độ kali huyết thanh <3.3 mEq/L và <2.9 mEq/L tương quan với nồng độ caffeine huyết thanh ≥20 mg/L (111 mmol/L) và ≥80 mg/L (444 mmol/L), tương ứng 48.

Chẩn đoán ngộ độc caffeine cấp tính được nghi ngờ ở bệnh nhân có nguy cơ nuốt phải hoặc sử dụng quá liều và các dấu hiệu đặc trưng (ví dụ: nôn mửa, run rẩy, nhịp tim nhanh, hạ kali máu, tăng đường huyết, co giật, loạn nhịp nhanh, và tụt huyết áp). Chẩn đoán được xác nhận bằng nồng độ caffeine huyết thanh tăng cao (>20 mg/L [111 mmol/L]), nếu có, hoặc bằng tiền sử nuốt phải thuyết phục (ví dụ: ghi chú tự sát, lọ thuốc rỗng) kết hợp với các dấu hiệu đặc trưng.

Quản lý tiếp theo chủ yếu là hỗ trợ và dựa trên các triệu chứng, dấu hiệu và các phát hiện huyết động của bệnh nhân. Lọc máu gián đoạn và than hoạt tính liều đa (MDAC) có thể tăng cường hiệu quả đào thải. Quản lý được tóm tắt trong bảng tổng quan nhanh (bảng 4).

Co giật do caffeine có thể nghiêm trọng và kháng trị với điều trị. Ở bệnh nhân bị co giật dai dẳng hoặc tái phát sau hai liều benzodiazepine, chúng tôi dùng barbiturate (ví dụ: phenobarbital, pentobarbital) hoặc propofol. Thông thường cần đặt nội khí quản và theo dõi huyết động chặt chẽ vì các thuốc này ức chế nhu động hô hấp và có thể làm nặng thêm tình trạng tụt huyết áp. Liều dùng như sau (xem “Tình trạng động kinh kháng trị ở người lớn”, phần ‘Liệu pháp truyền và các phương pháp điều trị khác’):

Sự hiện diện của cơn co giật là một chỉ định để lọc máu. (Xem ‘Chỉ định loại bỏ ngoài cơ thể’ bên dưới.)

Phenytoin và fosphenytoin không có lợi và có thể có hại trong điều trị co giật do caffeine. Phenytoin được phát hiện làm tăng tỷ lệ tử vong khi dùng cho động vật bị ngộ độc methylxanthine 62.

Cimetidine chống chỉ định vì nó có thể làm giảm sự thanh thải saffeine do ức chế nhiều enzyme CYP 43.

Đối với bệnh nhân vẫn còn triệu chứng hoặc đang được bổ sung kali, chúng tôi đo kali huyết thanh sau mỗi hai đến bốn giờ. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và điều trị hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Theo dõi cẩn thận’.)

Hạ kali máu không triệu chứng (tức là không có yếu cơ hoặc thay đổi ECG, ngoại trừ nhịp nhanh xoang) thường được dung nạp tốt và không cần bổ sung kali. Việc điều chỉnh hạ kali máu một cách tích cực có thể gây tăng kali máu khi độc tính được giải quyết và kali dịch chuyển ra khỏi khoang nội bào.

Chúng tôi không dùng AC cho bệnh nhân có tình trạng tinh thần thay đổi mà có thể không bảo vệ được đường thở, trừ khi đã thực hiện thở máy qua khí quản. AC có thể được dùng qua ống dạ dày bằng miệng cho bệnh nhân đã được đặt nội khí quản, nhưng không được đặt nội khí quản chỉ với mục đích dùng AC.

Tránh dùng công thức AC kết hợp với thuốc nhuận tràng (ví dụ: sorbitol) vì nguy cơ các tác dụng phụ như nôn mửa và mất nước. Việc dùng công thức kết hợp là hợp lý nếu không có công thức AC không chứa thuốc nhuận tràng, nhưng hãy giới hạn điều trị ở một liều duy nhất trong những trường hợp như vậy.

Không giống như AC liều đơn (đã thảo luận ở trên), MDAC có thể bắt đầu sau hai giờ sau khi uống vì cơ chế lợi ích không chỉ là hấp phụ caffeine trong đường tiêu hóa. MDAC tăng cường đào thải caffeine bằng cách gián đoạn quá trình tuần hoàn gan ruột 43. Bằng chứng về việc MDAC tăng cường đào thải các chất độc trải qua tuần hoàn gan ruột được trình bày ở nơi khác. (Xem “Khử độc đường tiêu hóa ở bệnh nhân bị ngộ độc”, phần ‘Bằng chứng về hiệu quả và tác dụng phụ’.)

Lọc máu không liên tục – Các chỉ định sau đây để tăng cường thải trừ caffeine bằng phương pháp điều trị ngoài cơ thể (ECTR) (bảng 6):

Lọc máu không liên tục là lựa chọn ưu tiên của ECTR vì nó loại bỏ hiệu quả và nhanh chóng nhiều chất độc khác nhau. Thời gian của một buổi lọc máu thường là từ bốn đến tám giờ nhưng nên được điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng và nồng độ caffeine trong huyết thanh (nếu có). Nên ngừng ECTR khi có cải thiện lâm sàng rõ rệt hoặc nồng độ caffeine <15 mg/L (83 micromol/L). Có thể cần điều trị lặp lại bằng ECTR nếu có sự phân bố lại có ý nghĩa lâm sàng (điều này ít xảy ra) hoặc hấp thu đường tiêu hóa đang tiếp diễn. (Xem “Tăng cường loại bỏ chất độc”, mục ‘Lọc máu và lọc máu ngoại mạch’.)

Chúng tôi tiếp tục điều trị MDAC (nếu dung nạp được) trong quá trình ECTR. (Xem ‘Than hoạt tính liều đa’ ở trên.)

Nếu không có lọc máu, các kỹ thuật thay thế để tăng cường loại bỏ bao gồm lọc máu ngoại mạch, liệu pháp thay thế thận liên tục (CKRT) và truyền máu trao đổi ở trẻ sơ sinh 32,66. CKRT dung nạp tốt hơn ở bệnh nhân không ổn định huyết động và/hoặc tụt huyết áp nhưng có tốc độ loại bỏ chất độc thấp hơn so với lọc máu thông thường. (Xem “Tăng cường loại bỏ chất độc”, mục ‘Liệu pháp thay thế thận liên tục (hệ lọc máu)’.)

Bằng chứng ủng hộ ECTR để tăng cường thải trừ caffeine dựa trên đặc tính dược động học của nó, sự tương đồng với theophylline, và các báo cáo ca bệnh. Caffeine được loại bỏ hiệu quả bằng lọc máu vì nó có liên kết protein thấp (10 đến 35 phần trăm), khối lượng phân tử nhỏ (194 Dalton) và thể tích phân bố thấp (0,7 L/kg) 32,33. Các hướng dẫn đồng thuận được phát triển cho ECTR trong ngộ độc theophylline có thể được ngoại suy sang ngộ độc caffeine vì nó là một methylxanthine có cấu trúc liên quan với độc tính và đặc tính dược động học tương tự 33,43. (Xem “Ngộ độc theophylline”, mục ‘Loại bỏ ngoài cơ thể’.)

Trong nhiều báo cáo ca bệnh, bệnh nhân bị ngộ độc đe dọa tính mạng (ví dụ: rối loạn nhịp thất) sau khi dùng quá liều caffeine và được điều trị bằng lọc máu đã có sự cải thiện về thải trừ và kết quả lâm sàng tốt 22,32,42,67,68. Ở một bệnh nhân có nồng độ caffeine ban đầu trong huyết thanh là 170 mg/L, tốc độ loại bỏ caffeine bằng lọc máu là 15,5 mg/L/giờ, cao hơn nhiều so với tốc độ loại bỏ xấp xỉ 2 mg/L/giờ ở hai bệnh nhân không được điều trị bằng lọc máu (nồng độ ban đầu 97 đến 100 mg/L) 22,69,70.

Ngưỡng nồng độ caffeine để lọc máu được ngoại suy từ dữ liệu theophylline. Sau khi uống cấp tính, nồng độ theophylline trong huyết thanh >80 đến 100 mg/L có khả năng gây độc và tử vong đáng kể 33. Có ít dữ liệu vững chắc hơn cho caffeine. Tuy nhiên, trong hai nghiên cứu và một đánh giá hệ thống về các trường hợp tử vong do caffeine, phần lớn nồng độ huyết thanh vượt quá 100 mg/L, và gần như tất cả đều vượt quá 80 mg/L, cho thấy 80 đến 100 mg/L là ngưỡng nồng độ hợp lý để lọc máu 2,24,71. Vì không có thuốc giải độc hiệu quả nào cho ngộ độc caffeine và việc bắt đầu lọc máu khẩn cấp mất thời gian, nếu có nồng độ caffeine và có khả năng gây tử vong, chúng tôi sẽ không trì hoãn việc tham khảo ý kiến khoa thận trong khi chờ đợi tình trạng ngộ độc đe dọa tính mạng phát triển.

1. Banerjee P, Ali Z, Levine B, Fowler DR. Fatal caffeine intoxication: a series of eight cases from 1999 to 2009. J Forensic Sci 2014; 59:865.
2. Cappelletti S, Piacentino D, Fineschi V, et al. Caffeine-Related Deaths: Manner of Deaths and Categories at Risk. Nutrients 2018; 10.
3. Nawrot P, Jordan S, Eastwood J, et al. Effects of caffeine on human health. Food Addit Contam 2003; 20:1.
4. Gummin DD, Mowry JB, Beuhler MC, et al. 2020 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 38th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2021; 59:1282.
5. Gummin DD, Mowry JB, Beuhler MC, et al. 2019 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 37th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58:1360.
6. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2018 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 36th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2019; 57:1220.
7. Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, et al. 2017 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 35th Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2018; 56:1213.
8. Beauchamp GA, Johnson AR, Crouch BI, et al. A Retrospective Study of Clinical Effects of Powdered Caffeine Exposures Reported to Three US Poison Control Centers. J Med Toxicol 2016; 12:295.
9. Mattson ME. Update on emergency department visits involving energy drinks: A continuing public health concern. In: The CBHSQ Report, Substance Abuse and Mental Health Services Administration (US), Rockville, MD 2013.
10. Sepkowitz KA. Energy drinks and caffeine-related adverse effects. JAMA 2013; 309:243.
11. Berger AJ, Alford K. Cardiac arrest in a young man following excess consumption of caffeinated "energy drinks". Med J Aust 2009; 190:41.
12. Rottlaender D, Motloch LJ, Reda S, et al. Cardiac arrest due to long QT syndrome associated with excessive consumption of energy drinks. Int J Cardiol 2012; 158:e51.
13. Nordt SP, Vilke GM, Clark RF, et al. Energy drink use and adverse effects among emergency department patients. J Community Health 2012; 37:976.
14. Fulgoni VL 3rd, Keast DR, Lieberman HR. Trends in intake and sources of caffeine in the diets of US adults: 2001-2010. Am J Clin Nutr 2015; 101:1081.
15. Thompson TR, Hays HL, Kistamgari S, et al. Pediatric Exposures Associated with Caffeine Energy Products Reported to United States Poison Centers, 2011-2023. J Med Toxicol 2025; 21:241.
16. Hampton T. FDA alert on pure caffeine powder. JAMA 2014; 312:779.
17. Davies S, Lee T, Ramsey J, et al. Risk of caffeine toxicity associated with the use of 'legal highs' (novel psychoactive substances). Eur J Clin Pharmacol 2012; 68:435.
18. Bioh G, Gallagher MM, Prasad U. Survival of a highly toxic dose of caffeine. BMJ Case Rep 2013; 2013.
19. Rudolph T, Knudsen K. A case of fatal caffeine poisoning. Acta Anaesthesiol Scand 2010; 54:521.
20. Jabbar SB, Hanly MG. Fatal caffeine overdose: a case report and review of literature. Am J Forensic Med Pathol 2013; 34:321.
21. Kamijo Y, Takai M, Fujita Y, Usui K. A Retrospective Study on the Epidemiological and Clinical Features of Emergency Patients with Large or Massive Consumption of Caffeinated Supplements or Energy Drinks in Japan. Intern Med 2018; 57:2141.
22. Ou HC, Deng JF, Yang CC, et al. A successful experience using labetalol and hemodialysis to treat near-fatal caffeine poisoning: A case report with toxicodynamics. Am J Emerg Med 2022; 55:224.e1.
23. Tisdell R, et al. Caffeine poisoning in an adult survival with a serum concentration of 400 mg/L and need for adenosine agonist antidotes. Vet Hum Toxicol 1986; 28:492.
24. Jones AW. Review of Caffeine-Related Fatalities along with Postmortem Blood Concentrations in 51 Poisoning Deaths. J Anal Toxicol 2017; 41:167.
25. Willson C. The clinical toxicology of caffeine: A review and case study. Toxicol Rep 2018; 5:1140.
26. Kattwinkel J. Neonatal apnea: pathogenesis and therapy. J Pediatr 1977; 90:342.
27. Aranda JV, Gorman W, Bergsteinsson H, Gunn T. Efficacy of caffeine in treatment of apnea in the low-birth-weight infant. J Pediatr 1977; 90:467.
28. Bradberry SM, Vale JA. Disturbances of potassium homeostasis in poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33:295.
29. Blanchard J, Sawers SJ. The absolute bioavailability of caffeine in man. Eur J Clin Pharmacol 1983; 24:93.
30. AXELROD J, REICHENTHAL J. The fate of caffeine in man and a method for its estimation in biological material. J Pharmacol Exp Ther 1953; 107:519.
31. Rall TW. The Methylxanthines. In: Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, Hardman J (Ed), McGraw-Hill, New York 1993. p.1663.
32. Ishigaki S, Fukasawa H, Kinoshita-Katahashi N, et al. Caffeine intoxication successfully treated by hemoperfusion and hemodialysis. Intern Med 2014; 53:2745.
33. Ghannoum M, Wiegand TJ, Liu KD, et al. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:215.
34. Arnaud MJ. Pharmacokinetics and metabolism of natural methylxanthines in animal and man. Handb Exp Pharmacol 2011; :33.
35. Gu L, Gonzalez FJ, Kalow W, Tang BK. Biotransformation of caffeine, paraxanthine, theobromine and theophylline by cDNA-expressed human CYP1A2 and CYP2E1. Pharmacogenetics 1992; 2:73.
36. Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA 2006; 295:1135.
37. Carrillo JA, Benitez J. CYP1A2 activity, gender and smoking, as variables influencing the toxicity of caffeine. Br J Clin Pharmacol 1996; 41:605.
38. Institute of Medicine (US) Committee on Military Nutrition Research. Caffeine for the Sustainment of Mental Task Performance: Formulations for Military Operations, National Academies Press (US), Washington, DC 2001.
39. Poussel M, Kimmoun A, Levy B, et al. Fatal cardiac arrhythmia following voluntary caffeine overdose in an amateur body-builder athlete. Int J Cardiol 2013; 166:e41.
40. Hanan Israelit S, Strizevsky A, Raviv B. ST elevation myocardial infarction in a young patientafter ingestion of caffeinated energy drink and ecstasy. World J Emerg Med 2012; 3:305.
41. Fabrizio C, Desiderio M, Coyne RF. Electrocardiogram Abnormalities of Caffeine Overdose. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9.
42. Laskowski LK, Henesch JA, Nelson LS, et al. Start me up! Recurrent ventricular tachydysrhythmias following intentional concentrated caffeine ingestion. Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:830.
43. Hoffman RJ. Methylxanthines and selective β2-adrenergic agonists. In: Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 11e, Nelson LS, Howland M, Lewin NA, Smith SW, Goldfrank LR, Hoffman RS (Eds), McGraw Hill, 2019.
44. Usui K, Fujita Y, Kamijo Y, et al. LC-MS/MS method for rapid and accurate detection of caffeine in a suspected overdose case. J Pharmacol Toxicol Methods 2021; 107:106946.
45. Ajjampur K, Subramaniam A. The importance of early use of beta blockers and gastric decontamination in caffeine overdose: A case report. Aust Crit Care 2021; 34:395.
46. Kato Y, Kuriyama A, Hata R, Ikegami T. Extracorporeal Membrane Oxygenation for Hypokalemia and Refractory Ventricular Fibrillation Associated with Caffeine Intoxication. J Emerg Med 2020; 58:59.
47. Forman J, Aizer A, Young CR. Myocardial infarction resulting from caffeine overdose in an anorectic woman. Ann Emerg Med 1997; 29:178.
48. Tsuji T, Morita S, Saito T, et al. Serum potassium level as a biomarker for acute caffeine poisoning. Acute Med Surg 2020; 7:e568.
49. Tajima Y. Coffee-induced Hypokalaemia. Clin Med Insights Case Rep 2010; 3:9.
50. Tsimihodimos V, Kakaidi V, Elisaf M. Cola-induced hypokalaemia: pathophysiological mechanisms and clinical implications. Int J Clin Pract 2009; 63:900.
51. Eldridge FL, Paydarfar D, Scott SC, Dowell RT. Role of endogenous adenosine in recurrent generalized seizures. Exp Neurol 1989; 103:179.
52. Chiang WF, Liao MT, Cheng CJ, Lin SH. Rhabdomyolysis induced by excessive coffee drinking. Hum Exp Toxicol 2014; 33:878.
53. Wiley JF 2nd, Spiller HA, Krenzelok EP, Borys DJ. Unintentional albuterol ingestion in children. Pediatr Emerg Care 1994; 10:193.
54. Brooks KE, Smith NB. Efficient extraction of basic, neutral, and weakly acidic drugs from plasma for analysis by gas chromatography-mass spectrometry. Clin Chem 1991; 37:1975.
55. Chen F, Hu ZY, Parker RB, Laizure SC. Measurement of caffeine and its three primary metabolites in human plasma by HPLC-ESI-MS/MS and clinical application. Biomed Chromatogr 2017; 31.
56. Lopez-Sanchez RDC, Lara-Diaz VJ, Aranda-Gutierrez A, et al. HPLC Method for Quantification of Caffeine and Its Three Major Metabolites in Human Plasma Using Fetal Bovine Serum Matrix to Evaluate Prenatal Drug Exposure. J Anal Methods Chem 2018; 2018:2085059.
57. Koller D, Zubiaur P, Saiz-Rodríguez M, et al. Simultaneous determination of six antipsychotics, two of their metabolites and caffeine in human plasma by LC-MS/MS using a phospholipid-removal microelution-solid phase extraction method for sample preparation. Talanta 2019; 198:159.
58. Price KR, Fligner DJ. Treatment of caffeine toxicity with esmolol. Ann Emerg Med 1990; 19:44.
59. Strubelt O, Diederich KW. Experimental treatment of the acute cardiovascular toxicity of caffeine. J Toxicol Clin Toxicol 1999; 37:29.
60. Li SF, Edwards L, Nguyen V. Treatment of caffeine toxicity with metoprolol. Am J Emerg Med 2019; 37:562.e5.
61. Cabalag MS, Taylor DM, Knott JC, et al. Recent caffeine ingestion reduces adenosine efficacy in the treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia. Acad Emerg Med 2010; 17:44.
62. Blake KV, Massey KL, Hendeles L, et al. Relative efficacy of phenytoin and phenobarbital for the prevention of theophylline-induced seizures in mice. Ann Emerg Med 1988; 17:1024.
63. Biberstein MP, Ziegler MG, Ward DM. Use of beta-blockade and hemoperfusion for acute theophylline poisoning. West J Med 1984; 141:485.
64. Gaar GG, Banner W Jr, Laddu AR. The effects of esmolol on the hemodynamics of acute theophylline toxicity. Ann Emerg Med 1987; 16:1334.
65. Charbit B, Alvarez JC, Dasque E, et al. Droperidol and ondansetron-induced QT interval prolongation: a clinical drug interaction study. Anesthesiology 2008; 109:206.
66. Nojima T, Naito H, Kosaki Y, et al. Caffeine Intoxication in Pregnancy; a case Report. Arch Acad Emerg Med 2019; 7:e67.
67. Kohl BA, Kaur K, Dincher N, et al. Acute intentional caffeine overdose treated preemptively with hemodialysis. Am J Emerg Med 2020; 38:692.e1.
68. Fausch K, Uehlinger DE, Jakob S, Pasch A. Haemodialysis in massive caffeine intoxication. Clin Kidney J 2012; 5:150.
69. Schmidt A, Karlson-Stiber C. Caffeine poisoning and lactate rise: an overlooked toxic effect? Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52:1012.
70. Adachi K, Beppu S, Terashima M, et al. Pharmacokinetics of caffeine self-administered in overdose in a Japanese patient admitted to hospital. J Pharm Health Care Sci 2021; 7:36.
71. Clarke's analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids, and postmortem material, third ed, Moffat AC, Osselton MD, Widdop B, Galichet LY (Eds), Pharmaceutical Press, London 2004. p.736.