Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand

Bệnh von Willebrand (VWD) là rối loạn chảy máu di truyền phổ biến nhất. Chẩn đoán có thể khó khăn; một số cá nhân có mức yếu tố von Willebrand (VWF) thấp có thể không thực sự mắc VWD (hoặc bất kỳ rối loạn chảy máu nào), trong khi những người khác chưa bao giờ trải qua thử thách chảy máu hoặc chưa bao giờ được xét nghiệm lại có nguy cơ chảy máu đáng kể từ VWD và cần được đánh giá cũng như tư vấn.

Chủ đề này xem xét các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt của VWD.

Các bài đánh giá chủ đề riêng biệt thảo luận về điều trị và sinh lý bệnh của VWD, chẩn đoán và điều trị hội chứng von Willebrand mắc phải (AVWS), và cách tiếp cận chung đối với các rối loạn chảy máu.

Có ba loại VWD chính (bảng 1) 1,2:

Loại 2 được chia thành bốn phân loại phụ phản ánh chức năng VWF cụ thể bị ảnh hưởng; sự phân bố các multimer VWF cũng quan trọng đối với chức năng và có thể bị ảnh hưởng. Loại và phân loại phụ có những hàm ý tiềm năng đối với nguy cơ chảy máu, xét nghiệm chẩn đoán, quản lý và tư vấn di truyền.

Các loại và phân loại phụ VWD được tóm tắt trong bảng (bảng 1) và tóm tắt dưới đây; các biến thể di truyền đã biết liên quan đến mỗi loại và cơ chế chúng ảnh hưởng đến số lượng và chức năng VWF được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”.)

Các biện pháp đo hoạt tính VWF được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Hoạt tính VWF phụ thuộc tiểu cầu (VWF:RCo hoặc VWF:GPIbM)’ bên dưới.)

Các phát hiện xét nghiệm trong các loại VWD khác nhau được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Xét nghiệm bổ sung để xác định (phân loại) loại VWD’ bên dưới.)

Mức yếu tố von Willebrand (VWF) thấp ảnh hưởng đến tối đa 1 phần trăm dân số được đánh giá bằng sàng lọc phòng thí nghiệm ngẫu nhiên 13.

Trong số những người được chẩn đoán mắc VWD, phần lớn có loại 1 (75 đến 85 phần trăm), tiếp theo là loại 2A (10 đến 15 phần trăm) và loại 2B (5 phần trăm). (Xem ‘Tóm tắt các loại VWD’ ở trên.)

Hầu hết các trường hợp VWD thể hiện sự di truyền trội tự thể; bao gồm:

Các loại lặn tự thể bao gồm:

Các loại VWD được tóm tắt ở trên (xem ‘Tóm tắt các loại VWD’ ở trên). Gen VWF và cấu trúc miền của protein được thảo luận riêng. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”, phần ‘Phổ các biến thể gây bệnh’.)

Phụ nữ bị ảnh hưởng (người trưởng thành) thường có triệu chứng. Nam giới và trẻ em có thể chưa gặp đủ các thách thức về cầm máu để cần được chăm sóc y tế.

Nhiều cá nhân có triệu chứng VWD không được chẩn đoán, và các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phụ nữ, đặc biệt, có sự chậm trễ chẩn đoán lên đến 16 năm kể từ khi xuất hiện triệu chứng chảy máu. Các yếu tố hệ thống, bao gồm cả định kiến giới tính, góp phần vào điều này 15,16.

Ở bệnh nhân VWD nhẹ, việc sử dụng aspirin, các loại thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) khác, hoặc các loại thuốc chống kết tập tiểu cầu khác có thể gây ra tình trạng chảy máu mà lẽ ra không xảy ra (bảng 2).

Bệnh nhân VWD có thể có triệu chứng ở bất kỳ độ tuổi nào. Tiền sử điển hình ở bệnh nhân mắc bệnh từ nhẹ đến trung bình bao gồm chảy máu mũi kéo dài hơn 10 phút khi còn nhỏ; bầm tím dễ dàng suốt đời; chảy máu kinh nguyệt nặng; và chảy máu sau (hoặc liên quan đến) nhổ răng, các thủ thuật nha khoa xâm lấn khác, hoặc các hình thức phẫu thuật khác. Biểu hiện điển hình ở trẻ mới biết đi có thể bao gồm chảy máu niêm mạc miệng hoặc chảy máu sau khi cắt bao quy đầu; chảy máu nội sọ ở trẻ sơ sinh cũng đã được báo cáo 17.

Mặc dù có sự chồng chéo đáng kể về các triệu chứng chảy máu giữa các phân nhóm, nhưng nhìn chung, chảy máu trong VWD loại 3 là nghiêm trọng nhất, tiếp theo là VWD loại 2, và sau đó là VWD loại 1 18. Các phát hiện sau đây (mức độ nghiêm trọng và vị trí chảy máu) là điển hình:

Tóm lại:

Những điều này xảy ra vì sự gắn kết ban đầu phụ thuộc VWF của tiểu cầu tại các vị trí tổn thương mạch máu bị giảm, tương tự như các rối loạn tiểu cầu nguyên phát.

Những phát hiện này điển hình ở loại 1 cũng như các loại 2A, 2B và 2M. Mặc dù chảy máu niêm mạc xảy ra ở loại 2N và loại 3, loại 3 cũng được đặc trưng bởi chảy máu cơ và khớp bổ sung.

Trong một loạt 105 trẻ sơ sinh và trẻ mới biết đi được chẩn đoán mắc VWD dưới 2 tuổi, 70 phần trăm có sự cố chảy máu 17. Chảy máu niêm mạc miệng là vị trí phổ biến nhất, ảnh hưởng đến một phần ba. Chảy máu khi cắt bao quy đầu ảnh hưởng đến 12 phần trăm.

Tỷ lệ ngược lại (tỷ lệ nữ giới bị chảy máu kinh nguyệt nhiều được chẩn đoán mắc VWD) phụ thuộc vào quần thể nghiên cứu; các đánh giá hệ thống báo cáo tỷ lệ khoảng 10 đến 15 phần trăm 24,25. (Xem “Chảy máu tử cung bất thường ở bệnh nhân độ tuổi sinh sản không mang thai: Thuật ngữ, đánh giá và phương pháp chẩn đoán” và “Nguyên nhân chảy máu đường sinh dục nữ”, phần về ‘Rối loạn đông máu (AUB-C)’.)

Trong một loạt nghiên cứu liên quan đến 120 cá nhân có mức VWF giảm, 74 người (62 phần trăm) báo cáo xuất huyết sau sinh, và 22 phần trăm cần truyền máu, chăm sóc đặc biệt, hoặc can thiệp phẫu thuật/xạ hình 21. Một nghiên cứu bệnh chứng liên quan đến 62 ca sinh nở ở 33 cá nhân mắc VWD cho thấy xu hướng tăng tỷ lệ xuất huyết sau sinh nguyên phát (PPH), với tỷ lệ là 19 ở những người mắc VWD so với 13 phần trăm ở nhóm đối chứng (tỷ số chênh điều chỉnh [OR] 1.31, 95% CI 0.48-3.60), và một loạt nghiên cứu 124 cá nhân mắc PPH xác định rằng VWD có mặt ở khoảng một nửa, hầu hết trong số đó mắc bệnh loại 1 26,27. (Xem “Tổng quan về xuất huyết sau sinh”, phần ‘Rối loạn đông máu hoặc các bệnh lý xuất huyết khác’ và “Bệnh von Willebrand (VWD): Các cân nhắc về phụ khoa và sản khoa”, phần ‘Các cân nhắc sản khoa’.)

Thường có thể có sự đóng góp của loạn sản mạch máu tiêu hóa, điều này phổ biến ở bệnh VWD 29-33. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”.)

Các loại chảy máu này thường chỉ thấy ở loại 2N và 3, những loại có mức yếu tố VIII thấp (<10 phần trăm). Mức yếu tố VIII thấp xảy ra vì VWF là protein mang yếu tố VIII và kéo dài thời gian bán hủy của yếu tố VIII trong tuần hoàn. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”, phần ‘Ổn định yếu tố VIII’.)

Mức yếu tố VIII có thể giảm nếu VWF không liên kết đúng với yếu tố VIII (như trong loại 2N) hoặc nếu VWF giảm đáng kể hoặc vắng mặt (như trong loại 3) 34-36. (Xem ‘Tóm tắt các loại VWD’ ở trên.)

Trong một nghiên cứu lớn từ Iran liên quan đến 385 bệnh nhân mắc VWD loại 3, 52 phần trăm bị chảy máu cơ và 37 phần trăm bị chảy máu khớp 37. Tỷ lệ chảy máu mũi và chảy máu miệng còn cao hơn (lần lượt là 77 và 70 phần trăm).

Tuy nhiên, có thể thấy các bất thường sau:

Trong một nghiên cứu năm 2017 theo dõi 26 cá nhân mắc VWD loại 1 hoặc VWF thấp trong hơn 10 năm, 28 phần trăm có mức VWF bình thường vào cuối nghiên cứu 40. Sự tăng mức VWF liên quan đến tuổi tác có thể chỉ áp dụng cho các cá nhân mắc VWD loại 1 chứ không phải loại 2 41,42.

Estrogen kích thích sản xuất VWF; do đó, mức VWF cao hơn khi điều trị bằng estrogen và trong thai kỳ, và nguy cơ chảy máu có thể giảm trước khi sinh. Mức VWF tăng khoảng ba đến năm lần vào cuối tam cá nguyệt thứ ba. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”, phần ‘protein VWF’.)

Xét nghiệm ban đầu để chẩn đoán VWD không nên được thực hiện lý tưởng trong thai kỳ; nếu một cá nhân nghi ngờ mắc VWD có mức độ biên giới hoặc bình thường trong thai kỳ, thì nên xét nghiệm lại sáu tuần hoặc hơn sau khi sinh.

Nói chung, khả năng mắc VWD cao hơn ở những cá nhân có tiền sử chảy máu cá nhân và/hoặc gia đình đáng kể (hoặc chẩn đoán VWD xác nhận ở thành viên gia đình) 43,44.

Vai trò sàng lọc VWD ở những cá nhân không có triệu chứng là gây tranh cãi; tuy nhiên, xét nghiệm thường thích hợp ở người có tiền sử gia đình rõ ràng. Nếu bệnh nhân chưa trải qua thử thách cầm máu, quyết định xét nghiệm có thể phụ thuộc vào các hoạt động cá nhân của bệnh nhân. Ví dụ, chúng ta có nhiều khả năng sàng lọc một cá nhân trước các thủ thuật xâm lấn hoặc ở người tham gia các môn thể thao liên quan đến nguy cơ chấn thương cao, hoặc nếu cha mẹ/người chăm sóc hoặc bệnh nhân có những lo ngại cụ thể về rối loạn chảy máu trong gia đình.

Ở những người có bất kỳ chỉ định đánh giá nào dựa trên bất kỳ phát hiện nào được liệt kê ở trên, xét nghiệm dự phòng (ngay cả trước khi có thử thách cầm máu hoặc cần phẫu thuật) có thể đặc biệt hữu ích cho việc giáo dục bệnh nhân và các thủ thuật xâm lấn, đặc biệt vì một số thủ thuật cần được thực hiện khẩn cấp và có thể không có thời gian để hoàn thành việc xét nghiệm này trong trường hợp khẩn cấp.

Tiền sử chảy máu nên đề cập đến chảy máu tự phát và nên hỏi cụ thể về các thách thức chảy máu như thủ thuật nha khoa xâm lấn, cắt amidan, triệt bì, các thủ thuật phẫu thuật khác (đặc biệt liên quan đến niêm mạc), và chảy máu kinh nguyệt và giai đoạn sau sinh. Giá trị của tiền sử phụ thuộc vào kỹ năng của người hỏi và các câu hỏi theo dõi họ sử dụng để đánh giá mức độ quan trọng của các câu trả lời được cung cấp.

Chi tiết về tiền sử chảy máu có thể được ghi lại bằng cách sử dụng công cụ đánh giá chảy máu (BAT), giúp định lượng mức độ, thời gian và vị trí chảy máu, và liệu có cần điều trị hay không. Hướng dẫn từ năm 2021 khuyến nghị sử dụng BAT như một xét nghiệm sàng lọc ban đầu cho những cá nhân nguy cơ thấp được khám tại chăm sóc ban đầu, như một phương tiện để xác định những cá nhân nào cần xét nghiệm phòng thí nghiệm cụ thể về VWD 2. Tuy nhiên, đối với những cá nhân có nguy cơ cao mắc VWD, chẳng hạn như người thân bậc một mắc VWD, xét nghiệm phòng thí nghiệm nên được thực hiện bất kể tiền sử chảy máu. Ở những bệnh nhân này, BAT có thể hữu ích trong việc đánh giá mức độ chảy máu và hướng dẫn điều trị.

Một số BAT đã được xác nhận trong thực hành lâm sàng, đặc biệt đối với nữ giới, và Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Huyết cầm (ISTH) đã tạo và xác nhận ISTH-BAT 45,46. Một phân tích tổng hợp năm 2021 về các BAT cho thấy độ nhạy chung để xác định VWD là 75 phần trăm (95% CI, 66 đến 83 phần trăm) và độ đặc hiệu chung là 54 phần trăm (95% CI, 29 đến 77 phần trăm) 47. Các đặc điểm hiệu suất của một số BAT được trình bày trong phân tích. BAT có thể kém hữu ích hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi chưa trải qua các thách thức chảy máu, nhưng nó vẫn nên được thu thập ngay cả ở những cá nhân này. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân người lớn nghi ngờ rối loạn chảy máu”, phần ‘Điểm chảy máu’.)

Một BAT tự thực hiện (Self-BAT) cho người lớn cũng đã được sử dụng, và phiên bản trực tuyến đã được chứng minh là hữu ích, đặc biệt ở nữ giới 48,49. Các nghiên cứu lớn hơn ở những cá nhân có và không có VWD sẽ hữu ích trong việc đánh giá hiệu quả của các xét nghiệm tự thực hiện. Một BAT nhi khoa riêng gọi là bảng câu hỏi chảy máu nhi khoa (PBQ) và một phiên bản nhi khoa tự thực hiện cũng đã được thiết kế, và cả hai đều đã được xác nhận cho mục đích lâm sàng 48,50,51.

Chúng tôi khuyến khích sử dụng ISTH-BAT hoặc Self-BAT ở những cá nhân nghi ngờ VWD vì nó cung cấp một bức tranh khách quan, định lượng về tiền sử chảy máu. ISTH-BAT cần được thực hiện bởi nhân viên chăm sóc sức khỏe được đào tạo. Trong một phân tích năm 2014 về dữ liệu từ 1040 người lớn và 328 trẻ em, các phạm vi bình thường được xác định là 0 đến 3 đối với nam giới trưởng thành, 0 đến 5 đối với nữ giới trưởng thành, và 0 đến 2 đối với trẻ em 45. Một nghiên cứu từ năm 2023 liên quan đến 646 nữ trưởng thành cho thấy sự biến đổi bổ sung, với phạm vi bình thường là 0 đến 4 đối với những người ở độ tuổi từ 18 đến 30 tuổi, 0 đến 5 đối với những người ở độ tuổi từ 31 đến 51 tuổi, và 0 đến 6 đối với những người ở độ tuổi từ 52 đến 88 tuổi 52.

Các khía cạnh quan trọng khác của tiền sử chảy máu cá nhân bao gồm:

Khám thể chất nên bao gồm việc tìm kiếm các vết bầm tím và tụ máu, ghi lại kích thước và vị trí của chúng, và bằng chứng về chảy máu niêm mạc hiện tại hoặc gần đây. Khám thể chất âm tính là phổ biến ở bệnh nhân VWD.

Khám thể chất cũng nên đánh giá các dấu hiệu liên quan đến các rối loạn chảy máu khác như giãn mạch telangiectasia chỉ ra bệnh telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT) hoặc tăng tính linh hoạt liên quan đến hội chứng Ehlers-Danlos (EDS). (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Kiểu di truyền có thể hữu ích trong việc đánh giá khả năng mắc VWD (tự thể) thay vì bệnh máu khó đông A hoặc B (liên kết X). Kiểu di truyền (trội tự thể so với lặn tự thể) có thể hữu ích trong việc gợi ý phân nhóm VWD. (Xem ‘Các kiểu di truyền’ ở trên.)

Việc có dữ liệu xét nghiệm của các thành viên trong gia đình cũng rất hữu ích, bao gồm mức độ và chức năng của yếu tố von Willebrand (VWF), cũng như xét nghiệm chuyên biệt để xác định loại VWD và xét nghiệm các rối loạn chảy máu khác. (Xem ‘Xét nghiệm ban đầu VWD’ bên dưới và ‘Xét nghiệm bổ sung để xác định (phân loại) loại VWD’ bên dưới.)

Các xét nghiệm này được thực hiện trên huyết tương, khi cá nhân ở trạng thái cơ bản (không cấp tính; không mang thai). Kết quả được tóm tắt trong bảng (bảng 3) và thảo luận bên dưới.

Các cá nhân được đánh giá VWD có thể được thực hiện thêm các xét nghiệm bổ sung như xét nghiệm chức năng tiểu cầu (nếu có) như một phần của quá trình đánh giá; nhu cầu xét nghiệm khác và trình tự xét nghiệm phụ thuộc vào tiền sử cá nhân và gia đình. (Xem “Tiếp cận trẻ có triệu chứng chảy máu” và “Tiếp cận người lớn nghi ngờ rối loạn chảy máu” và “Rối loạn chảy máu nguyên nhân không rõ (BDUC)”.)

Mức VWF:Ag <30 phần trăm (<30 đơn vị quốc tế/dL) phù hợp với VWD. Mức từ 30 đến 50 phần trăm ở bệnh nhân có tiền sử chảy máu dương tính cũng cho thấy VWD. Mức >50 phần trăm thường được coi là bình thường, tùy thuộc vào phạm vi tham chiếu cụ thể của phòng thí nghiệm xét nghiệm.

Tuy nhiên, căng thẳng có thể làm tăng mức VWF, và mức >50 phần trăm không loại trừ chẩn đoán trong mọi trường hợp. Những cá nhân nghi ngờ mạnh mắc VWD và kháng nguyên hoặc hoạt tính VWF >50 phần trăm nên được xét nghiệm lại trong điều kiện không căng thẳng. (Xem bên dưới ‘Xét nghiệm lại ở những cá nhân có kết quả lâm sàng và xét nghiệm ở mức ranh giới hoặc không nhất quán’.)

Kết quả của các xét nghiệm này thường được gọi là “hoạt tính VWF.” Thật không may, có thể gây nhầm lẫn vì một số xét nghiệm cụ thể để đo sự liên kết của VWF với GPIb tái tổ hợp tự nó được dán nhãn thương mại là “hoạt tính VWF.”

Hoạt tính VWF dưới 30 phần trăm (<0,30 đơn vị quốc tế/mL) xác nhận chẩn đoán VWD, bất kể tiền sử chảy máu; hoạt tính VWF dưới 50 phần trăm (<0,50 đơn vị quốc tế/mL) xác nhận chẩn đoán VWD ở người có tiền sử chảy máu dương tính 2.

Như lưu ý bên dưới, xét nghiệm chức năng VWF cho thấy hoạt tính <30 phần trăm (<30 đơn vị quốc tế/dL) phù hợp với VWD. (Xem ‘Cân nhắc lâm sàng và sự phát triển của hướng dẫn’ bên dưới.)

Giống như ở những cá nhân có VWF:Ag <30 đơn vị quốc tế/dL hoặc ở bệnh nhân có tiền sử chảy máu và hoạt tính từ 30 đến 50 đơn vị quốc tế/dL, cần thực hiện thêm xét nghiệm để phân loại loại VWD. (Xem ‘Xét nghiệm bổ sung để xác định (phân loại) loại VWD’ bên dưới.)

Trong trường hợp hoạt độ factor VIII thấp, điều quan trọng là phải phân biệt VWD với bệnh máu khó đông nhẹ. Điều này được thực hiện bằng cách sử dụng các xét nghiệm liên kết VWF với factor VIII bình thường và/hoặc bằng phân tích di truyền vị trí liên kết VWF cho factor VIII. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Nếu các mức độ không phù hợp với tình trạng lâm sàng (ví dụ: nếu có chỉ số nghi ngờ cao về VWD mặc dù kết quả ban đầu bình thường hoặc không rõ ràng), xét nghiệm nên được lặp lại khi bệnh nhân ở mức cơ bản. Cũng thích hợp giới thiệu bệnh nhân đến bác sĩ huyết học có chuyên môn về VWD trong trường hợp này.

Không khuyến nghị xét nghiệm chẩn đoán khi cá nhân bị bệnh cấp tính, mang thai, căng thẳng sinh lý khác, hoặc tiếp xúc với estrogen khác. (Xem ‘Lặp lại xét nghiệm ở những cá nhân có kết quả lâm sàng và xét nghiệm ở mức ranh giới hoặc không phù hợp’ bên dưới.)

Các tình trạng có thể ảnh hưởng đến mức VWF bao gồm:

Cơ chế của những ảnh hưởng này được thảo luận riêng. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”, phần ‘Thải và kiểm soát mức VWF huyết tương’.)

Huyết tương bệnh nhân được sử dụng để cung cấp nguồn VWF cho việc phân tích; tiểu cầu bệnh nhân cũng có thể được kiểm tra, mặc dù điều này không phổ biến. Các protein được tách bằng điện di gel agarose, và các multimer kích thước khác nhau được phát hiện bằng thuốc thử anti-VWF sau khi chuyển lên màng (ví dụ: Western blotting với phát hiện hóa quang) 90.

Sự phân bố multimer được đánh giá bằng mắt và có thể được định lượng bằng phương pháp đo mật độ của các dải. Thông thường, bác sĩ lâm sàng chỉ được cung cấp phần diễn giải (mà không có hình ảnh gel thực tế).

Phân tích multimer VWF được sử dụng để xác định các biến thể VWD loại 2 thiếu các multimer lớn nhất (loại 2A và 2B; ở làn 3 và 4 của hình ảnh gel (hình 1)), hoặc những loại có các multimer lớn bất thường hoặc các “dải” bất thường về mặt định tính khác cho thấy cấu trúc VWF bất thường (bảng 1).

Xét nghiệm RIPA khác với hoạt tính cofactor ristocetin (VWF:RCo) được mô tả ở trên (xem ‘Hoạt tính VWF phụ thuộc tiểu cầu (VWF:RCo hoặc VWF:GPIbM)’ ở trên), bởi vì RIPA đánh giá sự liên kết của VWF với tiểu cầu bằng cách sử dụng nồng độ ristocetin và PRP của bệnh nhân dưới mức tối ưu, và nó không định lượng VWF.

Bài kiểm tra RIPA được thực hiện bằng cách đặt PRP của bệnh nhân vào một loạt ống nghiệm và thêm tuần tự các nồng độ ristocetin thấp hơn vào mỗi ống, sử dụng một phạm vi nồng độ từ 0.4 đến 1.2 mg/mL. Sự hiện diện hay vắng mặt của sự kết tập tiểu cầu được ghi nhận ở mỗi nồng độ ristocetin. PRP từ bệnh nhân có VWF bình thường không kết tập ở nồng độ ristocetin thấp hơn khoảng 0.6 đến 0.8 mg/mL, nhưng PRP từ bệnh nhân bị VWD loại 2B thường sẽ kết tập ở nồng độ ristocetin từ 0.4 đến 0.5 mg/mL.

Xét nghiệm RIPA hữu ích nhất để xác định sự gắn kết VWF tăng cường với tiểu cầu do đột biến tăng chức năng, đặc trưng của VWD loại 2B, trong đó RIPA tăng lên. (Xem ‘Tóm tắt các loại VWD’ ở trên.)

Hướng dẫn VWD năm 2021 gợi ý xét nghiệm di truyền có mục tiêu hơn RIPA để xác định xem bệnh nhân có VWD loại 2B hay không 2. Cả xét nghiệm RIPA và xét nghiệm di truyền đều nhạy trong việc phân biệt loại 2B.

Ngoài VWD loại 2B, xét nghiệm RIPA cũng có thể bất thường trong một số rối loạn chức năng tiểu cầu nguyên phát:

Sự khác biệt của các tình trạng này so với VWD được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Hướng dẫn năm 2021 cho rằng VWF:pp không nên được sử dụng để chẩn đoán VWD loại 1C, vì thử nghiệm DDAVP quan trọng đối với việc quản lý và cung cấp thông tin tương tự về thời gian bán hủy 2.

Các chi tiết hơn về cấu trúc gen VWF và cơ chế mà các đột biến khác nhau ảnh hưởng đến chức năng VWF được thảo luận riêng. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”.)

Gen VWF rất lớn và chưa được đặc trưng hóa hoàn toàn 100. Một số biến thể trước đây được phân loại là gây bệnh (ví dụ: M740I) sau đó được xác định là phổ biến trong dân số chung, ví dụ, ở người Mỹ gốc Phi 69,100. Các đột biến mới trong quá trình xử lý mRNA đang được nghiên cứu và một số có thể là nguyên nhân 101. Quan trọng là, như đã lưu ý ở trên, một tỷ lệ đáng kể cá nhân mắc VWD loại 1 (lên đến một phần ba) không có đột biến VWF rõ ràng, cho thấy các biến thể trong các gen khác kiểm soát mức VWF hoặc kiểm soát các protein quan trọng khác trong cầm máu có thể chịu trách nhiệm. Cần thận trọng khi giải thích kết quả xét nghiệm di truyền tiết lộ các đột biến mới; chúng có thể là các biến thể bình thường.

Chúng tôi không sử dụng các xét nghiệm như đo độ đàn hồi huyết khối (TEG) vì kết quả có thể không đặc hiệu, và có vẻ có sự chồng chéo đáng kể giữa những cá nhân mắc VWD loại 1 và những cá nhân không bị ảnh hưởng.

Hiện không có xét nghiệm di truyền xác nhận nào cho chẩn đoán hầu hết các trường hợp VWD loại 1, vốn chiếm phần lớn các trường hợp VWD 105. Hiếm khi chẩn đoán VWD được đưa ra ở một cá nhân có tiền sử chảy máu cá nhân và gia đình âm tính.

Kết quả xét nghiệm trong phòng thí nghiệm là một phổ liên tục, và các ngưỡng chẩn đoán đối với hoạt tính yếu tố von Willebrand (VWF) phụ thuộc tiểu cầu và kháng nguyên (VWF:Ag) để chẩn đoán VWD vẫn còn gây tranh cãi.

Các yếu tố đóng góp khác:

Một phân tích tổng hợp (meta-analysis) năm 2022 của 21 nghiên cứu kết luận rằng hoạt tính VWF phụ thuộc tiểu cầu và mức VWF:Ag <0.3 đơn vị quốc tế/dL (<30 phần trăm) là hợp lý để chẩn đoán VWD, cũng như mức 0.30 đến 0.5 đơn vị quốc tế/dL (30 đến 50 phần trăm) ở những cá nhân có tiền sử chảy máu cá nhân, mặc dù mức độ chắc chắn rất thấp 39VWF có khả năng được tìm thấy cao hơn khi mức VWF là <0.3 đơn vị quốc tế/dL (các biến thể gây bệnh được tìm thấy ở 75 đến 82 phần trăm) so với mức VWF từ 0.3 đến 0.5 đơn vị quốc tế/dL (các biến thể gây bệnh được tìm thấy ở 44 đến 60 phần trăm).

Một nghiên cứu năm 2024 đã đánh giá sự gia tăng VWF liên quan đến tuổi tác bằng cách so sánh 162 bệnh nhân có mức VWF từ 30 đến 50 phần trăm từ Nhóm bệnh nhân VWF thấp ở Ireland (LoVIC) và 403 bệnh nhân mắc VWD loại 1 ở Willebrand tại Hà Lan (WiN), những người được phân loại thêm theo xu hướng mức VWF của họ theo thời gian 110. Bệnh nhân ở nhóm LoVIC lớn tuổi hơn khi được chẩn đoán (33 tuổi, so với 23 đến 27 tuổi ở nhóm WiN). Mức VWF tăng lên >30 phần trăm ở 215 bệnh nhân WiN (53 phần trăm), với mức >50 phần trăm ở gần một phần tư. Không có sự khác biệt nào giữa nhóm LoVIC và nhóm WiN có VWF tăng lên về tỷ lệ biến thể trình tự trong gen VWF, tỷ lệ hoạt tính yếu tố VIII hoặc propeptide VWF trên VWF:Ag, hoặc phản ứng với DDAVP, cho thấy rằng những người có VWF thấp và VWD loại 1 nằm trên một phổ liên tục hơn là hai quần thể riêng biệt. Ngược lại, những cá nhân trong nhóm WiN không có sự gia tăng VWF liên quan đến tuổi tác có nhiều khả năng mắc các biến thể gây bệnh trong gen VWF.

Xem xét mức VWF trong dân số chung, có nhiều người hơn với mức VWF từ 30 đến 50 đơn vị quốc tế/dL mà không có triệu chứng chảy máu so với những người có triệu chứng chảy máu. Có thể những mức VWF thấp này góp phần một phần vào bất kỳ tình trạng chảy máu nào mà những bệnh nhân này có và rằng các yếu tố bổ sung ngoài VWF thấp cũng góp phần 111.

Nếu một cá nhân có mức VWF từ 30 đến 50 phần trăm và tiền sử chảy máu không rõ ràng, nên giới thiệu những cá nhân này đến chuyên gia VWD để đánh giá tiền sử chảy máu, thực hiện xét nghiệm bổ sung để phát hiện các thể VWD hiếm gặp, và thực hiện các xét nghiệm đông máu và tiểu cầu khác ở bệnh nhân có kết quả ban đầu có vẻ bình thường. (Xem ‘Xét nghiệm lại ở những cá nhân có kết quả lâm sàng và phòng thí nghiệm ở mức ranh giới hoặc không nhất quán’ ở trên và ‘Xét nghiệm bổ sung để xác định (phân loại) loại VWD’ ở trên.)

Chẩn đoán phân biệt của VWD bao gồm các rối loạn chảy máu di truyền và mắc phải (bảng 5), cũng như khả năng một cá nhân không mắc rối loạn chảy máu.

Giống như VWD di truyền, AVWS biểu hiện bằng các triệu chứng và kết quả xét nghiệm tương thích với VWD. Tuy nhiên, nó thường xuất hiện muộn hơn trong đời mà không có tiền sử chảy máu cá nhân hoặc gia đình trước đó, và thường có thể được phân biệt bằng cách tìm ra một bệnh đi kèm và thường bằng cách đo tỷ lệ propeptide VWF so với VWF:Ag. (Xem ‘Propeptide VWF (VWF:pp)’ ở trên và “Hội chứng von Willebrand mắc phải”.)

Đối với những người thân bậc một có triệu chứng, việc đánh giá tương tự như đã thảo luận ở trên, ngoại trừ việc xét nghiệm phòng thí nghiệm bổ sung có thể tập trung hơn nếu người bệnh có kiểu gen VWF đã biết.

Đối với những người thân bậc một không có triệu chứng, quyết định xét nghiệm VWD có thể dựa trên mức độ nghiêm trọng của VWD ở các thành viên gia đình, khả năng gặp các thách thức chảy máu (ví dụ: phẫu thuật theo kế hoạch, thể thao tác động mạnh), và mong muốn xét nghiệm của bệnh nhân.

Góc nhìn của bệnh nhân được cung cấp cho các rối loạn được chọn để giúp các bác sĩ lâm sàng hiểu rõ hơn về trải nghiệm của bệnh nhân và những mối quan tâm của bệnh nhân. Những câu chuyện này có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về các giá trị và sở thích của bệnh nhân không được bao gồm trong các chủ đề khác. (Xem “Góc nhìn của bệnh nhân: bệnh von Willebrand”.)

1. Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008; 14:171.
2. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5:280.
3. Ciavarella G, Ciavarella N, Antoncecchi S, et al. High-resolution analysis of von Willebrand factor multimeric composition defines a new variant of type I von Willebrand disease with aberrant structure but presence of all size multimers (type IC). Blood 1985; 66:1423.
4. Mannucci PM, Lombardi R, Castaman G, et al. von Willebrand disease "Vicenza" with larger-than-normal (supranormal) von Willebrand factor multimers. Blood 1988; 71:65.
5. Schneppenheim R, Federici AB, Budde U, et al. Von Willebrand Disease type 2M "Vicenza" in Italian and German patients: identification of the first candidate mutation (G3864A; R1205H) in 8 families. Thromb Haemost 2000; 83:136.
6. Haberichter SL, Balistreri M, Christopherson P, et al. Assay of the von Willebrand factor (VWF) propeptide to identify patients with type 1 von Willebrand disease with decreased VWF survival. Blood 2006; 108:3344.
7. Eikenboom J, Federici AB, Dirven RJ, et al. VWF propeptide and ratios between VWF, VWF propeptide, and FVIII in the characterization of type 1 von Willebrand disease. Blood 2013; 121:2336.
8. Swystun LL, Lillicrap D. How much do we really know about von Willebrand disease? Curr Opin Hematol 2016; 23:471.
9. Lyons SE, Bruck ME, Bowie EJ, Ginsburg D. Impaired intracellular transport produced by a subset of type IIA von Willebrand disease mutations. J Biol Chem 1992; 267:4424.
10. Gralnick HR, Williams SB, McKeown LP, et al. In vitro correction of the abnormal multimeric structure of von Willebrand factor in type IIa von Willebrand's disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82:5968.
11. Bowman M, Hopman WM, Rapson D, et al. The prevalence of symptomatic von Willebrand disease in primary care practice. J Thromb Haemost 2010; 8:213.
12. Bowman M, Hopman WM, Rapson D, et al. A prospective evaluation of the prevalence of symptomatic von Willebrand disease (VWD) in a pediatric primary care population. Pediatr Blood Cancer 2010; 55:171.
13. Sadler JE, Mannucci PM, Berntorp E, et al. Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Thromb Haemost 2000; 84:160.
14. Nilsson IM. Von Willebrand's disease–fifty years old. Acta Med Scand 1977; 201:497.
15. Atiq F, Saes JL, Punt MC, et al. Major differences in clinical presentation, diagnosis and management of men and women with autosomal inherited bleeding disorders. EClinicalMedicine 2021; 32:100726.
16. Weyand AC, James PD. Sexism in the management of bleeding disorders. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5:51.
17. Dupervil B, Abe K, O'Brien SH, et al. Characteristics, complications, and sites of bleeding among infants and toddlers less than 2 years of age with VWD. Blood Adv 2021; 5:2079.
18. Bowman M, Mundell G, Grabell J, et al. Generation and validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von Willebrand disease. J Thromb Haemost 2008; 6:2062.
19. Lukes AS, Kadir RA, Peyvandi F, Kouides PA. Disorders of hemostasis and excessive menstrual bleeding: prevalence and clinical impact. Fertil Steril 2005; 84:1338.
20. Ragni MV, Machin N, Malec LM, et al. Von Willebrand factor for menorrhagia: a survey and literature review. Haemophilia 2016; 22:397.
21. Lavin M, Aguila S, Dalton N, et al. Significant gynecological bleeding in women with low von Willebrand factor levels. Blood Adv 2018; 2:1784.
22. Byams VR, Kouides PA, Kulkarni R, et al. Surveillance of female patients with inherited bleeding disorders in United States Haemophilia Treatment Centres. Haemophilia 2011; 17 Suppl 1:6.
23. De Wee EM, Knol HM, Mauser-Bunschoten EP, et al. Gynaecological and obstetric bleeding in moderate and severe von Willebrand disease. Thromb Haemost 2011; 106:885.
24. Shankar M, Lee CA, Sabin CA, et al. von Willebrand disease in women with menorrhagia: a systematic review. BJOG 2004; 111:734.
25. James A, Matchar DB, Myers ER. Testing for von Willebrand disease in women with menorrhagia: a systematic review. Obstet Gynecol 2004; 104:381.
26. Chee YL, Townend J, Crowther M, et al. Assessment of von Willebrand disease as a risk factor for primary postpartum haemorrhage. Haemophilia 2012; 18:593.
27. Majluf-Cruz K, Anguiano-Robledo L, Calzada-Mendoza CC, et al. von Willebrand Disease and other hereditary haemostatic factor deficiencies in women with a history of postpartum haemorrhage. Haemophilia 2020; 26:97.
28. Roberts JC, Escobar MA, Acharya S, et al. Retrospective chart review of GI bleeding in people with von Willebrand disease. Haemophilia 2024; 30:970.
29. Ahr DJ, Rickles FR, Hoyer LW, et al. von Willebrand's disease and hemorrhagic telangiectasia: association of two complex disorders of hemostasis resulting in life-threatening hemorrhage. Am J Med 1977; 62:452.
30. Bush RW, Huff JW. Von Willebrand's disease and severe gastrointestinal bleeding. Report of a kindred. West J Med 1984; 140:781.
31. Sohal M, Laffan M. Von Willebrand disease and angiodysplasia responding to atorvastatin. Br J Haematol 2008; 142:308.
32. Hirri HM, Green PJ, Lindsay J. Von Willebrand's disease and angiodysplasia treated with thalidomide. Haemophilia 2006; 12:285.
33. Franchini M, Mannucci PM. Von Willebrand disease-associated angiodysplasia: a few answers, still many questions. Br J Haematol 2013; 161:177.
34. Tuley EA, Gaucher C, Jorieux S, et al. Expression of von Willebrand factor "Normandy": an autosomal mutation that mimics hemophilia A. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:6377.
35. Mazurier C, Dieval J, Jorieux S, et al. A new von Willebrand factor (vWF) defect in a patient with factor VIII (FVIII) deficiency but with normal levels and multimeric patterns of both plasma and platelet vWF. Characterization of abnormal vWF/FVIII interaction. Blood 1990; 75:20.
36. Nishino M, Girma JP, Rothschild C, et al. New variant of von Willebrand disease with defective binding to factor VIII. Blood 1989; 74:1591.
37. Lak M, Peyvandi F, Mannucci PM. Clinical manifestations and complications of childbirth and replacement therapy in 385 Iranian patients with type 3 von Willebrand disease. Br J Haematol 2000; 111:1236.
38. Enayat MS, Guilliatt AM, Lester W, et al. Distinguishing between type 2B and pseudo-von Willebrand disease and its clinical importance. Br J Haematol 2006; 133:664.
39. Kalot MA, Husainat N, El Alayli A, et al. von Willebrand factor levels in the diagnosis of von Willebrand disease: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv 2022; 6:62.
40. Abou-Ismail MY, Ogunbayo GO, Secic M, Kouides PA. Outgrowing the laboratory diagnosis of type 1 von Willebrand disease: A two decade study. Am J Hematol 2018; 93:232.
41. Sanders YV, Giezenaar MA, Laros-van Gorkom BA, et al. von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype. J Thromb Haemost 2014; 12:1066.
42. Rydz N, Grabell J, Lillicrap D, James PD. Changes in von Willebrand factor level and von Willebrand activity with age in type 1 von Willebrand disease. Haemophilia 2015; 21:636.
43. Drews CD, Dilley AB, Lally C, et al. Screening questions to identify women with von Willebrand disease. J Am Med Womens Assoc (1972) 2002; 57:217.
44. Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A, et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J Thromb Haemost 2005; 3:2619.
45. Elbatarny M, Mollah S, Grabell J, et al. Normal range of bleeding scores for the ISTH-BAT: adult and pediatric data from the merging project. Haemophilia 2014; 20:831.
46. Bleeding assessment: The ISTH-SCC Bleeding Assessment Tool (BAT). Sang Medicine. https://practical-haemostasis.com/Clinical%20Prediction%20Scores/Formulae%20code%20and%20formulae/Formulae/Bleeding-Risk-Assessment-Score/ISTH_BAT_score.html (Accessed on January 16, 2025).
47. Kalot MA, Husainat N, Tayiem S, et al. Bleeding assessment tools in the diagnosis of VWD in adults and children: a systematic review and meta-analysis of test accuracy. Blood Adv 2021; 5:5023.
48. Deforest M, Grabell J, Albert S, et al. Generation and optimization of the self-administered bleeding assessment tool and its validation as a screening test for von Willebrand disease. Haemophilia 2015; 21:e384.
49. Reynen E, Grabell J, Ellis AK, James P. Let's Talk Period! Preliminary results of an online bleeding awareness knowledge translation project and bleeding assessment tool promoted on social media. Haemophilia 2017; 23:e282.
50. Mittal N, Naridze R, James P, et al. Utility of a Paediatric Bleeding Questionnaire as a screening tool for von Willebrand disease in apparently healthy children. Haemophilia 2015; 21:806.
51. Casey LJ, Tuttle A, Grabell J, et al. Generation and optimization of the self-administered pediatric bleeding questionnaire and its validation as a screening tool for von Willebrand disease. Pediatr Blood Cancer 2017; 64.
52. Doherty D, Grabell J, Christopherson PA, et al. Variability in International Society on Thrombosis and Haemostasis-Scientific and Standardization Committee endorsed Bleeding Assessment Tool (ISTH-BAT) score with normal aging in healthy females: contributory factors and clinical significance. J Thromb Haemost 2023; 21:880.
53. Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014; 167:453.
54. Mazurier C, Parquet-Gernez A, Goudemand M. The assay of Factor VIII related antigen by an immuno-enzymatic method. Thromb Haemost 1980; 43:71.
55. Ingerslev J. A sensitive ELISA for von Willebrand factor (vWf:Ag). Scand J Clin Lab Invest 1987; 47:143.
56. Veyradier A, Fressinaud E, Sigaud M, et al. A new automated method for von Willebrand factor antigen measurement using latex particles. Thromb Haemost 1999; 81:320.
57. Coller BS, Gralnick HR. Studies on the mechanism of ristocetin-induced platelet agglutination. Effects of structural modification of ristocetin and vancomycin. J Clin Invest 1977; 60:302.
58. Weiss HJ, Hoyer LW, Rickles FR, et al. Quantitative assay of a plasma factor deficient in von Willebrand's disease that is necessary for platelet aggregation. Relationship to factor VIII procoagulant activity and antigen content. J Clin Invest 1973; 52:2708.
59. Howard MA, Sawers RJ, Firkin BG. Ristocetin: a means of differentiating von Willebrand's disease into two groups. Blood 1973; 41:687.
60. Scott JP, Montgomery RR, Retzinger GS. Dimeric ristocetin flocculates proteins, binds to platelets, and mediates von Willebrand factor-dependent agglutination of platelets. J Biol Chem 1991; 266:8149.
61. Strandberg K, Lethagen S, Andersson K, et al. Evaluation of a rapid automated assay for analysis of von Willebrand ristocetin cofactor activity. Clin Appl Thromb Hemost 2006; 12:61.
62. Salem RO, Van Cott EM. A new automated screening assay for the diagnosis of von Willebrand disease. Am J Clin Pathol 2007; 127:730.
63. Allain JP, Cooper HA, Wagner RH, Brinkhous KM. Platelets fixed with paraformaldehyde: a new reagent for assay of von Willebrand factor and platelet aggregating factor. J Lab Clin Med 1975; 85:318.
64. Flood VH, Gill JC, Morateck PA, et al. Common VWF exon 28 polymorphisms in African Americans affecting the VWF activity assay by ristocetin cofactor. Blood 2010; 116:280.
65. Flood VH, Friedman KD, Gill JC, et al. No increase in bleeding identified in type 1 VWD subjects with D1472H sequence variation. Blood 2013; 121:3742.
66. Bodó I, Eikenboom J, Montgomery R, et al. Platelet-dependent von Willebrand factor activity. Nomenclature and methodology: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2015; 13:1345.
67. Boender J, Eikenboom J, van der Bom JG, et al. Clinically relevant differences between assays for von Willebrand factor activity. J Thromb Haemost 2018; 16:2413.
68. Higgins RA, Goodwin AJ. Automated assays for von Willebrand factor activity. Am J Hematol 2019; 94:496.
69. Sharma R, Flood VH. Advances in the diagnosis and treatment of Von Willebrand disease. Blood 2017; 130:2386.
70. Favaloro EJ. Detection of von Willebrand disorder and identification of qualitative von Willebrand factor defects. Direct comparison of commercial ELISA-based von Willebrand factor activity options. Am J Clin Pathol 2000; 114:608.
71. Riddell AF, Jenkins PV, Nitu-Whalley IC, et al. Use of the collagen-binding assay for von Willebrand factor in the analysis of type 2M von Willebrand disease: a comparison with the ristocetin cofactor assay. Br J Haematol 2002; 116:187.
72. Casonato A, Pontara E, Bertomoro A, et al. Abnormal collagen binding activity of 2A von Willebrand factor: evidence that the defect depends only on the lack of large multimers. J Lab Clin Med 1997; 129:251.
73. Rick ME, Krizek DM. Identification of a His54Gln substitution in von Willebrand factor from a patient with defective binding of factor VIII. Am J Hematol 1996; 51:302.
74. Mammen EF, Comp PC, Gosselin R, et al. PFA-100 system: a new method for assessment of platelet dysfunction. Semin Thromb Hemost 1998; 24:195.
75. Fressinaud E, Veyradier A, Truchaud F, et al. Screening for von Willebrand disease with a new analyzer using high shear stress: a study of 60 cases. Blood 1998; 91:1325.
76. Posan E, McBane RD, Grill DE, et al. Comparison of PFA-100 testing and bleeding time for detecting platelet hypofunction and von Willebrand disease in clinical practice. Thromb Haemost 2003; 90:483.
77. Castaman G, Tosetto A, Goodeve A, et al. The impact of bleeding history, von Willebrand factor and PFA-100(®) on the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: results from the European study MCMDM-1VWD. Br J Haematol 2010; 151:245.
78. Quiroga T, Goycoolea M, Muñoz B, et al. Template bleeding time and PFA-100 have low sensitivity to screen patients with hereditary mucocutaneous hemorrhages: comparative study in 148 patients. J Thromb Haemost 2004; 2:892.
79. Ratnoff OD, Saito H. Letter: Bleeding in von Willebrand's disease. N Engl J Med 1974; 290:1089.
80. Peterson P, Hayes TE, Arkin CF, et al. The preoperative bleeding time test lacks clinical benefit: College of American Pathologists' and American Society of Clinical Pathologists' position article. Arch Surg 1998; 133:134.
81. Abildgaard CF, Suzuki Z, Harrison J, et al. Serial studies in von Willebrand's disease: variability versus "variants". Blood 1980; 56:712.
82. van den Burg PJ, Hospers JE, van Vliet M, et al. Changes in haemostatic factors and activation products after exercise in healthy subjects with different ages. Thromb Haemost 1995; 74:1457.
83. Rickles FR, Hoyer LW, Rick ME, Ahr DJ. The effects of epinephrine infusion in patients with von Willebrand's disease. J Clin Invest 1976; 57:1618.
84. McGill SN, Ahmed NA, Christou NV. Increased plasma von Willebrand factor in the systemic inflammatory response syndrome is derived from generalized endothelial cell activation. Crit Care Med 1998; 26:296.
85. van der Poll T, van Deventer SJ, Pasterkamp G, et al. Tumor necrosis factor induces von Willebrand factor release in healthy humans. Thromb Haemost 1992; 67:623.
86. Bennett B, Ratnoff OD. Changes in antihemophilic factor (AHF, factor 8) procoagulant activity and AHF-like antigen in normal pregnancy, and following exercise and pneumoencephalography. J Lab Clin Med 1972; 80:256.
87. Sié P, Caron C, Azam J, et al. Reassessment of von Willebrand factor (VWF), VWF propeptide, factor VIII:C and plasminogen activator inhibitors 1 and 2 during normal pregnancy. Br J Haematol 2003; 121:897.
88. Desch KC. Regulation of plasma von Willebrand factor. F1000Res 2018; 7:96.
89. Hoyer LW, Shainoff JR. Factor VIII-related protein circulates in normal human plasma as high molecular weight multimers. Blood 1980; 55:1056.
90. Krizek DR, Rick ME. A rapid method to visualize von willebrand factor multimers by using agarose gel electrophoresis, immunolocalization and luminographic detection. Thromb Res 2000; 97:457.
91. Weiss HJ, Meyer D, Rabinowitz R, et al. Pseudo-von Willebrand's disease. An intrinsic platelet defect with aggregation by unmodified human factor VIII/von Willebrand factor and enhanced adsorption of its high-molecular-weight multimers. N Engl J Med 1982; 306:326.
92. Miller JL, Kupinski JM, Castella A, Ruggeri ZM. von Willebrand factor binds to platelets and induces aggregation in platelet-type but not type IIB von Willebrand disease. J Clin Invest 1983; 72:1532.
93. Savoia A, Kunishima S, De Rocco D, et al. Spectrum of the mutations in Bernard-Soulier syndrome. Hum Mutat 2014; 35:1033.
94. Haberichter SL, Christopherson PA, Flood VH, et al. Von Willebrand Factor (VWF) Propeptide and Factor VIII (FVIII) Levels Identify the Contribution of Decreased Synthesis and/or Increased Clearance Mechanisms in the Pathogenesis of Type 1 Von Willebrand Disease (VWD) in the Zimmerman Program. Blood 2016; 128:874.
95. Haberichter SL. von Willebrand factor propeptide: biology and clinical utility. Blood 2015; 126:1753.
96. Haberichter SL. VWF propeptide in defining VWD subtypes. Blood 2015; 125:2882.
97. Stufano F, Boscarino M, Bucciarelli P, et al. Evaluation of the Utility of von Willebrand Factor Propeptide in the Differential Diagnosis of von Willebrand Disease and Acquired von Willebrand Syndrome. Semin Thromb Hemost 2019; 45:36.
98. Rao ES, Ng CJ. Current approaches to diagnostic testing in von Willebrand Disease. Transfus Apher Sci 2018; 57:463.
99. James P, Leebeek F, Casari C, Lillicrap D. Diagnosis and treatment of von Willebrand disease in 2024 and beyond. Haemophilia 2024; 30 Suppl 3:103.
100. Ng C, Motto DG, Di Paola J. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood 2015; 125:2029.
101. Borràs N, Orriols G, Batlle J, et al. Unraveling the effect of silent, intronic and missense mutations on VWF splicing: contribution of next generation sequencing in the study of mRNA. Haematologica 2019; 104:587.
102. Roberts JC, Morateck PA, Christopherson PA, et al. Rapid discrimination of the phenotypic variants of von Willebrand disease. Blood 2016; 127:2472.
103. Branchford BR, Ng CJ, Neeves KB, Di Paola J. Microfluidic technology as an emerging clinical tool to evaluate thrombosis and hemostasis. Thromb Res 2015; 136:13.
104. Lehmann M, Ashworth K, Manco-Johnson M, et al. Evaluation of a microfluidic flow assay to screen for von Willebrand disease and low von Willebrand factor levels. J Thromb Haemost 2018; 16:104.
105. Sadler JE. Von Willebrand disease type 1: a diagnosis in search of a disease. Blood 2003; 101:2089.
106. Gill JC, Endres-Brooks J, Bauer PJ, et al. The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood 1987; 69:1691.
107. O'Donnell J, Boulton FE, Manning RA, Laffan MA. Genotype at the secretor blood group locus is a determinant of plasma von Willebrand factor level. Br J Haematol 2002; 116:350.
108. Nitu-Whalley IC, Lee CA, Griffioen A, et al. Type 1 von Willebrand disease – a clinical retrospective study of the diagnosis, the influence of the ABO blood group and the role of the bleeding history. Br J Haematol 2000; 108:259.
109. Sukhu K, Poovalingam V, Mahomed R, Giangrande PL. Ethnic variation in von Willebrand factor levels can influence the diagnosis of von Willebrand disease. Clin Lab Haematol 2003; 25:247.
110. Atiq F, Blok R, van Kwawegen CB, et al. Type 1 VWD classification revisited: novel insights from combined analysis of the LoVIC and WiN studies. Blood 2024; 143:1414.
111. Lavin M, Aguila S, Schneppenheim S, et al. Novel insights into the clinical phenotype and pathophysiology underlying low VWF levels. Blood 2017; 130:2344.