Hội chứng von Willebrand mắc phải

Bệnh von Willebrand di truyền (VWD) là rối loạn chảy máu di truyền phổ biến nhất. Hội chứng von Willebrand mắc phải (AVWS; thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng yếu tố von Willebrand [VWF] mắc phải) ít phổ biến hơn nhiều. Ngoài ra, chẩn đoán này thường không được nghi ngờ ở bệnh nhân chảy máu.

AVWS có thể do nhiều tình trạng y tế tiềm ẩn gây ra, và các triệu chứng chảy máu ở cá nhân mắc bất kỳ bệnh nào trong số này nên làm tăng nghi ngờ và thúc đẩy đánh giá AVWS. Việc đánh giá và quản lý có thể phức tạp, đặc biệt đối với những người có rối loạn tiềm ẩn cần liệu pháp chống huyết khối, chẳng hạn như chống đông máu cho van tim nhân tạo hoặc aspirin đối với bệnh tiểu cầu to bản.

Chủ đề này xem xét sinh lý bệnh, đánh giá, chẩn đoán và quản lý AVWS. VWD di truyền và các nguyên nhân chảy máu khác được thảo luận trong các bài đánh giá chủ đề riêng:

VWF đóng góp đáng kể vào quá trình cầm máu nguyên phát bằng cách liên kết với các thụ thể tiểu cầu và các cấu trúc dưới nội mô mạch máu tại các vị trí tổn thương nội mô, nơi nó tạo thành một cầu kết dính giữa tiểu cầu và bề mặt nội mô, đồng thời tạo thành sự kết dính giữa các tiểu cầu liền kề, đặc biệt ở các khu vực có lực cắt cao (hình 1) 1,2. Các multimer VWF trọng lượng phân tử cao cung cấp nhiều vị trí liên kết có thể tương tác với tiểu cầu và dưới nội mô; do đó, chúng là các dạng chức năng hoạt động nhất của VWF. (Xem “Tổng quan về quá trình cầm máu”, phần ‘Hình thành nút tiểu cầu’.)

VWF cũng hoạt động như một protein mang bảo vệ cho yếu tố đông máu VIII và do đó đóng góp vào sự hình thành cục máu đông fibrin bằng cách duy trì mức độ yếu tố VIII. Ở những cá nhân bị thiếu VWF nặng, mức độ yếu tố VIII có thể thấp bằng bệnh nhân bị bệnh máu khó đông A mức độ trung bình 3. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”, phần ‘Chức năng của VWF’.)

Trong một số trường hợp, nhiều cơ chế có thể cùng tồn tại.

Các cơ chế tăng nguy cơ chảy máu trong AVWS có thể bao gồm:

AVWS ít phổ biến hơn bệnh von Willebrand di truyền (VWD). Trong một khảo sát quốc tế năm 1993 gửi đến 300 trung tâm y tế (4503 bệnh nhân mắc VWD) yêu cầu về sự phân bố các trường hợp VWD giữa dạng di truyền và dạng mắc phải, chỉ có 1,2 phần trăm là mắc phải 40. Các nguồn khác đã trích dẫn tỷ lệ cao hơn một chút (khoảng 5 phần trăm trong kinh nghiệm của Phòng khám Mayo) 6,42.

Tỷ lệ hiện mắc thực sự của AVWS là không rõ, vì nhiều trường hợp có thể âm tính lâm sàng hoặc nhẹ và chưa được chẩn đoán 33. Hơn 700 trường hợp đã được báo cáo trong tài liệu 43. Việc báo cáo thấp có thể là do việc xét nghiệm không được thực hiện thường quy đối với những cá nhân không chảy máu. Ước tính tỷ lệ hiện mắc lên đến 0,04 phần trăm (1 trên 2500) đã được trích dẫn dựa trên việc xem xét cơ sở dữ liệu của Phòng khám Mayo 42.

Tỷ lệ hiện mắc của AVWS có thể cao hơn nhiều ở một số quần thể nhất định:

Các rối loạn hiếm gặp khác liên quan đến AVWS bao gồm bệnh amyloid, ngộ độc thuốc trừ sâu, nhiễm trùng do vi-rút và ký sinh trùng, bệnh tích trữ glycogen, bệnh ghép chống vật chủ (GVHD), tăng bạch cầu hạt hệ thống và hội chứng Ehlers-Danlos 6,33,46.

Một báo cáo năm 2000 từ sổ đăng ký VWD quốc tế cho thấy rối loạn tăng sinh lympho là nguyên nhân phổ biến nhất gây AVWS, chiếm 89 trên 186 trường hợp (48 phần trăm) 5. Trong báo cáo năm 2003 từ một cơ sở đơn lẻ bao gồm 22 cá nhân mắc AVWS, 12 người bị tăng protein máu giả, bao gồm sáu người mắc MGUS, bốn người mắc WM, một người mắc MM và một người mắc NHL 42. Báo cáo của sổ đăng ký quốc tế cũng thực hiện tổng quan tài liệu và phát hiện rối loạn tăng sinh lympho chiếm khoảng một phần ba; tần suất thấp hơn này có thể là do thiên vị báo cáo 5.

Khả năng phát triển AVWS ở cá nhân mắc rối loạn tăng sinh lympho là chưa rõ, nhưng với tỷ lệ mắc cao của các rối loạn tăng sinh lympho, AVWS có lẽ là một biến chứng tương đối hiếm gặp. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Các nghiên cứu này đã không xác định được bất kỳ yếu tố tiên lượng rõ ràng nào về việc bệnh nhân nào sẽ phát triển AVWS. Trong loạt nghiên cứu lớn các bệnh nhân mắc ET, nguy cơ AVWS cao hơn với số lượng tiểu cầu cao hơn, nhưng một số bệnh nhân có số lượng tiểu cầu bình thường, và không có ngưỡng tiểu cầu nào có thể được sử dụng để phân tầng nguy cơ 51.

Chúng tôi khuyến nghị xét nghiệm AVWS ở bất kỳ bệnh nhân nào mắc MPN và chảy máu, và chúng tôi theo dõi chặt chẽ tất cả các bệnh nhân mắc MPN sau khi bắt đầu aspirin hoặc các loại thuốc ức chế tiểu cầu khác. Những người dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu nên được đánh giá AVWS nếu họ bị chảy máu hoặc bầm tím. (Xem ‘Đánh giá chẩn đoán’ bên dưới.)

Cơ chế của AVWS trong các rối loạn này có thể là đa yếu tố. (Xem ‘Cơ chế giảm VWF’ ở trên.)

Mối liên hệ giữa hẹp động mạch chủ và chảy máu do mạch máu bất thường đường tiêu hóa đã được gọi là hội chứng Heyde. Trong một số trường hợp, điều này được quy cho AVWS, mặc dù một số bệnh nhân mắc hội chứng này có mức VWF bình thường, và các cơ chế mạch máu bất thường khác như giảm tưới máu đường tiêu hóa đã được chỉ ra 60. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hẹp động mạch chủ ở người lớn”, phần ‘Xu hướng chảy máu’.)

LVAD và ECMO có thể liên quan đến nguy cơ chảy máu tăng cao vì nhiều lý do, bao gồm tác dụng đông máu bất thường của tuần hoàn ngoài cơ thể, liệu pháp chống đông được sử dụng để giảm nguy cơ huyết khối bơm, rối loạn chức năng tiểu cầu và ứng suất cắt do dòng chảy liên tục qua thiết bị. Ứng suất cắt có thể làm hỏng VWF, và sự gắn kết tăng lên với tiểu cầu có thể tăng cường quá trình tiêu protein bởi ADAMTS13 24,62. (Xem ‘Cơ chế giảm VWF’ ở trên.)

Chảy máu trong tuần đầu sau khi cấy ghép thường được quy cho các cơ chế khác ngoài AVWS như chảy máu phẫu thuật hoặc chống đông, nhưng xét nghiệm phòng thí nghiệm thường cho thấy AVWS cũng có mặt vào thời điểm đó và có thể là một yếu tố đóng góp bổ sung 24,63. Những thay đổi trong VWF sẽ nhanh chóng được giải quyết khi thiết bị được loại bỏ.

Giống như các bệnh tim mạch khác, chảy máu đường tiêu hóa có thể xảy ra với các thiết bị này. Tần suất chảy máu đường tiêu hóa ở bệnh nhân LVAD được ước tính khoảng 17 đến 30 phần trăm, và tới một phần ba lượng máu này dường như là do dị dạng mạch máu đường tiêu hóa. (Xem ‘Hậu quả của việc giảm VWF’ ở trên.)

Trong một loạt nghiên cứu năm 2014 gồm 90 người lớn liên tiếp bị suy giáp không được điều trị lâm sàng, bằng chứng phòng thí nghiệm về AVWS có ở 29 người (32 phần trăm) 67. Trong số này, 20 người có một số triệu chứng chảy máu, thường bao gồm ban xuất huyết nhẹ, vết bầm tím hoặc chảy máu niêm mạc (chảy máu cam, chảy máu miệng, chảy máu kinh nguyệt nặng). Hầu hết có mức giảm vừa phải VWF:antigen và mức yếu tố đồng nhân VWF:ristocetin (khoảng 10 đến 50 phần trăm). Mức VWF tương quan thuận với mức T4 tự do. Các tác giả gợi ý rằng tỷ lệ mắc này có thể là ước tính quá cao, vì ngưỡng cho VWD nhẹ sử dụng phân vị 97,5 sẽ bao gồm 2,5 phần trăm hoặc nhiều hơn của dân số chung.

Cơ chế chính của AVWS trong suy giáp là giảm tổng hợp VWF trong bối cảnh mức hormone tuyến giáp thấp. Kháng thể tự thân chống lại VWF cũng đã được báo cáo trong viêm tuyến giáp tự miễn 48. (Xem ‘Cơ chế giảm VWF’ ở trên.)

Trong một nhóm 83 trẻ em dùng axit valproic điều trị bệnh động kinh, lần lượt 63 và 23 phần trăm có tiền sử chảy máu hoặc thời gian chảy máu kéo dài 71. Ở những bệnh nhân được đánh giá VWF, lần lượt 83 và 66 phần trăm có sự giảm nhẹ kháng nguyên VWF (VWF:Ag) và hoạt tính cofactor ristocetin VWF (VWF:RCo).

Hai bối cảnh chính nghi ngờ AVWS là ở bệnh nhân có tình trạng nền được biết là có xu hướng giảm mức VWF, và ở cá nhân bị chảy máu không rõ nguyên nhân mới xuất hiện, thường liên quan đến niêm mạc 8.

Chẩn đoán AVWS đòi hỏi một lịch sử và đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng, được bổ sung bằng các xét nghiệm phòng thí nghiệm 72. Sàng lọc tốt nhất vẫn là lịch sử bệnh án của bệnh nhân, bao gồm tiền sử cá nhân và gia đình về chảy máu bất thường và các vấn đề về cầm máu. Cũng cần thu thập tiền sử cá nhân về các tình trạng tiềm ẩn được biết là gây ra AVWS, cũng như tiền sử về bất kỳ loại thuốc nào có thể gây chảy máu.

Nếu bệnh nhân bị chảy máu, có thể cần can thiệp trước khi đánh giá chẩn đoán hoàn tất. Thuốc chống tiêu sợi huyết có thể được sử dụng trong một số trường hợp ngay cả khi nguyên nhân chảy máu cơ bản chưa được xác định, vì các chất này hoạt động độc lập với một yếu tố đông máu hoặc rối loạn tiểu cầu cụ thể. (Xem bên dưới ‘Điều trị chảy máu cấp’.)

Các phạm vi tham chiếu xác định AVWS vẫn chưa được thiết lập. Hầu hết các chuyên gia sử dụng cùng các giá trị cắt cho AVWS và VWD di truyền, và chúng tôi coi đây là một cách tiếp cận hợp lý.

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến các phép đo VWF 73-80:

Nếu các xét nghiệm trên không mang tính quyết định, việc xét nghiệm thêm có thể hữu ích:

Giảm liên kết collagen, giảm đa phân tử trọng lượng phân tử cao (được tìm thấy ở một phần ba hoặc nhiều hơn bệnh nhân AVWS), và/hoặc tỷ lệ cao giữa VWF propeptide và VWF:Ag (ví dụ, tỷ lệ >2) có thể được tìm thấy ở bệnh nhân AVWS. Tỷ lệ VWF:propeptide trên VWF:Ag cao cho thấy sự thanh thải VWF tăng lên, điều này có thể hữu ích trong cả chẩn đoán và xác nhận thuyên giảm sau điều trị 81. Mặc dù không có xét nghiệm nào trong số này là quyết định để phân biệt AVWS với VWD di truyền, chúng ít nhất có thể giúp thiết lập chẩn đoán VWD và gợi ý chẩn đoán AVWS trong bối cảnh lâm sàng thích hợp. Các thông tin khác có thể hữu ích hơn trong việc phân biệt AVWS với VWD di truyền, chẳng hạn như đáp ứng với điều trị ban đầu và đo thời gian bán hủy của VWF truyền tĩnh mạch. (Xem ‘Phân biệt bệnh mắc phải và bệnh di truyền’ bên dưới.)

Kết quả xét nghiệm tự kháng thể chống VWF bằng các xét nghiệm chức năng (xét nghiệm pha trộn) thường âm tính, ngay cả khi kháng thể như vậy tồn tại 10,14,15. Điều này có thể là do kháng thể liên kết hoàn toàn với protein VWF (và do đó không có mặt trong huyết tương) hoặc do kháng thể làm giảm mức độ VWF bằng cách gây tăng thanh thải protein VWF thay vì ức chế chức năng VWF (và do đó không ảnh hưởng đến kết quả của xét nghiệm pha trộn). Nếu xét nghiệm pha trộn dễ dàng có sẵn, nó sẽ hữu ích khi dương tính và do đó có thể là một lựa chọn hợp lý.

Một số xét nghiệm ELISA cho tự kháng thể chống VWF đã được phát triển trong các phòng thí nghiệm nghiên cứu, nhưng không có xét nghiệm nào được tiêu chuẩn hóa rộng rãi hoặc được sử dụng rộng rãi, và chúng không có sẵn rộng rãi.

Không có xét nghiệm sàng lọc nào có thể phân biệt VWD bẩm sinh với AVWS. Đối với những cá nhân có mức VWF thấp, các phát hiện ủng hộ AVWS hơn VWD bẩm sinh bao gồm: 8:

Trong trường hợp khó xác định liệu VWD là mắc phải hay di truyền (trẻ em, hoặc người lớn có tiền sử chảy máu không rõ ràng), việc xét nghiệm VWD ở người thân bậc một có thể có giá trị 20. Sự hiện diện của VWD ở người thân bậc một gợi ý mạnh mẽ về bệnh di truyền.

Có một số quyết định quản lý cần được đưa ra cho bệnh nhân AVWS, bao gồm việc lựa chọn phương pháp điều trị tốt nhất cho tình trạng xuất huyết cấp tính, nhu cầu điều trị mạn tính (phòng ngừa), vai trò của việc điều trị cho tình trạng cơ bản, và cách tốt nhất để quản lý các cá nhân mắc AVWS cần liệu pháp chống huyết khối cho rối loạn cơ bản của họ.

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi được thảo luận trong các phần sau này phần lớn phù hợp với một số bài báo tổng quan 8,46,83,84.

Đối với trường hợp xuất huyết nặng nhất, các chế phẩm yếu tố von Willebrand (VWF) được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các phương thức khác; những điều này được tóm tắt trong bảng (bảng 2).

DDAVP thường được tránh ở những người mắc bệnh tim mạch và/hoặc tiền sử huyết khối, cũng như ở những bệnh nhân lớn tuổi, yếu có nguy cơ cao bị huyết khối.

Điều trị bằng DDAVP có thể có hiệu quả nhanh chóng, và nó có lợi thế lý thuyết hơn các chế phẩm VWF là gây ra sự giải phóng tạm thời các đa phân tử VWF có trọng lượng phân tử siêu cao, rất tiền huyết khối 20. DDAVP thường được dùng khi các chế phẩm VWF không có sẵn ngay lập tức. DDAVP không nên được sử dụng (hoặc sử dụng với sự thận trọng cao) ở những bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao 20.

DDAVP được dùng sau mỗi 12 đến 24 giờ với tối đa ba liều; nó nên được tiêm tĩnh mạch đối với bệnh nhân AVWS mới được chẩn đoán đang chảy máu tích cực. Nó có thể được dùng qua đường mũi, dưới da hoặc tĩnh mạch (bảng 3) sau khi bệnh nhân được chứng minh là có sự tăng đủ mức hoạt tính của VWF và yếu tố VIII sau lần tiêm tĩnh mạch ban đầu. (Xem “bệnh von Willebrand (VWD): Điều trị chảy máu nhẹ, sử dụng DDAVP và chăm sóc phòng ngừa thường quy”, phần ‘DDAVP’.)

Ngoại trừ những trường hợp hiếm hoi, những bệnh nhân này sẽ không được thử nghiệm DDAVP khi không chảy máu, nhưng lần dùng DDAVP đầu tiên trong tình huống này hoạt động như một thử nghiệm điều trị; nếu bệnh nhân không có phản ứng thỏa đáng, sẽ không dùng thêm liều DDAVP nào nữa. Tình trạng giảm nhạy cảm xảy ra với DDAVP sau ba đến năm liều dùng ban đầu; vì lý do này và do tác dụng phụ, nó thường không được sử dụng quá ba đến năm ngày trong một đợt điều trị nhất định.

DDAVP có thể gây hạ natri máu, tình trạng này có thể nghiêm trọng và dẫn đến co giật. Mức natri huyết thanh nên được theo dõi với các liều lặp lại, và lượng nước tự do nạp vào nên được hạn chế.

Hiệu quả của DDAVP phụ thuộc vào nguyên nhân gây AVWS. Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả của DDAVP ở 25 cá nhân mắc AVWS do các tình trạng nền khác nhau, DDAVP có hiệu quả trong việc điều chỉnh mức VWF ở 15 trên 16 bệnh nhân không có tự kháng thể chống VWF và chỉ ở 4 trên 8 bệnh nhân có tự kháng thể chống VWF 10.

DDAVP có thể được dùng bổ sung cho các chế phẩm VWF, nếu bệnh nhân trước tiên nhận được chế phẩm VWF và chế phẩm VWF đó không ngăn chặn được chảy máu một cách đầy đủ.

Các sản phẩm có nguồn gốc từ huyết tương và VWF tái tổ hợp hiện có.

Các tác nhân có sẵn bao gồm axit tranexamic và axit aminocaproic.

Các tác nhân tại chỗ như Gelfoam hoặc Surgicel ngâm trong thrombin tại chỗ có thể được sử dụng cho chảy máu mũi hoặc miệng. Các loại thuốc chống tiêu sợi huyết và tại chỗ thường được sử dụng kết hợp với các liệu pháp khác cho AVWS. Việc dùng thuốc tương tự như các tình trạng chảy máu khác. (Xem “Quản lý chảy máu ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp”, phần ‘Thuốc chống tiêu sợi huyết và các liệu pháp cầm máu khác’ và “Bệnh von Willebrand (VWD): Điều trị chảy máu nhẹ, sử dụng DDAVP và chăm sóc phòng ngừa thường quy”, phần ‘Tác nhân chống tiêu sợi huyết’.)

rFVIIa không làm tăng mức VWF hoặc yếu tố VIII, nhưng trong trường hợp chảy máu cực độ hoặc đe dọa tính mạng không thể kiểm soát bằng các phương tiện khác, nó đã hiệu quả. (Xem “bệnh von Willebrand (VWD): Điều trị chảy máu nặng và phẫu thuật lớn”, phần ‘Chảy máu kháng trị’.)

Trong một báo cáo về 10 bệnh nhân mắc AVWS do MGUS, IVIG đã tạo ra phản ứng duy trì hơn về mức VWF so với các chế phẩm VWF hoặc DDAVP, và IVIG đã ngăn ngừa xuất huyết quanh phẫu thuật 98. Lợi ích của IVIG ở những người mắc MGUS chủ yếu giới hạn ở những người mắc MGUS loại IgG (không phải MGUS loại IgM).

Liều dùng IVIG tương tự như liều dùng được sử dụng trong các rối loạn tự miễn khác (ví dụ: 1 g/kg tĩnh mạch mỗi ngày một lần trong hai ngày), và nó được lặp lại sau khoảng ba đến bốn tuần nếu cần 33. IVIG có thể được sử dụng kết hợp với các chế phẩm VWF và/hoặc DDAVP ở bệnh nhân có đáp ứng dưới mức tối ưu với các loại thuốc này 33. (Xem “Tổng quan về liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG)”.)

Những cá nhân mắc AVWS cần phẫu thuật nên có một kế hoạch phòng ngừa và điều trị chảy máu sẵn có cho tất cả các bác sĩ lâm sàng tham gia chăm sóc bệnh nhân. Đối với phẫu thuật chọn lọc, việc trì hoãn thủ thuật cho đến khi bệnh nhân được điều trị rối loạn cơ bản gây ra AVWS có thể là cách tiếp cận tốt nhất. Nếu điều này không thể thực hiện được, có thể cần các liệu pháp cầm máu như mô tả ở trên (bảng 2), với việc lựa chọn tác nhân và liều lượng phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của AVWS và nguy cơ chảy máu của thủ thuật. (Xem ‘Liệu pháp cho chảy máu’ ở trên.)

Trong những trường hợp bất thường, đặc biệt là những trường hợp không thực hiện liệu pháp xác định cho nguyên nhân cơ bản gây ra AVWS, bệnh nhân có thể cần phòng ngừa chảy máu lâu dài. Một ví dụ là hẹp động mạch chủ kèm theo giãn mạch (hội chứng Heyde) ở bệnh nhân không phẫu thuật van động mạch chủ 36. Trong trường hợp này, người ta có thể xem xét tiêm cô đặc VWF hai hoặc ba lần mỗi tuần, theo dõi lâm sàng để tìm bằng chứng về sự thay đổi về lượng mất máu đường tiêu hóa.

Các chiến lược phòng ngừa cụ thể cho phẫu thuật như sau:

Việc sử dụng các liệu pháp này được thảo luận chi tiết hơn ở trên. (Xem ‘Điều trị chảy máu cấp’ ở trên.)

Những người không chảy máu có thể được điều trị bằng thuốc chống đông máu một cách thận trọng. Lẽ thường cho rằng nên sử dụng tác nhân tác dụng ngắn và có thể đảo ngược.

Nếu xảy ra chảy máu, rủi ro và lợi ích của việc ngưng chống đông máu được cá thể hóa tùy theo mức độ chảy máu và nguy cơ huyết khối. Liệu pháp chống huyết khối nên được ngưng đối với bất kỳ trường hợp chảy máu nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng nào; điều trị bằng cô đặc VWF có thể phù hợp (xem ‘Cô đặc VWF’ ở trên); và cần xem xét việc loại bỏ LVAD hoặc ECMO nếu có thể.

LỜI CẢM ƠN – Ban biên tập ghi nhận Margaret E Rick, MD, người đã đóng góp vào các phiên bản trước của bài đánh giá chủ đề này.

1. Wagner DD. Cell biology of von Willebrand factor. Annu Rev Cell Biol 1990; 6:217.
2. Ruggeri ZM, Ware J. von Willebrand factor. FASEB J 1993; 7:308.
3. Brinkhous KM, Sandberg H, Garris JB, et al. Purified human factor VIII procoagulant protein: comparative hemostatic response after infusions into hemophilic and von Willebrand disease dogs. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82:8752.
4. Veyradier A, Jenkins CS, Fressinaud E, Meyer D. Acquired von Willebrand syndrome: from pathophysiology to management. Thromb Haemost 2000; 84:175.
5. Federici AB, Rand JH, Bucciarelli P, et al. Acquired von Willebrand syndrome: data from an international registry. Thromb Haemost 2000; 84:345.
6. Kumar S, Pruthi RK, Nichols WL. Acquired von Willebrand disease. Mayo Clin Proc 2002; 77:181.
7. Franchini M, Lippi G. Acquired von Willebrand syndrome: an update. Am J Hematol 2007; 82:368.
8. Tiede A, Rand JH, Budde U, et al. How I treat the acquired von Willebrand syndrome. Blood 2011; 117:6777.
9. Mohri H. Acquired von Willebrand syndrome: features and management. Am J Hematol 2006; 81:616.
10. Mohri H, Motomura S, Kanamori H, et al. Clinical significance of inhibitors in acquired von Willebrand syndrome. Blood 1998; 91:3623.
11. Dicke C, Schneppenheim S, Holstein K, et al. Distinct mechanisms account for acquired von Willebrand syndrome in plasma cell dyscrasias. Ann Hematol 2016; 95:945.
12. Ball J, Malia RG, Greaves M, Preston FE. Demonstration of abnormal factor VIII multimers in acquired von Willebrand's disease associated with a circulating inhibitor. Br J Haematol 1987; 65:95.
13. Tiede A, Priesack J, Werwitzke S, et al. Diagnostic workup of patients with acquired von Willebrand syndrome: a retrospective single-centre cohort study. J Thromb Haemost 2008; 6:569.
14. Handin RI, Martin V, Moloney WC. Antibody-induced von Willebrand's disease: a newly defined inhibitor syndrome. Blood 1976; 48:393.
15. van Genderen PJ, Vink T, Michiels JJ, et al. Acquired von Willebrand disease caused by an autoantibody selectively inhibiting the binding of von Willebrand factor to collagen. Blood 1994; 84:3378.
16. Simone JV, Cornet JA, Abildgaard CF. Acquired von Willebrand's syndrome in systemic lupus erythematosus. Blood 1968; 31:806.
17. Federici AB, Budde U, Castaman G, et al. Current diagnostic and therapeutic approaches to patients with acquired von Willebrand syndrome: a 2013 update. Semin Thromb Hemost 2013; 39:191.
18. Blackshear JL, Schaff HV, Ommen SR, et al. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy, bleeding history, and acquired von Willebrand syndrome: response to septal myectomy. Mayo Clin Proc 2011; 86:219.
19. Gill JC, Wilson AD, Endres-Brooks J, Montgomery RR. Loss of the largest von Willebrand factor multimers from the plasma of patients with congenital cardiac defects. Blood 1986; 67:758.
20. Avila ML, Lee KJ, Bouskill V, et al. Acquired von Willebrand syndrome in paediatric patients with congenital heart disease: challenges in the diagnosis and management of this rare condition. Haemophilia 2015; 21:e89.
21. Heilmann C, Geisen U, Beyersdorf F, et al. Acquired von Willebrand syndrome in patients with extracorporeal life support (ECLS). Intensive Care Med 2012; 38:62.
22. Klovaite J, Gustafsson F, Mortensen SA, et al. Severely impaired von Willebrand factor-dependent platelet aggregation in patients with a continuous-flow left ventricular assist device (HeartMate II). J Am Coll Cardiol 2009; 53:2162.
23. Tauber H, Ott H, Streif W, et al. Extracorporeal membrane oxygenation induces short-term loss of high-molecular-weight von Willebrand factor multimers. Anesth Analg 2015; 120:730.
24. Nascimbene A, Neelamegham S, Frazier OH, et al. Acquired von Willebrand syndrome associated with left ventricular assist device. Blood 2016; 127:3133.
25. Bracey AW, Wu AH, Aceves J, et al. Platelet dysfunction associated with Wilms tumor and hyaluronic acid. Am J Hematol 1987; 24:247.
26. Richard C, Cuadrado MA, Prieto M, et al. Acquired von Willebrand disease in multiple myeloma secondary to absorption of von Willebrand factor by plasma cells. Am J Hematol 1990; 35:114.
27. Tefferi A, Hanson CA, Kurtin PJ, et al. Acquired von Willebrand's disease due to aberrant expression of platelet glycoprotein Ib by marginal zone lymphoma cells. Br J Haematol 1997; 96:850.
28. Scrobohaci ML, Daniel MT, Levy Y, et al. Expression of GpIb on plasma cells in a patient with monoclonal IgG and acquired von Willebrand disease. Br J Haematol 1993; 84:471.
29. van Genderen PJ, Budde U, Michiels JJ, et al. The reduction of large von Willebrand factor multimers in plasma in essential thrombocythaemia is related to the platelet count. Br J Haematol 1996; 93:962.
30. Fabris F, Casonato A, Grazia del Ben M, et al. Abnormalities of von Willebrand factor in myeloproliferative disease: a relationship with bleeding diathesis. Br J Haematol 1986; 63:75.
31. Lancellotti S, Dragani A, Ranalli P, et al. Qualitative and quantitative modifications of von Willebrand factor in patients with essential thrombocythemia and controlled platelet count. J Thromb Haemost 2015; 13:1226.
32. Eikenboom JC, van der Meer FJ, Briët E. Acquired von Willebrand's disease due to excessive fibrinolysis. Br J Haematol 1992; 81:618.
33. Franchini M, Mannucci PM. Acquired von Willebrand syndrome: focused for hematologists. Haematologica 2020; 105:2032.
34. Dalton RG, Dewar MS, Savidge GF, et al. Hypothyroidism as a cause of acquired von Willebrand's disease. Lancet 1987; 1:1007.
35. Michiels JJ, Budde U, van der Planken M, et al. Acquired von Willebrand syndromes: clinical features, aetiology, pathophysiology, classification and management. Best Pract Res Clin Haematol 2001; 14:401.
36. Franchini M, Mannucci PM. Von Willebrand disease-associated angiodysplasia: a few answers, still many questions. Br J Haematol 2013; 161:177.
37. Randi AM, Laffan MA. Von Willebrand factor and angiogenesis: basic and applied issues. J Thromb Haemost 2017; 15:13.
38. Onimoe G, Grooms L, Perdue K, Ruymann F. Acquired von Willebrand Syndrome in congenital heart disease: does it promote an increased bleeding risk? Br J Haematol 2011; 155:622.
39. Starke RD, Ferraro F, Paschalaki KE, et al. Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis. Blood 2011; 117:1071.
40. Fressinaud E, Meyer D. International survey of patients with von Willebrand disease and angiodysplasia. Thromb Haemost 1993; 70:546.
41. Castaman G, Di Bona E, Rodeghiero F. Angiodysplasia and von Willebrand's disease. Thromb Haemost 1994; 71:527.
42. Kumar S, Pruthi RK, Nichols WL. Acquired von Willebrand's syndrome: a single institution experience. Am J Hematol 2003; 72:243.
43. Lavin M, Brophy TM, Rawley O, et al. Lenalidomide as a novel treatment for refractory acquired von Willebrand syndrome associated with monoclonal gammopathy. J Thromb Haemost 2016; 14:1200.
44. Callaghan MU, Wong TE, Federici AB. Treatment of acquired von Willebrand syndrome in childhood. Blood 2013; 122:2019.
45. Kasatkar P, Ghosh K, Shetty S. Acquired von Willebrand syndrome: a rare disorder of heterogeneous etiology. J Postgrad Med 2013; 59:98.
46. https://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/current/von-willebrand-guidelines (Accessed on February 06, 2017).
47. Portuguese AJ, Sunga C, Kruse-Jarres R, et al. Autoimmune- and complement-mediated hematologic condition recrudescence following SARS-CoV-2 vaccination. Blood Adv 2021; 5:2794.
48. Koyama T, Fujimoto K, Shima M. Acquired von Willebrand syndrome associated with Hashimoto's thyroiditis and subcutaneous mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Intern Med 2013; 52:2661.
49. Alattar ML, Ciccone M, Gaballa MR, et al. Bleeding diathesis associated with acquired von Willebrand Syndrome in three patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2015; 56:3452.
50. Voisin S, Hamidou M, Lefrançois A, et al. Acquired von Willebrand syndrome associated with monoclonal gammopathy: a single-center study of 36 patients. Medicine (Baltimore) 2011; 90:404.
51. Mital A, Prejzner W, Bieniaszewska M, Hellmann A. Prevalence of acquired von Willebrand syndrome during essential thrombocythemia: a retrospective analysis of 170 consecutive patients. Pol Arch Med Wewn 2015; 125:914.
52. Mital A, Prejzner W, Świątkowska-Stodulska R, Hellmann A. Factors predisposing to acquired von Willebrand syndrome during the course of polycythemia vera – retrospective analysis of 142 consecutive cases. Thromb Res 2015; 136:754.
53. Mital A, Prejzner W, Hellmann A. Acquired von Willebrand Syndrome During the Course of Myelofibrosis: Analysis of 32 Cases. Adv Clin Exp Med 2015; 24:1001.
54. Stufano F, Baronciani L, Biguzzi E, et al. Severe acquired von Willebrand syndrome secondary to systemic lupus erythematosus. Haemophilia 2019; 25:e30.
55. Binnetoğlu FK, Babaoğlu K, Filiz ŞG, et al. Acquired von Willebrand syndrome in children with aortic and pulmonary stenosis. Cardiovasc J Afr 2016; 27:222.
56. Loeffelbein F, Funk D, Nakamura L, et al. Shear-stress induced acquired von Willebrand syndrome in children with congenital heart disease. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2014; 19:926.
57. Waldow HC, Westhoff-Bleck M, Widera C, et al. Acquired von Willebrand syndrome in adult patients with congenital heart disease. Int J Cardiol 2014; 176:739.
58. Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, et al. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med 2003; 349:343.
59. Tamura T, Horiuchi H, Imai M, et al. Unexpectedly High Prevalence of Acquired von Willebrand Syndrome in Patients with Severe Aortic Stenosis as Evaluated with a Novel Large Multimer Index. J Atheroscler Thromb 2015; 22:1115.
60. Kapila A, Chhabra L, Khanna A. Valvular aortic stenosis causing angiodysplasia and acquired von Willebrand's disease: Heyde's syndrome. BMJ Case Rep 2014; 2014.
61. Blackshear JL, Wysokinska EM, Safford RE, et al. Shear stress-associated acquired von Willebrand syndrome in patients with mitral regurgitation. J Thromb Haemost 2014; 12:1966.
62. Frere C, Mazzeffi M, Maier CL, et al. Acquired von Willebrand syndrome during extracorporeal membrane oxygenation support: a comprehensive review of current evidence: communication from the ISTH SSC on perioperative and critical care thrombosis and hemostasis. J Thromb Haemost 2024; 22:2608.
63. Draper K, Kale P, Martin B, et al. Thalidomide for treatment of gastrointestinal angiodysplasia in patients with left ventricular assist devices: case series and treatment protocol. J Heart Lung Transplant 2015; 34:132.
64. Kalbhenn J, Schmidt R, Nakamura L, et al. Early diagnosis of acquired von Willebrand Syndrome (AVWS) is elementary for clinical practice in patients treated with ECMO therapy. J Atheroscler Thromb 2015; 22:265.
65. Fosbury E, Szychot E, Slater O, et al. An 11-year experience of acquired von Willebrand syndrome in children diagnosed with Wilms tumour in a tertiary referral centre. Pediatr Blood Cancer 2017; 64.
66. Coppes MJ, Zandvoort SW, Sparling CR, et al. Acquired von Willebrand disease in Wilms' tumor patients. J Clin Oncol 1992; 10:422.
67. Stuijver DJ, Piantanida E, van Zaane B, et al. Acquired von Willebrand syndrome in patients with overt hypothyroidism: a prospective cohort study. Haemophilia 2014; 20:326.
68. Aberg M, Hedner U, Bergentz SE. Effect of dextran on factor VIII (antihemophilic factor) and platelet function. Ann Surg 1979; 189:243.
69. Sanfelippo MJ, Suberviola PD, Geimer NF. Development of a von Willebrand-like syndrome after prolonged use of hydroxyethyl starch. Am J Clin Pathol 1987; 88:653.
70. Jonville-Béra AP, Autret-Leca E, Gruel Y. Acquired type I von Willebrand's disease associated with highly substituted hydroxyethyl starch. N Engl J Med 2001; 345:622.
71. Kreuz W, Linde R, Funk M, et al. Valproate therapy induces von Willebrand disease type I. Epilepsia 1992; 33:178.
72. Yawn B, Nichols WL, Rick ME. Diagnosis and management of von Willebrand disease: guidelines for primary care. Am Fam Physician 2009; 80:1261.
73. Bellissimo DB, Christopherson PA, Flood VH, et al. VWF mutations and new sequence variations identified in healthy controls are more frequent in the African-American population. Blood 2012; 119:2135.
74. Flood VH, Gill JC, Morateck PA, et al. Common VWF exon 28 polymorphisms in African Americans affecting the VWF activity assay by ristocetin cofactor. Blood 2010; 116:280.
75. Gill JC, Endres-Brooks J, Bauer PJ, et al. The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood 1987; 69:1691.
76. O'Donnell J, Boulton FE, Manning RA, Laffan MA. Genotype at the secretor blood group locus is a determinant of plasma von Willebrand factor level. Br J Haematol 2002; 116:350.
77. van den Burg PJ, Hospers JE, van Vliet M, et al. Changes in haemostatic factors and activation products after exercise in healthy subjects with different ages. Thromb Haemost 1995; 74:1457.
78. McGill SN, Ahmed NA, Christou NV. Increased plasma von Willebrand factor in the systemic inflammatory response syndrome is derived from generalized endothelial cell activation. Crit Care Med 1998; 26:296.
79. van der Poll T, van Deventer SJ, Pasterkamp G, et al. Tumor necrosis factor induces von Willebrand factor release in healthy humans. Thromb Haemost 1992; 67:623.
80. Sié P, Caron C, Azam J, et al. Reassessment of von Willebrand factor (VWF), VWF propeptide, factor VIII:C and plasminogen activator inhibitors 1 and 2 during normal pregnancy. Br J Haematol 2003; 121:897.
81. Lee A, Sinclair G, Valentine K, et al. Acquired von Willebrand syndrome: von Willebrand factor propeptide to von Willebrand factor antigen ratio predicts remission status. Blood 2014; 124:e1.
82. Leebeek FWG. New Developments in Diagnosis and Management of Acquired Hemophilia and Acquired von Willebrand Syndrome. Hemasphere 2021; 5:e586.
83. Nichols WL, Hultin MB, James AH, et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008; 14:171.
84. Biguzzi E, Siboni SM, Peyvandi F. How I treat gastrointestinal bleeding in congenital and acquired von Willebrand disease. Blood 2020; 136:1125.
85. Frank RD, Kunz D, Wirtz DC. Acquired von Willebrand disease–hemostatic management of major orthopedic surgery with high-dose immunoglobulin, desmopressin, and continuous factor concentrate infusion. Am J Hematol 2002; 70:64.
86. Patel SB, Rodgers GM. Continuous infusion of human plasma-derived von Willebrand factor concentrate as an effective therapy in a patient with acquired von Willebrand disease. Haemophilia 2014; 20:e411.
87. Dane KE, Lindsley JP, Kickler T, et al. Continuous-infusion von Willebrand factor concentrate is effective for the management of acquired von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5:2813.
88. Desprez D, Pierre L, Hittinger X, et al. Efficacy and safety of a recombinant von Willebrand factor treatment in acquired von Willebrand syndrome in case of bleeding and surgical procedures. Haemophilia 2024; 30:1341.
89. Erratum: Gill JC, Castaman G, Windyga J, et al. Hemostatic efficacy, safety, and pharmacokinetics of a recombinant von Willebrand factor in severe von Willebrand disease. Blood. 2015;126(17):2038-2046. Blood 2016; 127:2777.
90. Mazzeffi M, Henderson R, Krause E, et al. In Vitro Comparison of Recombinant and Plasma-Derived von Willebrand Factor Concentrate for Treatment of Acquired von Willebrand Syndrome in Adult Extracorporeal Membrane Oxygenation Patients. Anesth Analg 2022; 134:312.
91. Weyand AC, Jesudas R, Pipe SW. Advantage of recombinant von Willebrand factor for peri-operative management in paediatric acquired von Willebrand syndrome. Haemophilia 2018; 24:e120.
92. Höpting M, Budde U, Tiede A, et al. Distinct Mechanisms of IgM Antibody-Mediated Acquired von Willebrand Syndrome and Successful Treatment with Recombinant von Willebrand Factor in One Patient. Acta Haematol 2022; 145:454.
93. Friederich PW, Wever PC, Briët E, et al. Successful treatment with recombinant factor VIIa of therapy-resistant severe bleeding in a patient with acquired von Willebrand disease. Am J Hematol 2001; 66:292.
94. Smaradottir A, Bona R. A case of acquired von Willebrand syndrome successfully treated with recombinant Factor VIIa during thyroidectomy. Thromb Haemost 2004; 92:666.
95. Franchini M, Veneri D, Lippi G. The use of recombinant activated factor VII in congenital and acquired von Willebrand disease. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17:615.
96. Viallard JF, Pellegrin JL, Vergnes C, et al. Three cases of acquired von Willebrand disease associated with systemic lupus erythematosus. Br J Haematol 1999; 105:532.
97. Sampson B, Anderson DR, Dugal M, et al. Acquired type 2a von Willebrand's disease: response to immunoglobulin infusion. Haemostasis 1997; 27:286.
98. Federici AB, Stabile F, Castaman G, et al. Treatment of acquired von Willebrand syndrome in patients with monoclonal gammopathy of uncertain significance: comparison of three different therapeutic approaches. Blood 1998; 92:2707.
99. Kanakry JA, Gladstone DE. Maintaining hemostasis in acquired von Willebrand syndrome: a review of intravenous immunoglobulin and the importance of rituximab dose scheduling. Transfusion 2013; 53:1730.
100. Khatri NV, Patel B, Kohli DR, et al. Lenalidomide as a novel therapy for gastrointestinal angiodysplasia in von Willebrand disease. Haemophilia 2018; 24:278.
101. Hawken J, Knott A, Alsakkaf W, et al. Rituximab to the rescue: novel therapy for chronic gastrointestinal bleeding due to angiodysplasia and acquired von Willebrand syndrome. Frontline Gastroenterol 2019; 10:434.
102. Nakajima-Doi S, Seguchi O, Shintani Y, et al. Experience of the use of octreotide for refractory gastrointestinal bleeding in a patient with Jarvik2000® left ventricular assist device. J Artif Organs 2019; 22:334.
103. Sieg AC, Moretz JD, Horn E, Jennings DL. Pharmacotherapeutic Management of Gastrointestinal Bleeding in Patients with Continuous-Flow Left Ventricular Assist Devices. Pharmacotherapy 2017; 37:1432.
104. Alikhan R, Keeling D. Von Willebrand disease, angiodysplasia and atorvastatin. Br J Haematol 2010; 149:159.
105. Sohal M, Laffan M. Von Willebrand disease and angiodysplasia responding to atorvastatin. Br J Haematol 2008; 142:308.
106. Chornenki NLJ, Shanjer M, James PD. Vascular abnormalities in patients with von Willebrand disease: A scoping review. J Thromb Haemost 2021; 19:2151.