Warfarin và các thuốc kháng vitamin K khác: Liều dùng và tác dụng bất lợi

Warfarin và các chất đối kháng vitamin K khác (VKA, còn gọi là coumarins; ví dụ: acenocoumarol, phenprocoumon, fluindione) đã có mặt trong nhiều thập kỷ và được sử dụng trong nhiều bối cảnh khác nhau.

Việc sử dụng VKA là một thách thức vì phạm vi điều trị hẹp và liều dùng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố bao gồm biến thể gen, tương tác thuốc và chế độ ăn uống. Nguy cơ chảy máu cao hơn với warfarin so với các thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOACs). Tuy nhiên, hiệu quả của warfarin lớn hơn đối với một số chỉ định nhất định bao gồm van tim nhân tạo và hội chứng kháng phospholipid (APS).

Các nguyên tắc chung đằng sau việc sử dụng lâm sàng VKA, bao gồm các biến chứng của chúng và việc theo dõi phòng thí nghiệm thời gian prothrombin (PT) và tỷ lệ quốc tế chuẩn hóa (INR), được xem xét tại đây.

Xem xét các chủ đề riêng biệt:

Các chỉ định cho VKA được trình bày trong các bài đánh giá chủ đề riêng biệt:

Các chống chỉ định có thể sử dụng thuốc chống đông máu được liệt kê trong bảng (bảng 1); tuy nhiên, danh sách này không nhằm thay thế cho đánh giá của bác sĩ điều trị, người có thể đánh giá rủi ro và lợi ích cho từng bệnh nhân.

VKA có ưu điểm và nhược điểm so với các chất chống đông máu khác, và việc lựa chọn tác nhân phụ thuộc vào bối cảnh lâm sàng và các yếu tố của bệnh nhân. Bảng (bảng 2) tóm tắt các ưu điểm và nhược điểm, bao gồm những điều sau:

Các nguyên tắc sau đây áp dụng cho việc sử dụng warfarin và cũng áp dụng chung cho các loại VKA khác.

Một số bệnh nhân có thể dùng warfarin nếu họ không tiếp cận được DOAC hoặc nếu có những lý do khác để tránh DOAC như lo ngại về việc tuân thủ, hấp thụ, chức năng thận hoặc gan, hoặc tương tác thuốc DOAC.

Chi tiết và các khuyến nghị cụ thể được thảo luận trong các bài đánh giá chủ đề riêng biệt:

Cũng có thể đưa ra quyết định về việc liệu xét nghiệm huyết khối tăng có được chỉ định hay không và thời điểm lý tưởng để thực hiện nó, có tính đến nhu cầu xét nghiệm này và các ảnh hưởng tiềm tàng của huyết khối cấp tính và liệu pháp chống đông máu đối với kết quả (bảng 3). (Xem “Xét nghiệm huyết khối tăng di truyền ở người lớn không có VTE” và “Xét nghiệm huyết khối tăng ở trẻ em và thanh thiếu niên” và ‘Sự can nhiễu đối với xét nghiệm huyết khối tăng’ bên dưới.)

Xét nghiệm đông máu có thể tiết lộ tình trạng tăng đông máu tiềm ẩn như hội chứng kháng phospholipid (APS), điều này có thể làm tăng giả PT và/hoặc aPTT, tùy thuộc vào đặc điểm của xét nghiệm. Việc đánh giá các bất thường tìm thấy khi xét nghiệm cơ bản được trình bày riêng. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm đông máu” và “Cách tiếp cận bệnh nhân có tăng tiểu cầu” và “Cách tiếp cận chẩn đoán thiếu tiểu cầu ở người lớn”.)

Chúng tôi đề nghị không sử dụng xét nghiệm dược di truyền (tức là, kiểu gen hóa cho các đa hình ảnh hưởng đến warfarin hoặc chuyển hóa VKA khác hoặc các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K) để hướng dẫn liều dùng ban đầu của warfarin hoặc các VKA khác. Hai phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên (cả hai đều liên quan đến khoảng 3000 bệnh nhân) cho thấy việc dùng liều kết hợp cytochrome P-450 2C9 gan (CYP2C9) hoặc vitamin K phức hợp epoxide reductase (VKORC1) đã không làm giảm tỷ lệ chảy máu hoặc huyết khối 1,2.

Các hướng dẫn của Trường Cao đẳng Bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ năm 2012 (CHEST, trước đây gọi là ACCP) cũng khuyến cáo không nên sử dụng thường xuyên xét nghiệm kiểu gen để hướng dẫn liều dùng các thuốc VKA, và Trung tâm Dịch vụ Y tế Medicare và Medicaid (CMS) đã công bố quyết định vào năm 2009 từ chối thanh toán cho warfarin xét nghiệm di truyền trừ khi được thực hiện như một phần của thử nghiệm lâm sàng so sánh kết quả ở bệnh nhân đã xét nghiệm và chưa xét nghiệm 3.

Chi tiết về vai trò của các biến thể di truyền trong warfarin chuyển hóa được trình bày riêng. (Xem “Sinh học của warfarin và các chất điều biến kiểm soát INR”, phần ‘Các yếu tố di truyền’.)

Cơ sở lý luận cho việc tránh liều ban đầu cao hơn ở hầu hết bệnh nhân đến từ một số thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ đã so sánh liều ban đầu 5 so với 10 mg warfarin, cho thấy rằng liều cao hơn nhìn chung không dẫn đến chống đông máu điều trị nhanh hơn hoặc kết quả cải thiện, nhưng những liều cao hơn này có nhiều khả năng dẫn đến ΙNR siêu trị liệu, điều này có thể làm tăng nguy cơ chảy máu 4-7. Ngoài ra, có một mối lo ngại lý thuyết rằng liều ban đầu cao hơn có thể gây ra sự giảm đáng kể hơn các yếu tố chống đông máu, protein S và protein C, dẫn đến trạng thái tiền đông máu thoáng qua ngoài ý muốn.

Liều warfarin ban đầu được cá nhân hóa thêm để tính đến các yếu tố có thể dẫn đến chống đông máu quá mức hoặc tăng nguy cơ chảy máu như tuổi cao, sự thay đổi trong quá trình trao đổi chất và tình trạng chế độ ăn vitamin K 8-12:

Theo dõi ΙNR và điều chỉnh liều thích hợp quan trọng hơn số miligram trong liều khởi đầu. Chiến lược liều dùng ban đầu được trình bày ở đây tương tự như của Ủy ban Tiêu chuẩn về Huyết học Anh năm 2011 (BCSH), cho rằng không có bằng chứng nào cho thấy liều ban đầu 10 mg vượt trội hơn liều ban đầu 5 mg, và liều thấp hơn có thể phù hợp ở người lớn tuổi 13. Một đánh giá Cochrane năm 2016 về các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh liều warfarin ban đầu 10 so với 5 mg (494 người tham gia) đã tìm thấy sự không đồng nhất đáng kể và không có lợi ích lớn nào khi bắt đầu bằng 10 so với 5 mg, với các thử nghiệm riêng lẻ đưa ra kết luận khác nhau về liều khởi đầu nào dẫn đến INR điều trị nhanh hơn và không thử nghiệm nào cho thấy sự khác biệt về chảy máu hoặc tái phát huyết khối tĩnh mạch 14. Phương pháp tiếp cận của chúng tôi phù hợp hơn với hướng dẫn của CHEST năm 2008, khuyến nghị liều khởi đầu từ 5 đến 10 mg hàng ngày, hơn là hướng dẫn của CHEST năm 2012, khuyến nghị liều khởi đầu 10 mg hàng ngày 3,15. Các hướng dẫn của BCSH và CHEST được cập nhật thường xuyên (có sẵn tại https://b-s-h.org.uk/guidelines/guidelines/oral-anticoagulation-with-warfarin-4th-edition và http://journal.chestnet.org/guidelines).

Đôi khi người ta sử dụng các tính toán liều dùng kết hợp các biến số lâm sàng bổ sung. Lợi ích của thuật toán liều dùng tự động đã được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên phân bổ 13,052 bệnh nhân từ 32 trung tâm vào một trong hai chương trình liều dùng hỗ trợ bằng máy tính (PARMA 5 hoặc DAWN AC) so với liều dùng do nhân viên y tế xác định 16. Thời gian nằm trong phạm vi INR mục tiêu đã được cải thiện đáng kể bằng sự hỗ trợ của máy tính so với liều dùng của nhân viên y tế, với lợi thế lớn nhất được thấy tại các trung tâm y tế có ít năm kinh nghiệm bệnh nhân hơn. Tuy nhiên, tổng số biến cố lâm sàng bất lợi (ví dụ: chảy máu, huyết khối, tử vong) không giảm đáng kể (5,5 so với 6 sự kiện/100 năm bệnh nhân đối với nhóm liều dùng hỗ trợ bằng máy tính và nhóm nhân viên y tế, tương ứng; tỷ số nguy cơ mắc điều chỉnh 0,90, 95% CI 0,80-1,02).

Một ví dụ về máy tính liều dùng tự động có sẵn tại www.WarfarinDosing.org/Source/Home.aspx 17.

INR có thể tăng trong vòng hai đến ba ngày sau liều warfarin đầu tiên, nhưng quá trình chống đông máu hoàn toàn thường mất nhiều thời gian hơn (trong khoảng năm đến bảy ngày). Trong những ngày đầu tiên điều trị bằng warfarin, sự kéo dài của PT/INR chủ yếu phản ánh sự suy giảm của yếu tố VII, có thời gian bán hủy ngắn nhất (bốn đến sáu giờ) (figure 1); tuy nhiên, các yếu tố phụ thuộc vitamin K khác (ví dụ: yếu tố II [prothrombin], IX và X) có thời gian bán hủy dài hơn và không bị cạn kiệt hoàn toàn trong hai đến ba ngày.

Đối với bệnh nhân có nguy cơ huyết khối rất cao, điều này cung cấp cơ sở lý luận để chồng lấp (“cầu nối”) warfarin với một chất chống đông máu khác như heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp trong quá trình bắt đầu điều trị bằng warfarin. (Xem ‘Transitioning between anticoagulants/bridging’ bên dưới.)

Chưa có phác đồ nào được chấp nhận thống nhất để điều chỉnh liều warfarin, và các phương pháp điều chỉnh liều khác nhau rất nhiều 3,5,7,15,18-22. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng thuật toán cải thiện thời gian trong phạm vi điều trị (TTR), một điểm cuối liên quan đến nguy cơ thấp hơn của các sự kiện huyết khối và chảy máu 23-25. Như mô tả trong hướng dẫn CHEST, hỗ trợ quyết định thông qua các phòng khám chống đông máu và/hoặc hệ thống tính toán warfarin bằng máy tính có thể cải thiện các thực hành kê đơn, đặc biệt đối với các nhà cung cấp dịch vụ thiếu kinh nghiệm 3,15. (Xem ‘Quản lý ngoại trú’ bên dưới.)

Các bác sĩ thường khuyên bệnh nhân uống warfarin vào buổi tối, và điều này có thể hữu ích trong quá trình bắt đầu điều trị để cho phép điều chỉnh liều trong cùng ngày dựa trên kết quả INR. Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên phân bổ 217 cá nhân dùng warfarin ít nhất ba tháng đã phát hiện ra rằng việc chuyển sang dùng liều vào buổi sáng không có tác động có ý nghĩa thống kê đến TTR 26. Bệnh nhân nên dùng liều vào thời điểm nào giúp họ tuân thủ tốt nhất.

Một cách tiếp cận hợp lý để điều chỉnh liều warfarin được phác thảo trong phác đồ dùng warfarin được sử dụng ở bệnh nhân rung nhĩ tham gia thử nghiệm Đánh giá Ngẫu nhiên về Điều trị Chống đông máu Dài hạn (RE-LY) (bảng 5) 23. Các khía cạnh quan trọng của phác đồ này bao gồm:

Một phân tích hậu nghiệm trên 6022 bệnh nhân trong thử nghiệm RE-LY đã đánh giá kết quả theo việc liệu việc điều chỉnh liều warfarin có nhất quán với thuật toán được đề xuất hay không 28. So với bệnh nhân dùng warfarin mà không có liều dùng nhất quán với thuật toán, những bệnh nhân có liều dùng nhất quán với thuật toán đã dành nhiều ngày hơn với PT/INR trong phạm vi điều trị (13 so với 22 phần trăm ngày). Bệnh nhân có liều dùng nhất quán với thuật toán cũng trải qua tỷ lệ đột quỵ, thuyên tắc hoặc chảy máu thấp hơn. Mặc dù việc sử dụng thuật toán có thể khác nhau tùy theo trung tâm, nhưng sự cải thiện về kết quả lâm sàng dường như không phải do sự khác biệt của các trung tâm trong chăm sóc bệnh nhân vì những kết quả này không khác nhau giữa các trung tâm ở bệnh nhân trong thử nghiệm RE-LY ban đầu được chỉ định điều trị bằng dabigatran.

Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến liều duy trì cá nhân bao gồm tình trạng dinh dưỡng; lượng vitamin K nạp vào; chức năng gan, thận và tim; bệnh cấp tính; tuân thủ thuốc, tương tác thuốc-thuốc (bảng 6), và biến thể di truyền 29-32. Các yếu tố này được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Sinh học của warfarin và các chất điều biến kiểm soát INR”.)

Hướng dẫn năm 2018 của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ khuyến nghị bệnh nhân tự theo dõi bằng thiết bị POC và liều lượng tự điều chỉnh hơn các phương pháp tiếp cận khác đối với những cá nhân đã chứng minh năng lực tự kiểm tra và có khả năng chi trả các chi phí liên quan 33. Nói chung, việc quản lý thông qua phòng khám chống đông máu hoặc tự quản lý có liên quan đến kết quả tốt hơn so với việc quản lý của bác sĩ lâm sàng cá nhân trong cộng đồng, như mô tả bên dưới. Việc lựa chọn giữa các phương án này sẽ phụ thuộc vào nguồn lực và sở thích của bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân. (Xem ‘Các phòng khám chống đông máu’ bên dưới và ‘Tự theo dõi và tự quản lý’ bên dưới.)

Bất kể phương pháp quản lý nào, các nghiên cứu đã chứng minh rằng việc giáo dục bệnh nhân và sự sẵn có của bác sĩ lâm sàng để xem xét thay đổi thuốc và trả lời các câu hỏi sẽ dẫn đến ít biến chứng chảy máu hơn, giảm chi phí nhập viện và tăng sự hài lòng của bệnh nhân. Điều này đã được chứng minh trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu liên quan đến 2346 bệnh nhân dùng warfarin và có 126 lần nhập viện do chảy máu liên quan đến warfarin trong giai đoạn theo dõi hai năm 34. So với những người không nhận tài liệu giáo dục, những người được hướng dẫn có tỷ lệ chảy máu giảm (tỷ lệ nguy cơ mắc bệnh [IRR] 0.40, 95% CI 0.24-0.68). Khả năng chảy máu tăng lên ở những người có bốn bác sĩ trở lên kê đơn (IRR 2.4, 95% CI 1.2-4.6).

Nhiều nghiên cứu đã đề cập đến tính hiệu quả về chi phí của các phương pháp quản lý khác nhau 35-42. Nói chung, các chương trình hiệu quả về chi phí nhất là những chương trình giảm số lần đến phòng cấp cứu và/hoặc nhập viện vì xuất huyết hoặc huyết khối.

Các công cụ dựa trên trí tuệ nhân tạo để hướng dẫn thay đổi liều lượng đang được nghiên cứu 43-45. Đây không phải là tiêu chuẩn chăm sóc và không thay thế cho việc quản lý của con người có kinh nghiệm sử dụng phương pháp liều lượng dựa trên bằng chứng.

Các phòng khám này có lợi thế là cung cấp các tương tác nhà cung cấp nhất quán; cơ hội xem xét thuốc men của bệnh nhân, thay đổi chế độ ăn uống và tình trạng lâm sàng; và giáo dục bệnh nhân liên tục 46. Chúng cũng có thể cung cấp các lời nhắc nhở định kỳ cho các cuộc hẹn sắp tới và bị bỏ lỡ, và tài liệu cho các phép đo PT/INR và thay đổi liều lượng 47-49. Thường xuyên, các thuật toán hoặc chương trình tính toán điều chỉnh liều lượng được sử dụng, điều này loại bỏ sự biến đổi trong thay đổi liều lượng. Các thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh rằng việc quản lý chống đông máu bởi các phòng khám chống đông máu tại bệnh viện ít nhất cũng tốt như việc theo dõi bệnh viện thông thường và tốt hơn một chút so với việc quản lý do bác sĩ gia đình chỉ định 36,50-54.

Các giá trị PT/INR thu được bằng các thiết bị này thường tương quan tốt với các phép đo trong phòng thí nghiệm, với điều kiện là phép đo INR không cao hơn đáng kể so với phạm vi mục tiêu (hình 2).

Hướng dẫn từ BCSH cho rằng những người sử dụng các thiết bị này nên 42:

Nhiều đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên đã kết luận rằng những bệnh nhân được đào tạo phù hợp sử dụng tự theo dõi và/hoặc tự điều chỉnh liệu pháp VKA có kết quả tốt bằng hoặc tốt hơn những người sử dụng các phòng khám chống đông máu hoặc quản lý dựa vào cộng đồng 40,63-66. Ví dụ, một phân tích tổng hợp năm 2016 về các thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh tự theo dõi và/hoặc tự điều chỉnh ở 8950 cá nhân 66. So với nhóm đối chứng, những cá nhân sử dụng tự theo dõi và/hoặc tự điều chỉnh liều lượng có các kết quả sau trong khoảng thời gian theo dõi từ 3 đến 57 tháng.

Thử nghiệm lớn nhất được đưa vào phân tích tổng hợp này, The Home INR Study (THINRS), đã phân ngẫu nhiên 2922 bệnh nhân sử dụng warfarin cho chỉ định tim mạch (rung nhĩ, van cơ học) để tự theo dõi đơn thuần (không tự quản lý) so với quản lý tại phòng khám chống đông máu 67. Trong thử nghiệm này, các kết quả lâm sàng là tương tự, và thời gian đến sự kiện nguyên phát đầu tiên (đột quỵ, đợt chảy máu lớn, hoặc tử vong) không dài hơn đáng kể ở nhóm tự kiểm tra so với nhóm kiểm tra tại phòng khám chống đông máu (tỷ số nguy cơ [HR] 0.88, 95% CI 0.75-1.04). Nhóm tự kiểm tra có sự cải thiện nhỏ nhưng đáng kể về tỷ lệ thời gian trong phạm vi điều trị (TTR) đối với PT/INR (chênh lệch tuyệt đối 3.8 điểm phần trăm) cũng như những cải thiện nhỏ nhưng đáng kể về sự hài lòng của bệnh nhân và chất lượng cuộc sống.

Tự theo dõi không khả thi đối với tất cả bệnh nhân và đòi hỏi bệnh nhân phải được giáo dục và có khả năng sử dụng thiết bị cũng như một chính sách thể chế cơ bản cho các nhà cung cấp dịch vụ này 40,64,68. Khoảng 80 phần trăm bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm THINRS (2931 trên 3643) đã thể hiện năng lực sử dụng thiết bị theo dõi tại nhà 69. Các yếu tố liên quan đến việc không thể sử dụng thiết bị bao gồm tuổi cao, tiền sử đột quỵ, suy giảm nhận thức và giảm khéo léo bằng tay.

Một số thiết bị tự theo dõi có thể cho kết quả sai ở bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid, cũng như một số xét nghiệm dựa trên phòng thí nghiệm 70. Trong trường hợp này, các chỉ số từ thiết bị tự theo dõi nên được so sánh với kết quả xét nghiệm sắc ký của hoạt tính yếu tố Xa. (Xem bên dưới ‘Nhiễu với xét nghiệm huyết khối’.)

Một vấn đề riêng biệt là bệnh nhân bị biến cố huyết khối tắc mạch trong khi đang dùng warfarin mặc dù đã đạt PT/ΙNR điều trị. Việc quản lý những bệnh nhân này được thảo luận riêng:

Không có bằng chứng nào cho thấy liều warfarin hàng ngày rất lớn gây độc tính bổ sung hoặc tác dụng phụ không lường trước ngoài những thứ được liệt kê dưới đây (xem ‘Biến chứng’ bên dưới), miễn là chỉ số ΙNR nằm trong phạm vi điều trị.

Chống đông máu bằng Warfarin yêu cầu theo dõi để xác định mức độ chống đông máu và hướng dẫn điều chỉnh liều nhằm tối ưu hóa thời gian trong phạm vi điều trị, vốn là chỉ số thay thế cho kết quả lâm sàng.

Đối với phần lớn bệnh nhân, việc theo dõi được thực hiện bằng thời gian prothrombin với tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (PT/INR), phản ánh mức độ chống đông máu do suy giảm quá trình đông máu phụ thuộc vitamin K.

Cơ chế mà warfarin kéo dài PT/INR được thảo luận riêng. (Xem “Sinh học của warfarin và các chất điều biến kiểm soát INR”, phần ‘Cơ chế tác dụng’.)

Cần lưu ý rằng PT/INR ở bệnh nhân dùng warfarin có thể không phản ánh tình trạng chống đông máu tổng thể của bệnh nhân trong một số trường hợp:

Việc thay đổi liều bổ sung thường không được thực hiện cho đến khi bệnh nhân có kết quả xác định PT/INR lặp lại sau hai ngày trở lên với liều mới vì những thay đổi về liều thường không được phản ánh ngay lập tức. (Xem ‘Thiết lập liều duy trì’ ở trên.)

Theo dõi INR liên tục sẽ phát hiện nhiều bệnh nhân bị chống đông máu quá mức trước khi họ bị đợt chảy máu. Tuy nhiên, việc theo dõi không hoàn toàn bảo vệ vì có thể chỉ có một giai đoạn cảnh báo ngắn ngủi mà tại đó chỉ số INR hơi tăng cao dự đoán một sự kiện chảy máu sắp xảy ra. Điều này đã được minh họa trong một bài đánh giá 32 bệnh nhân bị xuất huyết liên quan đến warfarin, trong đó giá trị INR trung bình tại thời điểm chảy máu là 5,9, nhưng giá trị INR trung bình tại lần đo định kỳ gần nhất, thu được trung bình 12 ngày trước sự kiện chảy máu, là 3,0 75. Ngoài ra, nhiều trường hợp chảy máu liên quan đến warfarin xảy ra trong bối cảnh INR điều trị. (Xem “Quản lý chảy máu liên quan đến warfarin hoặc INR siêu điều trị”, phần ‘Giảm thiểu nguy cơ chảy máu’.)

Chất lượng kiểm soát INR thường được đánh giá bằng cách xác định tỷ lệ phần trăm thời gian nằm trong phạm vi điều trị (TTR), một chỉ số có thể ước tính từ một khoảng thời gian đọc INR hoặc tính bằng phương pháp nội suy. Nói chung, TTR từ 65 đến 70 phần trăm được coi là kiểm soát chất lượng tốt 81,82. (Xem “Sinh học của warfarin và các chất điều biến kiểm soát INR”, phần ‘Tổng quan về kiểm soát INR’.)

Hiệu quả tương đối của các phương pháp tiếp cận khác nhau để tối đa hóa TTR đã được đề cập trong một đánh giá hệ thống và hồi quy tổng hợp của 67 nghiên cứu liên quan đến 50.208 bệnh nhân được theo dõi trong tổng cộng 57.155 năm bệnh nhân 83. Tỷ lệ PT/INR nằm trong phạm vi điều trị trung bình là 64 phần trăm thời gian, và tỷ lệ này thay đổi tùy theo bối cảnh nghiên cứu:

Tự quản lý, phương pháp mang lại tỷ lệ phần trăm thời gian nằm trong phạm vi INR điều trị cao nhất, không khả thi trong mọi tình huống nhưng thường liên quan đến TTR cao. Phương pháp này có thể được ưu tiên cho những bệnh nhân coi trọng việc tự kiểm soát xét nghiệm và liều dùng. Tuy nhiên, phương pháp này không khả thi cho tất cả bệnh nhân; nó đòi hỏi khả năng tự theo dõi và điều chỉnh liều lượng, cùng với chính sách của cơ sở, các nhà cung cấp dịch vụ được đào tạo phù hợp và các nguồn tài liệu giáo dục. (Xem ‘Tự theo dõi và tự quản lý’ ở trên.)

Như đã lưu ý ở trên, thời điểm dùng warfarin không ảnh hưởng đáng kể đến TTR sau khi liều lượng cá nhân đã được thiết lập. Nên sử dụng thời điểm trong ngày mang lại sự tuân thủ tốt nhất. (Xem ‘Thiết lập liều duy trì’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân có TTR dưới mức tối ưu, điều quan trọng là phải xác định xem sự biến thiên trong các phép đo PT/INR là do các yếu tố như chế độ ăn uống hoặc tương tác thuốc, có thể được cải thiện bằng cách bổ sung vitamin K liều thấp (xem ‘Kiểm soát INR kém/bổ sung vitamin K’ bên dưới) hoặc bằng cách sử dụng một loại thuốc chống đông máu đường uống khác; hay là do bệnh nhân không tuân thủ, điều này có thể chống lại việc sử dụng một trong các thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp vì thời gian bán hủy ngắn hơn và thiếu theo dõi đã được xác nhận. (Xem ‘Ưu điểm và nhược điểm’ ở trên.)

Một nguyên nhân phổ biến khác gây ra chỉ số INR tăng giả là việc đổ đầy không đủ các ống thu mẫu nhi khoa, dẫn đến tỷ lệ chất chống đông citrate so với huyết tương bệnh nhân cao hơn bình thường. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘Thu thập và xử lý mẫu’.)

Sự hiện diện của kháng đông lupus cũng có thể kéo dài nhân tạo giá trị PT/INR. Các phương pháp theo dõi warfarin trong trường hợp này được trình bày riêng. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Quản lý”, phần ‘Theo dõi thuốc chống đông’.)

Một chiến lược mới để theo dõi warfarin đã được đề xuất, dựa trên mức độ của yếu tố II và yếu tố X thay vì yếu tố VII, được gọi là thời gian prothrombin yếu tố II và X (Fiix-PT; phát âm là “fix-PT”); một tỷ lệ chuẩn hóa Fiix tương ứng (Fiix-NR) cũng có thể được tính toán 89. Trong một nghiên cứu so sánh tỷ lệ huyết khối và chảy máu ở 2667 cá nhân được chống đông ổn định bằng warfarin và được quản lý dựa trên PT và INR, việc thay thế xét nghiệm Fiix-PT và điều chỉnh liều dựa trên Fiix-NR đã dẫn đến tỷ lệ huyết khối thấp hơn và giảm số lượng xét nghiệm phòng thí nghiệm cũng như điều chỉnh liều:

Xét nghiệm này sử dụng huyết tương thử nghiệm thiếu yếu tố II và X và có thể được tự động hóa bằng cách sử dụng mẫu huyết tương bệnh nhân pha loãng. Một biên tập viên lưu ý rằng những kết quả thực tế này xác nhận các phát hiện từ một thử nghiệm nhỏ trước đó và đề xuất rằng việc triển khai Fiix-PT và Fiix-NR nên trở thành ưu tiên cao 90.

Mục tiêu khi chuyển đổi giữa các thuốc chống đông máu là duy trì tình trạng chống đông máu ổn định. Do đó, khi chuyển đổi từ một loại thuốc chống đông máu khác sang VKA, điều quan trọng cần lưu ý là tác dụng đầy đủ của VKA không xảy ra trong vài ngày đầu, mặc dù thời gian prothrombin/tỷ lệ quốc tế chuẩn hóa (PT/INR) kéo dài 91,92. (Xem ‘Liều dùng ban đầu’ ở trên.)

Tương tự, khi chuyển từ warfarin sang chất chống đông máu khác, sự hết tác dụng của warfarin có thể mất vài ngày.

Các phương pháp tiếp cận sau đây là hợp lý khi chuyển từ một chất chống đông máu khác sang warfarin hoặc một VKA khác nhưng không thay thế cho đánh giá lâm sàng liên quan đến các yếu tố cá nhân của bệnh nhân.

Các khía cạnh về việc ngưng và bắt đầu thuốc chống đông máu, cụ thể theo từng môi trường lâm sàng riêng lẻ, được thảo luận chi tiết riêng:

Điều này không có nghĩa là bệnh nhân nên loại bỏ vitamin K khỏi chế độ ăn uống. Thay vào đó, bệnh nhân phải chú ý đến lượng vitamin K trong chế độ ăn uống và cố gắng duy trì mức hấp thụ tương đối ổn định theo thời gian. (Xem “Sinh học của warfarin và các chất điều biến kiểm soát INR”.)

Bệnh nhân nên được cung cấp thông tin về hàm lượng vitamin K trong thực phẩm và các nguồn khác (ví dụ: vitamin) (bảng 7 và bảng 8) và được khuyên nên duy trì mức hấp thụ tương đối nhất quán thay vì được yêu cầu tránh các loại thực phẩm chứa vitamin K. (Xem “Sinh học của warfarin và các chất điều biến kiểm soát INR”, phần ‘Hấp thụ vitamin K’.)

Việc sử dụng bổ sung vitamin K liều thấp ở bệnh nhân có chỉ số tỷ lệ quốc tế chuẩn hóa (ІNR) kém đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Kiểm soát INR kém/bổ sung vitamin K’ ở trên.)

Thuốc lá có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của warfarin, đặc biệt là thuốc lá không khói, loại này có hàm lượng vitamin K cao. Giáo dục bệnh nhân về việc cai thuốc lá là một phần của chăm sóc y tế thường quy; nhà cung cấp thuốc chống đông máu nên được thông báo về những thay đổi trong việc sử dụng thuốc lá vì điều này có thể ảnh hưởng đến INR. (Xem “Tổng quan về quản lý cai thuốc lá ở người lớn”.)

Lợi ích an toàn của thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) so với warfarin có thể lớn nhất đối với người lớn tuổi, đặc biệt là những người có các yếu tố nguy cơ chảy máu khác. (Xem ‘Người lớn tuổi’ bên dưới và “Thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) và thuốc chống đông tác dụng trực tiếp tiêm: Liều dùng và tác dụng phụ”.)

Hoại tử da dường như được trung gian bởi sự giảm nhanh mức protein C vào ngày đầu tiên điều trị, gây ra tình trạng tăng đông máu thoáng qua. Khoảng một phần ba bệnh nhân bị các tổn thương này có tình trạng thiếu hụt protein C di truyền tiềm ẩn; tuy nhiên, trong số bệnh nhân bị thiếu protein C, hoại tử da là một biến chứng không thường gặp của liệu pháp warfarin 100.

Ở cá nhân bị thiếu protein C đã biết, các phương pháp chống đông bao gồm sử dụng thuốc chống đông không phải warfarin hoặc cung cấp tác nhân tiêm tĩnh mạch trong vài ngày đầu điều trị warfarin cho đến khi đạt được PT/ІNR ổn định. Những người không được chẩn đoán thiếu protein C và được điều trị bằng warfarin cho huyết khối tĩnh mạch sẽ ban đầu nhận thêm thuốc chống đông để đạt được chống đông máu nhanh chóng cho sự kiện cấp tính, trong khi những người bị rung nhĩ được điều trị bằng warfarin phòng ngừa đột quỵ thường được điều trị ngoại trú và không nhận thêm thuốc chống đông trong vài ngày đầu dùng warfarin.

Các báo cáo ca bệnh cũng mô tả hoại tử da hoặc huyết khối ở các vị trí khác liên quan đến tình trạng thiếu chức năng protein C hoặc protein S mắc phải, thiếu protein S dị hợp tử, hoặc đột biến factor V Leiden 101. (Xem “Thiếu protein C”, phần ‘Hoại tử da do Warfarin’.)

Bất chấp những quan sát này, không có bằng chứng nào cho thấy warfarin làm tăng nguy cơ các biến cố lâm sàng được mong đợi ở bệnh nhân bị vôi hóa thành mạch máu tăng cao như đột quỵ, nhồi máu cơ tim, hoặc bệnh mạch máu ngoại biên. (Xem “Chấm điểm canxi động mạch vành (CAC): Tổng quan và ứng dụng lâm sàng”.)

Sự thiếu thông tin về tính an toàn khi chuyển từ dẫn xuất coumarin này sang dẫn xuất khác do phản ứng dị ứng là do bác sĩ lâm sàng cần đưa ra các quyết định lâm sàng trên cơ sở từng trường hợp. Khả năng bệnh nhân phản ứng với thuốc nhuộm trong viên nén (thay vì bản thân nhóm coumarol) luôn cần được xem xét. Trong trường hợp nghi ngờ dị ứng thuốc nhuộm, có thể thận trọng sử dụng viên nén không chứa thuốc nhuộm (như viên nén warfarin không thuốc nhuộm 10 mg).

Những lưu ý này về xét nghiệm huyết khối máu không nên được hiểu là việc xét nghiệm này được thực hiện thường quy trước khi warfarin bắt đầu. Các chỉ định cho xét nghiệm huyết khối máu được thảo luận riêng. (Xem “Đánh giá bệnh nhân người lớn bị huyết khối tĩnh mạch đã xác định do các yếu tố nguy cơ mắc phải và di truyền” và “Tổng quan về đánh giá đột quỵ”, mục ‘Xét nghiệm máu’.)

Các chiến lược chống đông máu cho phụ nữ dùng warfarin xung quanh thời điểm thụ thai và trong trường hợp van tim giả được trình bày riêng. (Xem “Chống đông máu trong thai kỳ và sau sinh: Lựa chọn tác nhân và liều lượng”, phần ‘Xuất huyết liên quan đến Warfarin’ và “Quản lý liệu pháp chống huyết khối cho van tim giả trong thai kỳ”.)

Việc đảo ngược warfarin nhanh chóng ở bệnh nhân cần phẫu thuật khẩn cấp/cấp tính cũng được thảo luận riêng. (Xem “Quản lý tiền phẫu của bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu”, phần ‘Thủ thuật xâm lấn khẩn cấp/cấp tính’.)

Tuy nhiên, vì nguy cơ chảy máu tăng theo tuổi, đặc biệt là với warfarin, các chuyên gia khuyến nghị rằng người lớn tuổi nên sử dụng thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) cho hầu hết các chỉ định, bao gồm huyết khối tĩnh mạch và rung nhĩ. Lợi ích an toàn của DOAC so với warfarin có thể đặc biệt liên quan đối với người lớn tuổi có các yếu tố nguy cơ chảy máu khác. (Xem “Nguy cơ và phòng ngừa chảy máu với thuốc chống đông đường uống”, phần ‘Yếu tố nguy cơ chảy máu’.)

Tiêu chí Beers cập nhật năm 2023 từ Hiệp hội Lão khoa Hoa Kỳ (AGS) khuyến nghị rằng bệnh nhân ≥65 tuổi không nên bắt đầu warfarin để điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE) hoặc rung nhĩ không van trừ khi có chống chỉ định sử dụng DOAC hoặc rào cản đáng kể đối với việc sử dụng DOAC 116. Theo các tiêu chí này, các cá nhân ≥65 tuổi đã sử dụng warfarin lâu dài với chỉ số INR được kiểm soát tốt (ở khoảng điều trị >70% thời gian) mà không có tác dụng phụ có thể tiếp tục sử dụng warfarin một cách hợp lý.

Những điều sau đây có thể hữu ích khi kê đơn warfarin cho người lớn tuổi:

1. Stergiopoulos K, Brown DL. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern Med 2014; 174:1330.
2. Belley-Cote EP, Hanif H, D'Aragon F, et al. Genotype-guided versus standard vitamin K antagonist dosing algorithms in patients initiating anticoagulation. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2015; 114:768.
3. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e152S.
4. Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997; 126:133.
5. Crowther MA, Ginsberg JB, Kearon C, et al. A randomized trial comparing 5-mg and 10-mg warfarin loading doses. Arch Intern Med 1999; 159:46.
6. Farahmand S, Saeedi M, Seyed Javadi HH, Khashayar P. High doses of warfarin are more beneficial than its low doses in patients with deep vein thrombosis. Am J Emerg Med 2011; 29:1222.
7. Kovacs MJ, Rodger M, Anderson DR, et al. Comparison of 10-mg and 5-mg warfarin initiation nomograms together with low-molecular-weight heparin for outpatient treatment of acute venous thromboembolism. A randomized, double-blind, controlled trial. Ann Intern Med 2003; 138:714.
8. Cushman M, Booth SL, Possidente CJ, et al. The association of vitamin K status with warfarin sensitivity at the onset of treatment. Br J Haematol 2001; 112:572.
9. Lubetsky A, Dekel-Stern E, Chetrit A, et al. Vitamin K intake and sensitivity to warfarin in patients consuming regular diets. Thromb Haemost 1999; 81:396.
10. Khan T, Wynne H, Wood P, et al. Dietary vitamin K influences intra-individual variability in anticoagulant response to warfarin. Br J Haematol 2004; 124:348.
11. Franco V, Polanczyk CA, Clausell N, Rohde LE. Role of dietary vitamin K intake in chronic oral anticoagulation: prospective evidence from observational and randomized protocols. Am J Med 2004; 116:651.
12. Limdi NA, Beasley TM, Baird MF, et al. Kidney function influences warfarin responsiveness and hemorrhagic complications. J Am Soc Nephrol 2009; 20:912.
13. Keeling D, Baglin T, Tait C, et al. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – fourth edition. Br J Haematol 2011; 154:311.
14. Garcia P, Ruiz W, Loza Munárriz C. Warfarin initiation nomograms for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2016:CD007699.
15. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:160S.
16. Poller L, Keown M, Ibrahim S, et al. An international multicenter randomized study of computer-assisted oral anticoagulant dosage vs. medical staff dosage. J Thromb Haemost 2008; 6:935.
17. Gage BF, Eby C, Johnson JA, et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84:326.
18. Gage BF, Fihn SD, White RH. Management and dosing of warfarin therapy. Am J Med 2000; 109:481.
19. Barnes GD, Froehlich JB. Anticoagulation: a pathway to clinical effectiveness. Am J Med 2009; 122:126.
20. Kim YK, Nieuwlaat R, Connolly SJ, et al. Effect of a simple two-step warfarin dosing algorithm on anticoagulant control as measured by time in therapeutic range: a pilot study. J Thromb Haemost 2010; 8:101.
21. Le Gal G, Carrier M, Tierney S, et al. Prediction of the warfarin maintenance dose after completion of the 10 mg initiation nomogram: do we really need genotyping? J Thromb Haemost 2010; 8:90.
22. Borgman MP, Pendleton RC, McMillin GA, et al. Prospective pilot trial of PerMIT versus standard anticoagulation service management of patients initiating oral anticoagulation. Thromb Haemost 2012; 108:561.
23. Van Spall HG, Wallentin L, Yusuf S, et al. Variation in warfarin dose adjustment practice is responsible for differences in the quality of anticoagulation control between centers and countries: an analysis of patients receiving warfarin in the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial. Circulation 2012; 126:2309.
24. Jones M, McEwan P, Morgan CL, et al. Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in patients with non-valvar atrial fibrillation: a record linkage study in a large British population. Heart 2005; 91:472.
25. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376:975.
26. Garrison SR, Green L, Kolber MR, et al. The Effect of Warfarin Administration Time on Anticoagulation Stability (INRange): A Pragmatic Randomized Controlled Trial. Ann Fam Med 2020; 18:42.
27. Rose AJ, Ozonoff A, Berlowitz DR, et al. Warfarin dose management affects INR control. J Thromb Haemost 2009; 7:94.
28. Rose AJ. Improving the management of warfarin may be easier than we think. Circulation 2012; 126:2277.
29. Lefrère JJ, Guyon F, Horellou MH, et al. [Resistance to vitamin K antagonists. 6 cases]. Ann Med Interne (Paris) 1986; 137:384.
30. Hallak HO, Wedlund PJ, Modi MW, et al. High clearance of (S)-warfarin in a warfarin-resistant subject. Br J Clin Pharmacol 1993; 35:327.
31. Hulse ML. Warfarin resistance: diagnosis and therapeutic alternatives. Pharmacotherapy 1996; 16:1009.
32. Limdi NA, Limdi MA, Cavallari L, et al. Warfarin dosing in patients with impaired kidney function. Am J Kidney Dis 2010; 56:823.
33. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Blood Adv 2018; 2:3257.
34. Metlay JP, Hennessy S, Localio AR, et al. Patient reported receipt of medication instructions for warfarin is associated with reduced risk of serious bleeding events. J Gen Intern Med 2008; 23:1589.
35. Anderson RJ. Cost analysis of a managed care decentralized outpatient pharmacy anticoagulation service. J Manag Care Pharm 2004; 10:159.
36. Saokaew S, Permsuwan U, Chaiyakunapruk N, et al. Effectiveness of pharmacist-participated warfarin therapy management: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8:2418.
37. Chiquette E, Amato MG, Bussey HI. Comparison of an anticoagulation clinic with usual medical care: anticoagulation control, patient outcomes, and health care costs. Arch Intern Med 1998; 158:1641.
38. Gray DR, Garabedian-Ruffalo SM, Chretien SD. Cost-justification of a clinical pharmacist-managed anticoagulation clinic. Ann Pharmacother 2007; 41:496.
39. Aziz F, Corder M, Wolffe J, Comerota AJ. Anticoagulation monitoring by an anticoagulation service is more cost-effective than routine physician care. J Vasc Surg 2011; 54:1404.
40. Connock M, Stevens C, Fry-Smith A, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of different models of managing long-term oral anticoagulation therapy: a systematic review and economic modelling. Health Technol Assess 2007; 11:iii.
41. Jowett S, Bryan S, Murray E, et al. Patient self-management of anticoagulation therapy: a trial-based cost-effectiveness analysis. Br J Haematol 2006; 134:632.
42. Jennings I, Kitchen D, Keeling D, et al. Patient self-testing and self-management of oral anticoagulation with vitamin K antagonists: guidance from the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2014; 167:600.
43. Lee H, Kim HJ, Chang HW, et al. Development of a system to support warfarin dose decisions using deep neural networks. Sci Rep 2021; 11:14745.
44. Zhang F, Liu Y, Ma W, et al. Nonlinear Machine Learning in Warfarin Dose Prediction: Insights from Contemporary Modelling Studies. J Pers Med 2022; 12.
45. Jahmunah V, Chen S, Oh SL, et al. Automated warfarin dose prediction for Asian, American, and Caucasian populations using a deep neural network. Comput Biol Med 2023; 153:106548.
46. McGuinn TL, Scherr S. Anticoagulation clinic versus a traditional warfarin management model. Nurse Pract 2014; 39:40.
47. Manotti C, Moia M, Palareti G, et al. Effect of computer-aided management on the quality of treatment in anticoagulated patients: a prospective, randomized, multicenter trial of APROAT (Automated PRogram for Oral Anticoagulant Treatment). Haematologica 2001; 86:1060.
48. Oake N, van Walraven C, Rodger MA, Forster AJ. Effect of an interactive voice response system on oral anticoagulant management. CMAJ 2009; 180:927.
49. Louis KM, Martineau J, Rodrigues I, et al. Primary care practices and determinants of optimal anticoagulation management in a collaborative care model. Am Heart J 2010; 159:183.
50. Fitzmaurice DA, Hobbs FD, Murray ET, et al. Oral anticoagulation management in primary care with the use of computerized decision support and near-patient testing: a randomized, controlled trial. Arch Intern Med 2000; 160:2343.
51. Wilson SJ, Wells PS, Kovacs MJ, et al. Comparing the quality of oral anticoagulant management by anticoagulation clinics and by family physicians: a randomized controlled trial. CMAJ 2003; 169:293.
52. Poller L, Keown M, Ibrahim S, et al. A multicentre randomised clinical endpoint study of PARMA 5 computer-assisted oral anticoagulant dosage. Br J Haematol 2008; 143:274.
53. Wittkowsky AK, Nutescu EA, Blackburn J, et al. Outcomes of oral anticoagulant therapy managed by telephone vs in-office visits in an anticoagulation clinic setting. Chest 2006; 130:1385.
54. Tran RJC, Yamzon J, Stewart TL, et al. Effectiveness of Telepharmacy Versus Face-to-Face Anticoagulation Services in the Ambulatory Care Setting: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Pharmacother 2021; 55:1084.
55. Siebenhofer A, Berghold A, Sawicki PT. Systematic review of studies of self-management of oral anticoagulation. Thromb Haemost 2004; 91:225.
56. Gardiner C, Williams K, Mackie IJ, et al. Patient self-testing is a reliable and acceptable alternative to laboratory INR monitoring. Br J Haematol 2005; 128:242.
57. Fitzmaurice DA, Murray ET, McCahon D, et al. Self management of oral anticoagulation: randomised trial. BMJ 2005; 331:1057.
58. Siebenhofer A, Rakovac I, Kleespies C, et al. Self-management of oral anticoagulation reduces major outcomes in the elderly. A randomized controlled trial. Thromb Haemost 2008; 100:1089.
59. Ryan F, Byrne S, O'Shea S. Randomized controlled trial of supervised patient self-testing of warfarin therapy using an internet-based expert system. J Thromb Haemost 2009; 7:1284.
60. Verret L, Couturier J, Rozon A, et al. Impact of a pharmacist-led warfarin self-management program on quality of life and anticoagulation control: a randomized trial. Pharmacotherapy 2012; 32:871.
61. Nagler M, Raddatz-Müller P, Schmid P, et al. Accuracy of the point-of-care coagulometer CoaguChek XS in the hands of patients. J Thromb Haemost 2013; 11:197.
62. Ward A, Tompson A, Fitzmaurice D, et al. Cohort study of Anticoagulation Self-Monitoring (CASM): a prospective study of its effectiveness in the community. Br J Gen Pract 2015; 65:e428.
63. Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2006; 367:404.
64. Garcia-Alamino JM, Ward AM, Alonso-Coello P, et al. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD003839.
65. Bloomfield HE, Krause A, Greer N, et al. Meta-analysis: effect of patient self-testing and self-management of long-term anticoagulation on major clinical outcomes. Ann Intern Med 2011; 154:472.
66. Heneghan CJ, Garcia-Alamino JM, Spencer EA, et al. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2016; 7:CD003839.
67. Matchar DB, Jacobson A, Dolor R, et al. Effect of home testing of international normalized ratio on clinical events. N Engl J Med 2010; 363:1608.
68. Ansell J, Jacobson A, Levy J, et al. Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation. Int J Cardiol 2005; 99:37.
69. Dolor RJ, Ruybalid RL, Uyeda L, et al. An evaluation of patient self-testing competency of prothrombin time for managing anticoagulation: pre-randomization results of VA Cooperative Study #481–The Home INR Study (THINRS). J Thromb Thrombolysis 2010; 30:263.
70. Moll S, Ortel TL. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann Intern Med 1997; 127:177.
71. Rose AJ, Ozonoff A, Berlowitz DR, et al. Reexamining the recommended follow-up interval after obtaining an in-range international normalized ratio value: results from the Veterans Affairs study to improve anticoagulation. Chest 2011; 140:359.
72. Schulman S, Parpia S, Stewart C, et al. Warfarin dose assessment every 4 weeks versus every 12 weeks in patients with stable international normalized ratios: a randomized trial. Ann Intern Med 2011; 155:653.
73. Fihn SD, McDonell MB, Vermes D, et al. A computerized intervention to improve timing of outpatient follow-up: a multicenter randomized trial in patients treated with warfarin. National Consortium of Anticoagulation Clinics. J Gen Intern Med 1994; 9:131.
74. Pengo V, Barbero F, Biasiolo A, et al. A comparison between six- and four-week intervals in surveillance of oral anticoagulant treatment. Am J Clin Pathol 2003; 120:944.
75. Kucher N, Connolly S, Beckman JA, et al. International normalized ratio increase before warfarin-associated hemorrhage: brief and subtle. Arch Intern Med 2004; 164:2176.
76. European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med 1995; 333:5.
77. White HD, Gruber M, Feyzi J, et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med 2007; 167:239.
78. Oake N, Jennings A, Forster AJ, et al. Anticoagulation intensity and outcomes among patients prescribed oral anticoagulant therapy: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2008; 179:235.
79. Lane DA, Lip GY. Maintaining therapeutic anticoagulation: the importance of keeping "within range". Chest 2007; 131:1277.
80. Oake N, Fergusson DA, Forster AJ, van Walraven C. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis. CMAJ 2007; 176:1589.
81. Kaatz S. Determinants and measures of quality in oral anticoagulation therapy. J Thromb Thrombolysis 2008; 25:61.
82. Phillips KW, Ansell J. Outpatient management of oral vitamin K antagonist therapy: defining and measuring high-quality management. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6:57.
83. van Walraven C, Jennings A, Oake N, et al. Effect of study setting on anticoagulation control: a systematic review and metaregression. Chest 2006; 129:1155.
84. Mahtani KR, Heneghan CJ, Nunan D, Roberts NW. Vitamin K for improved anticoagulation control in patients receiving warfarin. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD009917.
85. Dentali F, Crowther M, Galli M, et al. Effect of Vitamin K Intake on the Stability of Treatment with Vitamin K Antagonists: A Systematic Review of the Literature. Semin Thromb Hemost 2016; 42:671.
86. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin. Blood 2007; 109:2419.
87. Reese AM, Farnett LE, Lyons RM, et al. Low-dose vitamin K to augment anticoagulation control. Pharmacotherapy 2005; 25:1746.
88. http://www.gnc.com/product/index.jsp?productId=2133377 (Accessed on May 24, 2010).
89. Oskarsdottir AR, Gudmundsdottir BR, Jensdottir HM, et al. Ignoring instead of chasing after coagulation factor VII during warfarin management: an interrupted time series study. Blood 2021; 137:2745.
90. Witt DM. A better way to monitor warfarin therapy? Blood 2021; 137:2713.
91. Cairns JA, Weitz JI. Transition from apixaban to warfarin–addressing excess stroke, systemic embolism, and major bleeding. Am Heart J 2015; 169:1.
92. Granger CB, Lopes RD, Hanna M, et al. Clinical events after transitioning from apixaban versus warfarin to warfarin at the end of the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. Am Heart J 2015; 169:25.
93. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e44S.
94. Halkin H, Shapiro J, Kurnik D, et al. Increased warfarin doses and decreased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clin Pharmacol Ther 2003; 74:215.
95. Milligan PE, Banet GA, Waterman AD, et al. Substitution of generic warfarin for Coumadin in an HMO setting. Ann Pharmacother 2002; 36:764.
96. Witt DM, Tillman DJ, Evans CM, et al. Evaluation of the clinical and economic impact of a brand name-to-generic warfarin sodium conversion program. Pharmacotherapy 2003; 23:360.
97. Meyering C, Howard T. Hypercoagulability in athletes. Curr Sports Med Rep 2004; 3:77.
98. Mellwig KP, van Buuren F, Gohlke-Baerwolf C, Bjørnstad HH. Recommendations for the management of individuals with acquired valvular heart diseases who are involved in leisure-time physical activities or competitive sports. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2008; 15:95.
99. Bauer KA. Coumarin-induced skin necrosis. Arch Dermatol 1993; 129:766.
100. Teepe RG, Broekmans AW, Vermeer BJ, et al. Recurrent coumarin-induced skin necrosis in a patient with an acquired functional protein C deficiency. Arch Dermatol 1986; 122:1408.
101. Haran MZ, Lichman I, Berebbi A, et al. Unbalanced protein S deficiency due to warfarin treatment as a possible cause for thrombosis. Br J Haematol 2007; 139:310.
102. Bols A, Nevelsteen A, Verhaeghe R. Atheromatous embolization precipitated by oral anticoagulants. Int Angiol 1994; 13:271.
103. Rauh G, Spengel FA. Blue toe syndrome after initiation of low-dose oral anticoagulation. Eur J Med Res 1998; 3:278.
104. Hyman BT, Landas SK, Ashman RF, et al. Warfarin-related purple toes syndrome and cholesterol microembolization. Am J Med 1987; 82:1233.
105. Koos R, Mahnken AH, Mühlenbruch G, et al. Relation of oral anticoagulation to cardiac valvular and coronary calcium assessed by multislice spiral computed tomography. Am J Cardiol 2005; 96:747.
106. Koos R, Krueger T, Westenfeld R, et al. Relation of circulating Matrix Gla-Protein and anticoagulation status in patients with aortic valve calcification. Thromb Haemost 2009; 101:706.
107. Rennenberg RJ, van Varik BJ, Schurgers LJ, et al. Chronic coumarin treatment is associated with increased extracoronary arterial calcification in humans. Blood 2010; 115:5121.
108. Weijs B, Blaauw Y, Rennenberg RJ, et al. Patients using vitamin K antagonists show increased levels of coronary calcification: an observational study in low-risk atrial fibrillation patients. Eur Heart J 2011; 32:2555.
109. Kruis-de Vries MH, Stricker BH, Coenraads PJ, Nater JP. Maculopapular rash due to coumarin derivatives. Dermatologica 1989; 178:109.
110. Torn M, Bollen WL, van der Meer FJ, et al. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005; 165:1527.
111. Wieloch M, Själander A, Frykman V, et al. Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry AuriculA. Eur Heart J 2011; 32:2282.
112. Sudlow CM, Rodgers H, Kenny RA, Thomson RG. Service provision and use of anticoagulants in atrial fibrillation. BMJ 1995; 311:558.
113. Lip GY, Golding DJ, Nazir M, et al. A survey of atrial fibrillation in general practice: the West Birmingham Atrial Fibrillation Project. Br J Gen Pract 1997; 47:285.
114. Gurwitz JH, Monette J, Rochon PA, et al. Atrial fibrillation and stroke prevention with warfarin in the long-term care setting. Arch Intern Med 1997; 157:978.
115. Brass LM, Krumholz HM, Scinto JD, et al. Warfarin use following ischemic stroke among Medicare patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1998; 158:2093.
116. By the 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2023; 71:2052.
117. Routledge PA, Chapman PH, Davies DM, Rawlins MD. Factors affecting warfarin requirements. A prospective population study. Eur J Clin Pharmacol 1979; 15:319.
118. Eccles JT. Control of warfarin therapy in the elderly. Age Ageing 1975; 4:161.
119. Froom P, Miron E, Barak M. Oral anticoagulants in the elderly. Br J Haematol 2003; 120:526.
120. Shepherd AM, Hewick DS, Moreland TA, Stevenson IH. Age as a determinant of sensitivity to warfarin. Br J Clin Pharmacol 1977; 4:315.
121. Schwartz JB, Kane L, Moore K, Wu AH. Failure of pharmacogenetic-based dosing algorithms to identify older patients requiring low daily doses of warfarin. J Am Med Dir Assoc 2011; 12:633.