dontbemed

Y học chứng cứ cho bác sĩ lâm sàng

, , ,

Sử dụng các xét nghiệm đông máu trên lâm sàng

Nội dung này dành cho học viên và nhân viên y tế, không dành cho bệnh nhân và không thay thế cho tư vấn y khoa trực tiếp.

GIỚI THIỆU

Hiện nay, chúng ta có sẵn nhiều xét nghiệm đánh giá hệ thống đông máu, bao gồm thời gian prothrombin (PT), thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) và các xét nghiệm khác; những xét nghiệm này thường được chỉ định trong nhiều bối cảnh lâm sàng đa dạng.

Bài viết này tổng quan về các nguyên lý và cách biện giải các xét nghiệm đông máu thường quy trong thực hành lâm sàng.

Thông tin chi tiết về việc sử dụng các xét nghiệm này trong những bối cảnh lâm sàng cụ thể được trình bày riêng biệt như sau:

ĐẢM BẢO ĐỘ CHÍNH XÁC

Thu thập và xử lý mẫu

Các xét nghiệm đông máu phải được thực hiện trên huyết tương thay vì huyết thanh, vì các yếu tố đông máu đã bị loại bỏ trong quá trình chuẩn bị huyết thanh cùng với các thành phần tế bào đã đông vón.

Để đạt được kết quả xét nghiệm đông máu chính xác, mẫu máu cần được thu thập và xử lý đúng quy cách. Các thông số sau đây đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo độ chính xác:

  • Ống nghiệm thu thập – Các mẫu xét nghiệm đông máu phải được lấy vào ống có chứa chất ức chế đông máu có thể loại bỏ khi bắt đầu tiến hành xét nghiệm. Dung dịch natri citrat (natri citrat 3,2%) trong ống nghiệm có nắp màu xanh dương là loại phổ biến nhất. Lượng dung dịch citrat trong ống đã được định lượng cố định để đảm bảo tỷ lệ phù hợp là một phần dung dịch citrat trên chín phần máu toàn phần khi ống được nạp đầy đúng cách. Đối với bệnh nhân đa hồng cầu, cần loại bỏ bớt một phần citrat do thể tích huyết tương giảm. (Xem ‘Các yếu tố gây nhiễu’ dưới đây.)
  • Thể tích máu – Ống nghiệm cần được nạp đủ lượng máu để duy trì tỷ lệ chính xác giữa citrat và máu toàn phần. Ống không đủ máu có thể dẫn đến kết quả thời gian đông máu bị kéo dài giả tạo. Không nên mở nắp ống vì sẽ dẫn đến việc thêm lượng máu không chính xác 1. Ống nghiệm phải được nạp đầy đến mức tối thiểu 90% thể tích chứa của ống. Nếu ống không được nạp đủ máu, kết quả xét nghiệm có thể không chính xác. Cần loại bỏ các ống không được lấy đúng thể tích và yêu cầu lấy lại mẫu mới 2. Tình trạng đa hồng cầu làm giảm hiệu quả lượng huyết tương trong ống. (Xem ‘Các yếu tố gây nhiễu’ dưới đây.)
  • Trộn mẫu – Vì các ống nắp xanh dương chứa dung dịch natri citrat dạng lỏng, cần đảo ngược nhẹ nhàng ống vài lần ngay sau khi lấy máu để trộn đều dung dịch citrat với máu. Không nên lắc mạnh ống vì có thể gây tán huyết và dẫn đến kết quả sai lệch.
  • Thời gian và nhiệt độ – Mẫu cần được xét nghiệm kịp thời để tránh sự phân hủy của các yếu tố đông máu không bền vững (đặc biệt là yếu tố V, VIII và protein S); sự phân hủy đáng kể các yếu tố đông máu có thể dẫn đến tình trạng kéo dài thời gian đông máu giả tạo 3. Tổng thời gian từ khi lấy máu đến khi xét nghiệm không nên vượt quá 24 giờ. Không được cấp đông các ống chứa máu ban đầu trước khi tách huyết tương ra khỏi tế bào máu.

Các yếu tố gây nhiễu

Kết quả xét nghiệm có thể không chính xác nếu có sự hiện diện của các yếu tố sau:

  • Dịch truyền tĩnh mạch – Lý tưởng nhất, các mẫu xét nghiệm đông máu nên được lấy qua đường chọc tĩnh mạch ngoại biên. Không cần sử dụng ống bỏ (discard tube) khi lấy máu bằng phương pháp chọc tĩnh mạch ngoại biên 4,5. Tuy nhiên, tại các đơn vị hồi sức tích cực, mẫu xét nghiệm đông máu thường được lấy từ các catheter đặt trong lòng mạch. Mẫu máu phải sạch, không lẫn các dịch truyền qua đường tĩnh mạch, vì chúng có thể làm loãng mẫu và/hoặc gây nhiễm heparin. Điều này đặc biệt quan trọng đối với máu lấy từ catheter tĩnh mạch trung tâm hoặc cổng tiêm (port), nơi thường xuyên được bơm tráng bằng heparin hoặc dung dịch citrat, có thể dẫn đến tình trạng kéo dài thời gian đông máu giả tạo 6-9. Khi lấy mẫu từ các đường truyền tĩnh mạch, cần bỏ đi vài mililit máu đầu tiên, sau đó lấy mẫu xét nghiệm vào bơm tiêm hoặc ống nghiệm thứ hai để tránh nhiễm dịch truyền trong lòng catheter.
  • Thuốc kháng đông – Thực hành lâm sàng tốt đòi hỏi phòng xét nghiệm phải nắm rõ liệu trình dùng thuốc kháng đông của người bệnh, vì điều này có thể ảnh hưởng lớn đến việc biện giải kết quả và kế hoạch chăm sóc bệnh nhân. Việc này có thể được thực hiện bởi bác sĩ điều trị trong lúc nhập y lệnh, bởi nhân viên phòng xét nghiệm khi kiểm tra thuốc của bệnh nhân trên bệnh án điện tử, hoặc bằng cách liên hệ trực tiếp với bác sĩ chỉ định.
  • Các chất khác – Sự hiện diện của các chất khác trong mẫu như lipid hoặc bilirubin (do tình trạng tăng lipid máu, tăng bilirubin máu) và tán huyết có thể gây nhiễu việc xác định thời gian đông máu. Nếu không thể tránh được các yếu tố gây nhiễu này, việc pha loãng mẫu có thể giúp ước tính thời gian đông máu. Nhu cầu pha loãng mẫu sẽ được đánh giá bởi phòng xét nghiệm tại thời điểm thực hiện xét nghiệm.

Tình trạng đa hồng cầu (ví dụ: hematocrit >55%) gây ra sự sụt giảm tương ứng thể tích huyết tương trong ống nghiệm. Do đó, với những bệnh nhân này, cần loại bỏ bớt một phần dung dịch citrat để duy trì đúng tỷ lệ giữa citrat và máu toàn phần, từ đó ngăn ngừa tình trạng kéo dài thời gian đông máu giả tạo 10. Hiện chưa có khuyến cáo tương ứng cho tình trạng thiếu máu nặng. Cách tiếp cận tốt nhất trong những trường hợp này là nhận biết các yếu tố có thể gây nhiễu tiềm tàng và liên hệ với phòng xét nghiệm đông máu để được hướng dẫn thu thập mẫu đúng cách nếu cần kết quả thời gian đông máu chính xác cho việc chăm sóc bệnh nhân.

CÁC XÉT NGHIỆM ĐẶC HIỆU

Thời gian đông máu

Thời gian đông máu đo lường khoảng thời gian cần thiết để huyết tương đông lại sau khi thêm các chất xúc tác khác nhau. Citrat trong ống nghiệm nắp xanh dương có tác dụng chelat hóa (gắn kết) canxi, giúp ngăn cản quá trình đông máu diễn ra, vì canxi là yếu tố cần thiết để hình thành các phức hợp yếu tố đông máu trên bề mặt tế bào hoặc phospholipid đã hoạt hóa. Tại thời điểm bắt đầu xét nghiệm, một lượng canxi đủ để vượt qua tác dụng của chất chelat sẽ được bổ sung vào mẫu, cùng với nguồn phospholipid và một chất khởi đầu (yếu tố mô đối với thời gian prothrombin [PT]; silica hoặc đất tảo cát đối với thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa [aPTT]). Thành phần chính xác của các thuốc thử PT và aPTT là thông tin độc quyền và thường không được công bố. Các hệ thống thuốc thử – thiết bị đo PT được chuẩn hóa bằng cách sử dụng tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR). (Xem ‘Thời gian prothrombin (PT) và INR’ dưới đây.)

Mặc dù PT và aPTT cung cấp đánh giá tổng quát về quá trình hình thành cục máu đông, các xét nghiệm này không cung cấp thông tin về sự liên kết chéo fibrin hoặc quá trình tiêu sợi huyết; do đó, chúng không nhạy với các bất thường về chức năng của yếu tố XIII hoặc bất thường trong quá trình tiêu sợi huyết.

Thời gian prothrombin (PT) và INR

Thời gian prothrombin (PT) đo lường khoảng thời gian cần thiết để huyết tương đông lại khi tiếp xúc với yếu tố mô, qua đó đánh giá con đường đông máu ngoại sinh và con đường đông máu chung (hình 1). (Xem “Tổng quan về cầm máu”, mục ‘Con đường ngoại sinh’ và “Tổng quan về cầm máu”, mục ‘Tạo thrombin’.)

Xét nghiệm PT được thực hiện bằng cách tái bổ sung canxi vào huyết tương citrat của bệnh nhân trong sự hiện diện của yếu tố mô và phospholipid, sau đó xác định thời gian cần thiết để hình thành cục máu đông fibrin. Sự hình thành cục máu đông fibrin được phát hiện bằng các phương pháp quan sát trực quan, quang học hoặc cơ điện. Kết quả được đo bằng giây và được báo cáo cùng với giá trị chứng và/hoặc chỉ số INR.

Khoảng tham chiếu bình thường của PT thay đổi tùy theo phòng xét nghiệm và sự kết hợp giữa thuốc thử/thiết bị, do đó cần sử dụng khoảng tham chiếu tại cơ sở y tế địa phương. Ở hầu hết các phòng xét nghiệm, khoảng tham chiếu bình thường dao động từ khoảng 11 đến 13 giây.

INR là một chỉ số không thứ nguyên. Chỉ số này được tính bằng tỷ số giữa PT của bệnh nhân và PT chứng, sử dụng thuốc thử thromboplastin tham chiếu quốc tế do Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phát triển, theo công thức sau 11:

$$\text{INR} = \left( \frac{\text{PT bệnh nhân}}{\text{PT chứng}} \right)^{\text{ISI}}$$

Giá trị PT chứng là giá trị PT bình thường trung bình của phòng xét nghiệm, được xác định từ ít nhất 30 mẫu huyết tương bình thường, tươi, được xử lý tương tự như mẫu của bệnh nhân. Chỉ số ISI (chỉ số nhạy quốc tế) dựa trên thuốc thử thromboplastin tham chiếu quốc tế; tuy nhiên, việc xác nhận lại giá trị ISI tại mỗi phòng xét nghiệm cho từng loại thuốc thử và thiết bị PT là rất hữu ích để tính đến các tác động của quy trình xử lý và hiệu suất của thiết bị 12,13.

Khác với PT, kết quả INR sẽ tương đương trên cùng một mẫu máu được xét nghiệm tại bất kỳ phòng xét nghiệm nào sử dụng bất kỳ hệ thống thuốc thử/thiết bị thromboplastin nào, miễn là được hiệu chuẩn chính xác. Điều này cho phép so sánh các kết quả xét nghiệm của bệnh nhân được thực hiện ở các thời điểm và/hoặc địa điểm khác nhau, mang lại lợi ích rất lớn trong việc theo dõi liệu pháp warfarin (xem “Warfarin và các thuốc kháng vitamin K khác: Liều dùng và tác dụng phụ”). Việc sử dụng INR cũng đặc biệt giá trị cho các nghiên cứu y học vì cho phép các nhà nghiên cứu so sánh mức độ kháng đông của bệnh nhân từ các cơ sở y tế khác nhau.

Các ứng dụng lâm sàng của PT/INR

Các ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm PT bao gồm:

Như đã đề cập ở trên, chỉ số INR được xây dựng nhằm giúp những bệnh nhân đang điều trị warfarin ổn định có thể so sánh các giá trị thu được tại các thời điểm và phòng xét nghiệm khác nhau. INR cũng thường được sử dụng thay thế cho PT trong việc đánh giá tính toàn vẹn của con đường đông máu ngoại sinh và con đường đông máu chung ở bệnh nhân có tình trạng chảy máu (hình 1), cũng như để đánh giá bệnh gan giai đoạn cuối như một phần của thang điểm MELD (Model for End-stage Liver Disease).

Các nguyên nhân gây kéo dài thời gian PT

Các nguyên nhân dẫn đến tình trạng kéo dài thời gian PT bao gồm (bảng 1):

Như đã đề cập ở trên, tình trạng đa hồng cầu (hematocrit >55%) có thể gây kéo dài thời gian PT giả tạo nếu lượng dung dịch citrat trong ống nghiệm không được giảm bớt một cách phù hợp. (Xem ‘Thu thập và xử lý mẫu’ ở trên.)

Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT)

Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT, PTT) đo lường khoảng thời gian cần thiết để huyết tương đông lại khi tiếp xúc với các chất kích hoạt các yếu tố tiếp xúc, qua đó đánh giá con đường đông máu nội sinh và con đường đông máu chung (hình 1). (Xem “Tổng quan về cầm máu”, mục ‘Con đường nội sinh hoặc con đường kích hoạt tiếp xúc’ và “Tổng quan về cầm máu”, mục ‘Tạo thrombin’.)

Xét nghiệm aPTT được thực hiện bằng cách tái bổ sung canxi vào huyết tương citrat trong sự hiện diện của một vật liệu thromboplastin không có hoạt tính yếu tố mô (do đó mới có tên gọi là thromboplastin từng phần) và một chất mang điện tích âm (ví dụ: celite, kaolin [nhôm silicat], silica). Các chất này kích hoạt yếu tố tiếp xúc, từ đó khởi động quá trình đông máu thông qua con đường đông máu nội sinh 16. Vật liệu thromboplastin này đóng vai trò là nguồn cung cấp phospholipid.

Khoảng tham chiếu bình thường của aPTT thay đổi tùy theo phòng xét nghiệm và sự kết hợp giữa thuốc thử/thiết bị, do đó cần sử dụng khoảng tham chiếu tại cơ sở y tế địa phương. Ở hầu hết các phòng xét nghiệm, khoảng tham chiếu bình thường dao động từ khoảng 25 đến 35 giây.

Không có sự chuẩn hóa cho xét nghiệm aPTT trên các hệ thống thuốc thử/thiết bị khác nhau tương tự như chỉ số INR đối với PT. Do đó, các giá trị aPTT từ các phòng xét nghiệm khác nhau không thể so sánh trực tiếp. Để theo dõi heparin, khuyến cáo mỗi phòng xét nghiệm nên thiết lập khoảng trị liệu bằng cách xác định khoảng aPTT tương ứng với nồng độ từ 0,2 đến 0,4 đơn vị/mL theo phương pháp chuẩn độ protamine, hoặc từ 0,3 đến 0,7 đơn vị anti-factor Xa/mL. (Xem ‘Theo dõi các thuốc heparin’ dưới đây.)

Các ứng dụng lâm sàng của aPTT

Các ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm aPTT bao gồm:

Cần lưu ý rằng các heparin trọng lượng phân tử thấp (LMW heparin) thường không làm kéo dài aPTT. Nếu cần thiết, việc theo dõi có thể được thực hiện bằng cách xét nghiệm hoạt tính anti-factor Xa. Tuy nhiên, việc theo dõi trong phòng xét nghiệm thường không cần thiết ở bệnh nhân không mang thai, vì đáp ứng kháng đông với một liều cố định LMW heparin có mối tương quan chặt chẽ với cân nặng của người bệnh. (Xem “Heparin và heparin trọng lượng phân tử thấp: Liều dùng và tác dụng phụ”, mục ‘Theo dõi/đo lường xét nghiệm (heparin trọng lượng phân tử thấp)’.)

Các nguyên nhân gây kéo dài thời gian aPTT

Các nguyên nhân dẫn đến tình trạng kéo dài thời gian aPTT bao gồm (bảng 1):

Tình trạng đa hồng cầu (hematocrit >55%) có thể gây kéo dài thời gian aPTT giả tạo nếu lượng dung dịch citrat trong ống nghiệm không được giảm bớt một cách phù hợp. (Xem ‘Thu thập và xử lý mẫu’ ở trên.)

Thời gian thrombin (TT)

Thời gian thrombin (TT) đo lường bước cuối cùng của quá trình đông máu, đó là sự chuyển đổi fibrinogen thành fibrin (hình 1). Xét nghiệm được thực hiện bằng cách ủ huyết tương citrat với thrombin pha loãng (từ bò hoặc người) và đo khoảng thời gian cho đến khi hình thành cục máu đông 19. Khoảng tham chiếu bình thường của TT thay đổi tùy theo phòng xét nghiệm và sự kết hợp thiết bị/thuốc thử; trong hầu hết các trường hợp, khoảng này dao động từ 14 đến 19 giây. Thời gian thrombin bị kéo dài nếu nồng độ fibrinogen thấp hoặc nếu trong mẫu có chứa chất kháng đông ức chế thrombin.

Khác với PT và aPTT, thời gian thrombin không được sử dụng như một xét nghiệm tầm soát ban đầu cho các bất thường về cầm máu. TT có thể được chỉ định trong các bối cảnh lâm sàng sau:

Các tình trạng bổ sung sau đây có thể gây kéo dài TT, mặc dù TT không được sử dụng thường quy trong đánh giá ban đầu các bệnh lý này 20:

Thời gian reptilase (RT)

Thời gian reptilase (RT) tương tự như TT trong việc đo lường sự chuyển đổi fibrinogen thành fibrin 26. Tuy nhiên, khác với TT và aPTT, RT không bị ảnh hưởng bởi heparin vì reptilase, một loại enzyme chiết xuất từ nọc độc của rắn Bothrops, không bị ức chế bởi antithrombin hoặc phức hợp antithrombin-heparin.

Xét nghiệm được thực hiện tương tự như TT (ủ huyết tương citrat với enzyme pha loãng), ngoại trừ việc thay thrombin bằng reptilase. Reptilase khác với thrombin ở chỗ nó tạo ra fibrinopeptide A (nhưng không phải fibrinopeptide B) từ fibrinogen và không bị ức chế bởi heparin thông qua antithrombin (AT).

RT rất hữu ích để phát hiện các bất thường về fibrinogen (khi đó TT cũng sẽ kéo dài) và phát hiện sự hiện diện của heparin; heparin sẽ gây kéo dài TT nhưng không ảnh hưởng đến RT. Tương tự như heparin, các thuốc ức chế trực tiếp thrombin cũng làm kéo dài TT nhưng không làm thay đổi RT. (Xem “Các rối loạn fibrinogen”, mục ‘Xét nghiệm chẩn đoán’ và ‘Các nguyên nhân gây kéo dài thời gian aPTT’ ở trên.)

Việc vô tình có mặt của thuốc ức chế trực tiếp thrombin thường ít gây ý nghĩa lâm sàng, nhưng RT có thể được sử dụng để kiểm tra khả năng này.

Các xét nghiệm kháng đông lupus

Chỉ định và nguyên lý xét nghiệm LA

Các xét nghiệm kháng đông lupus (LA – Lupus anticoagulant) có thể phát hiện các kháng thể kháng phospholipid (aPL) gây nhiễu các xét nghiệm đông máu trong ống nghiệm vốn phụ thuộc vào phospholipid. Xét nghiệm này được thực hiện vì hai lý do chính:

Các thuốc thử aPTT tiêu chuẩn thường không nhạy với LA, do đó việc sử dụng một xét nghiệm được hiệu chuẩn và tối ưu hóa để phát hiện aPL là rất quan trọng. Trao đổi với phòng xét nghiệm đông máu có thể giúp ích cho việc chỉ định xét nghiệm phù hợp. Phương pháp xét nghiệm được quyết định bởi phòng xét nghiệm và có thể bao gồm: aPTT tối ưu hóa để phát hiện LA (aPTT-LA, với nồng độ phospholipid trong xét nghiệm thấp hơn so với aPTT tiêu chuẩn), nghiệm pháp thời gian đông máu với silica, dRVVT (xem ‘dRVVT’ dưới đây) hoặc các xét nghiệm dựa trên đông máu khác. Xét nghiệm huyết thanh học có thể phù hợp trong một số trường hợp. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”, mục ‘Các xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid đặc hiệu’.)

Kết quả LA được xác nhận dương tính khi xét nghiệm dựa trên đông máu cho kết quả kéo dài với huyết tương bệnh nhân, kết quả này được điều chỉnh khi thêm phospholipid nhưng không điều chỉnh khi thêm huyết tương chứng.

Các yếu tố gây nhiễu trong xét nghiệm LA

Các yếu tố nhiễu thường gặp có thể dẫn đến kết quả LA dương tính giả bao gồm heparin, các thuốc DOAC và tăng protein phản ứng C (CRP). Nhiễu do thuốc từ heparin và DOAC là phổ biến nhất. Tình trạng này có thể được xử lý, tuy nhiên đòi hỏi sự phối hợp giữa người chỉ định xét nghiệm và phòng xét nghiệm.

  • Heparin có thể được loại bỏ bằng phương pháp hấp phụ hoặc phân hủy bằng enzyme.
  • Các thuốc DOAC có thể được loại bỏ hiệu quả khỏi huyết tương bằng than hoạt tính 27.
  • CRP là một protein gắn kết phospholipid có thể bắt chước LA trong các hệ thống xét nghiệm và cần được cân nhắc ở bất kỳ bệnh nhân nào đang trong trạng thái viêm hệ thống (ví dụ: COVID-19). Nguy cơ gây nhiễu của CRP phụ thuộc vào hệ thống thiết bị/thuốc thử aPTT cụ thể đang được sử dụng.

Nếu có thể, thực hành tốt nhất là ngưng liệu pháp kháng đông trước khi xét nghiệm LA; tuy nhiên, đối với bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao, không nên ngưng thuốc kháng đông chỉ để thuận tiện cho việc làm xét nghiệm.

Các tình trạng khác ngoài APS có liên quan đến aPL sẽ được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”, mục ‘Các tình trạng khác liên quan đến kháng thể kháng phospholipid’.)

dRVVT

Nghiệm pháp thời gian nọc rắn hổ lục Russell pha loãng (dRVVT, còn được gọi là thời gian nọc rắn hổ lục Russell [RVVT]) là một xét nghiệm thời gian đông máu tận dụng khả năng của nọc độc từ rắn hổ lục Russell (Daboia russelii) để hoạt hóa trực tiếp yếu tố X (hình 1). (Xem “Tổng quan về cầm máu”, mục ‘Các phức hợp đa thành phần’.)

Ứng dụng chính của dRVVT là xét nghiệm hiện tượng kháng đông lupus (LA) do aPL gây ra. dRVVT đặc biệt nhạy với các kháng thể kháng beta-2-glycoprotein I, loại kháng thể có tương quan chặt chẽ nhất với các biến cố huyết khối và hội chứng kháng phospholipid (APS). Tình trạng LA do aPL có thể được xác nhận bằng cách thêm phospholipid vào xét nghiệm 28. (Xem ‘Sử dụng các nghiệm pháp trộn’ dưới đây.)

dRVVT cũng nhạy với tác động của các thuốc kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOACs) và từng được đề xuất như một xét nghiệm có thể điều chỉnh để theo dõi nồng độ DOACs. Tuy nhiên, phương pháp này chưa được kiểm chứng cho mục đích đó và chưa được đưa vào sử dụng lâm sàng 29. (Xem “Thuốc kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOACs) và thuốc kháng đông đường tiêm tác dụng trực tiếp: Liều dùng và tác dụng phụ”.)

Các xét nghiệm định lượng yếu tố đông máu đặc hiệu

Các xét nghiệm định lượng yếu tố đông máu chủ yếu được sử dụng để chẩn đoán tình trạng thiếu hụt các yếu tố cụ thể:

Trong một số trường hợp, các xét nghiệm tạo màu (chromogenic assays) có thể được sử dụng để theo dõi liệu pháp điều trị hemophilia hoặc theo dõi kháng đông warfarin ở bệnh nhân có kết quả nền PT/INR kéo dài.

Các xét nghiệm dựa trên sự đông máu

Hoạt tính yếu tố đông máu có thể được đo bằng cách sử dụng aPTT (cho các yếu tố con đường nội sinh) hoặc PT (cho yếu tố VII và các yếu tố con đường chung). Các xét nghiệm này sử dụng thời điểm đông máu làm đích và được hiệu chuẩn cho từng yếu tố riêng biệt bằng cách sử dụng huyết tương thiếu hụt yếu tố, kết quả được báo cáo dưới dạng phần trăm hoạt tính. Những xét nghiệm này, được gọi là “xét nghiệm một giai đoạn” (one-stage), là phương pháp phổ biến nhất để xác định mức độ hoạt tính của yếu tố đông máu.

Các xét nghiệm tạo màu

Các xét nghiệm tạo màu sử dụng sự cắt đứt một cơ chất tạo màu và đường cong hiệu chuẩn để đánh giá hoạt tính của yếu tố đông máu.

Xét nghiệm tạo màu yếu tố VIII

Xét nghiệm tạo màu cho hoạt tính yếu tố VIII có thể hữu ích trong việc đánh giá nồng độ yếu tố VIII ở những bệnh nhân có yếu tố gây nhiễu aPTT như kháng đông lupus. Ngoài ra, ở một số bệnh nhân hemophilia A, xét nghiệm tạo màu yếu tố VIII tương quan tốt hơn với kiểu hình chảy máu so với xét nghiệm một giai đoạn dựa trên sự đông máu.

Các xét nghiệm tạo màu sử dụng thuốc thử nguồn gốc từ bò là cần thiết khi đánh giá hoạt tính yếu tố VIII ở những bệnh nhân đang sử dụng emicizumab (xem “Hemophilia A và B: Xử trí thường quy bao gồm dự phòng”, mục ‘Emicizumab cho hemophilia A’). Vì lý do này, các phòng xét nghiệm đông máu chuyên sâu và các trung tâm điều trị hemophilia thường có sẵn cả hai loại xét nghiệm hoạt tính yếu tố VIII: một giai đoạn và tạo màu 30. Nhiều loại sản phẩm yếu tố VIII và yếu tố IX tái tổ hợp hoặc biến đổi có thời gian bán thải kéo dài thường được theo dõi tốt hơn bằng các xét nghiệm tạo màu 31. (Xem “Hemophilia A và B: Xử trí thường quy bao gồm dự phòng” và “Xử trí cấp cứu chảy máu và phẫu thuật trong hemophilia A và B”.)

Xét nghiệm tạo màu yếu tố X

Xét nghiệm tạo màu cho hoạt tính yếu tố X hữu ích trong việc theo dõi liệu pháp warfarin ở những bệnh nhân được chọn lọc có các yếu tố gây nhiễu đo lường PT/INR, chẳng hạn như PT/INR kéo dài do kháng đông lupus. Xét nghiệm tạo màu yếu tố X cũng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân đang dùng argatroban hoặc các thuốc ức chế thrombin trực tiếp khác đang trong quá trình chuyển đổi sang warfarin. Khoảng INR từ 2 đến 3 tương ứng với kết quả xét nghiệm tạo màu yếu tố X khoảng 20 đến 30 phần trăm.

Cần lưu ý rằng xét nghiệm tạo màu yếu tố X khác với xét nghiệm hoạt tính anti-factor Xa được sử dụng để theo dõi heparin, fondaparinux và các thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa. (Xem ‘Theo dõi các thuốc heparin’ dưới đây.)

Các xét nghiệm kháng nguyên

Các xét nghiệm kháng nguyên như ELISA (xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme) cũng có thể được sử dụng để định lượng các yếu tố đông máu. Phương pháp này thường được thực hiện khi cần phân biệt giữa thiếu hụt yếu tố về mặt số lượng và chất lượng (giảm cả kháng nguyên lẫn hoạt tính chức năng so với giảm hoạt tính chức năng nhưng nồng độ kháng nguyên vẫn được bảo tồn). Các xét nghiệm này thường chỉ có sẵn tại các trung tâm tham chiếu chuyên sâu.

Fibrinogen

Fibrinogen là tiền chất của fibrin, thành phần chính của cục máu đông fibrin. Nồng độ fibrinogen thấp bất thường (thường là < 50 đến 100 mg/dL) có thể dẫn đến suy giảm quá trình hình thành cục máu đông và làm tăng nguy cơ chảy máu. Đánh giá các rối loạn fibrinogen (giảm nồng độ fibrinogen và fibrinogen có chức năng bất thường [loạn fibrinogen máu]) được trình bày riêng biệt. (Xem “Các rối loạn fibrinogen”, mục ‘Xét nghiệm chẩn đoán’ và “Các rối loạn fibrinogen”, mục ‘Sinh học’.)

Các ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm nồng độ fibrinogen huyết tương bao gồm đánh giá các tình trạng sau:

Độ bền cục máu đông

Các xét nghiệm đo lường độ bền (độ tan) của cục máu đông khi có mặt tác nhân biến tính mạnh có thể phát hiện các bất thường của yếu tố XIII (yếu tố 13), vốn có chức năng liên kết chéo cục máu đông fibrin sau khi chúng hình thành. Các ví dụ bao gồm xét nghiệm độ bền trong urê 5M, acid chloroacetic 1% hoặc acid acetic 2%. Hiện tượng tan trong bất kỳ dung dịch nào kể trên trong vòng 24 giờ gợi ý tình trạng thiếu hụt yếu tố XIII. Các xét nghiệm này có thể phát hiện tình trạng thiếu hụt yếu tố XIII mức độ nặng. Các xét nghiệm chức năng và miễn dịch đặc hiệu hơn cho tình trạng thiếu hụt yếu tố XIII có sẵn tại các phòng xét nghiệm tham chiếu; những xét nghiệm này có thể được sử dụng để xác nhận thiếu hụt yếu tố XIII mức độ nặng hoặc phát hiện tình trạng thiếu hụt mức độ nhẹ hơn. (Xem “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”, mục ‘Thiếu hụt yếu tố XIII (F13D)’.)

Fibrin D-dimer

Fibrin D-dimer là một trong những sản phẩm thoái hóa fibrin chính được giải phóng khi fibrin liên kết chéo bị plasmin cắt đứt. Phân tử dimer bao gồm hai miền D từ các monomer fibrin liền kề đã được yếu tố XIII hoạt hóa liên kết chéo với nhau.

Nồng độ D-dimer bình thường trong huyết tương theo phương pháp ELISA là <500 ng/mL theo đơn vị tương đương fibrin (FEU) hoặc <250 ng/mL theo đơn vị D-dimer (DDU). Nồng độ D-dimer trong huyết tương tăng cao cho thấy tình trạng đông máu và tiêu sợi huyết nội mạch đang diễn ra hoặc mới xảy ra gần đây 32. Plasmin cắt fibrin liên kết chéo tại nhiều vị trí, tạo ra các sản phẩm thoái hóa fibrin (FDP) khác, nhưng D-dimer là sản phẩm được nghiên cứu kỹ lưỡng và chứng minh giá trị tốt nhất trong đánh giá lâm sàng.

Các ứng dụng lâm sàng của D-dimer bao gồm đánh giá cho các tình trạng sau (bảng 2) 33:

Xét nghiệm tại giường (Point-of-care testing)

Xét nghiệm tại giường (POCT) là các xét nghiệm có thể thực hiện bằng thiết bị ngay tại hoặc gần vị trí của người bệnh (ví dụ: tại nhà, phòng mổ) thay vì phải gửi đến phòng xét nghiệm trung tâm. Nhiều xét nghiệm có thể thực hiện tại giường bệnh, bao gồm 34:

TEG và ROTEM là các xét nghiệm toàn diện về quá trình cầm máu, được thực hiện trên máu toàn phần, phản ánh chức năng tiểu cầu và quá trình đông máu. Các xét nghiệm này giúp nhanh chóng đánh giá động học hình thành cục máu đông, độ bền và quá trình tiêu sợi huyết, đồng thời hỗ trợ kiểm soát tình trạng chảy máu và đánh giá đáp ứng với các can thiệp y tế ngay tại thời điểm thực hiện. TEG, ROTEM và các xét nghiệm liên quan thường được sử dụng trong chấn thương và phẫu thuật để hướng dẫn truyền máu. Cơ chế của các xét nghiệm này, chỉ định và cách đọc biểu đồ được trình bày riêng biệt. (Xem “Xét nghiệm cầm máu tại giường (các xét nghiệm đàn hồi huyết đồ)”.)

Cơ sở lý luận của việc xét nghiệm tại giường là việc có kết quả nhanh chóng hơn sẽ cải thiện hiệu quả chăm sóc bệnh nhân. Các xét nghiệm này vẫn phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình kiểm soát chất lượng tương tự như tại các phòng xét nghiệm trung tâm.

Các ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm tại giường bao gồm:

Các thách thức và hạn chế của những thiết bị này bao gồm chi phí cao, nhu cầu đào tạo chuyên môn và việc tuân thủ nghiêm ngặt các tiêu chuẩn chất lượng ngoài môi trường phòng xét nghiệm lâm sàng.

THEO DÕI LIỆU PHÁP KHÁNG ĐÔNG

Theo dõi các thuốc kháng vitamin K

Như đã đề cập ở trên và thảo luận chi tiết hơn trong các chủ đề riêng biệt, xét nghiệm PT/INR được sử dụng để theo dõi liệu pháp điều trị bằng warfarin hoặc các thuốc kháng vitamin K (VKA) khác. (Xem ‘Thời gian prothrombin (PT) và INR’ ở trên, “Warfarin và các thuốc kháng vitamin K khác: Liều dùng và tác dụng phụ” và “Liệu pháp kháng huyết khối cho bệnh nhân thay van tim cơ học”, mục ‘Tiếp cận liệu pháp kháng huyết khối’.)

Nếu bệnh nhân có chỉ số INR nền kéo dài và cần điều trị bằng warfarin, có thể sử dụng xét nghiệm tạo màu yếu tố X. (Xem ‘Xét nghiệm tạo màu yếu tố X’ ở trên.)

Theo dõi các thuốc heparin

Heparin không phân đoạn liều điều trị cần được theo dõi. Các loại heparin trọng lượng phân tử thấp (LMW heparin) thường được chỉ định mà không cần theo dõi, bất kể liều lượng.

Heparin liều dự phòng (không phân đoạn hoặc LMW) không đòi hỏi phải theo dõi thường quy. Tuy nhiên, xét nghiệm có thể cần thiết ở một số bệnh nhân chọn lọc để xác định xem thuốc có tác dụng hay không (ví dụ: ở bệnh nhân có tình trạng chảy máu) hoặc, đối với bệnh nhân đang nhận liều dự phòng, để xác định xem liều dùng có vượt ngưỡng an toàn hay không (đạt mức điều trị).

Như đã thảo luận ở trên, các xét nghiệm hoạt tính anti-factor Xa được hiệu chuẩn cho từng thuốc kháng đông cụ thể và không thể thay thế cho nhau.

Kết quả xét nghiệm anti-factor Xa có thể khác biệt giữa các trung tâm do sự đa dạng về loại xét nghiệm được sử dụng. Vì những khác biệt này, ngưỡng mục tiêu anti-factor Xa có thể thay đổi tùy theo từng phòng xét nghiệm. Ví dụ:

  • Một số trung tâm sử dụng các đường cong chuẩn độ riêng biệt cho heparin không phân đoạn và LMW heparin, trong khi các trung tâm khác sử dụng một đường cong lai (hybrid) duy nhất. Tùy thuộc vào phương pháp sử dụng, có thể có sự khác biệt nhỏ về đơn vị hoạt tính anti-factor Xa được báo cáo.
  • Đa số các trung tâm (80 đến 90%) sử dụng xét nghiệm không bổ sung antithrombin (AT) ngoại sinh. Rất hiếm trường hợp một trung tâm sử dụng xét nghiệm bổ sung AT ngoại sinh để tăng cường tác dụng của heparin. Điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm anti-Xa ở những bệnh nhân có tình trạng thiếu hụt AT tiềm tàng.

Theo dõi argatroban và hirudin

Xét nghiệm aPTT được sử dụng để theo dõi liệu pháp điều trị bằng thuốc ức chế thrombin trực tiếp argatroban. (Xem ‘Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT)’ ở trên và “Thuốc kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOACs) và thuốc kháng đông đường tiêm tác dụng trực tiếp: Liều dùng và tác dụng phụ”, mục ‘Argatroban’.)

Thời gian đông máu ecarin (ECT) cũng có thể được sử dụng 39. Ecarin là một metalloproteinase chiết xuất từ nọc độc của loài rắn lục vảy cưa Echis carinatus. Nó hoạt hóa prothrombin thành meizothrombin, một bước trung gian trong quá trình chuyển đổi prothrombin thành thrombin. Meizothrombin có hoạt tính làm đông fibrinogen giảm đáng kể so với thrombin và không bị ức chế bởi antithrombin (AT) hoặc phức hợp heparin-AT (do cản trở không gian), nhưng nó có thể dễ dàng tạo phức hợp với các thuốc ức chế thrombin trực tiếp. Theo đó, ECT sẽ kéo dài khi nồng độ các thuốc này tăng lên 40-42. (Xem “Thuốc kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOACs) và thuốc kháng đông đường tiêm tác dụng trực tiếp: Liều dùng và tác dụng phụ”, mục ‘Các thuốc ức chế thrombin trực tiếp’.)

Theo dõi các thuốc kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOACs)

Các thuốc kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOACs) được chỉ định dùng mà không cần theo dõi thường quy.

Trong các trường hợp hiếm hoi, chẳng hạn như khi cần xác định xem bệnh nhân có đang chịu tác dụng của thuốc kháng đông hay không (đối với bệnh nhân đang bị chảy máu hoặc cần phẫu thuật cấp cứu), có thể sử dụng các xét nghiệm sau:

ĐÁNH GIÁ CÁC KẾT QUẢ BẤT THƯỜNG

Tốc độ và phạm vi đánh giá các xét nghiệm đông máu bất thường phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và việc các bất thường đó có nguyên nhân nghi ngờ từ trước hay là tình trạng bất ngờ.

Bệnh nhân có biểu hiện chảy máu

Việc đánh giá các thời gian đông máu bất thường ở bệnh nhân đang chảy máu, có tiền sử gợi ý chảy máu bất thường/quá mức, hoặc có tiền sử gia đình mắc rối loạn chảy máu được trình bày chi tiết trong các mục riêng biệt. (Xem “Tiếp cận trẻ em có triệu chứng chảy máu” và “Tiếp cận người lớn nghi ngờ rối loạn chảy máu”.)

Ngoài ra, bệnh nhân có thể bị chảy máu bất thường ngay cả khi kết quả aPTT và PT bình thường. Trong trường hợp này, các nguyên nhân tiềm ẩn có thể bao gồm giảm tiểu cầu, rối loạn chức năng tiểu cầu, thiếu hụt yếu tố von Willebrand mức độ nhẹ, rối loạn mạch máu, và hiếm gặp hơn là thiếu hụt yếu tố XIII hoặc rối loạn hệ thống tiêu sợi huyết. Việc đánh giá những bệnh nhân này được thảo luận riêng. (Xem “Rối loạn chảy máu không rõ nguyên nhân (BDUC)”.)

Bệnh nhân có biểu hiện huyết khối

Việc đánh giá các thời gian đông máu bất thường ở bệnh nhân bị huyết khối cần xem xét khả năng xảy ra các tình trạng liên quan đến quá trình đông máu đang diễn ra. Các tình trạng này bao gồm:

Ngược lại với các hội chứng trên, các bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) ở mạch máu nhỏ như ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), hội chứng tăng urê máu tán huyết (HUS), hoặc TMA do thuốc (DITMA) không liên quan đến thời gian đông máu bất thường, ngoại trừ ở những bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ mô do TMA dẫn đến DIC. (Xem “Tiếp cận chẩn đoán nghi ngờ TTP, HUS hoặc các bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) khác” và “Bệnh lý vi mạch huyết khối do thuốc (DITMA)”.)

PT và/hoặc aPTT kéo dài không kèm chảy máu hoặc huyết khối

Thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) thường được chỉ định ở những bệnh nhân không có nghi ngờ lâm sàng về chảy máu. Các giá trị kéo dài/tăng lên của các xét nghiệm này ở bệnh nhân không dùng thuốc kháng đông cần được đánh giá, vì chúng gợi ý nguy cơ chảy máu (hoặc hiếm khi là huyết khối) có thể tăng lên, ngay cả khi đây là phát hiện tình cờ.

Bước đầu tiên phù hợp thường là làm lại xét nghiệm bất thường để kiểm chứng độ chính xác. Tốc độ đánh giá phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Trong nhiều trường hợp, có thể áp dụng cách tiếp cận từng bước để điều tra nguyên nhân. Tuy nhiên, các tình huống khác có thể đòi hỏi điều tra nhanh hơn, trong đó thực hiện đồng thời nhiều xét nghiệm (ví dụ: xét nghiệm bất thường nghiêm trọng, cần phẫu thuật khẩn cấp).

Cách tiếp cận chung của chúng tôi để đánh giá thời gian đông máu bất thường ở bệnh nhân không chảy máu hoặc huyết khối là trước tiên thực hiện nghiệm pháp trộn (mixing study) để xác định xem nguyên nhân gây kéo dài thời gian đông máu là do thiếu hụt yếu tố hay do chất ức chế yếu tố (thuật toán 1). (Xem ‘Sử dụng nghiệm pháp trộn’ dưới đây.)

Đánh giá kết quả PT và aPTT có thể giúp khu trú khuyết tật đông máu vào con đường nội sinh, ngoại sinh hoặc con đường chung:

  • Nếu aPTT kéo dài và PT (INR) bình thường: Vấn đề nằm ở con đường đông máu nội sinh, bao gồm các yếu tố XI, IX, VIII và XII. Các rối loạn chảy máu di truyền phổ biến nhất có biểu hiện này là bệnh von Willebrand (VWD), trong đó nồng độ yếu tố VIII có thể giảm do giảm độ ổn định của yếu tố VIII; hoặc thiếu hụt đơn độc các yếu tố VIII (hemophilia A), yếu tố IX (hemophilia B), hoặc yếu tố XI. Các nguyên nhân mắc phải phổ biến gây ra kiểu hình này là liệu pháp heparin và hiện tượng kháng đông lupus do sự hiện diện của các kháng thể kháng phospholipid (aPL). VWD và sự thiếu hụt hoặc chất ức chế mắc phải của các yếu tố VIII, IX, hoặc XI có thể gây chảy máu lâm sàng, còn kháng thể aPL có thể gây huyết khối.

    Sự kéo dài đơn độc của aPTT cũng được thấy ở các trường hợp thiếu hụt yếu tố XII, prekallikrein (PK) hoặc high molecular weight kininogen (HMWK); trái ngược với sự thiếu hụt các yếu tố VIII, IX và XI, sự thiếu hụt yếu tố XII, PK và HMWK không liên quan đến chảy máu lâm sàng.

    Nếu bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc VWD hoặc thiếu hụt yếu tố cụ thể, cần xét nghiệm chẩn đoán rối loạn này, như đã thảo luận trong các bài tổng quan chủ đề riêng biệt. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand”, “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hemophilia A và B”, “Thiếu hụt yếu tố XI” và “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”.)

    Nếu có khả năng tiếp xúc với heparin cần đánh giá thêm, thời gian thrombin (TT) và thời gian reptilase (RT) sẽ được thực hiện; kết quả TT kéo dài và RT bình thường là bằng chứng xác nhận tác dụng của heparin.

  • Nếu aPTT bình thường và PT (INR) kéo dài: Vấn đề nằm ở con đường ngoại sinh, bao gồm yếu tố VII, một yếu tố phụ thuộc vitamin K. Các nguyên nhân mắc phải phổ biến nhất là sử dụng warfarin, bệnh gan mãn tính và thiếu hụt vitamin K. Các nguyên nhân hiếm gặp hơn bao gồm chất ức chế mắc phải yếu tố VII hoặc thiếu hụt yếu tố VII bẩm sinh. Việc sử dụng warfarin, bệnh gan mãn tính và thiếu hụt vitamin K thường rõ ràng từ danh sách thuốc, tiền sử bệnh nhân và các xét nghiệm chức năng gan. Tuy nhiên, nếu các yếu tố này không giúp ích, cần thực hiện nghiệm pháp trộn và đo hoạt tính yếu tố VII. (Xem ‘Sử dụng nghiệm pháp trộn’ dưới đây, “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”, mục ‘Đánh giá chẩn đoán’ và “Hemophilia A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)”, mục ‘Chất ức chế yếu tố VII’.)
  • Nếu cả aPTT và PT (INR) đều kéo dài: Vấn đề có khả năng nằm ở con đường chung cuối cùng, bao gồm yếu tố X, V, prothrombin (yếu tố II) và fibrinogen (yếu tố I). Các tình trạng mắc phải phổ biến gây kéo dài PT và aPTT là bệnh gan, DIC và quá liều warfarin hoặc thuốc kháng vitamin K khác (hoặc hiếm hơn là thiếu hụt vitamin K nghiêm trọng hoặc ngộ độc superwarfarin). Ít phổ biến hơn, các rối loạn fibrinogen có thể là nguyên nhân. Các tình trạng này thường rõ ràng từ tiền sử bệnh nhân, thăm khám lâm sàng và xét nghiệm bao gồm chức năng gan và nồng độ fibrinogen. Việc đánh giá các tình trạng này được trình bày riêng biệt. (Xem “Bất thường cầm máu ở bệnh nhân bệnh gan”, mục ‘Bệnh gan so với DIC’, “Quản lý chảy máu liên quan đến warfarin hoặc INR trên mức điều trị”, mục ‘Ngộ độc superwarfarin’ và “Ngộ độc thuốc diệt chuột chống đông: Biểu hiện lâm sàng và đánh giá chẩn đoán”.)

    Đối với những bệnh nhân không rõ nguyên nhân từ quá trình thăm khám, TT có thể được sử dụng để phân biệt các bất thường của con đường chung với các rối loạn ảnh hưởng đến fibrinogen. (Xem ‘Thời gian thrombin (TT)’ ở trên.)

    • Nếu TT bất thường, nghi ngờ có rối loạn fibrinogen. Bệnh gan và DIC có thể gây giảm fibrinogen máu nếu nghiêm trọng. Đánh giá thêm về các rối loạn fibrinogen được trình bày riêng biệt. (Xem “Các rối loạn fibrinogen”, mục ‘Xét nghiệm chẩn đoán’.)
    • Nếu TT bình thường, vấn đề là do bất thường ở prothrombin và/hoặc yếu tố V hoặc X. Tình trạng này có thể thấy trong bối cảnh giảm sản xuất một hoặc nhiều yếu tố này (ví dụ: trong DIC hoặc thiếu hụt vitamin K nghiêm trọng). Ít phổ biến hơn, thiếu hụt yếu tố di truyền hoặc chất ức chế yếu tố mắc phải có thể là nguyên nhân. Nghiệm pháp trộn có thể được sử dụng để phân biệt các khả năng này.

Sử dụng nghiệm pháp trộn (Mixing studies)

Tổng quan về nghiệm pháp trộn

Nghiệm pháp trộn là phù hợp đối với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm đông máu kéo dài không giải thích được. Nghiệm pháp trộn hữu ích vì nó giúp phân biệt tình trạng kéo dài thời gian đông máu do thiếu hụt yếu tố so với do chất ức chế yếu tố. Các chất ức chế thường là tự kháng thể gây cản trở chức năng của yếu tố đông máu trong cơ thể bệnh nhân (ví dụ: chất ức chế yếu tố VIII mắc phải) hoặc trong xét nghiệm tại phòng thí nghiệm (ví dụ: kháng đông lupus). Các chất gây nhiễu khác cũng có thể hoạt động như chất ức chế bao gồm heparin, fondaparinux, thuốc kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOACs) và protein phản ứng C (CRP) tăng cao 43,44.

Nghiệm pháp trộn có thể được thực hiện cho bất kỳ xét nghiệm đông máu tiêu chuẩn nào, bao gồm thời gian prothrombin (PT), thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) và thời gian thrombin (TT).

Việc thảo luận với bác sĩ chuyên khoa huyết học và/hoặc nhân viên phòng xét nghiệm có thể giúp đảm bảo rằng các xét nghiệm phù hợp được thực hiện kịp thời.

Nghiệm pháp trộn được thực hiện bằng cách đo thời gian đông máu của huyết tương bệnh nhân được pha loãng theo chuỗi với huyết tương bình thường. Thời gian đông máu của hỗn hợp 1:1 giữa huyết tương bệnh nhân và huyết tương bình thường có thể được đo ngay sau khi ủ, và sau khi ủ ở nhiệt độ cơ thể (thường là hai giờ). Mức độ “hiệu chỉnh” (trở về bình thường) của thời gian đông máu tại cả hai thời điểm (ngay lập tức và sau khi ủ) sẽ được báo cáo.

Thời gian đông máu trở về bình thường (Corrects)

Dưới đây là các nguyên nhân phổ biến nhất gây bất thường thời gian đông máu mà kết quả sẽ trở về bình thường trong nghiệm pháp trộn:

  • Thiếu hụt yếu tố đông máu đơn thuần – Mọi trường hợp thiếu hụt yếu tố đông máu đơn thuần đều sẽ trở về bình thường trong nghiệm pháp trộn. Điều này là do hỗn hợp 1:1 với huyết tương bình thường sẽ cung cấp ít nhất 50% hoạt tính của bất kỳ yếu tố nào cần thiết cho xét nghiệm, mức này đủ để đưa thời gian đông máu trở về bình thường. Nếu việc pha loãng 1:1 giúp hiệu chỉnh xét nghiệm bất thường, yếu tố thiếu hụt có thể được xác định bằng các xét nghiệm yếu tố đông máu riêng biệt. Yếu tố đông máu nào cần được đánh giá sẽ phụ thuộc vào việc xét nghiệm đông máu nào bị kéo dài (bảng 1). (Xem ‘Các xét nghiệm cho các yếu tố đông máu cụ thể’ ở trên.)
  • Thiếu hụt nhiều yếu tố đông máu – Một số tình trạng có thể gây thiếu hụt nhiều yếu tố đông máu cùng lúc. Các ví dụ bao gồm bệnh gan nặng, thiếu hụt vitamin K và các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp ảnh hưởng đến nhiều hơn một yếu tố. Thông thường, các tình trạng này sẽ rõ ràng từ tiền sử bệnh nhân (hoặc tiền sử gia đình trong trường hợp rối loạn di truyền). (Xem “Các bất thường cầm máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan”, “Tổng quan về vitamin K”, mục ‘Thiếu hụt vitamin K’ và “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”.)

Thời gian đông máu không trở về bình thường

Hầu hết các chất ức chế yếu tố sẽ không làm kết quả trở về bình thường trong nghiệm pháp trộn. Điều này là do hầu hết các kháng thể không bị pha loãng đủ mức bởi một thể tích huyết tương bình thường tương đương để dẫn đến việc hiệu chỉnh thời gian đông máu. Tuy nhiên, điều quan trọng là một số kháng thể không tác động ngay lập tức lên yếu tố đông máu đích. Hoạt tính trì hoãn này là đặc trưng của các chất ức chế yếu tố VIII 45. Trong những trường hợp như vậy, nghiệm pháp trộn có vẻ như đã hiệu chỉnh ở thời điểm ban đầu, nhưng sẽ không còn hiệu chỉnh sau khi ủ một hoặc hai giờ. Phòng xét nghiệm cần báo cáo kết quả từ mẫu trộn ngay lập tức cũng như sau khi ủ. (Xem “Hemophilia A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)”, mục ‘Sàng lọc và chuẩn độ chất ức chế’.)

Nếu việc pha loãng 1:1 không giúp hiệu chỉnh, các đánh giá tiếp theo phụ thuộc vào nguyên nhân nghi ngờ gây ra chất ức chế và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nên sớm tham vấn bác sĩ huyết học và/hoặc nhân viên phòng xét nghiệm phù hợp, vì một số tình trạng này có thể gây chảy máu đe dọa tính mạng (ví dụ: các chất ức chế yếu tố mắc phải), huyết khối (ví dụ: kháng thể kháng phospholipid), hoặc cả hai (ví dụ: đông máu nội mạch lan tỏa [DIC]).

Các nguyên nhân phổ biến gây ra chất ức chế đông máu và cách đánh giá bao gồm:

  • DOACs – Tại cơ sở của chúng tôi, sự hiện diện của thuốc kháng đông đường uống tác dụng trực tiếp (DOACs) trong mẫu, thường gặp nhất là các thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa, là nguyên nhân phổ biến nhất gây kéo dài aPTT được gửi đi làm xét nghiệm. Do đó, việc xem xét danh sách thuốc của bệnh nhân trên hệ thống thông tin bệnh viện (HIS) hoặc xác nhận sự hiện diện của hoạt tính anti-Xa trong mẫu có thể hữu ích trong việc giải quyết tình trạng aPTT kéo dài ở những bệnh nhân này. (Xem ‘Nguồn gây nhiễu với xét nghiệm LA’ ở trên.)
  • Heparin – Heparin trong mẫu máu làm kéo dài aPTT và TT nhưng không kéo dài thời gian reptilase (RT). Do đó, RT có thể được sử dụng để xác nhận chẩn đoán nghi ngờ do tác dụng của heparin. (Xem ‘Thời gian reptilase (RT)’ ở trên.)

    Đối với xét nghiệm kháng đông lupus (LA) khi không thể ngừng heparin, có thể sử dụng heparinase. (Xem ‘Nguồn gây nhiễu với xét nghiệm LA’ ở trên.)

  • Kháng đông lupus (Lupus anticoagulant – LA) – Các kháng thể kháng phospholipid (aPL) có hiệu ứng kháng đông lupus thường làm kéo dài aPTT. Kháng đông lupus ảnh hưởng đến aPTT sẽ không hiệu chỉnh trong nghiệm pháp trộn với huyết tương bình thường, nhưng sẽ hiệu chỉnh khi có dư thừa phospholipid. Nếu nghi ngờ aPL, thời gian nọc rắn hổ lục Russell pha loãng (dRVVT) hoặc thuốc thử aPTT chứa hàm lượng phospholipid thấp (ví dụ: aPTT-LA) có thể được sử dụng để đánh giá khả năng này. (Xem ‘Các xét nghiệm kháng đông lupus’ ở trên và ‘dRVVT’ ở trên.)
  • DIC – Các sản phẩm thoái hóa fibrin có thể gây kéo dài PT và aPTT, như có thể xảy ra ở bệnh nhân bị DIC hoặc thuyên tắc huyết khối. (Xem “Đông máu nội mạch lan tỏa ở trẻ sơ sinh và trẻ em” và “Đánh giá và xử trí đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) ở người lớn”.)
  • Chất ức chế yếu tố ở người mắc hemophilia – Các kháng thể ức chế (alloantibodies) hướng vào yếu tố VIII hoặc IX ở bệnh nhân hemophilia nặng phát triển sau khi truyền yếu tố có thể gây chảy máu tăng lên và aPTT kéo dài mà không cải thiện khi truyền yếu tố. (Xem “Chất ức chế trong bệnh hemophilia: Cơ chế, tỷ lệ lưu hành, chẩn đoán và loại bỏ”.)
  • Chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải – Các tự kháng thể hướng vào yếu tố VIII, IX, V, hoặc X có thể làm kéo dài PT và/hoặc aPTT, tùy thuộc vào yếu tố bị nhắm mục tiêu. Quan trọng là, một số chất ức chế yếu tố mắc phải có thể liên quan đến tình trạng chảy máu đe dọa tính mạng. (Xem “Hemophilia A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)”.)

Nếu có sự hiện diện của chất ức chế, nghiệm pháp trộn cũng có thể được sử dụng để xác định hiệu giá của chất ức chế khi thích hợp. Các nồng độ pha loãng của huyết tương bệnh nhân được trộn với huyết tương bình thường cho đến khi tỷ lệ huyết tương bệnh nhân giảm xuống mức mà nghiệm pháp trộn cho kết quả bình thường. Hiệu giá thường được báo cáo bằng đơn vị Bethesda (BU); hiệu giá bằng nghịch đảo của độ pha loãng huyết tương bệnh nhân dẫn đến 50% hoạt tính yếu tố. Hiệu giá tương quan với độ mạnh của chất ức chế (tức là chất ức chế càng mạnh, hiệu giá càng cao). Đánh giá hiệu giá là thích hợp cho những bệnh nhân có thể được truyền yếu tố thay thế hoặc cần các liệu pháp điều trị chảy máu khác.

PT và/hoặc aPTT ngắn hơn bình thường

Trong hầu hết các trường hợp, việc rút ngắn thời gian PT và/hoặc aPTT phản ánh kỹ thuật lấy mẫu hoặc chuẩn bị mẫu kém. (Xem ‘Đảm bảo tính chính xác’ ở trên.)

Tuy nhiên, các yếu tố đông máu có thể tăng hoặc được hoạt hóa trong cơ thể (in vivo), như trong bệnh lý ác tính, DIC, hoặc sau khi tập thể dục cường độ cao trong thời gian ngắn, dẫn đến rút ngắn thời gian đông máu, đặc biệt là aPTT 46.

Việc rút ngắn thời gian đông máu mà không có vẻ do lỗi kỹ thuật có liên quan đến nguy cơ tăng huyết khối, tái phát huyết khối, sảy thai tái phát hoặc chảy máu, và có thể làm tăng nguy cơ huyết khối liên quan đến các yếu tố nguy cơ huyết khối phổ biến khác (ví dụ: yếu tố V Leiden, béo phì, nồng độ D-dimer tăng cao) 47-54. Hiện không có can thiệp cụ thể nào được khuyến cáo dựa trên sự bất thường xét nghiệm đơn thuần; việc quản lý tình trạng bệnh lý nền có thể giúp giảm nguy cơ huyết khối.

Bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng đông

Một số thuốc kháng đông tạo ra những thay đổi có thể dự đoán trước trong các xét nghiệm đông máu, vốn có thể được sử dụng trong theo dõi thường quy và điều chỉnh liều. Ngoài ra, nhiều thuốc trong nhóm này còn có tiềm năng ảnh hưởng đến các xét nghiệm đông máu khác không được dùng trong theo dõi thường quy, tùy thuộc vào nồng độ thuốc và các yếu tố lâm sàng khác (ví dụ: nồng độ các yếu tố đông máu trong huyết tương). Thông tin về những tác động này có thể hữu ích trong việc ngăn ngừa các đánh giá không cần thiết đối với kết quả xét nghiệm bất thường và/hoặc xác minh rằng thuốc kháng đông không còn gây ra sự thay đổi có thể đo lường được trong các thông số in vitro (ví dụ: ở bệnh nhân đang bị chảy máu hoặc sắp phẫu thuật).

Ảnh hưởng của thuốc kháng đông lên các xét nghiệm đông máu bao gồm (bảng 3):

  • Thuốc kháng vitamin K (ví dụ: warfarin) – Làm kéo dài PT/INR (được dùng để theo dõi); có thể làm kéo dài nhẹ aPTT.
  • Heparin không phân đoạn – Làm kéo dài aPTT (được dùng để theo dõi), làm tăng hoạt tính anti-factor Xa.
  • Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMW heparin) (ví dụ: enoxaparin, dalteparin) – Có thể làm kéo dài aPTT, làm tăng hoạt tính anti-factor Xa.
  • Fondaparinux – Có thể làm kéo dài aPTT, làm tăng hoạt tính anti-factor Xa.
  • Thuốc ức chế thrombin trực tiếp (ví dụ: hirudin, argatroban, dabigatran) – Làm kéo dài PT/INR và aPTT (aPTT được dùng để theo dõi các thuốc đường tiêm).
  • Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) – Làm kéo dài PT/INR và aPTT, làm tăng hoạt tính anti-factor Xa.

Ở những bệnh nhân đang chuyển đổi từ thuốc kháng đông này sang thuốc kháng đông khác, nhiều xét nghiệm đông máu có thể bị kéo dài trong giai đoạn chồng lấp liều. Các xét nghiệm chuyên biệt hiện có để theo dõi những bệnh nhân này 55. Nên tuân thủ các hướng dẫn cụ thể của cơ sở y tế khi có sẵn. (Xem “Quản lý giảm tiểu cầu do heparin”, mục ‘Chuyển đổi sang warfarin hoặc thuốc kháng đông ngoại trú khác’.)

Các thuốc tiêu sợi huyết như chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (tPA) gây ra trạng thái tiêu sợi huyết toàn thân với mức fibrinogen thấp và các sản phẩm thoái hóa fibrin tăng cao, dẫn đến sự kéo dài của PT và aPTT. Hoạt tính anti-factor Xa không bị kéo dài bởi các thuốc tiêu sợi huyết.

Nếu có chỉ định xét nghiệm tình trạng tăng đông (thrombophilia), một số xét nghiệm (như xét nghiệm dựa trên DNA) có thể thực hiện khi cá nhân đang dùng thuốc kháng đông; tuy nhiên, một số xét nghiệm khác có thể không chính xác (bảng 4). Các chỉ định xét nghiệm được thảo luận riêng biệt. (Xem “Đánh giá bệnh nhân người lớn bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch xác định về các yếu tố nguy cơ mắc phải và di truyền”, mục ‘Đánh giá các rối loạn tăng đông’.)

Như đã lưu ý ở trên, một xét nghiệm PT biến đổi mang tính nghiên cứu có thể được sử dụng để đánh giá nhiều loại thuốc kháng đông đang trong quá trình thử nghiệm. (Xem ‘Thời gian prothrombin (PT) và INR’ ở trên.)

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Lấy mẫu xét nghiệm – Xét nghiệm đông máu chính xác đòi hỏi mẫu máu phải được thu thập và xử lý phù hợp, đồng thời cần giải quyết các nguồn có khả năng gây nhiễu xét nghiệm. (Xem ‘Đảm bảo tính chính xác’ ở trên.)

Các xét nghiệm thường dùng và mục đích đo lường

  • PT/INR – Thời gian prothrombin (PT) đo lường thời gian cần thiết để huyết tương đông lại khi tiếp xúc với yếu tố mô, qua đó đánh giá con đường đông máu ngoại sinh và con đường chung (hình 1). Các nguyên nhân phổ biến gây kéo dài PT bao gồm thuốc kháng đông, thiếu hụt vitamin K, bệnh gan và đông máu nội mạch lan tỏa (DIC). Một số tình trạng thiếu hụt yếu tố đông máu cũng có thể làm kéo dài PT (bảng 1). Tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR) được xây dựng để giúp các bệnh nhân đang điều trị warfarin ở trạng thái ổn định có thể so sánh các giá trị thu được vào những thời điểm khác nhau và tại các phòng xét nghiệm khác nhau; nó cũng thường được sử dụng như một chỉ số thay thế cho PT ở bệnh nhân chảy máu và để đánh giá bệnh gan giai đoạn cuối như một phần của thang điểm MELD (Model for End-Stage Liver Disease). (Xem ‘Thời gian prothrombin (PT) và INR’ ở trên.)
  • aPTT – Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) đo lường thời gian cần thiết để huyết tương đông lại khi tiếp xúc với các chất hoạt hóa yếu tố đông máu tiếp xúc, qua đó đánh giá con đường đông máu nội sinh và con đường chung. Nguyên nhân gây kéo dài aPTT bao gồm thuốc kháng đông; bệnh gan; DIC; bệnh von Willebrand (VWD); thiếu hụt di truyền yếu tố VIII (hemophilia A), yếu tố IX (hemophilia B), yếu tố XI hoặc các yếu tố đông máu khác; chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải; và kháng thể kháng phospholipid (aPL). (Xem ‘Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT)’ ở trên.)
  • TT, RT, kháng đông lupus và dRVVT – Các xét nghiệm thời gian thrombin (TT), thời gian reptilase (RT) và xét nghiệm kháng đông lupus, bao gồm nghiệm pháp thời gian nọc rắn hổ lục Russell pha loãng (dRVVT), có thể đặc biệt hữu ích trong việc đánh giá các thời gian đông máu kéo dài, xác định kháng thể kháng phospholipid (aPL), chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid (APS) hoặc phát hiện sự hiện diện của heparin trong mẫu. (Xem ‘Thời gian thrombin (TT)’, ‘Thời gian reptilase (RT)’, ‘Các xét nghiệm kháng đông lupus’ và ‘dRVVT’ ở trên.)

Theo dõi thuốc kháng đông – Có nhiều xét nghiệm sẵn có để theo dõi liệu pháp kháng đông. (Xem ‘Theo dõi liệu pháp kháng đông’ ở trên.)

Đánh giá các phát hiện bất thường

Tài liệu tham khảo

  1. Adcock DM, Kressin DC, Marlar RA. Minimum specimen volume requirements for routine coagulation testing: dependence on citrate concentration. Am J Clin Pathol 1998; 109:595.
  2. Chuang J, Sadler MA, Witt DM. Impact of evacuated collection tube fill volume and mixing on routine coagulation testing using 2.5-ml (pediatric) tubes. Chest 2004; 126:1262.
  3. Zürcher M, Sulzer I, Barizzi G, et al. Stability of coagulation assays performed in plasma from citrated whole blood transported at ambient temperature. Thromb Haemost 2008; 99:416.
  4. Gottfried EL, Adachi MM. Prothrombin time and activated partial thromboplastin time can be performed on the first tube. Am J Clin Pathol 1997; 107:681.
  5. Brigden ML, Graydon C, McLeod B, Lesperance M. Prothrombin time determination. The lack of need for a discard tube and 24-hour stability. Am J Clin Pathol 1997; 108:422.
  6. McLaren G, Hanna C, Mills L, et al. Comparison of sampling methods for obtaining accurate coagulation values in hemodialysis patients with heparinized central venous catheters. Nephrol Nurs J 2001; 28:632.
  7. Besley M, Thomas A, Salter S, et al. Control of oral anticoagulation in patients using long-term internal jugular catheters for haemodialysis access. Int J Artif Organs 1992; 15:277.
  8. van Genderen PJ, Gomes M, Stibbe J. The reliability of Hickman catheter blood for the assessment of activation markers of coagulation and fibrinolysis in patients with hematological malignancies. Thromb Res 1994; 73:247.
  9. Delate T, Witt DM, Jones JR, et al. Falsely elevated international normalized ratio values in patients undergoing anticoagulation therapy: a descriptive evaluation. Chest 2007; 131:816.
  10. Spaet TH. Case 20-1979: false prolongation of prothrombin time in polycythemia. N Engl J Med 1979; 301:503.
  11. Hirsh J, Poller L. The international normalized ratio. A guide to understanding and correcting its problems. Arch Intern Med 1994; 154:282.
  12. Becker DM, Humphries JE, Walker FB 4th, et al. Standardizing the prothrombin time. Calibrating coagulation instruments as well as thromboplastin. Arch Pathol Lab Med 1993; 117:602.
  13. van den Besselaar AM, Poller L, Tripodi A. Guidelines for thromboplastins and plasmas used to control oral anticoagulant therapy. WHO Technical Report Series 1999; 889:64.
  14. Funk DM. Coagulation assays and anticoagulant monitoring. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:460.
  15. Jin J, Zehnder JL. Prozone Effect in the Diagnosis of Lupus Anticoagulant for the Lupus Anticoagulant-Hypoprothrombinemia Syndrome. Am J Clin Pathol 2016; 146:262.
  16. Schmaier AH. Contact activation: a revision. Thromb Haemost 1997; 78:101.
  17. Price EA, Jin J, Nguyen HM, et al. Discordant aPTT and anti-Xa values and outcomes in hospitalized patients treated with intravenous unfractionated heparin. Ann Pharmacother 2013; 47:151.
  18. Malbora B, Bilaloglu E. Lupus Anticoagulant Positivity in Pediatric Patients With Prolonged Activated Partial Thromboplastin Time: A Single-Center Experience and Review of Literature. Pediatr Hematol Oncol 2015; 32:495.
  19. JIM RT. A study of the plasma thrombin time. J Lab Clin Med 1957; 50:45.
  20. Mammen EF. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. Semin Thromb Hemost 1983; 9:1.
  21. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011; 365:147.
  22. Toulon P, Frere E, Bachmeyer C, et al. Fibrin polymerization defect in HIV-infected patients–evidence for a critical role of albumin in the prolongation of thrombin and reptilase clotting times. Thromb Haemost 1995; 73:349.
  23. O'Kane MJ, Wisdom GB, Desai ZR, Archbold GP. Inhibition of fibrin monomer polymerisation by myeloma immunoglobulin. J Clin Pathol 1994; 47:266.
  24. Zehnder JL, Leung LL. Development of antibodies to thrombin and factor V with recurrent bleeding in a patient exposed to topical bovine thrombin. Blood 1990; 76:2011.
  25. Rapaport SI, Zivelin A, Minow RA, et al. Clinical significance of antibodies to bovine and human thrombin and factor V after surgical use of bovine thrombin. Am J Clin Pathol 1992; 97:84.
  26. Niewiarowski S, Kirby EP, Stocker K. Throbocytin-a novel platelet activating enzyme from Bothrops atrox venom. Thromb Res 1977; 10:863.
  27. Baker SA, Jin J, Pfaffroth C, et al. DOAC-Stop in lupus anticoagulant testing: Direct oral anticoagulant interference removed in most samples. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5:314.
  28. Arnout J, Meijer P, Vermylen J. Lupus anticoagulant testing in Europe: an analysis of results from the first European Concerted Action on Thrombophilia (ECAT) survey using plasmas spiked with monoclonal antibodies against human beta2-glycoprotein I. Thromb Haemost 1999; 81:929.
  29. Favaloro EJ. The Russell viper venom time (RVVT) test for investigation of lupus anticoagulant (LA). Am J Hematol 2019; 94:1290.
  30. Potgieter JJ, Damgaard M, Hillarp A. One-stage vs. chromogenic assays in haemophilia A. Eur J Haematol 2015; 94 Suppl 77:38.
  31. Kitchen S, Kershaw G, Tiefenbacher S. Recombinant to modified factor VIII and factor IX – chromogenic and one-stage assays issues. Haemophilia 2016; 22 Suppl 5:72.
  32. Weitz JI, Fredenburgh JC, Eikelboom JW. A Test in Context: D-Dimer. J Am Coll Cardiol 2017; 70:2411.
  33. Franchini M, Focosi D, Pezzo MP, Mannucci PM. How we manage a high D-dimer. Haematologica 2024; 109:1035.
  34. Perry DJ, Fitzmaurice DA, Kitchen S, et al. Point-of-care testing in haemostasis. Br J Haematol 2010; 150:501.
  35. Teien AN, Lie M. Evaluation of an amidolytic heparin assay method: increased sensitivity by adding purified antithrombin III. Thromb Res 1977; 10:399.
  36. Welsby IJ, McDonnell E, El-Moalem H, et al. Activated clotting time systems vary in precision and bias and are not interchangeable when following heparin management protocols during cardiopulmonary bypass. J Clin Monit Comput 2002; 17:287.
  37. Furuhashi M, Ura N, Hasegawa K, et al. Sonoclot coagulation analysis: new bedside monitoring for determination of the appropriate heparin dose during haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1457.
  38. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1998; 114:489S.
  39. Nowak G. The ecarin clotting time, a universal method to quantify direct thrombin inhibitors. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33:173.
  40. Gosselin RC, King JH, Janatpour KA, et al. Comparing direct thrombin inhibitors using aPTT, ecarin clotting times, and thrombin inhibitor management testing. Ann Pharmacother 2004; 38:1383.
  41. Fenyvesi T, Jörg I, Harenberg J. Monitoring of anticoagulant effects of direct thrombin inhibitors. Semin Thromb Hemost 2002; 28:361.
  42. Salmela B, Joutsi-Korhonen L, Saarela E, Lassila R. Comparison of monitoring methods for lepirudin: impact of warfarin and lupus anticoagulant. Thromb Res 2010; 125:538.
  43. van Rossum AP, Vlasveld LT, van den Hoven LJ, et al. False prolongation of the activated partial thromboplastin time (aPTT) in inflammatory patients: interference of C-reactive protein. Br J Haematol 2012; 157:394.
  44. Devreese KM, Verfaillie CJ, De Bisschop F, Delanghe JR. Interference of C-reactive protein with clotting times. Clin Chem Lab Med 2015; 53:e141.
  45. Lossing TS, Kasper CK, Feinstein DI. Detection of factor VIII inhibitors with the partial thromboplastin time. Blood 1977; 49:793.
  46. el-Sayed MS. Effects of exercise on blood coagulation, fibrinolysis and platelet aggregation. Sports Med 1996; 22:282.
  47. Ogasawara M, Aoki K, Katano K, et al. Activated partial thromboplastin time is a predictive parameter for further miscarriages in cases of recurrent fetal loss. Fertil Steril 1998; 70:1081.
  48. Landi G, D'Angelo A, Boccardi E, et al. Venous thromboembolism in acute stroke. Prognostic importance of hypercoagulability. Arch Neurol 1992; 49:279.
  49. Reddy NM, Hall SW, MacKintosh FR. Partial thromboplastin time: prediction of adverse events and poor prognosis by low abnormal values. Arch Intern Med 1999; 159:2706.
  50. Tripodi A, Chantarangkul V, Martinelli I, et al. A shortened activated partial thromboplastin time is associated with the risk of venous thromboembolism. Blood 2004; 104:3631.
  51. Aboud MR, Ma DD. Increased incidence of venous thrombosis in patients with shortened activated partial thromboplastin times and low ratios for activated protein C resistance. Clin Lab Haematol 2001; 23:411.
  52. Hron G, Eichinger S, Weltermann A, et al. Prediction of recurrent venous thromboembolism by the activated partial thromboplastin time. J Thromb Haemost 2006; 4:752.
  53. Zakai NA, Ohira T, White R, et al. Activated partial thromboplastin time and risk of future venous thromboembolism. Am J Med 2008; 121:231.
  54. Baccarelli A, Martinelli I, Zanobetti A, et al. Exposure to particulate air pollution and risk of deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2008; 168:920.
  55. Walenga JM, Fasanella AR, Iqbal O, et al. Coagulation laboratory testing in patients treated with argatroban. Semin Thromb Hemost 1999; 25 Suppl 1:61.

Có thể bạn quan tâm