dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Tổng quan về các nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch ở người lớn

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Các biểu hiện phổ biến nhất của huyết khối tĩnh mạch là huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) ở chi dưới và thuyên tắc phổi (PE). Nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch có thể là di truyền hoặc mắc phải và thường là đa nguyên nhân ở một bệnh nhân cụ thể.

Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây huyết khối tĩnh mạch sẽ được xem xét tại đây (bảng 1) 1,2. Cách tiếp cận chẩn đoán DVT và PE, đánh giá các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân có bằng chứng huyết khối tĩnh mạch, và các nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch chi trên được thảo luận riêng.

(Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ở người trưởng thành không mang thai nghi ngờ huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới”.)

(Xem “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá chẩn đoán ở người trưởng thành không mang thai nghi ngờ thuyên tắc phổi cấp tính”.)

(Xem “Đánh giá các bệnh nhân trưởng thành bị huyết khối huyết mạch tĩnh mạch đã xác định về các yếu tố nguy cơ mắc phải và di truyền”.)

(Xem “Huyết khối tĩnh mạch sâu chi trên nguyên phát (tự phát)”.)

(Xem “Huyết khối tĩnh mạch chi trên liên quan đến ống thông ở người trưởng thành”.)

HỘI CHỨNG VIRCHOW VÀ TỶ LỆ PHỔ BIẾN CỦA YẾU TỐ NGUY CƠ

Xác định các yếu tố nguy cơ làm tăng nghi ngờ lâm sàng về huyết khối và có thể ảnh hưởng đến việc điều trị.

Bộ ba Virchow

Bộ ba Virchow là cơ chế bệnh sinh cơ bản của sự hình thành huyết khối 3 và bao gồm các yếu tố sau:

Tình trạng huyết lưu đình trệ

Tổn thương nội mô mạch máu

Trạng thái tăng đông máu

Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ trong VTE

Một yếu tố nguy cơ (bảng 1) có thể được xác định ở hơn 80% bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch (VTE). Hơn nữa, thường có nhiều hơn một yếu tố ở một bệnh nhân nhất định. Ví dụ:

Nhiều bệnh nhân bị đợt VTE có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ mắc phải gây huyết khối 4-6. Trong một nghiên cứu, hơn một phần ba bệnh nhân có một đến hai yếu tố nguy cơ và 53% có ba yếu tố nguy cơ trở lên 4. Trong một nghiên cứu khác, sự kết hợp giữa bệnh lý lớn và bất động đã làm tăng nguy cơ VTE gấp 11 lần 6.

Bệnh nhân cũng có thể có sự kết hợp của cả khiếm khuyết huyết khối di truyền và mắc phải, làm tăng nguy cơ huyết khối tổng thể (bảng 2). Một nửa số biến cố huyết khối ở bệnh nhân có tình trạng tăng đông máu di truyền có liên quan đến sự hiện diện bổ sung của một yếu tố nguy cơ mắc phải (ví dụ: phẫu thuật) 7.

Một số bệnh nhân bị VTE có nhiều hơn một loại tăng đông máu di truyền, dẫn đến tăng đáng kể nguy cơ mắc VTE. Điều này đã được chỉ ra ở dân số chung ở những cá nhân dị hợp tử cho cả đột biến factor V Leiden và prothrombin G20210A 8. (Xem ‘Các tình trạng tăng đông máu di truyền phổ biến’ dưới đây.)

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ MỚI BIẾN

Có nhiều yếu tố nguy cơ mắc phải gây huyết khối (bảng 1). Các yếu tố nguy cơ phổ biến bao gồm tiền sử huyết khối tắc mạch, ác tính đang hoạt động (bao gồm u tân sinh tủy [MPNs]), phẫu thuật lớn gần đây, chấn thương, bất động, suy tim, tuổi cao (≥65 tuổi), mang thai, bệnh viêm ruột (IBD), estrogen ngoại sinh, và kháng thể kháng phospholipid (aPL) (bảng 1).

Thuyên tắc huyết khối trước đó

Tình trạng huyết khối tĩnh mạch trước đó (VTE) là một yếu tố nguy cơ tái phát. Nguy cơ này là tích lũy và phụ thuộc vào các yếu tố cụ thể của bệnh nhân. Việc đánh giá nguy cơ này, có thể từ thấp đến cao, được thảo luận riêng. (Xem “Lựa chọn bệnh nhân trưởng thành bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới và thuyên tắc phổi để chống đông máu vô thời hạn”, phần ‘Đánh giá nguy cơ tái phát’.)

Vị trí VTE đầu tiên dường như dự đoán các vị trí tái phát trong tương lai. Bệnh nhân bị thuyên tắc phổi (PE) có nhiều khả năng tái phát PE hơn là huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) 9,10. Tương tự, bệnh nhân bị DVT có nhiều khả năng tái phát DVT, mặc dù DVT thường xảy ra ở chân đối diện 11.

Khối u ác tính đang hoạt động

VTE xảy ra ở khoảng 15 phần trăm bệnh nhân mắc khối u ác tính đang hoạt động, đặc biệt là những người mắc bệnh giai đoạn tiến triển tại thời điểm chẩn đoán (ví dụ: ung thư tuyến tụy) và những người mắc MPN. Nguy cơ này còn tăng lên bởi phẫu thuật lớn, hóa trị, nhập viện và sự hiện diện của các ống thông tĩnh mạch (ví dụ: ống thông trung tâm đặt ngoại vi [PICC], port-a-cath, Hickman line). Các nghiên cứu đã báo cáo rằng VTE không rõ nguyên nhân có thể xảy ra trước khi chẩn đoán ung thư ở người lớn tuổi 12-14, nhưng điều này ít phổ biến hơn trong thời kỳ sàng lọc ung thư phù hợp với độ tuổi 15. Nguy cơ này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Tình trạng tăng đông máu liên quan đến ung thư: Nguyên nhân và cơ chế” và “Bệnh bạch cầu đa u tủy: Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch” và “Tình trạng tăng đông máu liên quan đến ung thư: Nguyên nhân và cơ chế”, phần ‘Yếu tố liên quan đến điều trị’ và “Đánh giá bệnh nhân trưởng thành mắc huyết khối tĩnh mạch đã được xác định về các yếu tố nguy cơ mắc phải và di truyền”, phần ‘Đánh giá ung thư tiềm ẩn’.)

Tác động của tình trạng tăng độ nhớt trong hội chứng tăng sinh tủy được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Tình trạng huyết học’ bên dưới.)

Phẫu thuật

Nguy cơ huyết khối tăng lên trong quá trình phẫu thuật, đặc biệt là phẫu thuật chỉnh hình và các phẫu thuật mạch máu lớn, vùng chậu, thần kinh và ung thư 16-19. Nguy cơ huyết khối trong phẫu thuật không chỉnh hình và chỉnh hình được thảo luận riêng.

(Xem “Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở người lớn trải qua sửa chữa gãy xương háng hoặc thay khớp háng hoặc khớp gối”, mục ‘Nguy cơ huyết khối’.)

(Xem “Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở người lớn bị chấn thương chỉnh hình chi không lớn có hoặc không có sửa chữa phẫu thuật”, mục ‘Nguy cơ huyết khối’.)

(Xem “Phòng ngừa bệnh huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân phẫu thuật không chỉnh hình người lớn”, mục ‘Nguy cơ huyết khối nền’.)

Chấn thương

Nguy cơ huyết khối tăng lên trong tất cả các dạng chấn thương lớn, đặc biệt là chấn thương tủy sống 20-23, và có thể xảy ra trong chấn thương nhẹ, đặc biệt nếu có tình trạng tăng đông máu di truyền (ví dụ: chấn thương không cần phẫu thuật, bó bột, nhập viện, hoặc nghỉ giường kéo dài tại nhà ít nhất bốn ngày) 24. Nguy cơ TEV ở bệnh nhân chấn thương được thảo luận riêng. (Xem “Nguy cơ và phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân chấn thương bị thương nặng”, phần ‘Sinh lý bệnh và các yếu tố nguy cơ’.)

Bất động (bao gồm cả nhập viện)

Tình trạng ứ huyết tĩnh mạch liên quan đến nghỉ giường, nhập viện hoặc bất động kéo dài (ví dụ: nhập đơn vị chăm sóc đặc biệt, suy tim, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, chấn thương chân) là một yếu tố nguy cơ quan trọng gây huyết khối tĩnh mạch 25,26. VTE sau đột quỵ, nhập viện và chấn thương chi dưới được thảo luận riêng. (Xem “Phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân đột quỵ cấp tính” và “Phòng ngừa bệnh huyết khối tĩnh mạch ở người lớn nhập viện bị bệnh cấp tính”, phần ‘Dịch tễ học’ và “Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở người lớn bị chấn thương chỉnh hình chi không lớn có hoặc không có phẫu thuật”, phần ‘Nguy cơ huyết khối’.)

Du lịch kéo dài, đặc biệt bằng đường hàng không, dường như làm tăng nguy cơ VTE một chút (được gọi là “hội chứng hạng phổ thông”). Chủ đề này, bao gồm các biện pháp phòng ngừa có thể, được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Sinh lý bệnh, yếu tố nguy cơ và phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở người đi du lịch trưởng thành”, phần ‘Dịch tễ học’ và “Sinh lý bệnh, yếu tố nguy cơ và phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở người đi du lịch trưởng thành”, phần ‘Yếu tố nguy cơ’.)

Tuổi cao (≥65 tuổi)

Các dữ liệu ủng hộ tuổi tác là yếu tố nguy cơ gây DVT bao gồm:

Một nghiên cứu quan sát báo cáo rằng tỷ lệ mắc DVT hàng năm đã tăng từ 17 trên 100.000 người/năm đối với những người từ 40 đến 49 tuổi lên 232 trên 100.000 người/năm đối với những người từ 70 đến 79 tuổi 27.

Một nghiên cứu khác báo cáo tỷ lệ mắc VTE tăng theo tuổi (tỷ số nguy cơ [HR] 1.7 cho mỗi thập kỷ cuộc đời sau 55 tuổi) 28.

Mang thai

Nguy cơ huyết khối trong thai kỳ cao hơn khoảng bốn lần so với bệnh nhân nữ không mang thai. Chủ đề này được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Huyết khối tĩnh mạch trong thai kỳ: Dịch tễ học, sinh bệnh học và các yếu tố nguy cơ”, phần ‘Dịch tễ học’.)

Nguy cơ huyết khối càng tăng thêm khi có tình trạng huyết khối di truyền. Chi tiết về các tình trạng huyết khối di truyền và nguy cơ VTE trong thai kỳ được mô tả riêng. (Xem “Huyết khối di truyền trong thai kỳ” và “Huyết khối tĩnh mạch trong thai kỳ: Phòng ngừa”.)

Bệnh viêm ruột mạn tính (và gan)

Mặc dù tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế tăng cao, bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính có nguy cơ cao hơn mắc VTE. Chi tiết hơn sẽ được cung cấp riêng. (Xem “Các bất thường đông máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan”.)

VTE là biến chứng đã biết của ІBD (ví dụ: bệnh Crohn, viêm loét đại tràng). Chủ đề này sẽ được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng viêm loét đại tràng ở người lớn”, phần ‘Biểu hiện ngoài ruột’ và “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và tiên lượng bệnh Crohn ở người lớn”.)

Tim mạch

Suy tim

Suy tim là một trạng thái tăng đông máu 29 có thể dẫn đến huyết khối nội tâm mạc và DVT. Nguy cơ DVT có thể cao nhất ở bệnh nhân suy tim phải (ví dụ, những người bị phù ngoại biên) và những người nhập viện vì suy tim (HR điều chỉnh 3.13) 30.

Bệnh tim mạch xơ vữa đã được xác lập

Bệnh nhân mắc bệnh tim mạch xơ vữa đã được xác lập có nguy cơ tăng cao mắc VTE 31-33. Ví dụ, một nghiên cứu quan sát báo cáo rằng nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ có liên quan đến nguy cơ VTE tăng gấp bốn lần trong vòng ba tháng kể từ sự kiện 31. Một nghiên cứu khác cho thấy những người có nguy cơ cao nhất là bệnh nhân lớn tuổi, người da đen và nữ 33.

Ngược lại, bệnh nhân bị DVT có thể có nguy cơ tăng mắc bệnh xơ vữa 34-39. Trong một nghiên cứu đoàn hệ, bệnh nhân bị VTE có nguy cơ gấp đôi mắc bệnh xơ vữa không triệu chứng so với những người không bị VTE 32. Trong các nghiên cứu khác, bệnh nhân bị VTE có nguy cơ từ 1,5 đến gấp ba lần bị nhồi máu cơ tim cấp hoặc đột quỵ 34,37.

Yếu tố nguy cơ tim mạch

Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch cũng có nguy cơ mắc VTE 28,40, đặc biệt là tuổi tác (xem ‘Tuổi cao (≥65 tuổi)’ ở trên), béo phì và hút thuốc:

Béo phì – Một số nghiên cứu đã phát hiện nguy cơ tăng mắc VTE (hai đến ba lần) và tái phát VTE ở bệnh nhân béo phì 28,41-44 và nguy cơ giảm ở bệnh nhân thiếu cân 45. Trong một nghiên cứu, tác động lớn nhất được thấy ở những người dưới 40 tuổi 44.

Béo phì làm tăng thêm nguy cơ VTE khi bệnh nhân có yếu tố V Leiden hoặc đột biến gen prothrombin, đi du lịch xa, hoặc đang sử dụng thuốc tránh thai nội tiết 43,46,47

Hút thuốc – Hầu hết các nghiên cứu báo cáo mối liên hệ giữa hút thuốc và nguy cơ VTE với tỷ số nguy cơ dao động từ 1,3 đến 3,3 48-50. Trong một phân tích tổng hợp 32 nghiên cứu quan sát, so với nhóm “không bao giờ hút thuốc”, nguy cơ tương đối (RR) của VTE là 1,17 (“từng hút thuốc”), 1,23 (người hút thuốc hiện tại), và 1,1 (người đã bỏ thuốc). Nguy cơ tăng 10 phần trăm cho mỗi 10 điếu thuốc bổ sung hút mỗi ngày hoặc tăng 6,1 phần trăm cho mỗi 10 năm gói thuốc bổ sung 50. Các yếu tố nguy cơ bổ sung, chẳng hạn như béo phì hoặc sử dụng thuốc tránh thai, làm tăng thêm nguy cơ 50,51.

Khác – Các yếu tố khác có thể liên quan đến nguy cơ tăng VTE bao gồm giới tính nam, đái tháo đường, và có thể là tăng huyết áp và tăng cholesterol máu 41,52,53.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ trên 40.000 bệnh nhân nữ, những người không hút thuốc, năng động về thể chất và tiêu thụ rượu bia điều độ có nguy cơ mắc VTE thấp hơn 54.

Thuốc

Nhiều loại thuốc có liên quan đến nguy cơ huyết khối tĩnh mạch tăng cao. Việc sử dụng Statin có thể liên quan đến việc giảm nguy cơ tái phát sau đợt VTE đầu tiên 55.

Hormone

Nhiều liệu pháp hormone có liên quan đến nguy cơ TTE tăng cao:

Thuốc tránh thai – Sử dụng thuốc tránh thai đường uống và qua da (chứa estrogen) là nguyên nhân gây huyết khối ở bệnh nhân nữ trẻ tuổi 56-59.

Nguy cơ huyết khối tăng trong vòng 6 đến 12 tháng đầu điều trị 60 và không bị ảnh hưởng bởi thời gian sử dụng. Nguy cơ có thể trở lại mức trước đó trong vòng một đến ba tháng sau khi ngừng 59.

Việc có nguy cơ cộng thêm với thuốc tránh thai và thuốc chống viêm không steroid là chưa rõ 61.

Thông tin thêm về nguy cơ TTE và thuốc tránh thai được cung cấp riêng. (Xem “Tránh thai kết hợp estrogen-progestin: Tác dụng phụ và lo ngại về sức khỏe”, phần ‘Thuyên tắc mạch máu tĩnh mạch’ và “Tránh thai: Miếng dán tránh thai qua da”, phần ‘Nguy cơ biến cố huyết khối tĩnh mạch’ và “Phụ nữ chuyển giới: Đánh giá và quản lý”, phần ‘Liệu pháp estrogen’.)

Liệu pháp thay thế hormone – Dữ liệu hỗ trợ nguy cơ TTE tăng ở bệnh nhân nữ dùng estrogen đường uống, chứ không phải qua da, như một phần của liệu pháp hormone mãn kinh. Chủ đề này được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Liệu pháp hormone mãn kinh: Lợi ích và rủi ro”, phần ‘Thuyên tắc mạch máu tĩnh mạch’.)

Testosterone – Việc có nguy cơ TTE tăng ở một số cá nhân dùng testosterone là gây tranh cãi, phổ biến nhất ở những người bị thiếu máu hồng cầu. Tuy nhiên, một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp đã không tìm thấy mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa TTE và testosterone 62. (Xem “Điều trị suy sinh dục nam bằng testosterone”, phần ‘Thuyên tắc mạch máu tĩnh mạch’.)

Tamoxifen – Tamoxifen có liên quan đến nguy cơ TTE tăng, đặc biệt khi có các yếu tố nguy cơ bổ sung (ví dụ: phẫu thuật, ung thư, gãy xương). (Xem “Quản lý tác dụng phụ của tamoxifen và chất ức chế aromatase”, phần ‘Thuyên tắc mạch máu tĩnh mạch’.)

Điều trị ung thư

Nhiều tác nhân hóa trị (ví dụ: cisplatin, asparaginase), tác nhân điều biến miễn dịch (ví dụ: thalidomide, lenalidomide), thuốc chống tăng sinh mạch (ví dụ: bevacizumab), và chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin được sử dụng để điều trị ung thư có liên quan đến nguy cơ huyết khối tăng cao. Việc sử dụng các thuốc kích thích tạo hồng cầu cũng được chứng minh là làm tăng nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân ung thư đang hóa trị. (Xem “Tình trạng tăng đông máu liên quan đến ung thư: Nguyên nhân và cơ chế”.)

Kháng thể kháng phospholipid

Bệnh nhân có aPԼ có nguy cơ phát triển huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch. Họ được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid (APS) khi họ bị huyết khối hoặc mất thai tái phát. Nguy cơ huyết khối ở những người có biểu hiện aPL và APS được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng phospholipid”, phần ‘Sự kiện huyết khối’.)

Bệnh thận

Bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối, hội chứng thận hư và ghép thận có nguy cơ cao mắc VTE 63-66. Các dữ liệu hỗ trợ nguy cơ này bao gồm:

Một nghiên cứu báo cáo tần suất PE hàng năm cao hơn ở người lớn mắc bệnh thận giai đoạn cuối và bệnh thận mạn tính so với những người có chức năng thận bình thường (lần lượt là 527, 204 và 66 trên 100.000 người) 67.

Các dữ liệu quan sát khác báo cáo nguy cơ VTE tương đối là 1,7 đối với bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn 3/4 so với bệnh nhân có chức năng thận không suy giảm 66.

Bệnh nhân mắc hội chứng thận hư có tỷ lệ mắc cả huyết khối tắc mạch động mạch và VTE tăng cao (từ 10 đến 40 phần trăm), đặc biệt là DVT và huyết khối tĩnh mạch thận. Các dữ liệu này được thảo luận riêng. (Xem “Tăng đông máu trong hội chứng thận hư”, phần ‘Sinh lý bệnh’ và “Tăng đông máu trong hội chứng thận hư”, phần ‘Dịch tễ học’ và “Huyết khối tĩnh mạch và huyết khối tắc mạch (VTE) ở trẻ em: Yếu tố nguy cơ, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Huyết khối tĩnh mạch khác’.)

Tỷ lệ mắc VTE sau khi ghép thận nằm trong khoảng 5 đến 8 phần trăm, với PE là nguyên nhân gây tử vong phổ biến 68,69. Trong một nghiên cứu trên 484 bệnh nhân ghép thận, 7 phần trăm mắc VTE với thời gian trung vị là 6,5 tháng sau khi ghép thận (khoảng từ 1 đến 81 tháng) và 50 phần trăm bị tái phát sau khi ngừng thuốc chống đông đường uống 68.

Các yếu tố nguy cơ VTE trong bệnh thận mạn tính giai đoạn 1 đến 3 bao gồm albumin niệu (albumin nước tiểu ≥30 mg/24 giờ) và tốc độ lọc cầu thận ước tính thấp (<75 mL/phút trên 1,73 m2) 70,71.

Lý do tăng nguy cơ này chưa rõ nhưng có thể liên quan đến mức độ tăng của yếu tố VIII và yếu tố Von Willebrand ở nhóm dân số này 72.

Các tình trạng huyết học

Giảm tiểu cầu do Neparin – Huyết khối tĩnh mạch và động mạch là vấn đề lâm sàng chính liên quan đến giảm tiểu cầu do heparin (HIT). Nguy cơ huyết khối trong HIT được mô tả riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán giảm tiểu cầu do heparin”, phần ‘Tỷ lệ mắc và yếu tố nguy cơ’.)

Rất hiếm khi, bệnh nhân có thể phát triển hội chứng giống HIT mà không có tiền sử tiếp xúc với heparin, được gọi là HIT tự miễn hoặc HIT tự phát. Giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do virus corona 2019 (COVID-19) là một hội chứng như vậy. (Xem “Giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do virus (VITT) và các rối loạn giống VITT”.)

Tăng độ nhớt máu – Huyết khối là biến chứng của tăng độ nhớt máu (ví dụ: tăng độ nhớt huyết tương, số lượng tế bào máu đỏ hoặc trắng, hoặc giảm khả năng biến dạng của tế bào).

Tăng fibrinogen máu và tăng globulin máu – Tăng độ nhớt huyết tương có thể là kết quả của tăng fibrinogen máu hoặc tăng globulin máu. Tăng globulin máu liên quan đến tăng độ nhớt máu thường gặp nhất trong bệnh u lympho tế bào lớn Waldenstrom hoặc đa u tủy. (Xem “Dịch tễ học, sinh bệnh học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán u lympho tế bào lớn Waldenström”, phần ‘Hội chứng tăng độ nhớt máu’ và “Đa u tủy: Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch”, phần ‘Tỷ lệ mắc và yếu tố nguy cơ VTE’ và “Rối loạn fibrinogen”.)

U tủy tăng sinh (MPNs) – Tăng độ nhớt máu toàn phần (và các khiếm khuyết tiểu cầu) đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của huyết khối trong bệnh đa hồng cầu. Các biến chứng huyết khối thường gặp bao gồm tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, tắc nghẽn động mạch ngoại biên, DVT, PE, và huyết khối tĩnh mạch cửa và gan (hội chứng Budd-Chiari).

Thiếu máu hồng cầu đặc cũng liên quan đến nguy cơ tăng các biến chứng huyết khối, đặc biệt là khi đi kèm với đột biến JAK2 V617F; nó cũng có thể dẫn đến các biến chứng xuất huyết khi số lượng tiểu cầu tăng rất cao.

Tỷ lệ cao bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch gan vô căn (ví dụ: hội chứng Budd-Chiari) hoặc huyết khối tĩnh mạch cửa, nhưng không phải những người bị DVT chi dưới vô căn 73-76, có bằng chứng về MPN tiềm ẩn (thiếu tăng hematocrit hoặc tiểu cầu liên quan đến sự hiện diện của đột biến JAK2 V617F, CALR, hoặc MPL) 77-80. (Xem “Nguyên nhân hội chứng Budd-Chiari”, phần ‘Rối loạn tăng sinh tủy’ và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán đa hồng cầu”, phần ‘Huyết khối và xuất huyết’ và “Thiếu máu hồng cầu đặc: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Huyết khối và xuất huyết’.)

Tăng bạch cầu và ứ đọng bạch cầu – Tăng độ nhớt máu toàn phần cũng xảy ra ở những bệnh nhân u tủy và u đơn nhân thỉnh thoảng bị tăng số lượng bạch cầu đáng kể (thường >100.000/microL). Các mạch máu nhỏ trong phổi, não và (ít phổ biến hơn) các cơ quan khác có thể bị tắc nghẽn bởi mức độ cao của bạch cầu chưa trưởng thành. (Xem “Tăng bạch cầu và ứ đọng bạch cầu trong ác tính huyết học”.)

Bệnh hồng cầu hình liềm – Tăng độ nhớt máu toàn phần trong bệnh hồng cầu hình liềm chủ yếu là do giảm khả năng biến dạng của hồng cầu hình liềm và có thể góp phần gây tắc nghẽn các mạch máu nhỏ. Các yếu tố khác có thể đóng vai trò trong biến chứng này bao gồm tăng độ bám dính của hồng cầu hình liềm vào nội mạc mạch máu và tăng đông máu và hoạt hóa tiểu cầu 81-83. (Xem “Tổng quan về biểu hiện lâm sàng của bệnh hồng cầu hình liềm”, phần ‘Huyết khối tĩnh mạch’ và “Tổng quan về biến chứng phổi của bệnh hồng cầu hình liềm”, phần ‘Huyết khối tĩnh mạch và huyết khối phổi’.)

Hồng máu niệu cơn (PNH) – PNH là một rối loạn dòng tế bào gốc tủy xương mắc phải hiếm gặp. Khoảng 40 phần trăm bệnh nhân bị huyết khối, thường ở mạng lưới tĩnh mạch trong ổ bụng (tĩnh mạch mạc treo, gan, cửa, lá lách và thận) và mạch máu não thay vì chi dưới hoặc phổi 84. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hồng máu niệu cơn”, phần ‘Huyết khối’.)

Các bệnh lý khác

Một số tình trạng khác cũng có nguy cơ tăng cao mắc VTE 45,85-108, hầu hết trong số đó được thảo luận riêng:

Tăng homocystein máu – (Xem “Tổng quan về homocystein”.)

Hội chứng buồng trứng đa g – (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng buồng trứng đa g ở người lớn”, mục ‘Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch’.)

Hội chứng tăng kích thích buồng trứng – (Xem “Sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hội chứng tăng kích thích buồng trứng”, mục ‘Biến chứng cụ thể’.)

Đường tĩnh mạch trung tâm và PICC – (Xem “Catheter tĩnh mạch trung tâm: Tổng quan về biến chứng và phòng ngừa ở người lớn” và “Catheter tĩnh mạch trung tâm: Tổng quan về biến chứng và phòng ngừa ở người lớn”, mục ‘Rối loạn chức năng catheter’.)

Huyết khối tĩnh mạch nông – (Xem “Huyết khối tĩnh mạch nông và viêm tĩnh mạch ở tĩnh mạch chi dưới”.)

COVID-19 và tiêm chủng COVID-19 – (Xem “COVID-19: Tăng đông máu” và “Thiểu huyết khối tiểu cầu miễn dịch do virus (VITT) và rối loạn giống VITT” và “COVID-19: Vắc-xin”.)

Viêm khớp dạng thấp – (Xem “Tổng quan về các bệnh phổi-phổi liên quan đến viêm khớp dạng thấp”, mục ‘Bệnh huyết khối tĩnh mạch’.)

Lậu cầu hoạt động – (Xem “Bệnh lao phổi ở người lớn: Biểu hiện lâm sàng và biến chứng”, mục ‘Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch’.)

Nhiễm trùng huyết – (Xem “Phòng ngừa bệnh huyết khối tĩnh mạch ở người lớn nhập viện cấp tính”, mục ‘Bệnh nhân chăm sóc đặc biệt’.)

Hội chứng Klinefelter – (Xem “Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và quản lý hội chứng Klinefelter”, mục ‘Bệnh đi kèm’.)

Vẩy nến mạn tính – (Xem “Vẩy nến: Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)

Ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn – (Xem “Trình bày lâm sàng và chẩn đoán ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn ở người lớn”, mục ‘Biến chứng’.)

Viêm mạch liên quan đến kháng thể kháng tế bào trung tính – (Xem “Viêm mạch hạt và viêm mạch nhỏ: Biểu hiện đường hô hấp”.)

Microalbumin niệu – (Xem “Albumin niệu tăng mức độ vừa phải (microalbumin niệu) và bệnh tim mạch”.)

Thiếu máu (ở bệnh nhân nhập viện cấp tính) – (Xem “Phương pháp chẩn đoán thiếu máu ở người lớn”.)

Sarcoidosis – (Xem “Tăng huyết áp phổi liên quan đến sarcoidosis: Đánh giá chẩn đoán ở người lớn”, mục ‘Bệnh mạch máu phổi’.)

Phù mạch di truyền – (Xem “Phù mạch di truyền (do thiếu hụt chất ức chế C1): Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng, yếu tố làm nặng và tiên lượng”.)

Sử dụng ma túy qua đường tĩnh mạch

Hen suyễn (tác động của việc sử dụng corticosteroid là chưa rõ)

Hội chứng Vacuoles, enzyme E1, liên kết X, viêm tự miễn, thể soma (VEXAS) – Hội chứng VEXAS, do đột biến soma trong UBA1, là một rối loạn viêm tự miễn mắc phải hiếm gặp với các biểu hiện toàn thân bao gồm huyết khối. Trong một nghiên cứu quan sát trên 119 bệnh nhân mắc hội chứng VEXAS, gần một nửa bị huyết khối, 80 phần trăm là tĩnh mạch (tích lũy 40 phần trăm sau 5 năm) và phần còn lại là động mạch (tích lũy 11 phần trăm sau 5 năm) 109. Trong số những người bị VTE, hai phần ba là không rõ nguyên nhân. Các chi tiết hơn về hội chứng VEXAS được cung cấp riêng. (Xem “Các bệnh viêm tự miễn qua trung gian NFkB và/hoặc hoạt động TNF bất thường”, mục ‘Hội chứng Vacuoles, enzyme E1, liên kết X, viêm tự miễn, thể soma (VEXAS)’.)

Có bằng chứng mâu thuẫn về việc liệu ô nhiễm không khí có 110-112 hay không 113,114 liên quan nhân quả đến sự phát triển VTE. (Xem “Tổng quan về các yếu tố nguy cơ có thể gây bệnh tim mạch”, mục ‘Ô nhiễm không khí’.)

Tỷ lệ nhập viện vì VTE cao nhất trong những tháng mùa đông và thấp nhất trong những tháng mùa hè 115,116. Các lời giải thích có thể bao gồm co mạch do giảm hoạt động hoặc thời tiết lạnh; nhiễm trùng chồng lên; hoặc sự thay đổi theo mùa của các yếu tố đông máu, bao gồm fibrinogen và hoạt động yếu tố VII 117, và tiếp xúc với ánh nắng mặt trời 116.

Tỷ lệ VTE cao hơn ở người Mỹ gốc Phi so với người Mỹ gốc da trắng được cho là chủ yếu là do tỷ lệ mắc các yếu tố nguy cơ cao hơn ở người Mỹ gốc Phi 118.

TĂNG CỤ THỂ HUYẾT BỘI DI TRUYỀN

Tiền sử gia đình dương tính của huyết khối tĩnh mạch (VTE) là một yếu tố nguy cơ VTE mạnh (bảng 3) 119.

Các tình trạng tăng đông máu di truyền phổ biến

Trong số các thiếu hụt di truyền, đột biến factor V Leiden và đột biến gen prothrombin cùng nhau chiếm 50 đến 60 phần trăm các trường hợp ở người da trắng. Các khiếm khuyết về protein S, protein C và antithrombin (trước đây gọi là antithrombin III) chiếm phần lớn các trường hợp còn lại 120-123. Nguy cơ tương đối mắc VTE tăng ở những người có đột biến factor V Leiden (bốn đến năm lần) và đột biến prothrombin G20210A (ba đến bốn lần) và những người bị thiếu antithrombin (16 lần), protein C (bảy lần), và protein S (năm lần) (table 3).

Mỗi tình trạng này được thảo luận riêng:

Đột biến Factor V Leiden (xem “Kháng Factor V Leiden và protein C hoạt hóa”)

Đột biến gen Prothrombin (xem “Prothrombin G20210A”)

Thiếu Protein S (xem “Thiếu Protein S”)

Thiếu Protein C (xem “Thiếu Protein C”)

Thiếu Antithrombin (xem “Thiếu Antithrombin”)

Việc đánh giá bệnh nhân bị VTE đã xác định để tìm các yếu tố huyết khối di truyền được thảo luận riêng. (Xem “Đánh giá bệnh nhân người lớn bị huyết khối tĩnh mạch đã xác định để tìm các yếu tố nguy cơ mắc phải và di truyền”.)

Các bất thường di truyền khác không có hoặc không xác định nguy cơ VTE

Các rối loạn này bao gồm:

Thiếu tố hoạt hóa Heparin cofactor II – Heparin cofactor II là một chất ức chế thrombin. Một số gia đình đã được mô tả có sự thiếu hụt protein này được di truyền theo kiểu trội nhiễm sắc thể tự thể. Những cá nhân dị hợp tử có nồng độ heparin cofactor II trong huyết tương xấp xỉ 50 phần trăm giá trị bình thường.

Vẫn chưa rõ liệu thiếu hụt heparin cofactor II có phải là yếu tố nguy cơ đáng kể gây huyết khối 124,125 hay không. Trong một loạt 305 bệnh nhân bị các cơn huyết khối tắc mạch ở trẻ em, hai bệnh nhân bị thiếu hụt heparin cofactor II 125. Tuy nhiên, mỗi bệnh nhân còn có một khiếm khuyết thứ hai: đột biến Factor V Leiden hoặc thiếu hụt protein C.

Rối loạn fibrinogen máu (Dysfibrinogenemia) – Bệnh nhân mắc rối loạn fibrinogen máu có các khiếm khuyết cấu trúc gây ra sự thay đổi trong quá trình chuyển fibrinogen thành fibrin. Các khiếm khuyết này có thể được di truyền hoặc mắc phải. Các rối loạn này được thảo luận riêng. (Xem “Rối loạn fibrinogen”.)

Thiếu hụt Factor XII – Thiếu hụt Factor XII nặng (hoạt tính factor XII <1 phần trăm bình thường) được di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể tự thể. Nó kéo dài thời gian prothrombin một phần hoạt hóa, nhưng không liên quan đến chảy máu 126. Tuy nhiên, bệnh nhân thể hiện xu hướng huyết khối do hoạt tính tiêu sợi huyết huyết tương giảm 127. Thông tin thêm về thiếu hụt factor XII được cung cấp riêng. (Xem “Các rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”.)

Các biến thể di truyền khác – Một số biến thể di truyền liên quan đến tăng nguy cơ VTE đã được tìm thấy bằng sàng lọc ứng viên và toàn bộ bộ gen với tỷ số chênh thường <1,5 128-130. Các biến thể này bao gồm các gen mã hóa fibrinogen và factor XI. (Xem “Đánh giá bệnh nhân người lớn bị huyết khối tĩnh mạch đã được xác định về các yếu tố nguy cơ mắc phải và di truyền”.)

Tương tự, người lớn bị bất thường bộ nhiễm sắc thể giới tính siêu số (tức là có nhiều hơn hai nhiễm sắc thể giới tính) có nguy cơ VTE cao hơn so với bệnh nhân có hai nhiễm sắc thể giới tính (1,3 so với 0,25 phần trăm mỗi người-năm; chênh lệch nguy cơ 10 năm là 8,8 phần trăm) 131.

Plasminogen và chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1) – Thiếu plasminogen chưa được chứng minh là yếu tố nguy cơ gây huyết khối tĩnh mạch. Tuy nhiên, một đa hình 4G trong promoter PAI-1 (ký hiệu là 4G/5G) có thể là một yếu tố nguy cơ yếu khi kết hợp với các khiếm khuyết huyết khối khác. (Xem “Thiếu plasminogen” và “Rối loạn huyết khối và xuất huyết do tiêu sợi huyết bất thường”.)

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GIẢI PHẪU GÂY HÌNH THỤT MẠCH SÂU

Một số yếu tố giải phẫu làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) ở chi trên hoặc chi dưới.

Giãn tĩnh mạch

Giãn tĩnh mạch có liên quan đến nguy cơ tăng cao mắc DVT 132-134. Trong một nghiên cứu quan sát, bệnh nhân bị giãn tĩnh mạch có tỷ lệ DVT và thuyên tắc phổi (PE) cao hơn so với bệnh nhân không bị giãn tĩnh mạch (6,6 so với 1,2 trên 1000 người-năm, tỷ số nguy cơ [HR] 5,3 [DVT]; 0,48 so với 0,28 trên 1000 người-năm, HR 1,73 [PE]) 132. Cần có thêm các nghiên cứu để xác nhận mối liên hệ này và đảm bảo rằng nó không phải do các biến gây nhiễu, chẳng hạn như hút thuốc hoặc béo phì. (Xem “Cách tiếp cận điều trị suy tĩnh mạch nông có triệu chứng”.)

Hội chứng Paget-Schroetter

Hội chứng Paget-Schroetter, còn được gọi là huyết khối tĩnh mạch chi trên tự phát, thường là do một bất thường chèn ép tiềm ẩn tại cửa ngực. Chủ đề này được thảo luận riêng. (Xem “Huyết khối tĩnh mạch sâu chi trên nguyên phát (tự phát)” và “Hội chứng đám rối thần kinh cánh tay”, phần về ‘Hội chứng cửa ngực’.)

Hội chứng May-Thurner

Hội chứng May-Thurner (MTS; còn được gọi là hội chứng chèn ép tĩnh mạch chậu) là do chèn ép tĩnh mạch chậu chung trái giữa động mạch chậu chung phải nằm phía trên và thân đốt sống nằm phía dưới. MTS có liên quan đến DVT iliofemoral trái không rõ nguyên nhân hoặc suy giãn tĩnh mạch mạn tính. MTS được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng May-Thurner”.)

Bất thường của tĩnh mạch chủ dưới

Các dị tật tĩnh mạch bẩm sinh của tĩnh mạch chủ dưới (IVC), bao gồm cả tình trạng mất, kém phát triển hoặc dị dạng, có thể dẫn đến DVT 135-142. Trong những trường hợp này, DVT chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân trẻ tuổi và có thể là hai bên hoặc tái phát hoặc liên quan đến tĩnh mạch chậu, một bức tranh lâm sàng tương tự như tình trạng tăng đông máu di truyền.

Trong một loạt 97 bệnh nhân liên tiếp được chẩn đoán DVT chi dưới, 5 trong số 31 bệnh nhân bị tắc mạch do huyết khối tĩnh mạch chậu có bất thường IVC. Huyết khối là hai bên ở một bệnh nhân và tái phát ở hai bệnh nhân 139. Bệnh nhân có bất thường IVC trẻ hơn tại thời điểm khám so với những người không có bất thường IVC (25 so với 53 tuổi).

Trong một báo cáo về 10 trường hợp DVT liên quan đến mất IVC (tuổi trung bình 25 tuổi), DVT xảy ra sau hoạt động thể chất cường độ cao và bất thường ở tám trường hợp, là hai bên ở sáu trường hợp, và khu trú ở tĩnh mạch chậu-đùi ở chín trường hợp 140.

MỨC ĐỘ BẤT THƯỜNG CỦA CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU VÀ CHEMOKINE

Mức độ tăng cao của một số yếu tố đông máu và chemokine đã được liên kết với nguy cơ huyết khối tăng cao (bảng 4). Các phép đo này ở bệnh nhân viêm tĩnh mạch huyết khối (VTE) thường được thực hiện sau một biến cố huyết khối, do đó không thể loại trừ hoàn toàn hiện tượng sau huyết khối. Cơ sở cho mức độ tăng cao của các yếu tố này vẫn chưa rõ và hiếm khi có nguồn gốc di truyền.

Yếu tố VIII tăng cao – Hoạt tính đông tụ của yếu tố VIII huyết tương (VIII:C) là một chỉ dấu độc lập của nguy cơ huyết khối tăng cao 143-147. Trong một nghiên cứu, mức yếu tố VIII:C >150 phần trăm bình thường có nguy cơ VTE tăng gấp năm lần so với những cá nhân có mức <100 phần trăm 148.

Một nghiên cứu khác báo cáo rằng tỷ lệ mắc mức yếu tố VIII:C tăng cao ở bệnh nhân huyết khối không rõ nguyên nhân là khoảng 25 phần trăm 149.

Mức yếu tố VIII tăng cao cũng có thể là một yếu tố nguy cơ huyết khối mạnh ở bệnh nhân da đen. Trong một nghiên cứu trên 100 bệnh nhân da đen bị VTE, chỉ 9 phần trăm có nguyên nhân di truyền tiềm ẩn (ví dụ: thiếu protein C hoặc S, thiếu antithrombin) trong khi 34 phần trăm có mức VIII:C cao hơn phân vị thứ 90 150.

Mức yếu tố VIII cao không phải là chất phản ứng pha cấp tính và duy trì theo thời gian 151,152. Mức yếu tố VIII tăng cao dường như là bẩm sinh với sự đóng góp di truyền 153-155, mặc dù gen xác định nguyên nhân vẫn chưa được xác định 156-158.

Một sự nhân đôi một phần hiếm gặp trong gen của yếu tố VIII đã được liên kết với mức yếu tố VIII tăng cao rõ rệt và huyết khối tĩnh mạch ở hai gia đình người Ý 159. Sự nhân đôi này chứa các hoạt hóa phiên mã có thể điều chỉnh tăng biểu hiện axit ribonucleic thông tin (mRNA) và protein.

Các thành phần huyết tương khác – Nguy cơ VTE tăng từ hai đến ba lần đã được báo cáo đối với các mức thay đổi của một số thành phần huyết tương, yếu tố đông máu, yếu tố chống đông máu và chemokine gây viêm (bảng 4). Các xét nghiệm đối với một số protein này chưa phổ biến và tiện ích lâm sàng của những bất thường này là không chắc chắn. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘PT và/hoặc aPTT rút ngắn’.)

Các mức tăng cao của các chất sau đã được mô tả:

Kháng nguyên yếu tố IX huyết tương 160,161

Kháng nguyên yếu tố XI huyết tương 162,163

Chất ức chế tiêu sợi huyết hoạt hóa bằng thrombin 164-166

Chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 166

Interleukin 8 167,168

Mức yếu tố VII 155

Mức fibronectin huyết tương 169

Yếu tố von Willebrand (VWF) 155,170,171

Fibrinogen 152,172,173 (xem “Rối loạn fibrinogen”)

Cấu trúc và chức năng cục máu đông thay đổi 174

Các mức giảm của các chất sau đã được mô tả:

Chất ức chế con đường yếu tố mô 175

Hoạt tính tiêu sợi huyết huyết tương 166,176

Thrombomodulin 177

Đa hình đơn nucleotide (SNPs) – Các biến thể SNPs của trình tự nucleotide trong bộ gen xảy ra ở ít nhất 1 phần trăm dân số) và các biến thể di truyền khác đã được xác định là các yếu tố đóng góp di truyền tiềm năng cho nguy cơ VTE 177-185. (Xem “Xét nghiệm di truyền”.)

Một số SNPs như vậy đã được xác định, bao gồm hai vị trí trong locus gen yếu tố XI, có thể giải thích VTE liên quan đến mức yếu tố XI tăng cao 178,179,185.

Nhóm máu không O – Bệnh nhân có nhóm máu không O (tức là nhóm A, B và AB) được cho là có nguy cơ VTE cao hơn những người có nhóm máu O (tỷ số chênh là 1,79 và 1,84) 186-188. Điều này có thể liên quan đến sự khác biệt liên quan về mức VWF và yếu tố VIII giữa bệnh nhân nhóm máu O và không O. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”, phần ‘Thải và kiểm soát mức VWF huyết tương’.)

Các biến thể Stabilin-2 (STAB2) – Phân tích di truyền đã chỉ ra các biến thể hiếm gặp trong gen STAB2 làm tăng nguy cơ VTE 189. STAB2 mã hóa Stabilin-2, một thụ thể dọn dẹp bề mặt tế bào nội mô có thể dẫn đến giảm thải và tăng mức VWF trong máu.

Yếu tố IX Padua – Một đột biến tăng chức năng hiếm gặp trong yếu tố IX (R338L hoặc yếu tố IX Padua) đã được liên kết với một đợt huyết khối tĩnh mạch sâu ở một nam bệnh nhân khỏe mạnh trước đó 23 tuổi đến từ Ý 160. Mức kháng nguyên yếu tố IX huyết tương ở bệnh nhân này là bình thường, nhưng hoạt tính yếu tố IX xấp xỉ gấp tám lần mức bình thường.

HUYẾT KHỐI CHI TRÊN

Một yếu tố nguy cơ chính gây ra huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) ở chi trên là sự hiện diện của các ống thông tĩnh mạch đặt trong. Một yếu tố nguy cơ ít phổ biến hơn ở bệnh nhân bị DVT chi trên tự phát là các bất thường giải phẫu của cửa ngực gây chèn ép nách-thuần kinh dưới đòn. Các thực thể này được thảo luận riêng. (Xem “Huyết khối tĩnh mạch chi trên liên quan đến ống thông ở người lớn” và “Huyết khối tĩnh mạch sâu chi trên nguyên phát (tự phát)”.)

TÓM TẮT

Sinh bệnh và yếu tố nguy cơ – Bộ ba Virchow là cơ chế sinh lý bệnh cơ bản của sự hình thành huyết khối (ứ trệ, tổn thương nội mô, tình trạng tăng đông máu). Các yếu tố nguy cơ được xác định ở 80 phần trăm bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch (VTE), có thể mắc phải hoặc di truyền, và thường là nhiều yếu tố ở một bệnh nhân nhất định (bảng 1). Xác định các yếu tố nguy cơ làm tăng nghi ngờ lâm sàng về huyết khối và có thể ảnh hưởng đến điều trị. (Xem ‘Bộ ba Virchow và tỷ lệ yếu tố nguy cơ’ ở trên.)

Mắc phải – Các yếu tố nguy cơ mắc phải chính đối với VTE bao gồm tiền sử huyết khối, ác tính đang hoạt động, (bao gồm u tân sinh tủy), phẫu thuật lớn gần đây, chấn thương, bất động, suy tim, tuổi cao (≥65 tuổi), mang thai, bệnh viêm ruột, estrogen ngoại sinh và kháng thể kháng phospholipid (bảng 1). (Xem ‘Các yếu tố nguy cơ mắc phải’ ở trên.)

Các nguyên nhân ít phổ biến hơn bao gồm bệnh thận, bệnh huyết học liên quan đến tăng độ nhớt và leukostasis, và hồng huyết trùng ban đêm.

Các nguyên nhân khác bao gồm tăng homocysteine máu, hội chứng buồng trứng đa g, hội chứng kích thích buồng trứng và các ống thông tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối nông, và nhiều tình trạng khác.

Tăng đông máu di truyền – Đột biến gen Factor V Leiden và prothrombin là các tình trạng tăng đông máu di truyền phổ biến nhất, trong khi các khiếm khuyết ở protein S, protein C và antithrombin ít phổ biến hơn (bảng 2 và bảng 3). (Xem ‘Các tình trạng tăng đông máu di truyền phổ biến’ ở trên.)

Các tình trạng tăng đông máu di truyền được thảo luận chi tiết ở nơi khác.

(Xem “Kháng Factor V Leiden và protein C hoạt hóa”.)

(Xem “Prothrombin G20210A”.)

(Xem “Thiếu Protein S”.)

(Xem “Thiếu Protein C”.)

(Xem “Thiếu Antithrombin”.)

Trong các rối loạn di truyền khác, nguy cơ chưa rõ ràng. Điều này bao gồm thiếu heparin cofactor II, dysfibrinogenemia và thiếu factor XII. (Xem ‘Các bất thường di truyền khác không có hoặc nguy cơ VTE không chắc chắn’ ở trên.)

Bất thường giải phẫu – Một số yếu tố giải phẫu làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi trên hoặc chi dưới bao gồm giãn tĩnh mạch; hội chứng Paget-Schroetter (chèn ép lồng ngực); hội chứng May-Thurner (chèn ép tĩnh mạch chậu); hoặc vô căn, thiểu sản, hoặc dị dạng tĩnh mạch chủ dưới. (Xem ‘Các yếu tố nguy cơ giải phẫu gây huyết khối tĩnh mạch sâu’ ở trên và “Hội chứng May-Thurner” và “Huyết khối tĩnh mạch sâu chi trên nguyên phát (tự phát)”.)

Mức độ bất thường của các yếu tố đông máu và chemokine – Mức độ bất thường của một số yếu tố đông máu và chemokine, bao gồm tăng nồng độ các yếu tố VIII, IX và XI, chất ức chế tiêu sợi huyết hoạt hóa bằng thrombin, chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1, và interleukin 8 đã được liên kết với nguy cơ huyết khối tăng cao (bảng 4). (Xem ‘Mức độ bất thường của các yếu tố đông máu và chemokine’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis – current understanding from an epidemiological point of view. Br J Haematol 2010; 149:824.
  2. Goldhaber SZ. Risk factors for venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 2010; 56:1.
  3. Bagot CN, Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. Br J Haematol 2008; 143:180.
  4. Spencer FA, Emery C, Lessard D, et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med 2006; 21:722.
  5. Rogers MA, Levine DA, Blumberg N, et al. Triggers of hospitalization for venous thromboembolism. Circulation 2012; 125:2092.
  6. Ocak G, Vossen CY, Verduijn M, et al. Risk of venous thrombosis in patients with major illnesses: results from the MEGA study. J Thromb Haemost 2013; 11:116.
  7. Bertina RM. Genetic approach to thrombophilia. Thromb Haemost 2001; 86:92.
  8. Ryu J, Rämö JT, Jurgens SJ, et al. Thrombosis risk in single- and double-heterozygous carriers of factor V Leiden and prothrombin G20210A in FinnGen and the UK Biobank. Blood 2024; 143:2425.
  9. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003; 139:19.
  10. Eichinger S, Weltermann A, Minar E, et al. Symptomatic pulmonary embolism and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med 2004; 164:92.
  11. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345:165.
  12. Prandoni P, Lensing AW, Büller HR, et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 1992; 327:1128.
  13. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, et al. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998; 338:1169.
  14. Douketis JD, Gu C, Piccioli A, et al. The long-term risk of cancer in patients with a first episode of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2009; 7:546.
  15. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, et al. Screening for Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2015; 373:697.
  16. White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003; 90:446.
  17. Lee AY, Gent M, Julian JA, et al. Bilateral vs. ipsilateral venography as the primary efficacy outcome measure in thromboprophylaxis clinical trials: a systematic review. J Thromb Haemost 2004; 2:1752.
  18. Maxwell GL, Synan I, Dodge R, et al. Pneumatic compression versus low molecular weight heparin in gynecologic oncology surgery: a randomized trial. Obstet Gynecol 2001; 98:989.
  19. Humes DJ, Walker AJ, Blackwell J, et al. Variation in the risk of venous thromboembolism following colectomy. Br J Surg 2015; 102:1629.
  20. Geerts WH, Code KI, Jay RM, et al. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1994; 331:1601.
  21. Montgomery KD, Geerts WH, Potter HG, Helfet DL. Thromboembolic complications in patients with pelvic trauma. Clin Orthop Relat Res 1996; :68.
  22. Geerts WH, Jay RM, Code KI, et al. A comparison of low-dose heparin with low-molecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1996; 335:701.
  23. McLaughlin DF, Wade CE, Champion HR, et al. Thromboembolic complications following trauma. Transfusion 2009; 49 Suppl 5:256S.
  24. van Stralen KJ, Rosendaal FR, Doggen CJ. Minor injuries as a risk factor for venous thrombosis. Arch Intern Med 2008; 168:21.
  25. Kierkegaard A, Norgren L, Olsson CG, et al. Incidence of deep vein thrombosis in bedridden non-surgical patients. Acta Med Scand 1987; 222:409.
  26. Lassen MR, Borris LC, Nakov RL. Use of the low-molecular-weight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. N Engl J Med 2002; 347:726.
  27. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991; 151:933.
  28. Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Arch Intern Med 2002; 162:1182.
  29. Lip GY, Gibbs CR. Does heart failure confer a hypercoagulable state? Virchow's triad revisited. J Am Coll Cardiol 1999; 33:1424.
  30. Fanola C, Norby F, Shah A, et al. Incident heart failure and long-term risk for venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 2020; 75:148.
  31. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Søgaard KK, et al. Arterial cardiovascular events, statins, low-dose aspirin and subsequent risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. J Thromb Haemost 2009; 7:521.
  32. Prandoni P, Bilora F, Marchiori A, et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003; 348:1435.
  33. Al-Ogaili A, Ayoub A, Diaz Quintero L, et al. Rate and impact of venous thromboembolism in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: Analysis of the Nationwide Inpatient Sample database 2003-2013. Vasc Med 2019; 24:341.
  34. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, et al. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007; 370:1773.
  35. Klok FA, Mos IC, Broek L, et al. Risk of arterial cardiovascular events in patients after pulmonary embolism. Blood 2009; 114:1484.
  36. Becattini C, Vedovati MC, Ageno W, et al. Incidence of arterial cardiovascular events after venous thromboembolism: a systematic review and a meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8:891.
  37. van Schouwenburg IM, Gansevoort RT, Mahmoodi BK, et al. Increased risk of arterial thromboembolism after a prior episode of venous thromboembolism: results from the Prevention of REnal and Vascular ENd stage Disease (PREVEND) Study. Br J Haematol 2012; 159:216.
  38. Lind C, Flinterman LE, Enga KF, et al. Impact of incident venous thromboembolism on risk of arterial thrombotic diseases. Circulation 2014; 129:855.
  39. Chang WT, Chang CL, Ho CH, et al. Long-Term Effects of Unprovoked Venous Thromboembolism on Mortality and Major Cardiovascular Events. J Am Heart Assoc 2017; 6.
  40. Folsom AR, Lutsey PL, Nambi V, et al. Troponin T, NT-proBNP, and venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE). Vasc Med 2014; 19:33.
  41. Ageno W, Becattini C, Brighton T, et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation 2008; 117:93.
  42. Holst AG, Jensen G, Prescott E. Risk factors for venous thromboembolism: results from the Copenhagen City Heart Study. Circulation 2010; 121:1896.
  43. Pomp ER, le Cessie S, Rosendaal FR, Doggen CJ. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007; 139:289.
  44. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med 2005; 118:978.
  45. Delluc A, Mottier D, Le Gal G, et al. Underweight is associated with a reduced risk of venous thromboembolism. Results from the EDITH case-control study. J Thromb Haemost 2009; 7:728.
  46. Severinsen MT, Overvad K, Johnsen SP, et al. Genetic susceptibility, smoking, obesity and risk of venous thromboembolism. Br J Haematol 2010; 149:273.
  47. Christiansen SC, Lijfering WM, Naess IA, et al. The relationship between body mass index, activated protein C resistance and risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2012; 10:1761.
  48. Sweetland S, Parkin L, Balkwill A, et al. Smoking, surgery, and venous thromboembolism risk in women: United Kingdom cohort study. Circulation 2013; 127:1276.
  49. Blondon M, Wiggins KL, McKnight B, et al. The association of smoking with venous thrombosis in women. A population-based, case-control study. Thromb Haemost 2013; 109:891.
  50. Cheng YJ, Liu ZH, Yao FJ, et al. Current and former smoking and risk for venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2013; 10:e1001515.
  51. Pomp ER, Rosendaal FR, Doggen CJ. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol 2008; 83:97.
  52. Braekkan SK, Mathiesen EB, Njølstad I, et al. Family history of myocardial infarction is an independent risk factor for venous thromboembolism: the Tromsø study. J Thromb Haemost 2008; 6:1851.
  53. Enga KF, Rye-Holmboe I, Hald EM, et al. Atrial fibrillation and future risk of venous thromboembolism:the Tromsø study. J Thromb Haemost 2015; 13:10.
  54. Lindqvist PG, Epstein E, Olsson H. The relationship between lifestyle factors and venous thromboembolism among women: a report from the MISS study. Br J Haematol 2009; 144:234.
  55. Smith NL, Harrington LB, Blondon M, et al. The association of statin therapy with the risk of recurrent venous thrombosis. J Thromb Haemost 2016; 14:1384.
  56. Kujovich JL. Hormones and pregnancy: thromboembolic risks for women. Br J Haematol 2004; 126:443.
  57. Peragallo Urrutia R, Coeytaux RR, McBroom AJ, et al. Risk of acute thromboembolic events with oral contraceptive use: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2013; 122:380.
  58. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2013; 347:f5298.
  59. Roach RE, Lijfering WM, Helmerhorst FM, et al. The risk of venous thrombosis in women over 50 years old using oral contraception or postmenopausal hormone therapy. J Thromb Haemost 2013; 11:124.
  60. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects. Arch Intern Med 2000; 160:49.
  61. Meaidi A, Mascolo A, Sessa M, et al. Venous thromboembolism with use of hormonal contraception and non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide cohort study. BMJ 2023; 382:e074450.
  62. Houghton DE, Alsawas M, Barrioneuvo P, et al. Testosterone therapy and venous thromboembolism: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2018; 172:94.
  63. Wiesholzer M, Kitzwögerer M, Harm F, et al. Prevalence of preterminal pulmonary thromboembolism among patients on maintenance hemodialysis treatment before and after introduction of recombinant erythropoietin. Am J Kidney Dis 1999; 33:702.
  64. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995; 108:978.
  65. Tveit DP, Hypolite IO, Hshieh P, et al. Chronic dialysis patients have high risk for pulmonary embolism. Am J Kidney Dis 2002; 39:1011.
  66. Wattanakit K, Cushman M, Stehman-Breen C, et al. Chronic kidney disease increases risk for venous thromboembolism. J Am Soc Nephrol 2008; 19:135.
  67. Kumar G, Sakhuja A, Taneja A, et al. Pulmonary embolism in patients with CKD and ESRD. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:1584.
  68. Poli D, Zanazzi M, Antonucci E, et al. High rate of recurrence in renal transplant recipients after a first episode of venous thromboembolism. Transplantation 2005; 80:789.
  69. Abbott KC, Cruess DF, Agodoa LY, et al. Early renal insufficiency and late venous thromboembolism after renal transplantation in the United States. Am J Kidney Dis 2004; 43:120.
  70. Ocak G, Verduijn M, Vossen CY, et al. Chronic kidney disease stages 1-3 increase the risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2010; 8:2428.
  71. Mahmoodi BK, Ganservoort RT, Naess IA, et al. Association of mild to moderate chronic kidney disease with venous thromboembolism: Pooled analysis of five prospective general population cohorts. Circulation 2012.
  72. Ocak G, Vossen CY, Lijfering WM, et al. Role of hemostatic factors on the risk of venous thrombosis in people with impaired kidney function. Circulation 2014; 129:683.
  73. Pardanani A, Lasho TL, Hussein K, et al. JAK2V617F mutation screening as part of the hypercoagulable work-up in the absence of splanchnic venous thrombosis or overt myeloproliferative neoplasm: assessment of value in a series of 664 consecutive patients. Mayo Clin Proc 2008; 83:457.
  74. Colaizzo D, Amitrano L, Iannaccone L, et al. Gain-of-function gene mutations and venous thromboembolism: distinct roles in different clinical settings. J Med Genet 2007; 44:412.
  75. Ugo V, Le Gal G, Lecucq L, et al. Prevalence of the JAK2 V617F mutation is low among unselected patients with a first episode of unprovoked venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2008; 6:203.
  76. Dentali F, Squizzato A, Brivio L, et al. JAK2V617F mutation for the early diagnosis of Ph- myeloproliferative neoplasms in patients with venous thromboembolism: a meta-analysis. Blood 2009; 113:5617.
  77. De Stefano V, Teofili L, Leone G, Michiels JJ. Spontaneous erythroid colony formation as the clue to an underlying myeloproliferative disorder in patients with Budd-Chiari syndrome or portal vein thrombosis. Semin Thromb Hemost 1997; 23:411.
  78. Valla D, Casadevall N, Huisse MG, et al. Etiology of portal vein thrombosis in adults. A prospective evaluation of primary myeloproliferative disorders. Gastroenterology 1988; 94:1063.
  79. Pagliuca A, Mufti GJ, Janossa-Tahernia M, et al. In vitro colony culture and chromosomal studies in hepatic and portal vein thrombosis–possible evidence of an occult myeloproliferative state. Q J Med 1990; 76:981.
  80. Smalberg JH, Arends LR, Valla DC, et al. Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 2012; 120:4921.
  81. Hebbel RP, Boogaerts MA, Eaton JW, Steinberg MH. Erythrocyte adherence to endothelium in sickle-cell anemia. A possible determinant of disease severity. N Engl J Med 1980; 302:992.
  82. Setty BN, Rao AK, Stuart MJ. Thrombophilia in sickle cell disease: the red cell connection. Blood 2001; 98:3228.
  83. Ataga KI, Orringer EP. Hypercoagulability in sickle cell disease: a curious paradox. Am J Med 2003; 115:721.
  84. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333:1253.
  85. van Rooden CJ, Schippers EF, Barge RM, et al. Infectious complications of central venous catheters increase the risk of catheter-related thrombosis in hematology patients: a prospective study. J Clin Oncol 2005; 23:2655.
  86. Cortelezzi A, Moia M, Falanga A, et al. Incidence of thrombotic complications in patients with haematological malignancies with central venous catheters: a prospective multicentre study. Br J Haematol 2005; 129:811.
  87. Bird ST, Hartzema AG, Brophy JM, et al. Risk of venous thromboembolism in women with polycystic ovary syndrome: a population-based matched cohort analysis. CMAJ 2013; 185:E115.
  88. Okoroh EM, Hooper WC, Atrash HK, et al. Is polycystic ovary syndrome another risk factor for venous thromboembolism? United States, 2003-2008. Am J Obstet Gynecol 2012; 207:377.e1.
  89. Chopra V, Anand S, Hickner A, et al. Risk of venous thromboembolism associated with peripherally inserted central catheters: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2013; 382:311.
  90. Kim SC, Schneeweiss S, Liu J, Solomon DH. Risk of venous thromboembolism in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65:1600.
  91. Chung WS, Lin CL, Ho FM, et al. Asthma increases pulmonary thromboembolism risk: a nationwide population cohort study. Eur Respir J 2014; 43:801.
  92. Stuijver DJ, Majoor CJ, van Zaane B, et al. Use of oral glucocorticoids and the risk of pulmonary embolism: a population-based case-control study. Chest 2013; 143:1337.
  93. Dentan C, Epaulard O, Seynaeve D, et al. Active tuberculosis and venous thromboembolism: association according to international classification of diseases, ninth revision hospital discharge diagnosis codes. Clin Infect Dis 2014; 58:495.
  94. Donzé JD, Ridker PM, Finlayson SR, Bates DW. Impact of sepsis on risk of postoperative arterial and venous thromboses: large prospective cohort study. BMJ 2014; 349:g5334.
  95. Ungprasert P, Sanguankeo A, Upala S, Suksaranjit P. Psoriasis and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. QJM 2014; 107:793.
  96. Cannegieter SC, Horváth-Puhó E, Schmidt M, et al. Risk of venous and arterial thrombotic events in patients diagnosed with superficial vein thrombosis: a nationwide cohort study. Blood 2015; 125:229.
  97. Kaplan D, Casper TC, Elliott CG, et al. VTE Incidence and Risk Factors in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock. Chest 2015; 148:1224.
  98. Lippi G, Mattiuzzi C, Franchini M. Sleep apnea and venous thromboembolism. A systematic review. Thromb Haemost 2015; 114:958.
  99. Zöller B, Ji J, Sundquist J, Sundquist K. High Risk of Venous Thromboembolism in Klinefelter Syndrome. J Am Heart Assoc 2016; 5.
  100. Chung WS, Lin CL. Increased risks of venous thromboembolism in patients with psoriasis. A Nationwide Cohort Study. Thromb Haemost 2017; 117:1637.
  101. Berti A, Matteson EL, Crowson CS, et al. Risk of Cardiovascular Disease and Venous Thromboembolism Among Patients With Incident ANCA-Associated Vasculitis: A 20-Year Population-Based Cohort Study. Mayo Clin Proc 2018; 93:597.
  102. Chi G, Gibson CM, Hernandez AF, et al. Association of Anemia with Venous Thromboembolism in Acutely Ill Hospitalized Patients: An APEX Trial Substudy. Am J Med 2018; 131:972.e1.
  103. Roszler MH, McCarroll KA, Donovan KR, et al. The groin hit: complications of intravenous drug abuse. Radiographics 1989; 9:487.
  104. Mackenzie AR, Laing RB, Douglas JG, et al. High prevalence of iliofemoral venous thrombosis with severe groin infection among injecting drug users in North East Scotland: successful use of low molecular weight heparin with antibiotics. Postgrad Med J 2000; 76:561.
  105. McColl MD, Tait RC, Greer IA, Walker ID. Injecting drug use is a risk factor for deep vein thrombosis in women in Glasgow. Br J Haematol 2001; 112:641.
  106. Sundler Björkman L, Pirouzifard M, Grover SP, et al. Increased risk of venous thromboembolism in young and middle-aged individuals with hereditary angioedema: a family study. Blood 2024; 144:435.
  107. Wang Y, Hu X, Wang X, et al. Exploring the Two-Way Link between Migraines and Venous Thromboembolism: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Study. Thromb Haemost 2024; 124:1053.
  108. Huang Z, Zheng Z, Pang L, et al. The Association between Obstructive Sleep Apnea and Venous Thromboembolism: A Bidirectional Two-Sample Mendelian Randomization Study. Thromb Haemost 2024; 124:1061.
  109. Kusne Y, Ghorbanzadeh A, Dulau-Florea A, et al. Venous and arterial thrombosis in patients with VEXAS syndrome. Blood 2024; 143:2190.
  110. Baccarelli A, Martinelli I, Zanobetti A, et al. Exposure to particulate air pollution and risk of deep vein thrombosis. Arch Intern Med 2008; 168:920.
  111. Baccarelli A, Martinelli I, Pegoraro V, et al. Living near major traffic roads and risk of deep vein thrombosis. Circulation 2009; 119:3118.
  112. Dales RE, Cakmak S, Vidal CB. Air pollution and hospitalization for venous thromboembolic disease in Chile. J Thromb Haemost 2010; 8:669.
  113. Shih RA, Griffin BA, Salkowski N, et al. Ambient particulate matter air pollution and venous thromboembolism in the Women's Health Initiative Hormone Therapy trials. Environ Health Perspect 2011; 119:326.
  114. Kan H, Folsom AR, Cushman M, et al. Traffic exposure and incident venous thromboembolism in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Thromb Haemost 2011; 9:672.
  115. Boulay F, Berthier F, Schoukroun G, et al. Seasonal variations in hospital admission for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: analysis of discharge data. BMJ 2001; 323:601.
  116. Lindqvist PG, Epstein E, Olsson H. Does an active sun exposure habit lower the risk of venous thrombotic events? A D-lightful hypothesis. J Thromb Haemost 2009; 7:605.
  117. Woodhouse PR, Khaw KT, Plummer M, et al. Seasonal variations of plasma fibrinogen and factor VII activity in the elderly: winter infections and death from cardiovascular disease. Lancet 1994; 343:435.
  118. Folsom AR, Basu S, Hong CP, et al. Reasons for Differences in the Incidence of Venous Thromboembolism in Black Versus White Americans. Am J Med 2019; 132:970.
  119. Bezemer ID, van der Meer FJ, Eikenboom JC, et al. The value of family history as a risk indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med 2009; 169:610.
  120. Mateo J, Oliver A, Borrell M, et al. Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism–results of the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia (EMET-Study). Thromb Haemost 1997; 77:444.
  121. Margaglione M, Brancaccio V, Giuliani N, et al. Increased risk for venous thrombosis in carriers of the prothrombin G–>A20210 gene variant. Ann Intern Med 1998; 129:89.
  122. Crowther MA, Kelton JG. Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classification system. Ann Intern Med 2003; 138:128.
  123. Dahlbäck B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. Blood 2008; 112:19.
  124. Bertina RM, van der Linden IK, Engesser L, et al. Hereditary heparin cofactor II deficiency and the risk of development of thrombosis. Thromb Haemost 1987; 57:196.
  125. Bernardi F, Legnani C, Micheletti F, et al. A heparin cofactor II mutation (HCII Rimini) combined with factor V Leiden or type I protein C deficiency in two unrelated thrombophilic subjects. Thromb Haemost 1996; 76:505.
  126. Saito H. Contact factors in health and disease. Semin Thromb Hemost 1987; 13:36.
  127. Lodi S, Isa L, Pollini E, et al. Defective intrinsic fibrinolytic activity in a patient with severe factor XII-deficiency and myocardial infarction. Scand J Haematol 1984; 33:80.
  128. de Haan HG, Bezemer ID, Doggen CJ, et al. Multiple SNP testing improves risk prediction of first venous thrombosis. Blood 2012; 120:656.
  129. Smith NL, Hindorff LA, Heckbert SR, et al. Association of genetic variations with nonfatal venous thrombosis in postmenopausal women. JAMA 2007; 297:489.
  130. Klarin D, Busenkell E, Judy R, et al. Genome-wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease. Nat Genet 2019; 51:1574.
  131. Berry ASF, Finucane BM, Myers SM, et al. Association of Supernumerary Sex Chromosome Aneuploidies With Venous Thromboembolism. JAMA 2023; 329:235.
  132. Chang SL, Huang YL, Lee MC, et al. Association of Varicose Veins With Incident Venous Thromboembolism and Peripheral Artery Disease. JAMA 2018; 319:807.
  133. Li R, Chen Z, Gui L, et al. Varicose Veins and Risk of Venous Thromboembolic Diseases: A Two-Sample-Based Mendelian Randomization Study. Front Cardiovasc Med 2022; 9:849027.
  134. Wei Q, Wei ZQ, Jing CQ, et al. Incidence, prevention, risk factors, and prediction of venous thromboembolism in Chinese patients after colorectal cancer surgery: a prospective, multicenter cohort study. Int J Surg 2023; 109:3003.
  135. Chee YL, Culligan DJ, Watson HG. Inferior vena cava malformation as a risk factor for deep venous thrombosis in the young. Br J Haematol 2001; 114:878.
  136. Ruggeri M, Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Congenital absence of the inferior vena cava: a rare risk factor for idiopathic deep-vein thrombosis. Lancet 2001; 357:441.
  137. Hamoud S, Nitecky S, Engel A, et al. Hypoplasia of the inferior vena cava with azygous continuation presenting as recurrent leg deep vein thrombosis. Am J Med Sci 2000; 319:414.
  138. Motwani J, Rose PE, Shatwell W. An unusual case of venous thromboembolism. Br J Haematol 2005; 128:1.
  139. Obernosterer A, Aschauer M, Schnedl W, Lipp RW. Anomalies of the inferior vena cava in patients with iliac venous thrombosis. Ann Intern Med 2002; 136:37.
  140. Lambert M, Marboeuf P, Midulla M, et al. Inferior vena cava agenesis and deep vein thrombosis: 10 patients and review of the literature. Vasc Med 2010; 15:451.
  141. Kim H, Labropoulos N, Blake AM, Desai K. Prevalence of Inferior Vena Cava Anomalies and Their Significance and Impact in Clinical Practice. Eur J Vasc Endovasc Surg 2022; 64:388.
  142. Protti G, Elia F, Bosco F, Aprà F. An Eminent Absence: Agenesis of Inferior Vena Cava Underlying Bilateral Iliac Vein Thrombosis. Eur J Case Rep Intern Med 2020; 7:001999.
  143. Kraaijenhagen RA, in't Anker PS, Koopman MM, et al. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83:5.
  144. Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, et al. Coagulation factors, inflammation markers, and venous thromboembolism: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology (LITE). Am J Med 2002; 113:636.
  145. Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, O'Donnell JS. Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis. Br J Haematol 2012; 157:653.
  146. Bank I, van de Poel MH, Coppens M, et al. Absolute annual incidences of first events of venous thromboembolism and arterial vascular events in individuals with elevated FVIII:c. A prospective family cohort study. Thromb Haemost 2007; 98:1040.
  147. Lowe G, Wu O, van Hylckama Vlieg A, et al. Plasma levels of coagulation factors VIII and IX and risk of venous thromboembolism: Systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2023; 229:31.
  148. Koster T, Blann AD, Briët E, et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345:152.
  149. O'Donnell J, Tuddenham EG, Manning R, et al. High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thrombophilia screening: role of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction. Thromb Haemost 1997; 77:825.
  150. Patel RK, Ford E, Thumpston J, Arya R. Risk factors for venous thrombosis in the black population. Thromb Haemost 2003; 90:835.
  151. O'Donnell J, Mumford AD, Manning RA, Laffan M. Elevation of FVIII: C in venous thromboembolism is persistent and independent of the acute phase response. Thromb Haemost 2000; 83:10.
  152. Kamphuisen PW, Eikenboom JC, Vos HL, et al. Increased levels of factor VIII and fibrinogen in patients with venous thrombosis are not caused by acute phase reactions. Thromb Haemost 1999; 81:680.
  153. de Lange M, Snieder H, Ariëns RA, et al. The genetics of haemostasis: a twin study. Lancet 2001; 357:101.
  154. Morange PE, Tregouet DA, Frere C, et al. Biological and genetic factors influencing plasma factor VIII levels in a healthy family population: results from the Stanislas cohort. Br J Haematol 2005; 128:91.
  155. Smith NL, Chen MH, Dehghan A, et al. Novel associations of multiple genetic loci with plasma levels of factor VII, factor VIII, and von Willebrand factor: The CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology) Consortium. Circulation 2010; 121:1382.
  156. Kamphuisen PW, Eikenboom JC, Rosendaal FR, et al. High factor VIII antigen levels increase the risk of venous thrombosis but are not associated with polymorphisms in the von Willebrand factor and factor VIII gene. Br J Haematol 2001; 115:156.
  157. Berger M, Mattheisen M, Kulle B, et al. High factor VIII levels in venous thromboembolism show linkage to imprinted loci on chromosomes 5 and 11. Blood 2005; 105:638.
  158. Viel KR, Machiah DK, Warren DM, et al. A sequence variation scan of the coagulation factor VIII (FVIII) structural gene and associations with plasma FVIII activity levels. Blood 2007; 109:3713.
  159. Simioni P, Cagnin S, Sartorello F, et al. Partial F8 gene duplication (factor VIII Padua) associated with high factor VIII levels and familial thrombophilia. Blood 2021; 137:2383.
  160. Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua). N Engl J Med 2009; 361:1671.
  161. van Hylckama Vlieg A, van der Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor IX increase the risk of venous thrombosis. Blood 2000; 95:3678.
  162. Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, et al. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med 2000; 342:696.
  163. Cushman M, O'Meara ES, Folsom AR, Heckbert SR. Coagulation factors IX through XIII and the risk of future venous thrombosis: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. Blood 2009; 114:2878.
  164. Martini CH, Brandts A, de Bruijne EL, et al. The effect of genetic variants in the thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) gene on TAFI-antigen levels, clot lysis time and the risk of venous thrombosis. Br J Haematol 2006; 134:92.
  165. Folkeringa N, Coppens M, Veeger NJ, et al. Absolute risk of venous and arterial thromboembolism in thrombophilic families is not increased by high thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) levels. Thromb Haemost 2008; 100:38.
  166. Meltzer ME, Lisman T, de Groot PG, et al. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1. Blood 2010; 116:113.
  167. van Aken BE, den Heijer M, Bos GM, et al. Recurrent venous thrombosis and markers of inflammation. Thromb Haemost 2000; 83:536.
  168. van Aken BE, Reitsma PH, Rosendaal FR. Interleukin 8 and venous thrombosis: evidence for a role of inflammation in thrombosis. Br J Haematol 2002; 116:173.
  169. Pecheniuk NM, Elias DJ, Deguchi H, et al. Elevated plasma fibronectin levels associated with venous thromboembolism. Thromb Haemost 2008; 100:224.
  170. Nossent AY, VAN Marion V, VAN Tilburg NH, et al. von Willebrand factor and its propeptide: the influence of secretion and clearance on protein levels and the risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2006; 4:2556.
  171. Smith NL, Rice KM, Bovill EG, et al. Genetic variation associated with plasma von Willebrand factor levels and the risk of incident venous thrombosis. Blood 2011; 117:6007.
  172. Koster T, Rosendaal FR, Reitsma PH, et al. Factor VII and fibrinogen levels as risk factors for venous thrombosis. A case-control study of plasma levels and DNA polymorphisms–the Leiden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Haemost 1994; 71:719.
  173. Machlus KR, Cardenas JC, Church FC, Wolberg AS. Causal relationship between hyperfibrinogenemia, thrombosis, and resistance to thrombolysis in mice. Blood 2011; 117:4953.
  174. Undas A, Zawilska K, Ciesla-Dul M, et al. Altered fibrin clot structure/function in patients with idiopathic venous thromboembolism and in their relatives. Blood 2009; 114:4272.
  175. Dahm A, Van Hylckama Vlieg A, Bendz B, et al. Low levels of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) increase the risk of venous thrombosis. Blood 2003; 101:4387.
  176. Lisman T, de Groot PG, Meijers JC, Rosendaal FR. Reduced plasma fibrinolytic potential is a risk factor for venous thrombosis. Blood 2005; 105:1102.
  177. Tang L, Wang HF, Lu X, et al. Common genetic risk factors for venous thrombosis in the Chinese population. Am J Hum Genet 2013; 92:177.
  178. Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJ, et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA 2008; 299:1306.
  179. Li Y, Bezemer ID, Rowland CM, et al. Genetic variants associated with deep vein thrombosis: the F11 locus. J Thromb Haemost 2009; 7:1802.
  180. Reiner AP, Lange LA, Smith NL, et al. Common hemostasis and inflammation gene variants and venous thrombosis in older adults from the Cardiovascular Health Study. J Thromb Haemost 2009; 7:1499.
  181. Morange PE, Tregouet DA. Deciphering the molecular basis of venous thromboembolism: where are we and where should we go? Br J Haematol 2010; 148:495.
  182. Heit JA, Cunningham JM, Petterson TM, et al. Genetic variation within the anticoagulant, procoagulant, fibrinolytic and innate immunity pathways as risk factors for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2011; 9:1133.
  183. Dennis J, Johnson CY, Adediran AS, et al. The endothelial protein C receptor (PROCR) Ser219Gly variant and risk of common thrombotic disorders: a HuGE review and meta-analysis of evidence from observational studies. Blood 2012; 119:2392.
  184. El-Galaly TC, Severinsen MT, Overvad K, et al. Single nucleotide polymorphisms and the risk of venous thrombosis: results from a Danish case-cohort study. Br J Haematol 2013; 160:838.
  185. Austin H, De Staercke C, Lally C, et al. New gene variants associated with venous thrombosis: a replication study in White and Black Americans. J Thromb Haemost 2011; 9:489.
  186. Wu O, Bayoumi N, Vickers MA, Clark P. ABO(H) blood groups and vascular disease: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2008; 6:62.
  187. El-Galaly TC, Kristensen SR, Overvad K, et al. Interaction between blood type, smoking and factor V Leiden mutation and risk of venous thromboembolism: a Danish case-cohort study. J Thromb Haemost 2012; 10:2191.
  188. Gándara E, Kovacs MJ, Kahn SR, et al. Non-OO blood type influences the risk of recurrent venous thromboembolism. A cohort study. Thromb Haemost 2013; 110:1172.
  189. Desch KC, Ozel AB, Halvorsen M, et al. Whole-exome sequencing identifies rare variants in STAB2 associated with venous thromboembolic disease. Blood 2020; 136:533.