Bệnh Hemophilia A mắc phải (và các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác)

Đánh giá chảy máu – (Xem “Tiếp cận trẻ em có triệu chứng chảy máu” và “Tiếp cận người lớn nghi ngờ rối loạn chảy máu”.)

AVWS – (Xem “Hội chứng von Willebrand mắc phải”.)

Bệnh máu khó đông A và B bẩm sinh – (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh máu khó đông A và B”.)

Chất ức chế trong bệnh máu khó đông A và B bẩm sinh – (Xem “Chất ức chế trong bệnh máu khó đông: Cơ chế, tỷ lệ mắc, chẩn đoán và loại bỏ”.)

VWD – (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand”.)

Thiếu yếu tố XI – (Xem “Thiếu yếu tố XI (mười một)”.)

Rối loạn chảy máu hiếm gặp – (Xem “Rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp”.)

Ức chế chức năng – Kháng thể ức chế chức năng là phổ biến nhất, và chúng thường ảnh hưởng đến yếu tố VIII. Yếu tố VIII không phải là enzyme; khi được hoạt hóa bởi thrombin thành yếu tố VIIIa, nó hoạt động như một cofactor trong phức hợp tenase nội sinh, hoạt động như một giàn giáo để tập hợp enzyme yếu tố IXa và cơ chất yếu tố X để hoạt hóa yếu tố X thành Xa trên bề mặt tiểu cầu và tế bào nội mô, thông qua việc liên kết với phospholipid. Yếu tố VIII được ổn định bằng cách liên kết và lưu thông dưới dạng phức hợp với yếu tố von Willebrand (VWF). Kháng thể kháng yếu tố VIII mắc phải can thiệp vào cả hai chức năng này 1-3. (Xem “Sinh học và chức năng bình thường của yếu tố VIII và yếu tố IX”, phần ‘Yếu tố X-ase nội sinh’.)

Tăng thanh thải – Một số kháng thể có hoạt tính protease và có thể tăng thanh thải yếu tố 4. Kháng thể kháng yếu tố II (prothrombin) là một ví dụ về cơ chế này. (Xem ‘Các chất ức chế yếu tố khác’ bên dưới.)

Thông thường là immunoglobulin G (IgG); chủ yếu là IgG-1 và IgG-4.

Đa dòng (nhận biết nhiều epitope của yếu tố VIII).

Không liên kết với bổ thể.

Có thể phân giải yếu tố VIII.

Đối với chất ức chế yếu tố VIII, nhắm vào miền C2 của yếu tố VIII, miền này liên kết VWF trong tuần hoàn và phosphatidylserine trên bề mặt tiểu cầu và tế bào nội mô, hoặc, ít phổ biến hơn, miền A2. (Xem “Sinh học và chức năng bình thường của yếu tố VIII và yếu tố IX”, phần ‘Miền C2’.)

Đối với chất ức chế yếu tố V, nhắm vào miền C2, miền này liên kết phosphatidylserine trên bề mặt tiểu cầu và tế bào nội mô 11-13.

Đa hình ở các gen điều hòa miễn dịch như CTLA4 hoặc các gen mã hóa kháng nguyên HLA.

Tế bào T tự phản ứng.

Khối u ác tính (u đặc [đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến] và ác tính huyết học)

Tự miễn hoặc rối loạn mô liên kết (viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống [SLE])

Mang thai hoặc thời kỳ sau sinh (thường trong vòng hai đến ba tháng sau sinh, thường sau lần mang thai đầu tiên)

Thuốc men

Tuổi cao (xem ‘Dịch tễ học’ bên dưới)

Chất ức chế Thrombin (yếu tố IIa) – Kháng thể dị loại đối với thrombin (yếu tố IIa) thường xảy ra sau khi tiếp xúc với thrombin tại chỗ hoặc các sản phẩm keo fibrin, vốn chứa thrombin bò 35,39-41. Các kháng thể này không gây chảy máu lâm sàng trừ khi chúng phản ứng chéo với thrombin người 35,40-42. (Xem “Keo fibrin”.)

Chất ức chế Yếu tố V – Kháng thể dị loại đối với yếu tố V cũng có thể xảy ra sau khi tiếp xúc với thrombin tại chỗ hoặc keo fibrin vì các tác nhân cầm máu tại chỗ này chứa lượng yếu tố V bò có thể phát hiện được và kháng thể dị loại đối với yếu tố V bò phản ứng chéo với yếu tố V người 35,40,41,43,44.

Hemophilia A mắc phải – Các đánh giá quần thể của các nhóm không chọn lọc tính tỷ lệ mắc bệnh hemophilia A mắc phải khoảng 1 đến 2 trên triệu người mỗi năm 45-47. Tỷ lệ mắc tăng theo tuổi 15:

<16 tuổi: 0,045 trên triệu người mỗi năm

>85 tuổi: 14,7 trên triệu người mỗi năm

Sự gia tăng liên quan đến tuổi có thể đại diện cho nhân khẩu học của các tình trạng tiềm ẩn liên quan đến các chất ức chế này 18,48. Ngoại lệ là những cá nhân mang thai hoặc sau sinh. (Xem ‘Các tình trạng tiềm ẩn gây hemophilia A mắc phải’ ở trên.)

Tỷ lệ nữ so với nam đối với hemophilia A mắc phải xấp xỉ bằng 20,48.

Chất ức chế yếu tố II và yếu tố V – Kháng thể chặn chức năng đối với yếu tố II (prothrombin) và yếu tố V rất hiếm. Chúng có thể xảy ra sau khi tiếp xúc với các chế phẩm thrombin tại chỗ hoặc keo fibrin tại chỗ. (Chế phẩm thrombin bò cũng có thể bị “nhiễm bẩn” với FV bò). (Xem ‘Chất ức chế thrombin và yếu tố V sau khi tiếp xúc với thrombin hoặc keo fibrin tại chỗ’ ở trên.)

Chất ức chế các yếu tố khác – Chất ức chế các yếu tố khác cực kỳ hiếm và thường chỉ giới hạn trong các báo cáo ca bệnh hoặc loạt nghiên cứu nhỏ. (Xem ‘Chất ức chế các yếu tố khác’ bên dưới.)

Lý do đến khám y tế – Hầu hết bệnh nhân đến khám với tình trạng chảy máu bất ngờ và các xét nghiệm sàng lọc bất thường, điển hình là kéo dài aPTT. 10 đến 20 phần trăm còn lại đến khám với aPTT kéo dài cô lập mà không có chảy máu. Các mức hoạt tính yếu tố và nồng độ chất ức chế điển hình được liệt kê dưới đây. (Xem ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm’ bên dưới.)

Đặc điểm bệnh nhân – Hầu hết các cá nhân là người lớn, thường là người cao tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh nền làm thay đổi miễn dịch (ung thư, rối loạn tự miễn, sau sinh) dao động từ khoảng 30 đến 50 phần trăm 47. Trong một loạt nghiên cứu gồm tám trẻ em mắc bệnh xuất huyết A mắc phải, bốn em có bệnh nền 17. (Xem ‘Các bệnh nền của bệnh xuất huyết A mắc phải’ ở trên.)

Đặc điểm chất ức chế

Mục tiêu – Hầu hết các chất ức chế yếu tố mắc phải nhắm vào yếu tố VIII.

Trong một đánh giá năm 2010 về bệnh xuất huyết A mắc phải ở 37 trẻ em, 28 người (76 phần trăm) nhắm vào yếu tố VIII; sáu người (16 phần trăm) nhắm vào yếu tố IX; hai người (5 phần trăm) nhắm vào yếu tố XI; và một người có chất ức chế đối với yếu tố VIII và IX 16.

Nồng độ – Trong một đánh giá từ Hồ sơ Đăng ký Xuất huyết A Mắc phải Châu Âu (EACH2) (501 bệnh nhân mắc bệnh xuất huyết A mắc phải), nồng độ trung vị là 13 đơn vị Bethesda (BU); 45 phần trăm có nồng độ từ 0 đến 10 BU, và 12 phần trăm có nồng độ >100 BU 20. (Xem ‘Sàng lọc và nồng độ chất ức chế’ bên dưới.)

Đặc điểm chảy máu

Thời điểm – Hầu hết các trường hợp chảy máu xảy ra tự phát; trong một số trường hợp, chảy máu được ghi nhận lần đầu trong hoặc sau một thủ thuật phẫu thuật 20.

Vị trí – Chảy máu dưới da là phát hiện phổ biến nhất, được thấy ở tới 80 phần trăm trường hợp 14. Chảy máu nội tạng cũng phổ biến, bao gồm tụ máu sau phúc mạc hoặc cơ (bảng 1). Những vị trí này có thể khó đánh giá vì tụ máu sau phúc mạc hoặc đùi có thể chứa nhiều đơn vị máu trước khi khối u xuất hiện. Bệnh nhân có triệu chứng thường đến khám với các khối tụ máu lớn, bầm tím lan rộng hoặc chảy máu niêm mạc nghiêm trọng, bao gồm chảy máu mũi, chảy máu đường tiêu hóa và/hoặc tiểu máu đại thể.

Các khớp bị xuất huyết, vốn phổ biến trong bệnh máu khó đông A và B, lại hiếm gặp với chất ức chế yếu tố mắc phải.

Trong một đánh giá hệ thống năm 2021 về bệnh xuất huyết A mắc phải sau sinh đã xác định dữ liệu về kiểu chảy máu ở 150 cá nhân, các vị trí chảy máu phổ biến nhất là sản khoa (43 phần trăm), da (41 phần trăm) và cơ (37 phần trăm) 50.

Mức độ nghiêm trọng – Chảy máu thường nghiêm trọng, cấu thành một tình trạng cấp cứu y tế. Trong một trong những khảo sát lớn hơn (215 bệnh nhân), 87 phần trăm bị chảy máu nặng và 22 phần trăm tử vong do biến chứng trực tiếp hoặc gián tiếp do chất ức chế 18. Trong nhóm nghiên cứu Vương quốc Anh, chảy máu là nguyên nhân tử vong ở 9 phần trăm và vẫn là nguy cơ cho đến khi chất ức chế được loại bỏ 46. Trong một nhóm nghiên cứu khác gồm 34 bệnh nhân, chảy máu gây tử vong xảy ra ở 6 phần trăm 47. Một số lượng đáng kể bệnh nhân bị chảy máu tái phát sau điều trị ban đầu.

aPTT kéo dài – Hầu hết các chất ức chế yếu tố VIII được đặc trưng bởi aPTT kéo dài và thời gian prothrombin (PT) bình thường.

Tất cả các nguyên nhân có thể gây aPTT kéo dài cần được xem xét, bao gồm thiếu hụt yếu tố (yếu tố VIII, IX, XI) và, gián tiếp, thiếu yếu tố von Willebrand (VWF), yếu tố ổn định yếu tố VIII, cũng như heparin, chất ức chế thrombin trực tiếp (argatroban, dabigatran) và đôi khi là chất ức chế yếu tố Xa trực tiếp (apixaban, edoxaban, rivaroxaban>) (bảng 2). aPTT kéo dài cũng được thấy với kháng thể kháng phospholipid (aPԼ) trong hội chứng kháng phospholipid (APЅ), nhưng hầu hết các bệnh nhân này không có nguy cơ chảy máu tăng; APЅ làm tăng nguy cơ huyết khối. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘Bệnh nhân chảy máu’.)

Ở bệnh nhân nhập viện, bước đầu hợp lý là loại trừ việc sử dụng heparin là nguyên nhân gây aPTT kéo dài bằng cách lặp lại aPTT từ một lần chọc tĩnh mạch mới (không sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm hoặc cổng) (thuật toán 1). Nếu không thể làm điều này, có thể xác định thời gian thrombin và thời gian reptilase; heparin kéo dài thời gian thrombin nhưng không kéo dài thời gian reptilase. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘Thời gian prothrombin một phần hoạt hóa (aPTT)’.)

Các xét nghiệm tiếp theo phụ thuộc vào bối cảnh lâm sàng. Cả nghiên cứu pha loãng (mixing study) và hoạt độ yếu tố VIII đều được yêu cầu. Thông thường, kết quả nghiên cứu pha loãng có sẵn trước. Đối với chảy máu nghiêm trọng, những xét nghiệm này nên được thực hiện đồng thời. Ở bệnh nhân không chảy máu, chúng có thể được thực hiện tuần tự. Cũng hợp lý khi loại trừ hội chứng von Willebrand mắc phải (AVWS), mặc dù biểu hiện lâm sàng của AVWS thường là chảy máu niêm mạc hơn là tụ máu. (Xem “Hội chứng von Willebrand mắc phải”, phần ‘Các biểu hiện điển hình’.)

Các nguyên nhân khác gây aPTT kéo dài với PT bình thường bao gồm thiếu hụt và chất ức chế các yếu tố con đường nội sinh khác (IX, XI, XII), kháng thể lupus, và heparin. Kháng thể lupus thường ảnh hưởng đến mức độ của nhiều yếu tố nếu được kiểm tra. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘Nguyên nhân gây aPTT kéo dài’.)

TT kéo dài – Bệnh nhân có kháng thể chống thrombin bò sẽ có thời gian thrombin (TT) kéo dài khi sử dụng thrombin thuốc thử bò trong xét nghiệm và TT bình thường khi thrombin thuốc thử có nguồn gốc từ người. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘Thời gian thrombin (TT)’.)

Các phát hiện xét nghiệm khác – Bệnh nhân có kháng thể chống yếu tố V có aPTT và PT kéo dài 40,41. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”.)

0 đến 10 BU/mL: 45 phần trăm bệnh nhân

11 đến 100 BU/mL: 43 phần trăm bệnh nhân

101 đến 1000 BU/mL: 12 phần trăm bệnh nhân

Trong loạt nghiên cứu lớn nhất về bệnh máu khó đông A mắc phải (Hồ sơ EACH2, với 501 bệnh nhân), hoạt độ trung vị của yếu tố VIII là 2 phần trăm, phân bố như sau 20:

Hoạt độ <1 phần trăm: 18 phần trăm bệnh nhân

Hoạt độ từ 1 đến 5 phần trăm: 58 phần trăm bệnh nhân

Hoạt độ từ 5 đến 50 phần trăm: 24 phần trăm bệnh nhân

Tiền sử gia đình dương tính với bệnh máu khó đông

Rối loạn chảy máu mạn tính từ thời thơ ấu hoặc tuổi trưởng thành sớm

Tiền sử huyết khối thay vì chảy máu

Xét nghiệm đông máu bình thường

Hoạt tính yếu tố von Willebrand (VWF) thấp

Rối loạn chảy máu mắc phải – Các rối loạn chảy máu mắc phải khác bao gồm đông máu nội mạch lan tỏa, hội chứng von Willebrand mắc phải và nhiều nguyên nhân gây giảm tiểu cầu. (Xem “Evaluation and management of disseminated intravascular coagulation (DIC) in adults” và “Acquired von Willebrand syndrome” và “Diagnostic approach to thrombocytopenia in adults”.)

Giống như hemophilia A mắc phải hoặc các chất ức chế yếu tố đông máu mắc phải khác, chảy máu có thể cấp tính và nghiêm trọng, và bệnh nhân có thể có các bệnh đi kèm như ung thư, phẫu thuật hoặc tự miễn.

Không giống như các chất ức chế yếu tố mắc phải, các rối loạn khác này không bị thiếu yếu tố do chất ức chế yếu tố cụ thể (thường là chống lại yếu tố VIII).

Rối loạn chảy máu di truyền – Các rối loạn chảy máu di truyền bao gồm bệnh máu khó đông, bệnh von Willebrand, rối loạn yếu tố hiếm và các rối loạn mạch máu như telangiectasia xuất huyết di truyền (HHT) hoặc hội chứng Ehlers-Danlos. (Xem “Clinical manifestations and diagnosis of hemophilia A and B” và “Clinical presentation and diagnosis of von Willebrand disease” và “Rare inherited coagulation disorders”.)

Giống như các chất ức chế yếu tố mắc phải, các rối loạn này có liên quan đến chảy máu và có thể có các bất thường trong xét nghiệm đông máu.

Không giống như các chất ức chế yếu tố mắc phải, các rối loạn này có các xét nghiệm chẩn đoán cụ thể và không có chất ức chế yếu tố.

PT hoặc aPTT kéo dài – Các nguyên nhân khác gây kéo dài thời gian đông máu bao gồm thuốc chống đông máu, thiếu vitamin K và kháng đông lupus do kháng thể kháng phospholipid (aPԼ). (Xem “Clinical use of coagulation tests”, section on ‘Evaluation of abnormal results’ và “Clinical use of coagulation tests”, section on ‘Lupus anticoagulant tests’.)

Giống như các chất ức chế yếu tố mắc phải, kháng đông lupus kéo dài aPTT.

Không giống như các chất ức chế yếu tố mắc phải, kháng đông lupus không gây chảy máu (trừ khi có hội chứng giảm prothrombin máu kháng đông lupus [ԼAHPЅ]). (Xem ‘Underlying conditions for acquired hemophilia A’ ở trên.)

Kiểm soát chảy máu – (Xem ‘Kiểm soát chảy máu’ bên dưới.)

Loại bỏ chất ức chế – (Xem ‘Loại bỏ chất ức chế’ bên dưới.)

Phương pháp tiếp cận chung (tất cả các chất ức chế yếu tố mắc phải) – Chảy máu đang hoạt động có thể được điều trị bằng một hoặc nhiều phương pháp sau:

Sản phẩm vượt qua (bypassing products) như yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp (rFVІІa) hoặc hoạt tính vượt qua chất ức chế yếu tố tám (FEΙBA).

Các chế phẩm yếu tố, chẳng hạn như yếu tố VIII (người hoặc lợn) đối với bệnh máu khó đông A mắc phải, miễn là nồng độ chất ức chế thấp.

Plasma đông lạnh tươi (FFP) hoặc chế phẩm phức hợp tiền đông máu (PCC), chỉ khi không có chế phẩm yếu tố và nồng độ chất ức chế thấp.

Các tác nhân chống tiêu sợi huyết cho chảy máu niêm mạc.

Emicizumab cho bệnh máu khó đông A mắc phải (sử dụng ngoài nhãn).

Truyền tiểu cầu cho chất ức chế yếu tố V.

DDAVP (desmopressin) cho bệnh máu khó đông A mắc phải trong trường hợp hiếm gặp khi nồng độ chất ức chế <5 BU và việc tăng gấp ba lần hoạt tính yếu tố VIII được coi là đủ để điều trị chảy máu.

Tất cả các quyết định nên được đưa ra sau khi tham khảo ý kiến của chuyên gia rối loạn chảy máu, người có thể đánh giá mức độ nghiêm trọng của chảy máu, nồng độ chất ức chế và liệu pháp tối ưu từ các lựa chọn có sẵn tại cơ sở. Một số cá nhân có thể được hưởng lợi từ việc chuyển đến trung tâm cấp ba với nhiều nguồn lực và chuyên môn hơn.

Hướng dẫn cụ thể cho bệnh máu khó đông A mắc phải – Hướng dẫn Quốc tế năm 2020 về điều trị bệnh máu khó đông A mắc phải khuyến nghị sử dụng tác nhân vượt qua hoặc yếu tố VIII lợn tái tổ hợp hơn các sản phẩm yếu tố VIII người (tái tổ hợp hoặc có nguồn gốc từ huyết tương) 14. Khuyến nghị đồng thuận năm 2023 từ Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung (GTH) dựa trên ý kiến của 33 chuyên gia từ các trung tâm chăm sóc bệnh máu khó đông Đức và Áo bày tỏ sự đồng thuận mạnh mẽ rằng emicizumab là phương pháp phòng ngừa chảy máu hiệu quả và nên được xem xét hoặc cung cấp tại thời điểm chẩn đoán 66.

Lưu đồ minh họa cách tiếp cận lựa chọn liệu pháp dựa trên nồng độ chất ức chế (thuật toán 2).

Chất ức chế nồng độ cao (≥5 đơn vị Bethesda) và chảy máu nặng – Các lựa chọn bao gồm (thuật toán 2):

Các tác nhân vượt qua (Bypassing agents) – Đây là các sản phẩm yếu tố đông máu chứa yếu tố VIIa được hoạt hóa, giúp vượt qua chức năng của các yếu tố VIII và IX trong chuỗi phản ứng yếu tố đông máu. Liều dùng tương tự như ở người bị bệnh máu khó đông và có chất ức chế, như đã thảo luận riêng.

FEΙBA (hoạt tính vượt qua chất ức chế yếu tố VIII) – Đây là một PCC từ huyết tương chứa yếu tố VIIa cùng với các yếu tố II, IX và X (bảng 3). (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Chất ức chế nồng độ cao hoặc phản ứng cao – Sử dụng sản phẩm vượt qua (rFVIIa hoặc FEIBA)’.)

Yếu tố VII được hoạt hóa tái tổ hợp (rFVІΙa) – Có hai loại sản phẩm với liều dùng và chỉ định khác nhau. (Xem “Yếu tố VIIa tái tổ hợp: Quản lý và tác dụng phụ”, phần ‘Các sản phẩm có sẵn và đặc tính của chúng’.)

Không có thử nghiệm so sánh nào để xác định liệu PCC được hoạt hóa như FEIBA hay rFVІIa có hiệu quả hơn ở bệnh nhân có chất ức chế nồng độ cao và chảy máu hoạt động. Kết quả từ một sổ đăng ký châu Âu không kiểm soát trên 501 bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A mắc phải cho thấy FEIBA và rFVІIa có hiệu quả tương tự 62. Việc lựa chọn giữa chúng nên được hướng dẫn bởi kinh nghiệm địa phương và cân nhắc về chi phí. Trong hai loại, FEIBA có khả năng ít tốn kém hơn.

Emicizumab cho chất ức chế yếu tố VIII – Emicizumab là một kháng thể đơn dòng hai đặc hiệu thay thế chức năng của yếu tố VIII; nó được sử dụng để phòng ngừa chảy máu trong bệnh máu khó đông A bẩm sinh (hình 1). (Xem “Bệnh máu khó đông A và B: Quản lý thường quy bao gồm phòng ngừa”, phần ‘Emicizumab cho bệnh máu khó đông A’.)

Các khuyến nghị đồng thuận nêu rõ rằng emicizumab có hiệu quả và nên được xem xét hoặc cung cấp cho bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A mắc phải 66.

Đối với nguy cơ chảy máu cao, phác đồ tăng tốc sử dụng liều tải 6 mg/kg vào ngày 1, tiếp theo là 3 mg/kg vào ngày 2, sau đó là liều duy trì 1,5 mg/kg mỗi tuần 66. Đối với nguy cơ chảy máu thấp hơn, có thể xem xét liều 3 mg/kg mỗi tuần trong bốn tuần. Do lo ngại về bệnh vi mạch máu huyết khối, chảy máu đột phát ở bệnh nhân dùng emicizumab nên được điều trị bằng rFVΙIa hoặc yếu tố VIII heo tái tổ hợp nhưng không phải bằng FEIBA.

Kinh nghiệm với emicizumab cho bệnh máu khó đông A mắc phải còn hạn chế ở các thử nghiệm và loạt ca nhỏ. Trong một nghiên cứu liên quan đến 47 cá nhân mắc bệnh máu khó đông A mắc phải được điều trị bằng emicizumab, tỷ lệ chảy máu đột phát trung bình là 0,04 lần/bệnh nhân-tuần; 33 bệnh nhân (70 phần trăm) không có sự kiện chảy máu 67. Trong một nghiên cứu theo dõi phân tích kết quả của nghiên cứu này song song với một nghiên cứu tương đương sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, tỷ lệ chảy máu thấp hơn nhiều với emicizumab, đặc biệt trong năm tuần đầu điều trị 68. Không bệnh nhân được điều trị bằng emicizumab nào tử vong, so với bốn trường hợp tử vong trong số 101 bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch.

Các loạt ca nhỏ hơn đã chứng minh hiệu quả tốt với tỷ lệ chảy máu đột phát thấp 69-71. Không có biến cố bất lợi cấp tính nghiêm trọng nào được ghi nhận.

Emicizumab không có hiệu quả đối với chất ức chế các yếu tố khác ngoài yếu tố VIII.

Truyền tiểu cầu cho chất ức chế yếu tố V – Truyền tiểu cầu có thể được sử dụng để điều trị chảy máu nặng với chất ức chế yếu tố V mắc phải. Tiểu cầu không chứa mức đáng kể các yếu tố đông máu khác ngoài yếu tố V. (Xem ‘Các chất ức chế yếu tố khác’ bên dưới.)

Yếu tố VIII heo cho chất ức chế yếu tố VIII – Yếu tố VIII heo (susoctosog alfa; Օbizur) có sự khác biệt về trình tự protein so với yếu tố VIII người và có thể bị bất hoạt ít hơn bởi chất ức chế. Liều dùng là 200 đơn vị quốc tế/kg, với liều và tần suất được điều chỉnh để duy trì mức hoạt tính yếu tố VIII mong muốn 72. Sự sẵn có có thể bị hạn chế. Chi tiết về cách dùng được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Yếu tố VIII heo tái tổ hợp (bệnh máu khó đông A)’.)

Trong một nghiên cứu tiền cứu trên 28 bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A mắc phải và chảy máu nặng, yếu tố VIII heo đã kiểm soát chảy máu trong 24 giờ ở cả 28 bệnh nhân và cuối cùng được coi là thành công ở 24 cá nhân (86 phần trăm) 63. Hiệu quả cao hơn ở những người nhận yếu tố VIII heo làm liệu pháp chính so với những người nhận tác nhân cầm máu khác trước đó (94 so với 73 phần trăm). Tất cả các cá nhân cũng được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch. Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào.

Yếu tố VIII cừu tái tổ hợp cũng đang được nghiên cứu 73. Yếu tố VIII heo hoặc cừu không có vai trò trong điều trị chất ức chế ngoài yếu tố VIII.

Các chất bổ sung khác – Các tác nhân bổ sung được liệt kê dưới đây cho chảy máu ít nghiêm trọng hơn (DDAVP, các chất chống tiêu sợi huyết) cũng có thể được sử dụng nếu được coi là hữu ích.

Chất ức chế nồng độ thấp và chảy máu nặng – Các tác nhân vượt qua có thể hợp lý, như đã thảo luận ở trên.

Những cá nhân có chất ức chế với nồng độ < 5 đơn vị Bethesda (BU) cũng có thể được hưởng lợi từ việc truyền các yếu tố đông máu tiêu chuẩn (thuật toán 2). Các sản phẩm yếu tố VIII tái tổ hợp và có nguồn gốc từ huyết tương đều có sẵn; các sản phẩm này thường được coi là có thể thay thế cho việc điều trị chảy máu nặng. Tuy nhiên, có thể cần một lượng lớn yếu tố VIII để khắc phục chất ức chế, ngay cả khi nồng độ thấp.

Lượng yếu tố VIII cần thiết phụ thuộc vào nồng độ chất ức chế. Ví dụ, bệnh nhân có thể nhận 40 đơn vị/kg cộng với 20 đơn vị/kg cho mỗi đơn vị Bethesda của chất ức chế. Hoạt tính yếu tố VIII được kiểm tra 10 phút sau khi dùng, và liều lặp lại được dùng nếu sự phục hồi tăng thêm là không đủ. Chi tiết về liều dùng được xác định sau khi tham khảo ý kiến chuyên gia về đông máu. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Liều yếu tố cho chảy máu nặng (bệnh nhân không có chất ức chế)’.)

Những cá nhân có chất ức chế nồng độ thấp cũng có thể được điều trị bằng các sản phẩm được liệt kê ở trên dành cho chất ức chế nồng độ cao.

Tác nhân chống tiêu sợi huyết – Axit Tranexamic hoặc axit aminocaproic epsilon aminocaproic acid có thể được sử dụng, đặc biệt đối với chảy máu niêm mạc.

DDAVP – DDAVP (desmopressin) làm tăng giải phóng yếu tố VIII từ tiểu cầu và tế bào nội mô. Nó được sử dụng cho bệnh máu khó đông A nhẹ và có thể được sử dụng trong bệnh máu khó đông mắc phải, nhưng sự gia tăng hoạt tính yếu tố VIII tương đối nhỏ (gấp đôi so với mức cơ bản) và điều này sẽ không đủ để khắc phục chất ức chế nồng độ cao. Các yếu tố khác ngoài yếu tố VIII và yếu tố von Willebrand không được lưu trữ trong các tế bào này và do đó không tăng lên với DDAVP. Liều DDAVP là 0,3 mcg/kg tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch mỗi ngày trong ba đến năm ngày. Hiện tượng giảm đáp ứng xảy ra và việc dùng liều lặp lại sau ba đến năm ngày khó có thể mang lại lợi ích thêm. DDAVP có thể gây hạ natri máu, co giật và có thể làm tăng nguy cơ huyết khối.

Quyết định bắt đầu ức chế miễn dịch – Bất kỳ cá nhân nào có chất ức chế yếu tố mắc phải và chảy máu đều có nguy cơ gặp các biến chứng đe dọa tính mạng và nên được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch để giảm chất ức chế và giảm nguy cơ chảy máu thêm.

Ức chế miễn dịch cũng phù hợp cho hầu hết các cá nhân có chất ức chế yếu tố mắc phải và thời gian định vị kéo dài cho thấy nguy cơ chảy máu tăng cao. Ngoại lệ là hiện tượng kháng đông lupus do kháng thể kháng phospholipid, đây là một hiện tượng in vitro có thể thấy trong hội chứng kháng phospholipid, một hội chứng tăng đông máu hơn là chảy máu.

Lựa chọn phác đồ – Việc lựa chọn phác đồ là cá nhân hóa, có tính đến nồng độ (titer) của chất ức chế và tốc độ loại bỏ chất ức chế cần thiết (thuật toán 2). Prednisone chỉ dùng là dễ quản lý nhất nhưng có thể mất nhiều thời gian hơn so với prednisone cộng với cyclophosphamide ở cá nhân có chất ức chế nồng độ cao hơn. Thiếu bằng chứng chất lượng cao so sánh các phác đồ ức chế miễn dịch khác nhau. (Xem ‘Bằng chứng hỗ trợ cho các phác đồ ức chế miễn dịch’ bên dưới.)

Hướng dẫn Quốc tế năm 2020 khuyến nghị phân tầng lựa chọn phác đồ điều trị bệnh hemophilia A mắc phải dựa trên mức hoạt tính của yếu tố VIII và nồng độ ức chế 14:

Hoạt tính Yếu tố VIII ≥1 đơn vị quốc tế/dL và nồng độ ức chế ≤20 đơn vị Bethesda (BU) – Chỉ Glucocorticoid.

Hoạt tính Yếu tố VIII <1 đơn vị quốc tế/dL hoặc nồng độ ức chế >20 BU – Liệu pháp độc tế bào (ví dụ, cyclophosphamide) cộng với glucocorticoid hoặc rituximab cộng với glucocorticoid.

Trong cả hai trường hợp, cyclophosphamide hoặc rituximab được bổ sung nếu không có bằng chứng đáp ứng sau ba đến bốn tuần 14. Điều này phù hợp với thực hành của chúng tôi. Hướng dẫn này có trước bằng chứng hỗ trợ liệu pháp kết hợp với cyclophosphamide, decadron và rituximab (CyDRi), đây cũng là một lựa chọn. (Xem bên dưới ‘Liều lượng và thời gian của các phác đồ cụ thể’.)

Một báo cáo năm 2012 về 449 cá nhân trong Sổ đăng ký Haemophilia Mắc phải (EACH2) đã tìm thấy sự phân bố các liệu pháp sau 20:

Glucocorticoid đơn thuần: 268 bệnh nhân (60 phần trăm)

Tác nhân gây độc tế bào cộng với glucocorticoid: 130 bệnh nhân (29 phần trăm)

Các tổ hợp khác: 51 bệnh nhân (11 phần trăm)

Rituximab đơn thuần: 15 bệnh nhân (3 phần trăm)

Liệu pháp độc tế bào đơn thuần: 7 bệnh nhân (2 phần trăm)

Lọc huyết tương như một biện pháp tạm thời – Lọc huyết tương có thể được sử dụng để làm cạn kiệt chất ức chế trong khi chờ đợi ức chế miễn dịch có tác dụng. Việc làm cạn kiệt chất ức chế có thể kéo dài từ vài ngày đến vài tuần trong một số trường hợp. Lọc huyết tương cũng có thể được sử dụng cho bệnh kháng trị. (Xem ‘Điều trị tái phát hoặc bệnh kháng trị’ bên dưới.)

Glucocorticoid tác nhân đơn – Prednisone 1 mg/kg/ngày bằng đường uống hoặc liều tương đương glucocorticoid tiêm tĩnh mạch cho đến khi chất ức chế đã được loại bỏ và hoạt tính yếu tố VIII ở mức bình thường (thường >6 tuần), mặc dù có thể hợp lý để chuyển sang tác nhân khác sớm hơn nếu không có đáp ứng. 14.

Glucocorticoid cộng rituximab – Methylprednisolone 0.8 mg/kg mỗi ngày trong ba tuần đầu và sau đó giảm liều; cộng với một liều rituximab, 375 mg/m²; vào ngày 1 74.

Cyclophosphamide tác nhân đơn cyclophosphamide – Cyclophosphamide có thể được dùng với liều 1,5 đến 2 mg/kg/ngày bằng đường uống 14.

Mycophenolate mofetil (MMF) – MMF có thể được dùng với liều 1 g/ngày bằng đường uống trong một tuần, sau đó là 2 g/ngày 14.

ΙVІG – immune globulin tĩnh mạch (ІVIG) có thể được dùng với liều 1 g/kg hàng ngày trong hai ngày hoặc 400 mg/kg hàng ngày trong năm ngày 75.

CyDRi – Cyclophosphamide dexamethasone rituximab (CyDRi) là một phác đồ kết hợp sử dụng cyclophosphamide 1000 mg vào ngày 1 và 22, dexamethasone 40 mg vào ngày 1, 8, 15 và 22, và rituximab 100 mg vào ngày 1, 8, 15 và 22 76. Nếu cần, phác đồ này có thể được lặp lại cho đến khi thuyên giảm, không sớm hơn ngày 43 của chu kỳ trước.

Prednisone và/hoặc cyclophosphamide – Trong các nghiên cứu hồi cứu, những cá nhân được điều trị bằng cyclophosphamide cộng với glucocorticoid dường như có phản ứng tốt hơn và độc tính lớn hơn so với những người chỉ được điều trị bằng glucocorticoid. Một số khác biệt này có thể phản ánh các đặc điểm nền của bệnh nhân hoặc chất ức chế đã dẫn đến các lựa chọn điều trị này.

Một đánh giá hồi cứu năm 2021 trên 143 bệnh nhân đã so sánh kết quả với một số liệu pháp và tìm thấy tỷ lệ đáp ứng 80 phần trăm với cyclophosphamide cộng với glucocorticoid so với tỷ lệ đáp ứng 35 phần trăm chỉ với glucocorticoid 77. Tuy nhiên, nhiễm trùng xảy ra ở 39 phần trăm những người nhận liệu pháp kết hợp, so với 11 phần trăm chỉ với glucocorticoid.

Một phân tích năm 2012 trên 331 cá nhân trong Sổ đăng ký EACH2 mắc bệnh máu khó đông A mắc phải đã tìm thấy các kết quả sau 78:

Tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn (yếu tố VIII >70 đơn vị quốc tế/dL và chất ức chế không phát hiện được khi ngừng điều trị)

Cyclophosphamide cộng với glucocorticoid: 66 trên 83 (80 phần trăm)

Chỉ glucocorticoid: 83 trên 142 (58 phần trăm)

Thời gian trung vị để đạt yếu tố VIII >70 đơn vị quốc tế/dL

Cyclophosphamide cộng với glucocorticoid: 40 ngày

Chỉ glucocorticoid: 32 ngày

Thời gian trung vị để ngừng ức chế miễn dịch

Cyclophosphamide cộng với glucocorticoid: 74 ngày

Chỉ glucocorticoid: 108 ngày

Các biến cố bất lợi

Cyclophosphamide cộng với glucocorticoid: 41 phần trăm

Chỉ glucocorticoid: 25 phần trăm

Một nghiên cứu khác không tìm thấy sự khác biệt về kết quả ở những cá nhân được điều trị bằng cyclophosphamide cộng với glucocorticoid so với chỉ với glucocorticoid 46.

Rituximab – Một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh một liều rituximab với cyclophosphamide hàng ngày, trong cả hai trường hợp đều được bổ sung methylprednisolone trong ba tuần sau đó giảm liều, đã tìm thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tương tự (77 phần trăm với rituximab so với 69 phần trăm với cyclophosphamide) và các biến cố bất lợi 74. Các báo cáo ca bệnh và nghiên cứu quan sát đã mô tả sự thuyên giảm của bệnh máu khó đông A mắc phải ở bệnh nhân được điều trị bằng rituximab 79-88. Một báo cáo từ năm 2007 phân tích 42 ca bệnh đã công bố về điều trị rituximab và 44 ca bệnh về điều trị cyclophosphamide cộng với prednisone đã tìm thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 79 phần trăm với rituximab (thời gian trung vị để đáp ứng, 8,3 tuần) và 84 phần trăm với cyclophosphamide cộng với prednisone (thời gian trung vị để đáp ứng, 6,3 tuần) 83. Trong một nghiên cứu đánh giá rituximab ở bốn cá nhân có chất ức chế nồng độ rất cao (>100 BU) mà bệnh không đáp ứng với liệu pháp ban đầu bằng cyclophosphamide, vincristine và prednisone nhưng đã đáp ứng sau rituximab, phản ứng này chỉ thoáng qua ở ba trong bốn trường hợp 84.

CyDRi – Một đánh giá hồi cứu năm 2022 trên 32 bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A mắc phải được điều trị bằng phác đồ CyDRi đã báo cáo thuyên giảm hoàn toàn ở 31 người (97 phần trăm) 76. Độ tuổi trung bình là 74 tuổi, và chín bệnh nhân trên 80 tuổi. Thời gian trung bình để kiểm soát chảy máu là 16 ngày (khoảng từ, 0 đến 429 ngày; trung vị, 77 ngày). Các biến cố bất lợi thấp và được báo cáo là nhẹ hơn so với các phác đồ ức chế miễn dịch kéo dài hơn.

IVIG – Một số báo cáo ca bệnh đã mô tả việc điều trị bệnh máu khó đông A mắc phải bằng globulin miễn dịch tĩnh mạch immune globulin (IVIG) 65,75,89. Trong một nghiên cứu tiền cứu điều trị 19 bệnh nhân bằng IVIG (1 g/kg trong hai ngày hoặc 400 mg/kg IV trong năm ngày), có sáu trường hợp đáp ứng (32 phần trăm), hai trường hợp trong vài ngày và bốn trường hợp trong vài tuần đến vài tháng 75.

Các tác nhân hoặc kết hợp khác – Trong một loạt 51 cá nhân mắc bệnh máu khó đông A mắc phải sau sinh, những người được điều trị bằng cyclophosphamide, azathioprine, hoặc 6-mercaptopurine có thời gian thuyên giảm ngắn hơn so với những người được điều trị bằng glucocorticoid hoặc không điều trị 19. Truyền huyết tương để ức chế yếu tố mắc phải được coi là chỉ định loại III (vai trò chưa được thiết lập). (Xem “Liệu pháp lọc huyết (trao đổi huyết tương hoặc lọc tế bào): Chỉ định và công nghệ”, phần ‘Các loại chỉ định điều trị ASFA’.)

Theo dõi lâm sàng – Cầm máu là kết quả quan trọng nhất. Đối với chảy máu mô mềm, đau là một triệu chứng hữu ích để theo dõi, vì cơn đau thường cải thiện khi chảy máu ngừng (ngay cả khi còn tụ máu sót lại). Vì chảy máu có thể là nội tạng, việc theo dõi hemoglobin đặc biệt quan trọng. Giảm hemoglobin liên tục có thể cần chụp ảnh để xác định chảy máu nội tạng mới.

Xét nghiệm aPTT, yếu tố và chất ức chế – Nếu chất ức chế gây kéo dài thời gian đông máu cơ bản, có thể xác định sự giải quyết của chất ức chế bằng các xét nghiệm đông máu tiêu chuẩn. Tần suất xét nghiệm phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng (hàng ngày nếu chảy máu hoạt động, ít thường xuyên hơn nếu không chảy máu hoặc đã hết).

Chúng tôi kiểm tra aPTT hàng ngày.

Chúng tôi kiểm tra hoạt độ yếu tố VIII và nồng độ chất ức chế một hoặc hai lần mỗi tuần lúc đầu, sau đó tăng khoảng thời gian, tiếp tục cho đến khi aPTT và/hoặc hoạt độ yếu tố VIII trở lại bình thường.

Một lịch trình theo dõi ví dụ sau khi hoạt độ aPTT hoặc yếu tố VIII trở lại bình thường là lặp lại xét nghiệm hàng tháng trong sáu tháng đầu, sau đó mỗi hai đến ba tháng trong năm đầu, sau đó sáu tháng một lần 14. Xét nghiệm phòng thí nghiệm có thể ngừng sau một năm nếu kết quả bình thường. Bệnh nhân được khuyên nên tìm kiếm sự chăm sóc y tế khẩn cấp nếu có bất kỳ triệu chứng tái phát nào.

Đáp ứng đầy đủ là sự vắng mặt hoàn toàn của chất ức chế, đây là mục tiêu điều trị nhưng không phải lúc nào cũng đạt được. Chúng tôi theo dõi nồng độ chất ức chế trong quá trình điều trị ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, vì nồng độ chất ức chế giảm rất chậm sau khi điều trị thành công, nên không cần thiết cũng không nên kiểm tra aPTT hoặc nồng độ chất ức chế của bệnh nhân thường xuyên hơn hai đến bốn tuần sau khi bắt đầu điều trị ức chế miễn dịch. Chúng tôi cũng kiểm tra mức hoạt độ yếu tố VIII sau khoảng bốn tuần điều trị ức chế miễn dịch để xác định xem hoạt độ yếu tố có thể phát hiện được hay không.

Đáp ứng – Các nghiên cứu cho thấy rằng các chất ức chế liên quan đến các tình trạng mắc phải tạm thời (mang thai, nhiễm trùng, thuốc men) có khả năng được loại bỏ hơn 7,16. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng mức hoạt tính yếu tố ban đầu thấp hơn và nồng độ chất ức chế ban đầu cao hơn có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng bệnh thấp hơn 91.

Sống sót – Tử vong do xuất huyết có thể xảy ra, mặc dù tỷ lệ này đã giảm theo thời gian 92.

Tái phát – Tỷ lệ tái phát có thể phụ thuộc vào việc liệu tình trạng cơ bản có tiếp diễn hay không. Ví dụ, tỷ lệ tái phát của bệnh máu khó đông A mắc phải liên quan đến mang thai thấp hơn nhiều so với các chất ức chế yếu tố VIII không liên quan đến thai kỳ 7.

Mang thai – Một đánh giá về chín cá nhân mắc bệnh máu khó đông A mắc phải sau sinh cho thấy không ai bị tái phát khi mang thai lần sau 7. Tái phát của bệnh máu khó đông A mắc phải liên quan đến thai kỳ hiếm khi xảy ra trong các lần mang thai sau; kháng thể có thể ảnh hưởng đến mức yếu tố VIII của thai nhi, dẫn đến xuất huyết đe dọa tính mạng ở thai nhi sau do sự chuyển giao kháng thể IgG qua nhau thai 21,58,93,94. Bệnh nhân có nồng độ kháng thể thấp (tức là <5 BU) có xu hướng thuyên giảm trong vòng vài tháng, trong khi những người có nồng độ cao hơn có thể duy trì kháng thể trong nhiều năm 21.

Ung thư – Các báo cáo ca bệnh đã mô tả bệnh máu khó đông A mắc phải liên quan đến ung thư đã được giải quyết sau phẫu thuật chữa khỏi 95.

Các loạt ca bệnh lớn hơn cho thấy tỷ lệ tái phát của bệnh máu khó đông A mắc phải sau khi thuyên giảm là khoảng 20 phần trăm 46. Trong số những cá nhân bị tái phát, 70 phần trăm sẽ có lần thuyên giảm hoàn toàn thứ hai.

Tái phát – Các đợt tái phát có thể được điều trị tương tự như đợt ban đầu nếu liệu pháp trước đó có hiệu quả. (Xem ‘Kiểm soát chảy máu’ ở trên và ‘Loại bỏ chất ức chế’ ở trên.)

Bệnh kháng trị – Có nhiều lựa chọn ức chế miễn dịch cho những người có chất ức chế yếu tố mắc phải mà không được giải quyết bằng các phương pháp điều trị trên. (Xem ‘Loại bỏ chất ức chế’ ở trên.)

Các ví dụ được mô tả trong các báo cáo ca bệnh.

Daratumumab 96,97

Cyclosporine 98-101

Cladribine 102

Cyclophosphamide 103

MMF 103

Lọc huyết tương, có hoặc không có cột hấp phụ miễn dịch để hấp thụ tự kháng thể 35,104-107

Tỷ lệ mắc và sinh bệnh – Chất ức chế Factor XIII cực kỳ hiếm. Chúng có thể hoạt động bằng một trong nhiều cơ chế, bao gồm ức chế hoạt hóa factor XIII; can thiệp vào chức năng enzyme; hoặc ngăn chặn liên kết với fibrin 108-110.

Chất ức chế Factor XIII có thể liên quan đến rối loạn điều hòa miễn dịch. Một đánh giá năm 2011 đề cập rằng một phần ba số cá nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống 111. Một loạt nghiên cứu năm 2022 trên 97 bệnh nhân xác định các tình trạng liên quan phổ biến nhất là phẫu thuật (62 phần trăm), ung thư (41 phần trăm) và bệnh gan (15 phần trăm) 112. Các tình trạng liên quan khác bao gồm các rối loạn tự miễn khác, ác tính lympho và một số loại thuốc 111,113.

Đặc điểm lâm sàng và đánh giá – Dấu hiệu lâm sàng của chất ức chế factor XIII là chảy máu chậm sau phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn, vì cục máu đông ban đầu yếu và không ổn định về mặt cơ học 112. Có thể xảy ra các khối máu tụ tự phát lớn hoặc xuất huyết nội sọ. Tử vong do xuất huyết là không hiếm 108,112,113. Trong một đánh giá 33 trường hợp, chín cá nhân đã tử vong do xuất huyết 113.

Thời gian prothrombin (PT) và thời gian thrombin bán phần hoạt hóa (aPTT) là bình thường, nhưng độ hòa tan của cục máu đông thì bất thường 113. D-dimer không tăng vì sự hình thành D-dimer đòi hỏi hoạt tính factor XIIIa. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm đông máu”, phần ‘Độ hòa tan của cục máu đông’ và “Tiếp cận người lớn nghi ngờ rối loạn chảy máu”, phần ‘Xét nghiệm khiếm khuyết trong liên kết chéo hoặc tiêu fibrin’ và “Rối loạn chảy máu nguyên nhân không rõ (BDUC)”, phần ‘Xét nghiệm liên kết chéo hoặc tiêu fibrin bất thường’.)

Quản lý và tiên lượng – Hầu hết bệnh nhân đã được điều trị bằng ức chế miễn dịch và/hoặc cô đặc factor XIII 113-118.

Tỷ lệ mắc và cơ chế bệnh sinh – Hầu hết các chất ức chế yếu tố V xuất phát từ việc tiếp xúc với keo fibrin tại chỗ hoặc chế phẩm thrombin bò có chứa yếu tố V bò 35,40,41,43. Một số chất ức chế này có thể phản ứng chéo với yếu tố V người; thông thường, điều này áp dụng cho các kháng thể nhận diện miền C2 của yếu tố V, vốn liên kết với phospholipid phosphatidylserine trên tiểu cầu hoạt hóa và tế bào nội mô 11-13. Một chất ức chế yếu tố V mắc phải sau khi tiếp xúc với thrombin người tại chỗ cũng đã được báo cáo 44.

Một đánh giá đã nghiên cứu 105 trường hợp được công bố về chất ức chế yếu tố V mắc phải và nhận thấy 46 trường hợp (44 phần trăm) liên quan đến việc tiếp xúc với thrombin bò 42. Trong một nghiên cứu tiền cứu trên bệnh nhân được điều trị bằng các tác nhân cầm máu tại chỗ, 13 trên 34 (38 phần trăm) đã phát triển chất ức chế yếu tố V, với các chất ức chế mạnh hơn sau các lần tiếp xúc lặp lại 41.

Các tình trạng liên quan khác bao gồm ác tính, bệnh tự miễn, trạng thái sau sinh và thiếu hụt yếu tố V bẩm sinh. Mười chín trường hợp có bệnh lý không rõ nguyên nhân.

Biểu hiện lâm sàng và đánh giá – Các biểu hiện chảy máu liên quan đến chất ức chế yếu tố V là khác nhau, dao động từ không triệu chứng đến chảy máu đe dọa tính mạng 11,35,40,42. Ở một bệnh nhân không bị chảy máu nặng, chất ức chế đã trung hòa yếu tố V lưu thông nhưng không trung hòa yếu tố V tiểu cầu 137. (Xem “Tổng quan về cầm máu”.)

Chất ức chế yếu tố V kéo dài aPTT và PT nhưng không kéo dài thời gian thrombin (trừ khi có chất ức chế thrombin) 35. Hoạt tính yếu tố V giảm; các nghiên cứu pha loãng cho thấy không thể điều chỉnh được; và nồng độ chất ức chế có thể được xác định bằng xét nghiệm Bethesda.

Quản lý và tiên lượng – Không giống như chảy máu do các chất ức chế khác, điều trị chảy máu do chất ức chế yếu tố V bao gồm truyền tiểu cầu; tiểu cầu chứa yếu tố V rất quan trọng cho quá trình đông máu.

Hầu hết các chất ức chế biến mất trong vòng vài tháng; có thể sử dụng ức chế miễn dịch, mặc dù chưa rõ liệu ức chế miễn dịch có làm tăng tốc độ giải quyết chất ức chế hay không. Theo dõi chặt chẽ mà không cần ức chế miễn dịch là một phương pháp hợp lý miễn là không có chảy máu tích cực. Đối với những bệnh nhân sống sót qua đợt chảy máu cấp tính, tiên lượng nhìn chung là rất tốt 42.

Thiếu hụt yếu tố II mắc phải – Kháng thể chống prothrombin (yếu tố II) có thể gây chảy máu lâm sàng đáng kể vì các kháng thể này thường gây thanh thải prothrombin tăng tốc 138. Một tự kháng thể hướng vào prothrombin đã được mô tả rõ trong một bệnh nhân không có kháng đông lupus; nó gây giảm prothrombin do một epitope khác 139.

Các kháng thể này có thể được nghi ngờ nếu bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid bị chảy máu thay vì huyết khối 140,141. Cần đo miễn dịch hóa học cụ thể của prothrombin để xác định chẩn đoán.

Điều trị chảy máu đang hoạt động có thể bao gồm huyết tương (15 đến 20 mL/kg), với mức prothrombin mục tiêu >30 phần trăm, cũng như các liệu pháp khác được mô tả ở trên 139-142. (Xem ‘Quản lý’ ở trên.)

Kháng đông lupus – Kháng thể chống prothrombin cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid (aPL; cụ thể là kháng thể kháng phosphatidylserine) và góp phần gây ra hiệu ứng kháng đông lupus 138,140. Đây là một hiện tượng trong ống nghiệm không liên quan đến chảy máu lâm sàng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng phospholipid”, phần ‘Kháng thể kháng phospholipid’.)

Sinh bệnh và tỷ lệ mắc – Các chất ức chế yếu tố mắc phải là các tự kháng thể đa dòng ức chế hoạt tính của yếu tố đông máu hoặc (hiếm khi) tăng tốc độ thanh thải. Khoảng 50 phần trăm có tình trạng bệnh lý nền (ung thư, hội chứng tự miễn, sau sinh). Hemophilia A mắc phải (chất ức chế yếu tố VIII mắc phải) là phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 1 đến 2 trường hợp trên triệu người mỗi năm. (Xem ‘Sinh bệnh’ ở trên và ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Khi nào cần nghi ngờ – Hầu hết bệnh nhân xuất hiện với tình trạng chảy máu (dưới da, sau phúc mạc, cơ) và thời gian đông máu bán thành phần hoạt hóa kéo dài (aPTT). Chảy máu khớp là hiếm. Chất ức chế yếu tố V có thể phát triển sau khi tiếp xúc với thrombin tại chỗ hoặc keo phibrin. (Xem ‘Triệu chứng điển hình và phát hiện lâm sàng’ ở trên.)

Đánh giá – Đối với những cá nhân bị chảy máu và aPTT kéo dài, cần thực hiện nghiên cứu pha trộn và xác định hoạt tính yếu tố VIII (thuật toán 1). Nếu tìm thấy chất ức chế, cần định lượng nồng độ (xét nghiệm Bethesda). Nếu hoạt tính yếu tố VIII bình thường, cần đánh giá các thiếu hụt yếu tố khác (IX, XI, XII, yếu tố von Willebrand [VWF]). Các nguyên nhân chảy máu khác kèm aPTT kéo dài bao gồm heparin và các chất chống đông máu khác; kháng thể kháng phospholipid có thể kéo dài aPTT mà không gây chảy máu (bảng 2). (Xem ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm’ ở trên và ‘Chẩn đoán xác định’ ở trên và “Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm đông máu”, phần ‘Bệnh nhân bị chảy máu’.)

Điều trị/ngăn ngừa chảy máu – Cần tham khảo ý kiến chuyên gia rối loạn chảy máu. Một số bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ việc chuyển đến trung tâm cấp ba. (Xem ‘Kiểm soát chảy máu’ ở trên.)

Hemophilia A mắc phải – Lưu đồ tóm tắt cách tiếp cận của chúng tôi (thuật toán 2).

Chảy máu – Đối với những cá nhân bị hemophilia A mắc phải và chảy máu đang hoạt động, chúng tôi đề xuất sản phẩm vượt qua (bypassing product) thay vì các chế phẩm yếu tố VIII người hoặc các liệu pháp khác (Cấp độ 2C). Việc lựa chọn giữa hoạt tính vượt qua chất ức chế yếu tố tám (FEΙBA) và yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp (rFVΙІa) là cá thể hóa. Khi có sẵn, emicizumab hoặc yếu tố VIII lợn là một lựa chọn thay thế hợp lý. Chế phẩm yếu tố VIII người có thể được sử dụng nếu nồng độ chất ức chế < 5 đơn vị Bethesda (BU).

Không chảy máu – Việc lựa chọn giữa liệu pháp cầm máu và theo dõi chặt chẽ là cá thể hóa dựa trên nguy cơ chảy máu.

Chất ức chế yếu tố V mắc phải – Chảy máu có thể được điều trị bằng truyền tiểu cầu. Đối với chảy máu không đáp ứng với truyền tiểu cầu, chúng tôi đề xuất một sản phẩm vượt qua (FEΙBA hoặc rFVIІa) (Cấp độ 2C).

Các chất ức chế khác – Chảy máu có thể được điều trị bằng chế phẩm yếu tố nếu nồng độ chất ức chế < 5 BU. Nếu không có chế phẩm yếu tố, có thể sử dụng huyết tương hoặc (đối với yếu tố II, VII, IX và X) chế phẩm phức hợp prothrombin (PCC). Đối với chảy máu với chất ức chế nồng độ cao hơn hoặc không đáp ứng với các phương pháp tiếp cận này, chúng tôi đề xuất một sản phẩm vượt qua (Cấp độ 2C).

Loại bỏ chất ức chế – Hầu hết bệnh nhân hemophilia A mắc phải có nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng cao, và thường cần liệu pháp ức chế miễn dịch (thuật toán 2). (Xem ‘Loại bỏ chất ức chế’ ở trên.)

Chất ức chế nồng độ cao – Đối với bệnh nhân có nồng độ chất ức chế ≥ 5 BU, chúng tôi đề xuất glucocorticoid cộng với cyclophosphamide hoặc glucocorticoid cộng với rituximab (Cấp độ 2C).

Chất ức chế nồng độ thấp – Đối với bệnh nhân có nồng độ chất ức chế < 5 BU, chúng tôi đề xuất prednisone đơn thuần (Cấp độ 2C). Đối với những cá nhân có nồng độ chất ức chế < 5 BU mà không chảy máu, theo dõi là một lựa chọn thay thế hợp lý.

Theo dõi – Ngừng chảy máu là kết quả quan trọng nhất; giảm hemoglobin có thể là dấu hiệu duy nhất của chảy máu tạng. Sự giải quyết chất ức chế có thể được đánh giá bằng aPTT, hoạt tính yếu tố và/hoặc nồng độ chất ức chế. Tỷ lệ tái phát của hemophilia A mắc phải xấp xỉ 20 phần trăm (thấp hơn đối với sau sinh hoặc với các tình trạng thoáng qua khác). (Xem ‘Theo dõi đáp ứng điều trị’ ở trên và ‘Tiên lượng/nguy cơ tái phát’ ở trên.)

Bệnh tái phát/kháng trị – Các đợt tái phát có thể được điều trị như đợt ban đầu. Các liệu pháp ức chế miễn dịch khác có thể cần thiết cho bệnh kháng trị. (Xem ‘Điều trị tái phát hoặc bệnh kháng trị’ ở trên.)