Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán Hemophilia A và B

Hemophilia A và B là các rối loạn liên kết với nhiễm sắc thể X, chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới, mặc dù nữ giới mang gen dị hợp tử cũng có thể bị ảnh hưởng và có mức yếu tố trong phạm vi hemophilic.

Việc phân biệt giữa bệnh máu khó đông và các tình trạng khác như một số loại bệnh von Willebrand, các thiếu hụt yếu tố đông máu hiếm gặp khác, hoặc các chất ức chế yếu tố mắc phải, cũng như sự phân biệt giữa hemophilia A và B là rất quan trọng để quản lý thích hợp.

Các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán của hemophilia A và B được xem xét tại đây, bao gồm cả các cân nhắc sản khoa.

Các khía cạnh chăm sóc khác cho người mắc hemophilia A và B được trình bày riêng.

Hemophilia C và các chất ức chế yếu tố mắc phải, bao gồm cả chất ức chế yếu tố VIII mắc phải, cũng được thảo luận riêng.

Một cách tiếp cận đánh giá chẩn đoán cho bệnh nhân bị chảy máu không rõ nguyên nhân cũng được trình bày riêng. (Xem “Bầm tím dễ dàng” và “Cách tiếp cận trẻ em có triệu chứng chảy máu” và “Cách tiếp cận người lớn nghi ngờ rối loạn chảy máu”.)

Hemophilia thường đề cập đến rối loạn chảy máu di truyền do thiếu yếu tố đông máu VIII (hemophilia A), yếu tố IX (hemophilia B), hoặc yếu tố XI (hemophilia C). Nhiều trường hợp là di truyền, nhưng các biến thể gây bệnh de novo trong gen của yếu tố VIII và yếu tố IX không hiếm gặp. (Xem “Dịch tễ học” bên dưới.)

Bệnh máu khó đông ảnh hưởng đến hơn 1,2 triệu người (chủ yếu là nam giới) trên toàn thế giới 5. Hemophilia A phổ biến hơn hemophilia B. Các tỷ lệ mắc bệnh thường được báo cáo như sau 5,6:

Bệnh máu khó đông nặng gần như chỉ là bệnh của nam giới, mặc dù nữ giới có thể bị ảnh hưởng trong những trường hợp hiếm gặp (ví dụ: dị hợp tử phức hợp; lyon hóa lệch; mất nhiễm sắc thể X).

Ngược lại, hemophilia nhẹ đã được báo cáo ở tới một phần tư người mang gen nữ giới dị hợp tử với biến thể gây bệnh trong gen factor (F8 hoặc F9). Hemophilia nhẹ là chẩn đoán phù hợp ở những cá nhân này, thay vì phân loại là ‘người mang triệu chứng’ đã được sử dụng trong lịch sử. (Xem ‘Mức độ nghiêm trọng của bệnh’ bên dưới và ‘Chảy máu ở nữ giới/người mang gen’ bên dưới và ‘Chẩn đoán’ bên dưới.)

Thông thường nhất, bệnh máu khó đông được di truyền (xem “Di truyền học của hemophilia A và B”). Tuy nhiên, bệnh không điển hình (không có tiền sử gia đình dương tính, được cho là do đột biến de novo) cũng phổ biến. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng bệnh không điển hình chiếm tới 55 phần trăm cá nhân mắc hemophilia A nặng và 43 phần trăm mắc hemophilia B nặng 7. Ở hemophilia A và B mức độ trung bình và nhẹ, khoảng 30 phần trăm là không điển hình. Một số cá nhân này có thể không biết rằng mẹ họ là người mang gen, vì sàng lọc người mang gen không phải lúc nào cũng được thực hiện toàn diện. (Xem ‘Phát hiện người mang gen’ bên dưới.)

Bệnh máu khó đông xảy ra trên toàn thế giới. Một ấn phẩm từ Liên đoàn Hemophilia Thế giới ước tính rằng 43 phần trăm dân số mắc bệnh máu khó đông thế giới sống ở Ấn Độ, Bangladesh, Indonesia và Trung Quốc, trong đó chỉ có 12 phần trăm được chẩn đoán 8. Ước tính dịch tễ học có thể bị sai lệch ở các khu vực khác trên thế giới do khả năng chẩn đoán giảm.

Các biểu hiện lâm sàng của bệnh máu khó đông liên quan đến chảy máu do rối loạn cầm máu, các di chứng do chảy máu, hoặc các biến chứng của việc truyền yếu tố đông máu.

Các đánh giá khác đã báo cáo tuổi trung bình tương tự cho đợt chảy máu lần đầu; tuy nhiên, phạm vi tuổi cho lần chảy máu đầu tiên là lớn, với một số trẻ bị chảy máu nặng khi sinh và những trẻ khác không bị đợt chảy máu cho đến khi lên bốn tuổi 12,13. Phần lớn trẻ sơ sinh mắc bệnh máu khó đông nặng trải qua quá trình sinh không dụng cụ và không có chảy máu đáng kể 14.

Trái ngược với bệnh nặng, bệnh máu khó đông nhẹ có thể không được phát hiện trong thời gian dài. Điều này đúng khi không có tiền sử gia đình cung cấp thông tin cũng như ở những cá nhân có tiền sử gia đình dương tính nhưng thông tin không được truyền đạt. Bệnh chỉ có thể trở nên rõ ràng khi có thách thức cầm máu đáng kể (chấn thương hoặc phẫu thuật). Trong một báo cáo về 10 bệnh nhân, tuổi chẩn đoán bệnh máu khó đông nhẹ dao động từ 14 đến 62 tuổi 15. Lên đến một phần ba bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông nhẹ không bị chảy máu hoặc chỉ bị chảy máu rất ít liên quan đến chấn thương hoặc phẫu thuật 16.

Phần lớn bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông có tiền sử gia đình đã biết. Tuy nhiên, một số lượng đáng kể cá nhân xuất hiện chảy máu bất ngờ, rất có thể là do đột biến gen de novo được truyền từ người mẹ 6. Trong khảo sát 140 bé trai mắc bệnh máu khó đông (chỉ một số người trong số họ có mẹ là người mang gen đã biết), một đợt chảy máu đã xảy ra trước khi chẩn đoán ở một phần tư 11.

Bệnh nhân bị chảy máu sẽ cần can thiệp cầm máu, thường bao gồm truyền yếu tố đông máu thích hợp, và họ nên được điều trị sau khi tham khảo ý kiến của trung tâm điều trị bệnh máu khó đông. Các vấn đề quản lý này và các vấn đề khác được thảo luận chi tiết riêng. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong bệnh máu khó đông A và B”.)

Bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông nặng hơn có nhiều khả năng bị chảy máu tự phát, chảy máu nghiêm trọng và tuổi xuất hiện đợt chảy máu đầu tiên sớm hơn, có thể bắt đầu ngay từ khi sinh 3,16. (Xem ‘Định nghĩa’ ở trên.)

Chảy máu tức thì và chậm trễ sau chấn thương là phổ biến; nó có thể rất nặng hoặc có thể kéo dài dưới dạng rỉ máu liên tục trong nhiều ngày hoặc tuần. Ngược lại, chảy máu quá mức hoặc kéo dài từ các vết cắt nhỏ là hiếm gặp. Tần suất chảy máu chung đã giảm nhờ việc sử dụng liệu pháp phòng ngừa ngày càng nhiều, đến mức một số bệnh nhân mắc bệnh nặng có thể không gặp sự cố chảy máu nghiêm trọng.

Hiếm khi, bệnh nhân bị bệnh máu khó đông nặng có diễn biến lâm sàng nhẹ hơn dự kiến 25. Các ví dụ sau minh họa các cơ chế tiềm năng làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh:

Bệnh nhân hemofilia mức độ trung bình thường chảy máu khi bị chấn thương hoặc thực hiện các thủ thuật xâm lấn. Chảy máu ít thường xuyên hơn so với hemofilia nặng và thường xảy ra từ bốn đến sáu lần mỗi năm. Tuy nhiên, chảy máu thường xuyên hơn có thể xảy ra nếu một khớp mục tiêu (khớp có ≥3 đợt chảy máu tái phát trong sáu tháng) phát triển. Một số bệnh nhân hemofilia mức độ trung bình có thể biểu hiện kiểu hình nặng hơn, đòi hỏi phải sử dụng các phác đồ điều trị dự phòng. (Xem ‘Bệnh khớp do hemofilia’ bên dưới.)

Ngược lại, những người bị bệnh máu khó đông mức độ nhẹ thường chỉ bị chảy máu khi có chấn thương/tổn thương hoặc phẫu thuật, và chảy máu có thể không biểu hiện rõ ràng về mặt lâm sàng cho đến khi lớn tuổi hơn 3,16. Chảy máu chậm có thể xảy ra sau các thủ thuật phẫu thuật nhỏ như nhổ răng, ngay cả ở bệnh nhân mắc bệnh mức độ nhẹ. (Xem ‘Tuổi chảy máu lần đầu’ ở trên.)

Nữ giới dị hợp tử có mức độ yếu tố thay đổi. Những người có mức hoạt động yếu tố trên 50 phần trăm mức bình thường không được kỳ vọng sẽ bị chảy máu quá mức, và trong những trường hợp này, trạng thái mang gen chủ yếu quan trọng đối với các hàm ý sinh sản tiềm năng (nguy cơ đối với trẻ em nam). Những người mang gen nữ khác có thể có mức hoạt động yếu tố dưới 50 phần trăm mức bình thường và có thể bị chảy máu nhiều hơn so với người thân không bị ảnh hưởng hoặc đối chứng phù hợp 29. Có thể khó xác định được mức hoạt động yếu tố cơ bản thực sự, đặc biệt ở người mang gen Hemophilia A, do phản ứng căng thẳng, việc sử dụng điều chỉnh bằng hormone để tránh thai hoặc kinh nguyệt, hoặc trong thai kỳ; những điều này có thể làm tăng mức yếu tố VIII. Cần có sự quan sát lâm sàng và chú ý theo dõi quản lý trong những trường hợp này, đặc biệt nếu chỉ có một lần đo mức hoạt động yếu tố. (Xem ‘Chảy máu ở nữ giới/người mang gen’ bên dưới.)

Tỷ lệ mắc ICH chung ở người mắc bệnh máu khó đông xấp xỉ 3 đến 4 phần trăm khi sinh 10,18,21,31-34.

Các yếu tố nguy cơ gây ICH bao gồm chấn thương (đặc biệt liên quan đến quá trình sinh nở có chấn thương hoặc cần sử dụng dụng cụ), thiếu hụt yếu tố nghiêm trọng (hoạt tính <1 phần trăm), sự hiện diện của chất ức chế, tuổi trên 50 tuổi, tăng huyết áp và trong một số trường hợp là nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV); dự phòng liên quan đến việc giảm nguy cơ ICH 33,36.

Tỷ lệ mắc ICH đã giảm kể từ những năm 1960, có thể là do chẩn đoán sớm hơn và việc sử dụng các yếu tố dự phòng ngày càng nhiều 34,37. Tỷ lệ tử vong do ICH cũng đã giảm xuống khoảng 20 phần trăm, so với các báo cáo từ những năm 1960 khi ICH có tỷ lệ tử vong là 70 phần trăm 31.

Các yếu tố nguy cơ gây ICH trong quá trình sinh bao gồm thiếu nhận thức về chẩn đoán bệnh máu khó đông, mức độ thiếu hụt yếu tố, vô sản, giai đoạn chuyển dạ kéo dài và sử dụng kẹp hoặc dụng cụ hút để hỗ trợ sinh. ICH liên quan đến quá trình sinh có thể xuất hiện tại thời điểm sinh hoặc tối đa một tháng sau đó.

Các vị trí cụ thể của ICH đã được đánh giá ở một nhóm 3269 nam giới mắc bệnh máu khó đông được theo dõi trong khoảng thời gian năm năm 36. Có 88 đợt ICH (2,7 phần trăm); trong số này, khoảng một phần ba là nội não, một phần ba là dưới nhện, và phần còn lại là dưới nhện, ngoài màng cứng hoặc không xác định. ICH thường đi kèm với đau đầu, nôn mửa và lơ mơ; co giật cũng phổ biến. Tuy nhiên, một số đợt là thầm lặng về mặt lâm sàng và được phát hiện tình cờ qua chẩn đoán hình ảnh não 32.

Di chứng thần kinh dai dẳng của ICH là phổ biến. Trong một đánh giá đa trung tâm bao gồm 29 trẻ em bị ICH, suy giảm vận động tâm lý và bại não được báo cáo ở 17 và 13 (tương ứng 59 và 45 phần trăm) 18. Chỉ một phần tư không có di chứng thần kinh; trẻ lớn hơn có kết quả thần kinh tốt hơn trẻ sơ sinh. Tất cả trẻ em bị ICH nên được kiểm tra thần kinh tâm lý để phát hiện các di chứng tinh tế. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật ở bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Chảy máu nghiêm trọng, đe dọa tính mạng và chấn thương đầu’.)

Trong trường hợp nghi ngờ ICH, chẩn đoán hình ảnh thần kinh là thích hợp; tuy nhiên, việc truyền yếu tố nên được thực hiện ngay lập tức nếu nghi ngờ ICH và không nên trì hoãn trong khi chờ chẩn đoán hình ảnh thần kinh. Việc truyền yếu tố trong ICH được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật ở bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Điều trị cấp tính chảy máu’.)

Tràn máu khớp tự phát là đặc điểm của bệnh nặng. Tuy nhiên, chảy máu khớp cũng có thể xảy ra trong bệnh nhẹ, ảnh hưởng đến gần một phần ba bệnh nhân mắc bệnh nhẹ trong một loạt nghiên cứu (20 trên 70 bệnh nhân, với 13 trường hợp do chấn thương và 7 trường hợp tự phát) 40.

Chảy máu vào khoang khớp bắt nguồn từ các mạch máu bao khớp. Các đợt chảy máu thường ảnh hưởng đến nhiều loại khớp nhưng phổ biến nhất ở các khớp chỉ điểm (khuỷu tay, mắt cá chân và đầu gối). Thông thường chỉ một khớp bị ảnh hưởng tại một thời điểm, nhưng nhiều vị trí chảy máu cũng không hiếm gặp. Mắt cá chân thường bị ảnh hưởng nhất ở trẻ em, và đầu gối, khuỷu tay, và mắt cá chân ở thanh thiếu niên và người lớn 38.

Tràn máu khớp gây đau và có thể làm suy nhược thể chất, vì sự căng giãn của khoang khớp và co thắt cơ liên quan dẫn đến tăng đáng kể áp lực nội khớp. Triệu chứng lâm sàng khác nhau tùy theo độ tuổi:

Chẩn đoán viêm khớp do xuất huyết được thực hiện lâm sàng, dựa trên cơn đau, giảm khả năng vận động, và/hoặc các phát hiện khi khám thực thể. Chụp ảnh có thể được thực hiện trong các trường hợp phức tạp khi một khớp mục tiêu đã phát triển và việc xác định liệu cơn đau và sưng tấy có liên quan đến chảy máu gần đây/cấp tính, hay có thể liên quan đến tổn thương khớp từ các sự kiện chảy máu trước đó (được gọi là ‘bệnh khớp do thiếu máu cục bộ’). (Xem ‘Bệnh khớp do thiếu máu cục bộ’ bên dưới.)

Chọc hút khớp thường không được thực hiện ở những người bị bệnh máu khó đông, mặc dù một số người ủng hộ việc chọc hút khớp trong các trường hợp phức tạp hoặc khi có chảy máu khớp ban đầu. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong bệnh máu khó đông A và B”, phần về ‘Chọc dịch khớp (thường không được sử dụng)’.)

Siêu âm cơ xương tại điểm chăm sóc (POC-MSKUS) là một phương thức mới hữu ích để xác định xuất huyết cũng như quan sát các thay đổi mô mềm và xương theo thời gian; nó không xâm lấn, không yêu cầu gây mê, và ít tốn thời gian và tương đối ít tốn kém hơn so với các phương thức khác như chụp cộng hưởng từ 41,42. Việc sử dụng kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh này phụ thuộc nhiều vào chuyên môn tại địa phương 43-46.

Khi tổn thương và viêm khớp xảy ra, một khớp có thể trở nên dễ bị chảy máu hơn và trở thành khớp mục tiêu. Viêm bao hoạt dịch mạn tính và tàn tật vĩnh viễn có thể phát triển. (Xem ‘Bệnh khớp do bệnh máu khó đông’ bên dưới.)

Phòng ngừa, chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời các trường hợp khớp xuất huyết có thể bảo tồn khớp hoặc làm chậm sự tiến triển của bệnh khớp do máu khó đông 11,13. Tuy nhiên, ngay cả khi sử dụng dự phòng sớm, một số cá nhân vẫn có thể mắc bệnh khớp mà không liên quan đến một sự kiện chảy máu rõ ràng 47. Các vấn đề quản lý này được thảo luận chi tiết ở các phần riêng. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Khớp xuất huyết’ và “Bệnh máu khó đông A và B: Quản lý thường quy bao gồm dự phòng”, phần ‘Dự phòng so với điều trị theo nhu cầu’ và “Biến chứng mạn tính và bệnh đi kèm liên quan đến tuổi ở người mắc bệnh máu khó đông”, phần ‘Các khớp mục tiêu và bệnh khớp do máu khó đông’.)

Chảy máu vào cơ với sự hình thành máu tụ là điều phổ biến. Thông thường, điều này ảnh hưởng đến các nhóm cơ lớn như cơ ở chân (cơ tứ đầu đùi), hông (cơ thắt lưng chậu), và cánh tay. Chảy máu cơ có thể nghiêm trọng và có thể làm tổn thương các cấu trúc thần kinh mạch máu và gây ra hội chứng khoang (tăng áp lực trong một khoang cơ), đặc biệt ở cẳng chân và cẳng tay 48.

Xuất huyết không được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ có thể dẫn đến hình thành một khối giả (pseudotumor) với máu tụ được bao quanh bởi màng xơ. Khối giả có thể xảy ra với bất kỳ mức độ chảy máu nào, có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và có thể khiến việc điều trị chảy máu trở nên khó khăn hơn. MRI có thể hữu ích cho việc chẩn đoán và đưa ra quyết định điều trị 49. Xuất huyết tái phát là phổ biến.

Nhiều loại tổn thương trong đường tiêu hóa, chẳng hạn như viêm thực quản, viêm dạ dày, polyp, túi thừa, và máu nuốt từ chảy máu cam, có thể gây ra phân máu hoặc nôn ra máu. Ngoài ra, chảy máu vào thành bụng có thể gây đau dữ dội thường bị chẩn đoán nhầm là bụng cấp tính 51. Chụp cắt lớp vi tính (CT) có thể cần thiết để phân biệt tình trạng xuất huyết nội bụng với các bệnh lý khác.

Các khối máu tụ thành thành ruột cũng có thể xảy ra, gây ra các triệu chứng mô phỏng viêm ruột thừa cấp tính hoặc gây tắc nghẽn hoặc tắc ruột. Chẩn đoán “viêm ruột thừa giả” thường có thể được thực hiện bằng chụp CT, nhưng đôi khi cần phẫu thuật để xác nhận chẩn đoán 52. Chảy máu vào khoang sau phúc mạc cũng có thể xảy ra.

Các nguyên nhân khác cần được loại trừ nếu một đợt cụ thể đi kèm với đau hoặc sốt, nếu chảy máu không đáp ứng với can thiệp điều trị, hoặc nếu các đợt tái phát thường xuyên.

Tuy nhiên, một số người mang gen máu khó đông có các triệu chứng tương tự nam giới bị máu khó đông mức độ nhẹ 55-59. Phạm vi nồng độ yếu tố ở những người mang gen đã được minh họa bằng một khảo sát trên 274 người mang gen máu khó đông A hoặc B 60. Nồng độ yếu tố dao động từ 0,05 đến 2,19 đơn vị quốc tế (IU)/mL (trung vị: 0,60 IU/mL), so với mức từ 0,45 đến 3,28 IU/mL (trung vị: 1,02 IU/mL) ở nhóm đối chứng không mang gen 60. Hai mươi tám phần trăm người mang gen đáp ứng định nghĩa máu khó đông mức độ nhẹ (nồng độ yếu tố dưới 0,40 IU/mL, tương ứng với <40 phần trăm hoạt tính bình thường). Chảy máu phổ biến hơn ở người mang gen so với người không mang gen, và nồng độ yếu tố từ 0,05 đến 0,60 IU (5 đến 60 phần trăm hoạt tính bình thường) có khả năng liên quan đến chảy máu hơn so với nồng độ yếu tố >0,60 IU.

Nguyên nhân gây máu khó đông nặng ở nữ giới bao gồm:

Dựa trên những quan sát này, chúng tôi đo mức hoạt tính yếu tố ở tất cả những người mang gen máu khó đông, để nguy cơ chảy máu có thể được đánh giá và quản lý thích hợp trong các tình huống thách thức về cầm máu như phẫu thuật, bất kể họ có triệu chứng lâm sàng hay không. Đặc biệt quan trọng là phải có mức yếu tố cơ bản thích hợp vì yếu tố VIII tăng lên khi căng thẳng và mang thai; yếu tố IX thấp hơn ở trẻ sơ sinh. Thường thì việc thu thập nhiều hơn một phép đo là hữu ích để xác nhận rằng giá trị cơ bản là chính xác và để sử dụng giá trị cơ bản này khi đưa ra quyết định điều trị.

Chúng tôi quản lý những người mang gen máu khó đông nữ có triệu chứng chảy máu nhẹ và/hoặc mức hoạt tính yếu tố giảm tương tự như nam giới bị máu khó đông mức độ nhẹ. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong máu khó đông A và B”.)

Ở bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông, aPTT sẽ được điều chỉnh trong các nghiên cứu pha trộn, trừ khi có chất ức chế, điều này chỉ áp dụng cho những cá nhân đã được truyền yếu tố hoặc có tự kháng thể như kháng đông lupus hoặc chất ức chế yếu tố mắc phải. Các nghiên cứu pha trộn không cho thấy sự điều chỉnh của aPTT kéo dài cho thấy một chẩn đoán thay thế như chất ức chế yếu tố mắc phải. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Số lượng tiểu cầu và thời gian prothrombin (PT) là bình thường trong bệnh máu khó đông. Giảm tiểu cầu và/hoặc PT kéo dài cho thấy một chẩn đoán khác thay vì (hoặc ngoài) bệnh máu khó đông.

Việc đo mức hoạt độ yếu tố (yếu tố VIII trong bệnh máu khó đông A; yếu tố IX trong bệnh máu khó đông B) cho thấy mức giảm so với đối chứng (thường <40 phần trăm). Một ngoại lệ là cá nhân mắc bệnh máu khó đông A nhẹ được xét nghiệm khi bị căng thẳng, bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm hoặc đang mang thai và có mức yếu tố tăng giả. Nếu nghi ngờ điều này, việc xét nghiệm hoạt độ yếu tố nên được lặp lại trong điều kiện căng thẳng thấp và/hoặc sau khi tình trạng viêm đã được giải quyết.

Kháng nguyên yếu tố von Willebrand huyết tương (VWF:Ag) là bình thường trong bệnh máu khó đông. Nếu VWF:Ag giảm, điều này gợi ý khả năng mắc bệnh von Willebrand (VWD) thay vì (hoặc ngoài) bệnh máu khó đông. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand”, phần ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm’.)

Tổng phân tích nước tiểu không được thực hiện thường quy, nhưng nếu được thực hiện, đôi khi nó có thể (nhưng không phải lúc nào cũng) cho thấy tiểu máu hiển vi hoặc đại thể.

Các biến chứng muộn quan trọng của các sự kiện chảy máu bao gồm di chứng thần kinh của xuất huyết nội sọ và di chứng từ tràn máu khớp lặp đi lặp lại, bao gồm phá hủy khớp, teo cơ và co thắt, tổn thương thần kinh do hội chứng khoang, và mất mật độ khoáng xương với nguy cơ gãy xương tăng cao. (Xem ‘Bệnh khớp do bệnh máu khó đông’ bên dưới.)

Hiếm khi, một khối u giả có thể phát triển.

Trong một nghiên cứu so sánh tần suất chảy máu khớp ở nhiều nhóm bệnh nhân bệnh máu khó đông nặng từ những năm 1950 đến những năm 1990, tỷ lệ chảy máu khớp thường xuyên đã giảm dần theo thời gian, nhưng ngay cả vào những năm 1990, một nửa số bệnh nhân có hai lần hoặc ít hơn chảy máu khớp trong sáu tháng trước đó, và một phần ba có năm lần hoặc nhiều hơn chảy máu khớp trong sáu tháng trước đó 62. Các khớp bị ảnh hưởng bởi xuất huyết khớp thường xuyên có khả năng tiến triển thành bệnh khớp, đặc biệt là khớp gối, cổ chân và khuỷu tay.

Bệnh khớp thường phát triển theo thời gian với các đợt xuất huyết khớp tái phát, với bệnh khớp tiến triển hơn thường phát triển ở tuổi vị thành niên muộn 63. Khi trưởng thành, bệnh khớp có thể là nguyên nhân chính gây bệnh tật và cản trở nhiều hoạt động cũng như chất lượng cuộc sống.

Cơ chế này là đa yếu tố và bao gồm viêm màng hoạt dịch mạn tính hoặc từng đợt với mất sụn, hình thành u g dưới sụn, u xương, xói mòn và hẹp khoang khớp 63,64. Sự lắng đọng sắt có thể góp phần gây viêm màng hoạt dịch, và xơ hóa dày khớp có thể dẫn đến co rút, đau và hạn chế vận động 39,63,65,66.

Phòng ngừa và quản lý được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Xuất huyết khớp’ và “Bệnh máu khó đông A và B: Quản lý thường quy bao gồm dự phòng”, phần ‘Dự phòng so với điều trị theo yêu cầu’ và “Các biến chứng mạn tính và bệnh đi kèm liên quan đến tuổi tác ở người mắc bệnh máu khó đông”, phần ‘Các khớp mục tiêu và bệnh khớp do bệnh máu khó đông’.)

Việc bắt đầu liệu pháp dự phòng ở độ tuổi trẻ hơn có thể giúp giảm nguy cơ viêm khớp do xuất huyết và có thể cải thiện mật độ khoáng xương. Việc chú ý đến các yếu tố nguy cơ khác cũng rất quan trọng, bao gồm:

Nguy cơ gãy xương tăng có thể trở nên tồi tệ hơn khi tuổi tăng. (Xem “Các biến chứng mạn tính và bệnh đi kèm liên quan đến tuổi ở người bị bệnh máu khó đông”, phần ‘Khớp mục tiêu và viêm khớp do bệnh máu khó đông’.)

Các quy trình này, cũng như việc sử dụng các sản phẩm yếu tố tái tổ hợp được sản xuất trong nuôi cấy tế bào, đã dẫn đến việc tạo ra các sản phẩm có nguy cơ lây truyền vi-rút cực kỳ thấp. Kể từ khi áp dụng các quy trình bất hoạt virus cải tiến cho các dẫn xuất huyết tương vào giữa những năm 1980, chưa có báo cáo nào về việc lây truyền HIV từ các cô đặc yếu tố. Các quy trình này tiêu diệt HIV, ngay cả khi có nồng độ cao 68.

Tuy nhiên, những bệnh nhân được điều trị bằng các cô đặc yếu tố được sản xuất vào cuối những năm 1970 và đầu những năm 1980 có nguy cơ cao bị nhiễm HIV, HCV và các vi-rút viêm gan khác (ví dụ: A, B, D [delta]) 69-74. Một nghiên cứu báo cáo rằng tỷ lệ kháng thể HCV là 83 phần trăm ở bệnh nhân lần đầu được truyền máu trước năm 1985 so với 6 phần trăm ở bệnh nhân lần đầu được truyền máu giữa năm 1985 và 1991 75. Tỷ lệ mắc nhiễm HIV đạt đỉnh vào năm 1982 ở mức 22 ca nhiễm trên 100 người-năm có nguy cơ 72. Nhiễm HIV xảy ra ở khoảng một nửa số bệnh nhân nói chung, và nhiễm HCV xảy ra ở hầu hết bệnh nhân; do đó, nhiều người bị đồng nhiễm cả HCV và HIV 70-72,76.

Đồng nhiễm HCV và HIV có ý nghĩa lâm sàng, vì nó có thể dẫn đến sự phát triển nhanh chóng của bệnh gan mà có thể không đáp ứng tốt với điều trị 77. Tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan cũng là một mối lo ngại 76. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và lịch sử tự nhiên của nhiễm vi-rút viêm gan C mạn tính” và “Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan” và “Quản lý nhiễm vi-rút viêm gan C mạn tính: Điều trị kháng vi-rút ban đầu ở người lớn”, phần về ‘đồng nhiễm HIV-HCV’.)

Các nguy cơ lây nhiễm tiềm ẩn khác từ các sản phẩm có nguồn gốc từ huyết tương bao gồm:

Các kháng thể ức chế này phát triển để đáp ứng với yếu tố ngoại sinh; chúng xảy ra ở khoảng 30 phần trăm bệnh nhân hemophilia A nặng và 5 đến 15 phần trăm bệnh nhân hemophilia B nặng 81,82. Chất ức chế ít phổ biến hơn nhiều ở bệnh nhân mắc bệnh nhẹ hoặc trung bình, có lẽ vì yếu tố truyền vào ít có khả năng được nhận diện là protein lạ ở những cá nhân này. Chất ức chế làm phức tạp các đợt chảy máu vì chúng làm giảm khả năng đáp ứng với việc truyền yếu tố; ngoài ra, các phản ứng anaphylactoid có thể xảy ra với chất ức chế yếu tố IX.

Ngoài nguy cơ chảy máu tăng cao, chất ức chế còn có thể liên quan đến các biến chứng khác. Ví dụ, sự chậm trễ về độ trưởng thành đã được báo cáo trong một nghiên cứu trên 333 trẻ em và thanh thiếu niên mắc bệnh hemophilia được theo dõi sau các khoảng thời gian sáu tháng trong bảy năm; tất cả đều âm tính với HIV 83. So với những người không có chất ức chế, bệnh nhân có chất ức chế có tuổi xương và giai đoạn Tanner chuyển đổi chậm hơn, tốc độ tăng trưởng tối đa thấp hơn và mức testosterone huyết thanh thấp hơn.

Việc đánh giá và quản lý chất ức chế, cùng với dữ liệu bổ sung về tỷ lệ mắc, yếu tố nguy cơ và cơ chế, được thảo luận riêng. (Xem “Chất ức chế trong bệnh hemophilia: Cơ chế, tỷ lệ mắc, chẩn đoán và loại bỏ” và “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong hemophilia A và B”, phần ‘Chất ức chế’.)

Bệnh máu khó đông có thể được nghi ngờ ở bất kỳ cá nhân nào bị chảy máu. Bệnh máu khó đông nặng phổ biến hơn ở nam giới vì các gen yếu tố VIII và IX nằm trên nhiễm sắc thể X (máu khó đông A và B đều liên kết với X). Mặc dù tiền sử gia đình dương tính là hỗ trợ, nhưng tiền sử gia đình âm tính không thể được sử dụng làm bằng chứng chống lại chẩn đoán, vì nhiều trường hợp là ngẫu nhiên. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Đánh giá chẩn đoán trong các trường hợp nghi ngờ bệnh máu khó đông thường bắt đầu bằng việc xem xét kỹ lưỡng tiền sử chảy máu cá nhân và tiền sử gia đình của bệnh nhân. Sau đó, các xét nghiệm sàng lọc được thực hiện và chẩn đoán được xác nhận bằng các phép đo hoạt tính yếu tố đông máu cụ thể và/hoặc xét nghiệm di truyền.

Ở bệnh nhân thiếu yếu tố VIII, điều quan trọng là phải loại trừ bệnh von Willebrand (VWD) bằng xét nghiệm kháng nguyên yếu tố von Willebrand (VWF:Ag); xét nghiệm này được thảo luận riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand”, phần ‘Xét nghiệm ban đầu VWD’.)

Ngoài ra, xét nghiệm di truyền thường được thực hiện để xác định một biến thể gia đình nếu nó chưa được xác định hoặc để xác nhận sự hiện diện của một đột biến gen gia đình đã biết. (Xem ‘Xét nghiệm di truyền’ bên dưới.)

Trái ngược với bệnh nhân nghi ngờ hemofilia, những người mang gen nữ nghi ngờ nên được xem xét xét nghiệm di truyền là đánh giá tuyến đầu, với việc đo mức độ yếu tố ở những người mang gen đã được xác định. Tuy nhiên, nếu một người mang gen nữ tiềm năng chưa trải qua xác nhận di truyền và cần thực hiện thủ thuật xâm lấn, mức độ hoạt động của yếu tố nên được đo trước thủ thuật để đảm bảo lập kế hoạch và quản lý thích hợp. (Xem ‘Phát hiện người mang gen’ bên dưới.)

Bệnh nhân bị máu khó đông nhẹ có thể có aPTT bình thường vì aPTT có thể bình thường với mức yếu tố trên 15 phần trăm, tùy thuộc vào độ nhạy của xét nghiệm aPTT được sử dụng. Các tình trạng khác có thể làm bình thường hóa aPTT ở những người bị máu khó đông đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Kết quả xét nghiệm’ ở trên.)

Do đó, mặc dù aPTT kéo dài phù hợp với bệnh máu khó đông, aPTT bình thường không loại trừ khả năng bị máu khó đông nhẹ, đặc biệt là bệnh máu khó đông B (thiếu yếu tố IX). Do đó, phân tích yếu tố cụ thể được thực hiện bất kể kết quả aPTT.

Nếu aPTT kéo dài, các nghiên cứu pha trộn sẽ được thực hiện để xác định xem bệnh nhân bị thiếu yếu tố hay chất ức chế. Phương pháp tiếp cận này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Tiếp cận trẻ em có triệu chứng chảy máu” và “Tiếp cận người lớn nghi ngờ rối loạn chảy máu” và “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”.)

Những cá nhân có aPTT kéo dài đơn độc và được điều chỉnh trong các nghiên cứu pha trộn, và những người có PT, aPTT, TT và số lượng tiểu cầu bình thường nhưng có tiền sử lâm sàng phù hợp với bệnh máu khó đông hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh máu khó đông, nên được đo mức độ hoạt động của yếu tố. (Xem ‘Mức độ hoạt động của yếu tố’ bên dưới.)

Mức hoạt độ của yếu tố được đo cho yếu tố liên quan (yếu tố VIII hoặc IX) nếu biến thể gia đình đã biết, và cho tất cả các yếu tố này trong các trường hợp mới.

Các mức hoạt độ bình thường được xác định từ huyết thanh/huyết tương tham chiếu. Phạm vi bình thường thường được coi là từ khoảng 55 phần trăm đến 150 phần trăm giá trị bình thường; phạm vi này cũng có thể phụ thuộc vào phòng thí nghiệm thực hiện xét nghiệm và độ tuổi của bệnh nhân. Các mức hoạt độ yếu tố xác định bệnh máu khó đông nhẹ, trung bình và nặng được liệt kê ở trên. (Xem ‘Định nghĩa’ ở trên.)

Mức hoạt độ yếu tố 100 phần trăm tương đương với 1 IU/mL. Các xét nghiệm sắc ký (chromogenic assays), trong đó kết quả đọc dựa trên việc giải phóng sản phẩm có màu, ngày càng được sử dụng và được ưu tiên 87; các xét nghiệm này có độ biến thiên thấp hơn và đo hoạt độ của yếu tố cụ thể hơn là toàn bộ chuỗi đông máu. Trước khi các xét nghiệm sắc ký được phổ biến rộng rãi hơn, mức hoạt độ yếu tố thường được đo bằng xét nghiệm dựa trên aPTT 6.

Một số xét nghiệm được thực hiện dưới dạng xét nghiệm một giai đoạn tự động, so sánh thời gian đông máu của huyết tương bệnh nhân với huyết tương tham chiếu (bình thường và thiếu yếu tố), sử dụng pha loãng nối tiếp để xác định mức hoạt độ của yếu tố.

Ít phổ biến hơn, người ta sử dụng xét nghiệm dựa trên aPTT hai giai đoạn. Trong bước đầu tiên của xét nghiệm hai giai đoạn, huyết tương bệnh nhân bị giảm bớt một số yếu tố (II, VII, IX và X), sau đó các yếu tố được thêm vào cho phép quá trình đông máu tiến triển đến hình thành yếu tố Xa nhưng không xa hơn (hình 2). Ở bước thứ hai, huyết tương bình thường được thêm vào để cho phép quá trình đông máu tiến triển đến hình thành cục máu đông. Thời gian đông máu có thể được đo bằng việc giải phóng sản phẩm cuối sắc ký hoặc bằng mật độ quang học 88.

Các phương pháp hai giai đoạn khó thực hiện hơn nhưng ít bị ảnh hưởng bởi các biến số khác (ví dụ: sự thay đổi mức độ của các yếu tố đông máu khác, sự hiện diện của kháng đông lupus) 89,90. Các xét nghiệm hai giai đoạn và sắc ký nhạy hơn trong việc xác định bệnh máu khó đông nhẹ. Các xét nghiệm có độ đặc hiệu cao sử dụng phương pháp đo quang miễn dịch và kỹ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA) cũng đã được phát triển 91.

Các xét nghiệm hai giai đoạn và sắc ký đặc biệt hữu ích cho bệnh nhân có giá trị biên. Nhiều báo cáo đã mô tả các đột biến máu khó đông mà xét nghiệm hai giai đoạn cho thấy hoạt độ yếu tố thấp hơn so với xét nghiệm một giai đoạn; chẩn đoán máu khó đông có thể bị bỏ sót nếu chỉ sử dụng phương pháp một giai đoạn 89,90,92,93.

Một số dạng bệnh von Willebrand (VWD; loại 2N hoặc 3) có mức hoạt độ yếu tố VIII giảm vì yếu tố von Willebrand (VWF) ổn định yếu tố VIII lưu thông. Tất cả bệnh nhân có mức hoạt độ yếu tố VIII giảm nên được xét nghiệm kháng nguyên VWF (VWF:Ag) để loại trừ khả năng VWD loại 3. Để đánh giá VWD loại 2N, có thể thực hiện xét nghiệm liên kết yếu tố VIII/yếu tố von Willebrand. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới và “Bệnh cảnh lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand”, mục ‘Xét nghiệm ban đầu VWD’.)

Các tình trạng có thể gây nhiễu xét nghiệm hoạt độ yếu tố bao gồm:

Xét nghiệm di truyền cũng đã được cung cấp miễn phí trong một thời gian cho các cá nhân mắc bệnh máu khó đông ở Hoa Kỳ và cho các phụ nữ tiềm năng mang gen thông qua các Trung tâm Điều trị Máu khó đông tham gia của sáng kiến Cuộc sống của tôi, Tương lai của chúng ta 97,98. Các phòng thí nghiệm cung cấp xét nghiệm di truyền được liệt kê trên trang web Sổ đăng ký Xét nghiệm Di truyền 99.

Các xét nghiệm di truyền cụ thể được thực hiện (ví dụ: xét nghiệm đột biến hoặc đảo đoạn cụ thể, so với giải trình tự toàn bộ gen) khác nhau tùy theo phòng thí nghiệm và có tính đến mức độ nghiêm trọng của bệnh máu khó đông và gen bị ảnh hưởng (F8 hoặc F9).

Tất cả những người mang gen máu khó đông tiềm năng (tất cả họ hàng nữ bậc một của cá nhân bị ảnh hưởng) nên được xét nghiệm di truyền vì việc xác nhận hoặc loại trừ tình trạng mang gen là quan trọng để quản lý bản thân người mang gen, tư vấn khi sinh nở và xác định xem con cái của cô ấy có cần được xét nghiệm hay không.

Việc thiếu sàng lọc người mang gen toàn diện đã được minh họa trong một nghiên cứu năm 2024 đã nỗ lực có hệ thống để xác định tất cả những người mang gen máu khó đông A hoặc B nữ trong 287 dòng họ được theo dõi tại một trung tâm điều trị máu khó đông 106. Trong số 900 nữ được sàng lọc (họ hàng của bệnh nhân nam bị máu khó đông hoặc cá nhân nghi ngờ rối loạn chảy máu), 454 (50 phần trăm) được xác định là người mang gen máu khó đông bắt buộc và/hoặc được chứng minh bằng di truyền. Độ tuổi trung bình khi chẩn đoán đối với người mang gen nữ là từ 30 đến 31 tuổi; 328 người mang gen tiềm năng chưa được xét nghiệm di truyền; và 59 người mang gen bắt buộc chưa được đo mức hoạt độ yếu tố của họ.

Các chi tiết bổ sung về việc thu thập lịch sử gia đình chính xác và xây dựng phả hệ di truyền được trình bày riêng. (Xem “Tư vấn di truyền: Giải thích lịch sử gia đình và đánh giá rủi ro”.)

So với xét nghiệm di truyền, việc đo mức hoạt độ yếu tố kém chính xác hơn đáng kể để xác định tình trạng mang gen vì mức yếu tố thay đổi và phạm vi bình thường rộng, dẫn đến sự chồng chéo đáng kể giữa người mang gen máu khó đông và quần thể không bị ảnh hưởng 29,107. Việc tìm thấy mức yếu tố xấp xỉ 50 phần trăm mức bình thường hoặc thấp hơn gợi ý mạnh mẽ về tình trạng mang gen, nhưng mức trong phạm vi bình thường không loại trừ tình trạng mang gen và vẫn cần xét nghiệm di truyền.

Ngược lại với việc tránh sử dụng mức yếu tố như một phương tiện phát hiện người mang gen, việc đo mức hoạt độ yếu tố ở những người mang gen đã biết cực kỳ hữu ích cho việc quản lý, bằng cách cho phép quản lý chuyên sâu hơn đối với những cá nhân có mức yếu tố thấp trong các thách thức cầm máu như phẫu thuật, chấn thương hoặc sinh nở. (Xem “Điều trị cấp tính chảy máu và phẫu thuật trong máu khó đông A và B” và “Phương pháp sinh và gây mê” bên dưới.)

Nếu tình trạng mang gen chưa rõ, điều này nên được xác định để cung cấp thông tin thích hợp. (Xem ‘Phát hiện người mang gen’ ở trên.)

Người mang gen bệnh máu khó đông có thể có nhiều mức độ hoạt tính yếu tố khác nhau (xem ‘Chảy máu ở nữ/người mang gen’ ở trên). Do đó, nếu mức độ hoạt tính yếu tố chưa được xác định trước đó, điều này nên được thực hiện ít nhất một lần trong thai kỳ, và lặp lại nếu mức thấp (ví dụ: <40 phần trăm). Mức độ yếu tố VIII thường tăng trong thai kỳ; trong khi mức độ yếu tố IX thường khá ổn định.

Mức độ hoạt tính yếu tố VIII nên được đánh giá lại trong thai kỳ, đặc biệt trong tam cá nguyệt thứ ba để hỗ trợ lập kế hoạch sinh nở và xác định nhu cầu điều trị, đối với những người mang gen có mức độ thấp trong các lần đo trước 108. (Xem “Sự thích nghi của người mẹ với thai kỳ: Thay đổi huyết học”, phần ‘Đông máu và tiêu sợi huyết’.)

Những cá nhân có mức độ hoạt tính yếu tố thấp có thể có nguy cơ chảy máu cao hơn với các thủ thuật trong thai kỳ và/hoặc khi sinh, bao gồm cả gây tê thần kinh. Cần có kế hoạch quản lý thai kỳ và sinh nở tại cơ sở có khả năng tiếp cận các xét nghiệm chẩn đoán (ví dụ: mức độ hoạt tính yếu tố), yếu tố thay thế và chuyên môn quản lý máu khó đông. (Xem ‘Phương pháp sinh và gây tê’ bên dưới.)

Máu khó đông A và B là các rối loạn di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X; khoảng một nửa số trẻ em nam của phụ nữ mang gen sẽ di truyền biến thể máu khó đông (hình 1). Do đó, thai kỳ có con trai thường được quản lý như thể đứa trẻ bị máu khó đông (ví dụ: tránh các thủ thuật thai nhi xâm lấn và sinh bằng forceps/hút chân không), trừ khi đã loại trừ máu khó đông. Khuyến cáo nên có sự tham gia sớm của trung tâm điều trị máu khó đông hoặc bác sĩ lâm sàng có chuyên môn về quản lý các vấn đề sản khoa trong máu khó đông. (Xem ‘Phương pháp sinh và gây tê’ bên dưới.)

Đối với hầu hết bệnh nhân, chẩn đoán tiền sản thai nhi bị ảnh hưởng không làm thay đổi việc quản lý thai kỳ hoặc phương pháp sinh. Các xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn, chẳng hạn như chọc ối hoặc sinh thiết vỏ nhung mao, thường không được chọn; và thông thường, việc chẩn đoán trẻ sơ sinh được trì hoãn cho đến khi sinh hoặc sử dụng xét nghiệm tế bào thai trong máu mẹ để tránh rủi ro của các thủ thuật này. Trong những trường hợp hiếm gặp, xét nghiệm tiền sản có thể được khuyến nghị khi cần/lên kế hoạch thực hiện thủ thuật thai nhi xâm lấn và việc quản lý sẽ thay đổi nếu máu khó đông được chẩn đoán hoặc loại trừ. (Xem “Sàng lọc tiền sản các bất thường nhiễm sắc thể phổ biến: Xét nghiệm DNA tự do”.)

Phương pháp sinh tối ưu (âm đạo so với mổ lấy thai) vẫn là chủ đề tranh luận, mặc dù phần lớn trẻ sơ sinh mắc bệnh máu khó đông có thể được sinh an toàn bằng cả hai phương pháp. Không có dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên để so sánh nguy cơ.

Có sự đồng thuận rằng sinh âm đạo bằng dụng cụ (ví dụ: sử dụng nhíp, hút chân không) nên được tránh do tăng nguy cơ bầm máu đầu và xuất huyết nội não từ các can thiệp này. Việc sử dụng điện cực da đầu để theo dõi nhịp tim thai chỉ nên được thực hiện nếu không thể thu thập đủ thông tin từ máy theo dõi bên ngoài.

Dữ liệu từ một số nghiên cứu quan sát lớn đã minh họa nguy cơ xuất huyết nội não hoặc xuất huyết nội sọ ở trẻ sơ sinh mắc bệnh máu khó đông.

Một loạt dữ liệu rất lớn về các ca sinh trong dân số chung (583.340 ca sinh ở cá nhân không mắc bệnh máu khó đông) đã so sánh các nguy cơ khác nhau với các phương pháp sinh khác nhau 111. Nguy cơ xuất huyết dưới màng cứng hoặc não với sinh âm đạo tự nhiên, hút chân không hoặc nhíp là lần lượt 2,9, 8,0 hoặc 9,8 trên 10.000. Với hút chân không cộng nhíp, nguy cơ là 21,3 trên 10.000. Điều này so với nguy cơ 4,1 trên 10.000 ở những người trải qua mổ lấy thai theo kế hoạch; tỷ lệ với mổ lấy thai sau khi cố gắng chuyển dạ cao hơn.

Dữ liệu cụ thể về bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông đã xác nhận tỷ lệ xuất huyết nội sọ cao hơn với sinh âm đạo bằng dụng cụ so với sinh âm đạo tự nhiên; hầu hết các trường hợp xuất huyết nội sọ liên quan đến dụng cụ 112. Trong loạt dự án thu thập dữ liệu của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) gồm 580 trẻ sơ sinh nam mắc bệnh máu khó đông, xuất huyết nội sọ xảy ra ở 16/385 ca sinh âm đạo (4 phần trăm), tất cả đều liên quan đến can thiệp dụng cụ (12 hút chân không và bốn nhíp); so với 1/184 ca sinh bằng mổ lấy thai (0,5 phần trăm) 113.

Đối với người mang gen bệnh máu khó đông nữ sinh con trai, các nguy cơ của người mẹ và thai nhi khi sinh âm đạo so với mổ lấy thai theo kế hoạch nên được thảo luận, và lựa chọn mổ lấy thai theo kế hoạch nên được cung cấp.

Nhu cầu thay thế yếu tố cho người mẹ và sử dụng gây tê thần kinh trục nên được giải quyết trước khi sinh dựa trên mức yếu tố của người mẹ.

Các cân nhắc khác ngoài phương pháp sinh và gây tê và nhu cầu thay thế yếu tố cho thai nhi hoặc người mẹ bao gồm:

Những khuyến nghị này phần lớn phù hợp với hướng dẫn của Hội đồng Cố vấn Y khoa và Khoa học (MASAC) của Quỹ Rối loạn Xuất huyết Quốc gia (trước đây là Quỹ Bệnh máu khó đông Quốc gia) ở Hoa Kỳ và Tổ chức Bác sĩ Trung tâm Bệnh máu khó đông Vương quốc Anh 112,113.

Chẩn đoán phân biệt bệnh máu khó đông bao gồm các rối loạn chảy máu di truyền khác và các nguyên nhân khác gây kéo dài cô lập thời gian đông máu một phần hoạt hóa (aPTT). Thông thường, các tình trạng này có thể được phân biệt dễ dàng bằng cách đo mức độ yếu tố thích hợp.

1. Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, et al. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2014; 12:1935.
2. White GC 2nd, Rosendaal F, Aledort LM, et al. Definitions in hemophilia. Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 2001; 85:560.
3. Franchini M, Favaloro EJ, Lippi G. Mild hemophilia A. J Thromb Haemost 2010; 8:421.
4. Makris M, Oldenburg J, Mauser-Bunschoten EP, et al. The definition, diagnosis and management of mild hemophilia A: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2018; 16:2530.
5. Iorio A, Stonebraker JS, Chambost H, et al. Establishing the Prevalence and Prevalence at Birth of Hemophilia in Males: A Meta-analytic Approach Using National Registries. Ann Intern Med 2019; 171:540.
6. Carcao MD. The diagnosis and management of congenital hemophilia. Semin Thromb Hemost 2012; 38:727.
7. Kasper CK, Lin JC. Prevalence of sporadic and familial haemophilia. Haemophilia 2007; 13:90.
8. Shetty S. Haemophilia – diagnosis and management challenges. Mol Cytogenet 2014; 7:I44.
9. Kulkarni R, Soucie JM, Lusher J, et al. Sites of initial bleeding episodes, mode of delivery and age of diagnosis in babies with haemophilia diagnosed before the age of 2 years: a report from The Centers for Disease Control and Prevention's (CDC) Universal Data Collection (UDC) project. Haemophilia 2009; 15:1281.
10. Kulkarni R, Presley RJ, Lusher JM, et al. Complications of haemophilia in babies (first two years of life): a report from the Centers for Disease Control and Prevention Universal Data Collection System. Haemophilia 2017; 23:207.
11. Ljung R, Petrini P, Nilsson IM. Diagnostic symptoms of severe and moderate haemophilia A and B. A survey of 140 cases. Acta Paediatr Scand 1990; 79:196.
12. Escuriola Ettingshausen C, Halimeh S, Kurnik K, et al. Symptomatic onset of severe hemophilia A in childhood is dependent on the presence of prothrombotic risk factors. Thromb Haemost 2001; 85:218.
13. Pollmann H, Richter H, Ringkamp H, Jürgens H. When are children diagnosed as having severe haemophilia and when do they start to bleed? A 10-year single-centre PUP study. Eur J Pediatr 1999; 158 Suppl 3:S166.
14. Rizza CR. The clinical features of clotting factor deficiencies. In: Human Blood Coagulation Haemostasis and Thrombosis, 2nd ed, Biggs R (Ed), Blackwell Scientific Publications, Oxford 1976. p.238.
15. Kitchens CS. Occult hemophilia. Johns Hopkins Med J 1980; 146:255.
16. Venkateswaran L, Wilimas JA, Jones DJ, Nuss R. Mild hemophilia in children: prevalence, complications, and treatment. J Pediatr Hematol Oncol 1998; 20:32.
17. Eyster ME, Gill FM, Blatt PM, et al. Central nervous system bleeding in hemophiliacs. Blood 1978; 51:1179.
18. Klinge J, Auberger K, Auerswald G, et al. Prevalence and outcome of intracranial haemorrhage in haemophiliacs–a survey of the paediatric group of the German Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Eur J Pediatr 1999; 158 Suppl 3:S162.
19. Kulkarni R, Lusher JM. Intracranial and extracranial hemorrhages in newborns with hemophilia: a review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 1999; 21:289.
20. Tarantino MD, Gupta SL, Brusky RM. The incidence and outcome of intracranial haemorrhage in newborns with haemophilia: analysis of the Nationwide Inpatient Sample database. Haemophilia 2007; 13:380.
21. Richards M, Lavigne Lissalde G, Combescure C, et al. Neonatal bleeding in haemophilia: a European cohort study. Br J Haematol 2012; 156:374.
22. Chalmers EA, Alamelu J, Collins PW, et al. Intracranial haemorrhage in children with inherited bleeding disorders in the UK 2003-2015: A national cohort study. Haemophilia 2018; 24:641.
23. Koch JA. Haemophilia in the newborn. A case report and literature review. S Afr Med J 1978; 53:721.
24. Plummer ES, Crary SE, Buchanan GR. Prominent forehead hematomas ("goose-eggs") as an initial manifestation of hemophilia. J Pediatr 2013; 163:1781.
25. Santagostino E, Mancuso ME, Tripodi A, et al. Severe hemophilia with mild bleeding phenotype: molecular characterization and global coagulation profile. J Thromb Haemost 2010; 8:737.
26. Lee DH, Walker IR, Teitel J, et al. Effect of the factor V Leiden mutation on the clinical expression of severe hemophilia A. Thromb Haemost 2000; 83:387.
27. Shetty S, Vora S, Kulkarni B, et al. Contribution of natural anticoagulant and fibrinolytic factors in modulating the clinical severity of haemophilia patients. Br J Haematol 2007; 138:541.
28. van Dijk K, van der Bom JG, Fischer K, et al. Do prothrombotic factors influence clinical phenotype of severe haemophilia? A review of the literature. Thromb Haemost 2004; 92:305.
29. Mauser Bunschoten EP, van Houwelingen JC, Sjamsoedin Visser EJ, et al. Bleeding symptoms in carriers of hemophilia A and B. Thromb Haemost 1988; 59:349.
30. Franchini M, Mannucci PM. Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013; 27:179.
31. Ljung RC. Intracranial haemorrhage in haemophilia A and B. Br J Haematol 2008; 140:378.
32. Nelson MD Jr, Maeder MA, Usner D, et al. Prevalence and incidence of intracranial haemorrhage in a population of children with haemophilia. The Hemophilia Growth and Development Study. Haemophilia 1999; 5:306.
33. Witmer C, Presley R, Kulkarni R, et al. Associations between intracranial haemorrhage and prescribed prophylaxis in a large cohort of haemophilia patients in the United States. Br J Haematol 2011; 152:211.
34. Anderst JD, Carpenter SL, Presley R, et al. Relevance of Abusive Head Trauma to Intracranial Hemorrhages and Bleeding Disorders. Pediatrics 2018; 141.
35. Zwagemaker AF, Gouw SC, Jansen JS, et al. Incidence and mortality rates of intracranial hemorrhage in hemophilia: a systematic review and meta-analysis. Blood 2021; 138:2853.
36. Nuss R, Soucie JM, Evatt B, Hemophilia Surveillance System Project Investigators. Changes in the occurrence of and risk factors for hemophilia-associated intracranial hemorrhage. Am J Hematol 2001; 68:37.
37. Andersson NG, Auerswald G, Barnes C, et al. Intracranial haemorrhage in children and adolescents with severe haemophilia A or B – the impact of prophylactic treatment. Br J Haematol 2017; 179:298.
38. Aviña-Zubieta JA, Galindo-Rodriguez G, Lavalle C. Rheumatic manifestations of hematologic disorders. Curr Opin Rheumatol 1998; 10:86.
39. Steven MM, Yogarajah S, Madhok R, et al. Haemophilic arthritis. Q J Med 1986; 58:181.
40. Chiari JB, Prozora S, Feinn R, et al. Joint bleeds in mild hemophilia: Prevalence and clinical characteristics. Haemophilia 2024; 30:331.
41. Querol F, Rodriguez-Merchan EC. The role of ultrasonography in the diagnosis of the musculo-skeletal problems of haemophilia. Haemophilia 2012; 18:e215.
42. Gualtierotti R, Solimeno LP, Peyvandi F. Hemophilic arthropathy: Current knowledge and future perspectives. J Thromb Haemost 2021; 19:2112.
43. Bakeer N, Shapiro AD. Merging into the mainstream: the evolution of the role of point-of-care musculoskeletal ultrasound in hemophilia. F1000Res 2019; 8.
44. Bakeer N. A new wave in the evaluation of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2017; 23:491.
45. Ligocki CC, Abadeh A, Wang KC, et al. A systematic review of ultrasound imaging as a tool for evaluating haemophilic arthropathy in children and adults. Haemophilia 2017; 23:598.
46. Bakeer N, Dover S, Babyn P, et al. Musculoskeletal ultrasound in hemophilia: Results and recommendations from a global survey and consensus meeting. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5:e12531.
47. Warren BB, Thornhill D, Stein J, et al. Young adult outcomes of childhood prophylaxis for severe hemophilia A: results of the Joint Outcome Continuation Study. Blood Adv 2020; 4:2451.
48. Fernandez-Palazzi F, Hernandez SR, De Bosch NB, De Saez AR. Hematomas within the iliopsoas muscles in hemophilic patients: the Latin American experience. Clin Orthop Relat Res 1996; :19.
49. Jaovisidha S, Ryu KN, Hodler J, et al. Hemophilic pseudotumor: spectrum of MR findings. Skeletal Radiol 1997; 26:468.
50. Bogdan CJ, Strauss M, Ratnoff OD. Airway obstruction in hemophilia (factor VIII deficiency): a 28-year institutional review. Laryngoscope 1994; 104:789.
51. Jones JJ, Kitchens CS. Spontaneous intra-abdominal hemorrhage in hemophilia. Arch Intern Med 1984; 144:297.
52. McCoy HE 3rd, Kitchens CS. Small bowel hematoma in a hemophiliac as a cause of pseudoappendicitis: diagnosis by CT imaging. Am J Hematol 1991; 38:138.
53. Small S, Rose PE, McMillan N, et al. Haemophilia and the kidney: assessment after 11-year follow-up. Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 285:1609.
54. Prentice CR, Lindsay RM, Barr RD, et al. Renal complications in haemophilia and Christmas disease. Q J Med 1971; 40:47.
55. MERSKEY C. The occurrence of haemophilia in the human female. Q J Med 1951; 20:299.
56. Panarello C, Acquila M, Caprino D, et al. Concomitant Turner syndrome and hemophilia A in a female with an idic(X)(p11) heterozygous at locus DXS52. Cytogenet Cell Genet 1992; 59:241.
57. Pavlova A, Brondke H, Müsebeck J, et al. Molecular mechanisms underlying hemophilia A phenotype in seven females. J Thromb Haemost 2009; 7:976.
58. Mori PG, Pasino M, Vadalà CR, et al. Haemophilia 'A' in a 46,X,i(Xq) female. Br J Haematol 1979; 43:143.
59. Staber J, Croteau SE, Davis J, et al. The spectrum of bleeding in women and girls with haemophilia B. Haemophilia 2018; 24:180.
60. Plug I, Mauser-Bunschoten EP, Bröcker-Vriends AH, et al. Bleeding in carriers of hemophilia. Blood 2006; 108:52.
61. Aledort LM, Haschmeyer RH, Pettersson H. A longitudinal study of orthopaedic outcomes for severe factor-VIII-deficient haemophiliacs. The Orthopaedic Outcome Study Group. J Intern Med 1994; 236:391.
62. Mazepa MA, Monahan PE, Baker JR, et al. Men with severe hemophilia in the United States: birth cohort analysis of a large national database. Blood 2016; 127:3073.
63. Luck JV Jr, Silva M, Rodriguez-Merchan EC, et al. Hemophilic arthropathy. J Am Acad Orthop Surg 2004; 12:234.
64. Jansen NW, Roosendaal G, Lafeber FP. Understanding haemophilic arthropathy: an exploration of current open issues. Br J Haematol 2008; 143:632.
65. Madhok R, Bennett D, Sturrock RD, Forbes CD. Mechanisms of joint damage in an experimental model of hemophilic arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31:1148.
66. Hakobyan N, Kazarian T, Jabbar AA, et al. Pathobiology of hemophilic synovitis I: overexpression of mdm2 oncogene. Blood 2004; 104:2060.
67. Divaris E, Konstantinidis I, Karvouni P, et al. Fracture Risk in People With Haemophilia A and B: A Systematic Review and Meta-Analysis. Haemophilia 2025.
68. Horowitz B, Prince AM, Hamman J, Watklevicz C. Viral safety of solvent/detergent-treated blood products. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5 Suppl 3:S21.
69. Mannucci PM. Clinical evaluation of viral safety of coagulation factor VIII and IX concentrates. Vox Sang 1993; 64:197.
70. Troisi CL, Hollinger FB, Hoots WK, et al. A multicenter study of viral hepatitis in a United States hemophilic population. Blood 1993; 81:412.
71. Kumar A, Kulkarni R, Murray DL, et al. Serologic markers of viral hepatitis A, B, C, and D in patients with hemophilia. J Med Virol 1993; 41:205.
72. Kroner BL, Rosenberg PS, Aledort LM, et al. HIV-1 infection incidence among persons with hemophilia in the United States and western Europe, 1978-1990. Multicenter Hemophilia Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr 1994; 7:279.
73. Soucie JM, Richardson LC, Evatt BL, et al. Risk factors for infection with HBV and HCV in a largecohort of hemophiliac males. Transfusion 2001; 41:338.
74. Arnold DM, Julian JA, Walker IR, Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Mortality rates and causes of death among all HIV-positive individuals with hemophilia in Canada over 21 years of follow-up. Blood 2006; 108:460.
75. Morfini M, Mannucci PM, Ciavarella N, et al. Prevalence of infection with the hepatitis C virus among Italian hemophiliacs before and after the introduction of virally inactivated clotting factor concentrates: a retrospective evaluation. Vox Sang 1994; 67:178.
76. Tradati F, Colombo M, Mannucci PM, et al. A prospective multicenter study of hepatocellular carcinoma in italian hemophiliacs with chronic hepatitis C. The Study Group of the Association of Italian Hemophilia Centers. Blood 1998; 91:1173.
77. Eyster ME, Diamondstone LS, Lien JM, et al. Natural history of hepatitis C virus infection in multitransfused hemophiliacs: effect of coinfection with human immunodeficiency virus. The Multicenter Hemophilia Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6:602.
78. Santagostino E, Mannucci PM, Gringeri A, et al. Transmission of parvovirus B19 by coagulation factor concentrates exposed to 100 degrees C heat after lyophilization. Transfusion 1997; 37:517.
79. Gaboulaud V, Parquet A, Tahiri C, et al. Prevalence of IgG antibodies to human parvovirus B19 in haemophilia children treated with recombinant factor (F)VIII only or with at least one plasma-derived FVIII or FIX concentrate: results from the French haemophilia cohort. Br J Haematol 2002; 116:383.
80. Morfini M, Longo G, Rossi Ferrini P, et al. Hypoplastic anemia in a hemophiliac first infused with a solvent/detergent treated factor VIII concentrate: the role of human B19 parvovirus. Am J Hematol 1992; 39:149.
81. Yada K. [Risk factors of inhibitor development among hemophilia patients revealed in a 10-year prospective cohort study in Japan, J-HIS2 (Japan Hemophilia Inhibitor Study 2)]. Rinsho Ketsueki 2021; 62:790.
82. Jardim LL, Santana MP, Chaves DG, et al. Risk factors for antibody formation in children with hemophilia: methodological aspects and clinical characteristics of the HEMFIL cohort study. Blood Coagul Fibrinolysis 2021; 32:443.
83. Donfield SM, Lynn HS, Lail AE, et al. Delays in maturation among adolescents with hemophilia and a history of inhibitors. Blood 2007; 110:3656.
84. Favaloro EJ, Meijer P, Jennings I, et al. Problems and solutions in laboratory testing for hemophilia. Semin Thromb Hemost 2013; 39:816.
85. Thompson AR, Bajaj SP, Chen SH, MacGillivray RT. "Founder" effect in different families with haemophilia B mutation. Lancet 1990; 335:418.
86. Lawn RM. The molecular genetics of hemophilia: blood clotting factors VIII and IX. Cell 1985; 42:405.
87. Rodgers S, Duncan E. Chromogenic Factor VIII Assays for Improved Diagnosis of Hemophilia A. Methods Mol Biol 2017; 1646:265.
88. Kleinveld HA, Andersson NE, van Voorthuizen H, et al. Determination of coagulation factor VIII activity by a chromogenic substrate method on STA, an automated coagulation analyzer. Scand J Clin Lab Invest 1999; 59:335.
89. Bowyer AE, Van Veen JJ, Goodeve AC, et al. Specific and global coagulation assays in the diagnosis of discrepant mild hemophilia A. Haematologica 2013; 98:1980.
90. Potgieter JJ, Damgaard M, Hillarp A. One-stage vs. chromogenic assays in haemophilia A. Eur J Haematol 2015; 94 Suppl 77:38.
91. Hellstern P, Miyashita C, Köhler M, et al. Measurement of factor VIII procoagulant antigen in normal subjects and in hemophilia A patients by an immunoradiometric assay and by an enzyme-linked immunosorbent assay. Haemostasis 1987; 17:173.
92. Keeling DM, Sukhu K, Kemball-Cook G, et al. Diagnostic importance of the two-stage factor VIII:C assay demonstrated by a case of mild haemophilia associated with His1954–>Leu substitution in the factor VIII A3 domain. Br J Haematol 1999; 105:1123.
93. Rudzki Z, Duncan EM, Casey GJ, et al. Mutations in a subgroup of patients with mild haemophilia A and a familial discrepancy between the one-stage and two-stage factor VIII:C methods. Br J Haematol 1996; 94:400.
94. Goodeve AC. Advances in carrier detection in haemophilia. Haemophilia 1998; 4:358.
95. Kazazian HH Jr. The molecular basis of hemophilia A and the present status of carrier and antenatal diagnosis of the disease. Thromb Haemost 1993; 70:60.
96. Poon MC, Chui DH, Patterson M, et al. Hemophilia B (Christmas disease) variants and carrier detection analyzed by DNA probes. J Clin Invest 1987; 79:1204.
97. My Life, Our Future: Development of the World’s Largest Genetic Research Repository for Hemophilia. National Hemophilia Foundation. Available at: https://www.hemophilia.org/research/research-projects/my-life-our-future-development-of-the-worlds-largest-genetic-research-repository-for-hemophilia (Accessed on December 01, 2022).
98. My Life, Our Future Research Repository — a rare disorder gets a rare opportunity. American Thrombosis and Hemostasis Network. Available at: https://athn.org/what-we-do/national-projects/mlof-research-repository.html (Accessed on December 01, 2022).
99. http://www.genetests.org/search/tests.php?search=hemophilia&submit=Search&start=0 (Accessed on August 29, 2014).
100. Antonarakis SE, Waber PG, Kittur SD, et al. Hemophilia A. Detection of molecular defects and of carriers by DNA analysis. N Engl J Med 1985; 313:842.
101. Lakich D, Kazazian HH Jr, Antonarakis SE, Gitschier J. Inversions disrupting the factor VIII gene are a common cause of severe haemophilia A. Nat Genet 1993; 5:236.
102. Antonarakis SE, Rossiter JP, Young M, et al. Factor VIII gene inversions in severe hemophilia A: results of an international consortium study. Blood 1995; 86:2206.
103. Jenkins PV, Collins PW, Goldman E, et al. Analysis of intron 22 inversions of the factor VIII gene in severe hemophilia A: implications for genetic counseling. Blood 1994; 84:2197.
104. Bagnall RD, Waseem N, Green PM, Giannelli F. Recurrent inversion breaking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe hemophilia A. Blood 2002; 99:168.
105. Gouw SC, van den Berg HM, Oldenburg J, et al. F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A: systematic review and meta-analysis. Blood 2012; 119:2922.
106. Krumb E, Lambert C, Van Damme A, Hermans C. Proactive systematic hemophilia carrier screening: a step toward gender equity in hemophilia care. Blood Adv 2024; 8:5268.
107. Klein HG, Aledort LM, Bouma BN, et al. A co-operative study for the detection of the carrier state of classic hemophilia. N Engl J Med 1977; 296:959.
108. Kadir RA, Davies J, Winikoff R, et al. Pregnancy complications and obstetric care in women with inherited bleeding disorders. Haemophilia 2013; 19 Suppl 4:1.
109. James AH, Hoots K. The optimal mode of delivery for the haemophilia carrier expecting an affected infant is caesarean delivery. Haemophilia 2010; 16:420.
110. Ljung R. The optimal mode of delivery for the haemophilia carrier expecting an affected infant is vaginal delivery. Haemophilia 2010; 16:415.
111. Towner D, Castro MA, Eby-Wilkens E, Gilbert WM. Effect of mode of delivery in nulliparous women on neonatal intracranial injury. N Engl J Med 1999; 341:1709.
112. Chalmers E, Williams M, Brennand J, et al. Guideline on the management of haemophilia in the fetus and neonate. Br J Haematol 2011; 154:208.
113. https://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/All-MASAC-Recommendations/Guidelines-for-Perinatal-Management-of-Women-with-Bleeding-Disorders-and-Carriers-of-Hemophilia-A-and-B (Accessed on September 22, 2014).
114. http://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/All-MASAC-Recommendations/Guidelines-for-Perinatal-Management-of-Women-with-Bleeding-Disorders-and-Carriers-of-Hemophilia-A-and-B (Accessed on August 28, 2014).