dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Hội chứng kháng Phospholipid: Xử trí

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Hội chứng kháng phospholipid (APS) là một bệnh tự miễn hệ thống được đặc trưng bởi tình trạng huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch và/hoặc bệnh lý thai kỳ khi có sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid (aPL) tồn tại theo thời gian. APS có thể xảy ra như một tình trạng nguyên phát, hoặc có thể xảy ra cùng với bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc một bệnh tự miễn hệ thống khác.

Chủ đề này xem xét các quyết định quản lý chính trong APS, bao gồm việc lựa chọn thuốc chống đông máu, thời gian chống đông máu và các cân nhắc điều trị khác.

Các bài đánh giá chủ đề riêng biệt thảo luận về bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán APS, cũng như quản lý APS trong thai kỳ và chẩn đoán và quản lý APS thảm khốc (CAPS):

Bệnh sinh (xem “Hội chứng kháng phospholipid: Bệnh sinh”)

Biểu hiện lâm sàng (xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng phospholipid”)

Chẩn đoán (xem “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”)

Ảnh hưởng đến thận (xem “Hội chứng kháng phospholipid và thận”)

Quản lý trong thai kỳ (xem “Hội chứng kháng phospholipid: Hàm ý sản khoa và quản lý trong thai kỳ”)

CAPS (xem “Hội chứng kháng phospholipid thảm khốc (CAPS)”)

THUẬT NGỮ HỌC

Hội chứng kháng phospholipid – Hội chứng kháng phospholipid (APS) mô tả một hội chứng tự miễn lâm sàng đặc trưng bởi huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch và/hoặc bệnh lý thai kỳ cùng với bằng chứng xét nghiệm dai dẳng về kháng thể kháng phospholipid (aPL) 1.

APS có thể xảy ra như một tình trạng nguyên phát hoặc trong bối cảnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc một bệnh tự miễn hệ thống khác.

APS có thể được phân loại thêm theo loại biểu hiện lâm sàng: huyết khối hoặc sản khoa. Trong một số trường hợp, cả hai có thể cùng tồn tại. Trong CAPS (APS thảm khốc), có sự liên quan đa cơ quan đe dọa tính mạng.

APS huyết khối – APS huyết khối được sử dụng để mô tả các bệnh nhân được chẩn đoán mắc APS dựa trên huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch và tiêu chuẩn xét nghiệm dai dẳng cho aPL.

APS sản khoa – APS sản khoa được sử dụng để mô tả các bệnh nhân được chẩn đoán mắc APS dựa trên bệnh lý thai kỳ xác định APS (bao gồm tử thai sau 10 tuần thai, sinh non do tiền sản giật nặng hoặc suy nhau thai, hoặc mất phôi thai nhiều [trước 10 tuần thai]) và tiêu chuẩn xét nghiệm dai dẳng cho aPL.

Các cá nhân có cả bệnh lý thai kỳ xác định APS và các biến chứng huyết khối tắc mạch được gọi là mắc cả APS huyết khối và APS sản khoa.

APS vi mạch – APS vi mạch mô tả sự liên quan của các mạch máu nhỏ, chẳng hạn như xuất huyết phế g lan tỏa hoặc bệnh thận do aPL, mà không có huyết khối mạch máu vừa đến lớn.

CAPS – CAPS là một dạng hiếm gặp, đe dọa tính mạng của APS, đặc trưng bởi các biến chứng huyết khối, bao gồm cả mạch máu lớn và vi mạch, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan phát triển đồng thời hoặc trong một khoảng thời gian ngắn. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid thảm khốc (CAPS)”, mục ‘Định nghĩa’.)

Kháng thể kháng phospholipid – aPL là một phát hiện xét nghiệm của APS. Khi dai dẳng (≥12 tuần), các kháng thể này là một thành phần của hội chứng lâm sàng của APS. Chúng cũng có thể được thấy là một phát hiện thoáng qua sau nhiễm trùng hoặc bệnh cấp tính khác.

Các aPL quan trọng nhất để chẩn đoán APS là (xem “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”, mục ‘Xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid’):

Kháng cardiolipin (aCԼ)

Kháng glycoprotein IIF-beta2 (anti-beta2GPI)

Anticoagulant Lupus (LA)

Điều trị chống huyết khối có thể bao gồm:

Thuốc chống kết tập tiểu cầu – Thuốc chống kết tập tiểu cầu (thường là aspirin) thường được cho là hữu ích trong việc ngăn ngừa các biến cố động mạch.

Thuốc chống đông máu – Chống đông máu thường được sử dụng như phòng ngừa thứ cấp cho huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch hoặc như dự phòng trong các tình huống nguy cơ cao.

PHÒNG NGỪA HUYẾT KHỐI NGUYÊN PHÁT

Phòng ngừa nguyên phát đề cập đến liệu pháp chống huyết khối được sử dụng ở những cá nhân mắc hội chứng kháng phospholipid thai kỳ (APS) hoặc kháng thể kháng phospholipid cô lập (aPԼ) mà chưa từng bị huyết khối liên quan đến APS.

Câu hỏi về phòng ngừa huyết khối nguyên phát được đặt ra khi bệnh nhân được phát hiện có aPԼ dương tính trong các xét nghiệm được thực hiện vì lý do khác ngoài việc đánh giá huyết khối cấp tính. Các ví dụ mà sự hiện diện của aPԼ có thể được xác định vì lý do khác ngoài huyết khối bao gồm:

Đánh giá lupus ban đỏ hệ thống (SLE)

Sảy thai tái phát

Livedo reticularis (hình 1) hoặc racemosa (hình 2)

Thời gian prothrombin hoạt hóa một phần kéo dài không rõ nguyên nhân (aPTT)

Giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân

Xét nghiệm sàng lọc giang mai dương tính

Nguy cơ huyết khối lần đầu với aPL

Sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid (aPԼ) tự nó dường như có liên quan đến nguy cơ huyết khối tăng nhẹ ở một số cá nhân. Dữ liệu về các nhóm dân số nào có nguy cơ tăng và mức độ nguy cơ còn hạn chế và dựa trên các nghiên cứu quan sát. Các yếu tố nguy cơ sau đây có vẻ là các yếu tố nguy cơ gây huyết khối lần đầu ở những cá nhân có aPԼ:

Bệnh lý thấp khớp hệ thống, đặc biệt là SLE

Hồ sơ aPL “nguy cơ cao” (được xác định là kháng đông lupus [ԼA] dai dẳng, aPL dương tính kép [bất kỳ sự kết hợp nào của ԼA, kháng thể anticardiolipin (aCԼ), hoặc kháng thể anti-beta2 glycoprotein I (anti-beta2GPI)], hoặc aPL dương tính ba [cả ba xét nghiệm aPL], hoặc nồng độ aPL cao dai dẳng)

Tiền sử mắc hội chứng huyết khối thai kỳ (APS) ở người mẹ

Các yếu tố nguy cơ bổ sung gây huyết khối tĩnh mạch (VTE; ví dụ: phẫu thuật lớn gần đây, sử dụng estrogen, huyết khối máu di truyền) hoặc huyết khối động mạch (ví dụ: tăng lipid máu, hút thuốc lá)

Mặc dù SLE có liên quan đến nguy cơ tăng mắc các biến cố huyết khối động mạch và tĩnh mạch độc lập với aPL, các phát hiện từ các nghiên cứu quan sát cho thấy nguy cơ này có thể tăng thêm khi có aPԼ 2-5. Một đánh giá các nghiên cứu quan sát đã ước tính nguy cơ huyết khối hàng năm ở những cá nhân dương tính với aPL, bao gồm cả những người mắc bệnh thấp khớp hệ thống, là <5,3 phần trăm; nguy cơ hàng năm ở những cá nhân dương tính với aPL mà không mắc bệnh thấp khớp hệ thống được ước tính là <1 phần trăm 6,7.

Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng SLE với hồ sơ aPԼ nguy cơ cao có liên quan đến nguy cơ tăng các biến cố huyết khối trong tương lai 3-5. Ví dụ:

Một phân tích tổng hợp bao gồm 2248 bệnh nhân mắc SLE cho thấy những bệnh nhân có ԼA có nguy cơ VTE tăng gấp sáu lần (tỷ số chênh [OR] 5,61, 95% CI 3,80-8,27) so với những bệnh nhân không có ԼA, và những người có aCԼ có nguy cơ tăng gấp hai lần (OR 2,17, 95% CI 1,51-3,11) 4. Tuy nhiên, phân tích này đã không tính đến các yếu tố nguy cơ khác có thể góp phần vào nguy cơ VTE.

Một nghiên cứu đoàn hệ trên 119 bệnh nhân có aPԼ, hơn một nửa trong số họ mắc bệnh thấp khớp hệ thống (chủ yếu là SLE), cho thấy sự hiện diện của xét nghiệm aPL dương tính kép hoặc dương tính ba là yếu tố nguy cơ gây biến cố huyết khối trong tương lai, trong khi xét nghiệm aPL dương tính đơn lẻ thì không 5. Tỷ lệ hàng năm của các biến cố huyết khối lần đầu ở những cá nhân có bất kỳ xét nghiệm aPԼ dương tính đơn lẻ nào là 0,65 phần trăm (tương tự nguy cơ cơ bản ở quần thể khỏe mạnh), so với 1,27 phần trăm ở những bệnh nhân dương tính kép hoặc dương tính ba với aPL.

Các nghiên cứu đánh giá nguy cơ huyết khối liên quan đến hồ sơ aPԼ nguy cơ cao ở những cá nhân không mắc bệnh tự miễn đã cho thấy kết quả trái chiều, với một số nghiên cứu gợi ý không tăng nguy cơ trong giai đoạn theo dõi 8, và những nghiên cứu khác chứng minh nguy cơ tăng 9,10. Trong một nghiên cứu đánh giá nguy cơ huyết khối ở 179 cá nhân không mắc SLE có ԼA dương tính cô lập, dai dẳng và được theo dõi trong khoảng ba năm, bảy cá nhân đã gặp biến cố huyết khối (1,3 phần trăm/người-năm) 9. Tất cả bảy cá nhân gặp biến cố đều có ít nhất một yếu tố nguy cơ lớn bổ sung gây huyết khối, cho thấy sự đóng góp nhỏ, nếu có, của aPԼ như một yếu tố nguy cơ gây huyết khối. Trong một nghiên cứu khác bao gồm 104 bệnh nhân có hồ sơ aPԼ dương tính ba được theo dõi trung bình 4,5 năm, tỷ lệ mắc tích lũy biến cố huyết khối lần đầu sau 10 năm là 37 phần trăm (95% CI 19,9-54,3 phần trăm) 10.

Một số, nhưng không phải tất cả, các nghiên cứu đã báo cáo nguy cơ tăng các biến cố huyết khối ở những cá nhân mắc APS sản khoa chưa từng bị huyết khối trước đó 11-15. Ví dụ:

Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu bao gồm 1592 cá nhân có tiền sử mất thai đáp ứng tiêu chí sản khoa của APS nhưng chưa từng bị biến cố huyết khối trước đó, những cá nhân xét nghiệm dương tính với aPԼ có nhiều khả năng gặp biến cố huyết khối hơn so với những người xét nghiệm âm tính với aPԼ 14. Kết quả này độc lập với việc có hay không có biến thể huyết khối máu di truyền. Tỷ lệ biến cố huyết khối cao hơn ở những người có aPL được quan sát thấy mặc dù đã sử dụng dự phòng aspirin liều thấp ở tất cả các nhóm.

Trong một nghiên cứu hồi cứu nhỏ hơn trên 115 cá nhân mắc APS sản khoa, 12 người (10,4 phần trăm) đã bị biến cố huyết khối trong thời gian theo dõi trung bình là 10,91±4,47 năm 15. Hầu hết họ bị huyết khối động mạch, ba người bị đột quỵ và sáu người bị cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA). Một hạn chế quan trọng của nghiên cứu là các yếu tố nguy cơ huyết khối khác đã không được đưa vào phân tích.

Ngược lại, một nghiên cứu bệnh-đối chứng hồi cứu so sánh 141 cá nhân bị mất thai tái phát không rõ nguyên nhân với 141 cá nhân bị mất thai liên quan đến aPԼ đã không báo cáo sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ biến cố huyết khối trong giai đoạn theo dõi trung vị 7,3 năm 12.

Vai trò hạn chế của liệu pháp chống huyết khối trong phòng ngừa nguyên phát

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi

Đối với bệnh nhân bị aPL nhưng chưa từng bị huyết khối hoặc bệnh lý thai kỳ xác định bởi APS, chúng tôi đề xuất không sử dụng thường quy liệu pháp chống huyết khối (aspirin hoặc thuốc chống đông máu) để phòng ngừa huyết khối nguyên phát. Đề xuất này áp dụng cho các cá nhân mắc SLE và các cá nhân mắc APS chỉ dựa trên tiêu chí sản khoa.

Tuy nhiên, một số cá nhân có thể hợp lý chọn dùng aspirin để phòng ngừa huyết khối nguyên phát, đặc biệt nếu họ nhận được các lợi ích khác như giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng và họ sẵn sàng chấp nhận nguy cơ chảy máu tăng nhẹ. Quyết định về việc có nên sử dụng aspirin hay thuốc chống đông máu ở những cá nhân dương tính với aPL mà không mắc APS trong thai kỳ được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Hàm ý sản khoa và quản lý trong thai kỳ”, phần ‘Quản lý thai kỳ’.)

Phương pháp tiếp cận này dựa trên nguy cơ huyết khối nền tương đối thấp ở những cá nhân này, bằng chứng chất lượng thấp cho thấy thuốc chống đông máu hoặc aspirin làm giảm đáng kể nguy cơ này, và sự gia tăng nguy cơ chảy máu đã biết với cả thuốc chống đông máu hoặc liệu pháp chống tiểu cầu, mặc dù sự gia tăng tuyệt đối của nguy cơ chảy máu với aspirin là rất nhỏ. (Xem ‘Bằng chứng phòng ngừa huyết khối nguyên phát’ bên dưới.)

Phương pháp tiếp cận của chúng tôi hơi khác so với hướng dẫn của Liên minh Châu Âu về các Hiệp hội Viêm khớp (EULAR; trước đây được gọi là Liên đoàn Châu Âu Chống Viêm khớp), vốn đề xuất aspirin liều thấp để dự phòng nguyên phát ở bệnh nhân có hồ sơ aPL nguy cơ cao (được xác định là phát hiện ở hai hoặc nhiều dịp cách nhau ít nhất 12 tuần của aLA, dương tính aPL kép hoặc ba, hoặc nồng độ aPL cao dai dẳng, ở cá nhân có hoặc không có SLE) 16. Theo hướng dẫn này, aspirin liều thấp cũng có thể được xem xét cho những cá nhân có hồ sơ aPL nguy cơ thấp (tức là kháng thể aCIL cô lập hoặc kháng thể anti-beta2GPI ở nồng độ thấp đến trung bình hoặc aPL dương tính thoáng qua). 16 Tổ chức Quốc tế về Hội nghị về Kháng thể Kháng phospholipid Task Force về Xu hướng Điều trị APS đề xuất rằng việc sử dụng aspirin liều thấp để phòng ngừa nguyên phát nên được cá nhân hóa 17.

Nguy cơ chảy máu từ aspirin liều thấp nhỏ hơn so với thuốc chống đông máu; nhìn chung, aspirin được ước tính làm tăng nguy cơ chảy máu khoảng 50 phần trăm (1,5 lần) so với nguy cơ nền của cá nhân, với sự gia tăng tuyệt đối tương đối nhỏ ở hầu hết các cá nhân khỏe mạnh khác (khoảng 4 đến 18 trường hợp chảy máu ngoài sọ bổ sung trên 1000 người trong 10 năm, tùy thuộc vào nguy cơ nền). Thông tin bổ sung về lợi ích và rủi ro tiềm ẩn của chảy máu với aspirin được cung cấp trong các bài đánh giá chủ đề riêng. (Xem “Aspirin trong phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch và ung thư”, phần ‘Chảy máu’ và “NSAIDs (bao gồm aspirin): Vai trò trong phòng ngừa ung thư đại trực tràng”.)

Bằng chứng phòng ngừa huyết khối nguyên phát

Bằng chứng về phòng ngừa huyết khối nguyên phát ở những người bị aPԼ là không đồng nhất, với dữ liệu hạn chế cho thấy lợi ích tiềm năng từ aspirin:

Một đánh giá Cochrane năm 2018 bao gồm 9 thử nghiệm ngẫu nhiên có sự tham gia của 1044 người tham gia dương tính với aPL và chưa từng bị biến cố huyết khối đã kết luận rằng không có đủ bằng chứng để chứng minh lợi ích hoặc tác hại của việc sử dụng aspirin hoặc aspirin cộng với thuốc chống đông máu ở những cá nhân này 18. Tuy nhiên, số lượng biến cố trong các thử nghiệm được phân tích nhìn chung là thấp, khiến dữ liệu khó diễn giải. Tất cả các thử nghiệm được đưa vào đều có nguy cơ thiên vị cao hoặc không rõ ràng. Hơn nữa, hầu hết các thử nghiệm so sánh các kết hợp của các liệu pháp khác nhau, với chỉ một thử nghiệm (nghiên cứu Antiphospholipid Antibody Acetylsalicylic Acid [APԼASA]) so sánh aspirin đơn thuần với giả dược 19.

Thử nghiệm APԼASA là thử nghiệm ngẫu nhiên duy nhất để so sánh aspirin so với giả dược ở những cá nhân có aPL dương tính dai dẳng nhưng không có tiền sử huyết khối hoặc bệnh lý thai kỳ; trong thử nghiệm này, 98 cá nhân (khoảng hai phần ba mắc SLE) được phân ngẫu nhiên nhận aspirin (81 mg hàng ngày) hoặc giả dược trong thời gian trung bình 2,3 năm 19. Ba bệnh nhân trong nhóm aspirin bị huyết khối (hai tĩnh mạch và một động mạch), so với không có bệnh nhân nào trong nhóm giả dược, một sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (tỷ số nguy cơ [HR] 1.04, 95% CI 0.69-1.56).

Một phân tích tổng hợp năm 2014, chủ yếu bao gồm các nghiên cứu quan sát trên 1208 cá nhân mắc aPԼ (một số có SԼE và một số không) đã phát hiện ra rằng những cá nhân dùng aspirin liều thấp có tỷ lệ huyết khối thấp hơn (OR đối với huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch lần đầu là 0,50, 95% CI 0,27-0,93) 20. Có sự không đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu. Một phân tích nhóm con cho thấy aspirin liều thấp có tác dụng bảo vệ chống lại huyết khối động mạch nhưng không phải huyết khối tĩnh mạch, và một phân tích nhóm con khác phát hiện ra rằng aspirin chỉ liên quan đến việc giảm huyết khối có ý nghĩa thống kê trong các nghiên cứu hồi cứu (nhưng không phải nghiên cứu tiền cứu).

Cũng có bằng chứng hạn chế cho thấy tác dụng bảo vệ của aspirin đối với việc phòng ngừa huyết khối nguyên phát ở những người bị APS sản khoa. Một phân tích nhóm con từ phân tích tổng hợp năm 2014 đã thảo luận ở trên, giới hạn ở phụ nữ không mắc SLE và có tiền sử APS sản khoa, cho thấy aspirin liều thấp có liên quan đến tỷ lệ huyết khối thấp hơn (OR gộp 0.25, 95% CI 0.10-0.62) 20. Một phân tích hồi cứu trên 65 cá nhân bị APS sản khoa được theo dõi trung bình trong tám năm đã tìm thấy tỷ lệ huyết khối thấp hơn ở những người dùng aspirin (10 so với 59 phần trăm ở những người không dùng aspirin) 21. Tuy nhiên, một nghiên cứu quan sát tiền cứu trên 1592 cá nhân bị sảy thai tự nhiên liên tiếp, không ai trong số họ có sự kiện huyết khối trước đó, đã tìm thấy tỷ lệ sự kiện huyết khối cao hơn ở nhóm có aPԼ so với nhóm không có aPԼ, mặc dù đã sử dụng phòng ngừa aspirin liều thấp ở tất cả 14.

Một phân tích tổng hợp (meta-analysis) theo dõi năm 2015 từ các nghiên cứu quan sát liên quan đến 497 cá nhân có aPL dương tính cô lập đã phát hiện nguy cơ huyết khối tắc mạch giảm ở những bệnh nhân được điều trị bằng aspirin liều thấp so với những người không được điều trị bằng aspirin (HR điều chỉnh 0.43, 95% CI 0.25-0.75) 22. Phân tích nhóm con cho thấy tác dụng bảo vệ của aspirin chống lại huyết khối động mạch (HR 0.43, 95% CI 0.20-0.93) nhưng không phải huyết khối tĩnh mạch (HR 0.49, 95% CI 0.22-1.11). Phân tích đã loại trừ một số nghiên cứu quan trọng.

Vai trò của thuốc chống đông máu với warfarin trong phòng ngừa huyết khối nguyên phát đã được đánh giá trong một thử nghiệm năm 2014, trong đó 166 bệnh nhân dương tính với aPԼ được phân ngẫu nhiên nhận một trong hai nhóm: aspirin liều thấp hoặc aspirin liều thấp cộng với warfarin cường độ thấp (tỷ lệ quốc tế chuẩn hóa mục tiêu [INR] 1.5; phạm vi 1.3 đến 1.7) trong khoảng ba năm 23. Khoảng ba phần tư bệnh nhân bị SLE, và một phần tư bị các biến chứng sản khoa. Có bốn biến cố huyết khối tắc mạch ở mỗi nhóm (5 phần trăm; 1,8 phần trăm trên mỗi người-năm), cho thấy việc bổ sung warfarin cường độ thấp vào aspirin không mang lại giảm nguy cơ huyết khối đáng kể. Tuy nhiên, nghiên cứu này đã không đề cập đến lợi ích của warfarin liều tiêu chuẩn.

QUẢN LÝ BAN ĐẦU CỦA HỘI CHỨNG THROMBOSIS CẤP TÍNH

Tiếp cận chống đông máu

Hầu hết các bệnh nhân nhập viện với biến cố huyết khối và nghi ngờ hội chứng kháng phospholipid (APS) chưa từng được xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid (aPԼ) trước đó. Hơn nữa, việc xét nghiệm xác nhận aPԼ phải được thực hiện ít nhất 12 tuần sau lần xét nghiệm ban đầu. Do đó, lựa chọn ban đầu về thuốc chống đông máu chủ yếu dựa trên nghi ngờ lâm sàng về APS trong bối cảnh biến cố huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch mới. Chẩn đoán APS và vai trò của việc xét nghiệm aPԼ, bao gồm cả việc xét nghiệm aPԼ khi bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu, được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”, phần ‘Khi nào nghi ngờ chẩn đoán’ và “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”, phần ‘Đánh giá chẩn đoán’.)

Ở những cá nhân nghi ngờ APS, warfarin thường được ưu tiên hơn thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC), mặc dù DOAC có thể được sử dụng hợp lý ở một số cá nhân được chọn lọc. Chúng tôi thường cá nhân hóa các quyết định này dựa trên khả năng lâm sàng của APS so với bệnh nhân bị huyết khối và tăng aPԼ tạm thời. Dữ liệu và cơ sở lý luận liên quan đến việc lựa chọn thuốc chống đông máu dài hạn được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Chống đông máu dài hạn’ bên dưới.)

Ở bệnh nhân bị huyết khối cấp tính nhưng chưa từng xét nghiệm aPԼ trước đó, mỗi phát hiện sau đây đều làm tăng khả năng APS và sẽ ủng hộ việc sử dụng warfarin (tiền điều trị bằng heparin trọng lượng phân tử thấp [LMWH]) hơn là DOAC:

Hồ sơ aPԼ nguy cơ cao – Hồ sơ nguy cơ cao bao gồm sự hiện diện của kháng đông lupus (ԼA) 9, hoặc aPԼ dương tính kép (bất kỳ sự kết hợp nào của LA, kháng thể kháng cardiolipin [aCԼ], hoặc kháng thể anti-beta2 glycoprotein I [anti-beta2GPI]), hoặc aPԼ dương tính ba (cả ba xét nghiệm aPԼ) 24, đặc biệt với nồng độ aCL/anti-beta2GPI cao.

Huyết khối động mạch (thay vì tĩnh mạch), đặc biệt ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn.

Bệnh lý thấp khớp toàn thân, đặc biệt là lupus ban đỏ hệ thống (SLE).

Tiền sử APS sản khoa hoặc bệnh lý thai kỳ đáng lo ngại về APS.

Các kịch bản sau đây gợi ý khả năng APS thấp hơn và sẽ giảm bớt lo ngại về việc sử dụng DOAC:

Một bệnh cấp tính như nhiễm trùng do vi-rút, có thể gây dương tính aPԼ tạm thời.

Một yếu tố kích hoạt rõ ràng gây huyết khối tĩnh mạch (VTE) như phẫu thuật gần đây (trong trường hợp không có các dấu hiệu khác nghi ngờ APS).

Các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống ở cá nhân bị huyết khối động mạch.

Việc dùng heparin và warfarin, các tác dụng phụ và điều trị chảy máu được trình bày riêng. (Xem “Heparin và heparin LMW: Liều lượng và tác dụng phụ” và “Warfarin và các VKA khác: Liều lượng và tác dụng phụ” và “Sinh học của warfarin và các chất điều biến kiểm soát INR” và “Heparin và heparin LMW: Liều lượng và tác dụng phụ”, phần ‘Chảy máu’ và “Quản lý chảy máu liên quan đến warfarin hoặc INR quá mức”.)

Thông tin bổ sung về liều lượng và cách dùng DOAC được trình bày riêng. (Xem “Thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) và thuốc chống đông máu tác dụng trực tiếp qua đường tiêm: Liều lượng và tác dụng phụ”.)

Các bài đánh giá chủ đề riêng cung cấp chi tiết bổ sung về quản lý liên quan đến ổn định và quản lý ban đầu các biến cố huyết khối tĩnh mạch và động mạch, những điều này tương tự như quản lý ở những cá nhân không bị APS, ngoại trừ việc ưu tiên warfarin hơn DOAC:

Thuyên tắc phổi (xem “Thuyên tắc phổi: Dịch tễ học và sinh bệnh học ở người lớn” và “Thuyên tắc phổi cấp tính ở người lớn: Liệu pháp tái tưới máu ở bệnh nhân nguy cơ trung bình và cao”)

Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) (xem “Tổng quan về điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (DVT)”)

Đột quỵ (xem “Đánh giá và quản lý ban đầu đột quỵ cấp tính” và “Tiếp cận liệu pháp tái tưới máu cho đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính” và “Điều trị chống huyết khối sớm cho đột quỵ thiếu máu cục bộ và cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua cấp tính”)

Nhồi máu cơ tim (xem “Tổng quan về quản lý cấp tính các hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên” và “Tổng quan về quản lý cấp tính nhồi máu cơ tim ST chênh lên”)

Các vị trí khác (xem “Tắc mạch động mạch võng mạc trung tâm và nhánh” và “Nhồi máu thận” và “Tắc mạch động mạch mạc treo cấp tính”)

Tầm quan trọng của xét nghiệm đông máu cơ bản

Xét nghiệm thời gian prothrombin (PT) và thời gian thrombin bán phần hoạt hóa (aPTT) cơ bản phải được thực hiện ở tất cả các cá nhân bị huyết khối tắc mạch. Xét nghiệm này đặc biệt quan trọng ở những cá nhân mắc APЅ vì aPL có thể làm kéo dài nhân tạo các thời gian này (hiện tượng ԼA). aPTT có khả năng bị kéo dài nhân tạo hơn, nhưng cả hai xét nghiệm đều có thể bất thường. Sự kéo dài của thời gian đông máu là một hiện tượng nhân tạo trong phòng thí nghiệm và không phản ánh bất kỳ mức độ chống đông máu nào. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm đông máu”, phần về ‘Nguyên nhân kéo dài PT’ và “Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm đông máu”, phần về ‘Nguyên nhân kéo dài aPTT’.)

Nếu PT và/hoặc aPTT cơ bản bị kéo dài, chúng không thể được sử dụng để đánh giá đầy đủ tình trạng chống đông máu, và cần sử dụng một xét nghiệm thay thế không nhạy cảm với aPL (ví dụ: hoạt tính anti-factor Xa đối với heparin, thuốc thử thromboplastin thay thế đối với warfarin). (Xem ‘Theo dõi thuốc chống đông’ bên dưới.)

PHÒNG NGỪA HÌNH THÀNH Huyết khối THỨ CẤP

Phòng ngừa huyết khối thứ cấp đề cập đến giai đoạn sau ba đến sáu tháng điều trị ban đầu cho sự kiện huyết khối cấp tính. Đến thời điểm này, bệnh nhân nên đã thực hiện xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid (aPL) xác nhận để chứng minh sự tồn tại của aPL. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Chẩn đoán”, phần về ‘Thời điểm xét nghiệm’.)

Chống đông máu dài hạn

Đối với hầu hết các cá nhân không mang thai mắc hội chứng kháng phospholipid (APS), chúng tôi đề xuất sử dụng thuốc chống đông máu bằng warfarin thay vì thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC). Điều này đặc biệt đúng đối với những cá nhân đã từng bị huyết khối động mạch.

Bằng chứng cho thấy DOAC kém hiệu quả hơn warfarin trong việc ngăn ngừa huyết khối tái phát ở bệnh nhân APS 25-31, đặc biệt ở những người có tiền sử biến cố động mạch. Tuy nhiên, việc sử dụng DOAC có thể hợp lý trong một số trường hợp APS được chọn lọc, đặc biệt là những người có các đặc điểm của bệnh ít nguy cơ (huyết khối tĩnh mạch đơn lẻ và hồ sơ aPL nguy cơ thấp) hoặc những người không dung nạp warfarin. Hồ sơ aPL nguy cơ thấp được định nghĩa là kháng cardiolipin (aCL) hoặc kháng glycoprotein IIB-IIIa (anti-beta2GPI) cô lập ở nồng độ thấp đến trung bình 16. Trong những trường hợp này, điều quan trọng là phải thông báo cho bệnh nhân về bằng chứng hiện có và lợi ích có thể giảm của DOAC so với warfarin.

Các dữ liệu ủng hộ nguy cơ huyết khối tái phát tăng lên liên quan đến việc sử dụng DOAC so với warfarin bao gồm:

Thử nghiệm lớn nhất so sánh warfarin với DOAC để phòng ngừa huyết khối thứ phát đã ngẫu nhiên phân bổ 190 bệnh nhân APS và huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch nhận warfarin hoặc rivaroxaban trong khoảng thời gian ba năm 31. Rivaroxaban không đạt được biên độ không kém hơn đã xác định trước là 1,40. Có nhiều trường hợp huyết khối tái phát hơn ở nhóm rivaroxaban (6,3 phần trăm bệnh nhân được điều trị bằng warfarin so với 11,6 phần trăm bệnh nhân được điều trị bằng rivaroxaban; nguy cơ tương đối [RR] 1,83; 95% CI 0,71-4,76), và các biến cố huyết khối tái phát ở nhóm rivaroxaban chủ yếu là động mạch, với đột quỵ tái phát xảy ra ở 10 phần trăm bệnh nhân dùng rivaroxaban so với không ai dùng warfarin. Các biến cố xuất huyết lớn tương tự nhau giữa hai nhóm.

Một thử nghiệm năm 2018 đã ngẫu nhiên phân bổ 120 bệnh nhân APS huyết khối và dương tính ba aPL để nhận warfarin hoặc rivaroxaban đã bị dừng sớm ở mốc 1,5 năm do tỷ lệ tăng của kết cục tổng hợp bao gồm biến cố huyết khối tắc mạch, xuất huyết lớn và tử vong mạch máu ở nhóm rivaroxaban (3 phần trăm với warfarin so với 19 phần trăm với rivaroxaban) 27. Các biến cố huyết khối tắc mạch xảy ra ở 12 phần trăm bệnh nhân trong nhóm rivaroxaban (bốn đột quỵ thiếu máu và ba nhồi máu cơ tim) so với không có trường hợp nào trong nhóm warfarin. Cũng có nhiều biến cố xuất huyết lớn hơn ở nhóm rivaroxaban (7 so với 3 phần trăm).

Trong một thử nghiệm năm 2016, 110 bệnh nhân APS và tiền sử huyết khối tĩnh mạch (VTE) chỉ đã được ngẫu nhiên phân bổ để tiếp tục dùng warfarin (tỷ lệ quốc tế chuẩn mục tiêu [INR] 2,5) hoặc chuyển sang rivaroxaban trong sáu tháng 25. Không có biến cố huyết khối nào được quan sát thấy ở cả hai nhóm trong quá trình theo dõi sáu tháng. Kết cục chính của thử nghiệm này là tiềm năng thrombin nội sinh (một dấu ấn sinh học của sự tạo thrombin), vốn kém hơn đối với rivaroxaban so với warfarin. Ngoài ra, thời gian theo dõi ngắn, thử nghiệm loại trừ những cá nhân có tiền sử biến cố động mạch hoặc huyết khối tái phát, và tỷ lệ người tham gia có hồ sơ kháng thể nguy cơ cao (tức là dương tính ba) thấp chỉ 28 phần trăm.

Trong một thử nghiệm nhãn mở năm 2022 (đóng ghi danh vào năm 2019) bao gồm 48 bệnh nhân APS huyết khối (khoảng một phần ba bị huyết khối động mạch) được ngẫu nhiên phân bổ để nhận apixaban hoặc warfarin, đột quỵ xảy ra ở 6 trên 23 bệnh nhân nhóm apixaban so với 0 trên 25 bệnh nhân nhóm warfarin trong thời gian theo dõi 12 tháng 32. Có một biến cố xuất huyết lớn trong nhóm warfarin và không có trong nhóm apixaban. Liều apixaban đã được tăng khoảng giữa thử nghiệm, từ 2,5 mg hai lần mỗi ngày (liều phòng ngừa VTE nguyên phát) lên 5 mg hai lần mỗi ngày (liều điều trị rung nhĩ và VTE). Các hạn chế khác bao gồm chấm dứt sớm, tuyển bệnh nhân thấp và nhiều sửa đổi quy trình.

Một đánh giá hệ thống từ năm 2016 bao gồm 122 báo cáo ca bệnh của bệnh nhân APS được điều trị bằng DOAC đã xác định 19 bệnh nhân bị huyết khối tái phát trong quá trình điều trị bằng DOAC 26. Dương tính ba aPL có liên quan đến nguy cơ huyết khối tái phát tăng 3,5 lần. Các nghiên cứu quan sát bổ sung cũng ghi nhận tỷ lệ huyết khối tái phát tương đối cao hơn ở những cá nhân được điều trị bằng DOAC, đặc biệt là những người dương tính ba aPL và/hoặc tiền sử huyết khối động mạch 26,29,33.

Huyết khối tĩnh mạch

Đối với bệnh nhân bị VTE, chúng tôi đề xuất chống đông máu bằng warfarin với mục tiêu INR là 2.5 (khoảng 2 đến 3) thay vì khoảng INR cao hơn, chẳng hạn như 3 đến 4. Phương pháp tiếp cận của chúng tôi nhìn chung phù hợp với các hướng dẫn 34-36. Những cá nhân đang mang thai hoặc có thai sẽ được điều trị bằng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Ý nghĩa sản khoa và quản lý trong thai kỳ”, phần ‘Quản lý thai kỳ’ và ‘Quản lý trong thai kỳ’ bên dưới.)

Bằng chứng hỗ trợ liều tiêu chuẩn warfarin với phạm vi mục tiêu INR từ 2 đến 3 thay vì phạm vi INR cao hơn ở những người mắc APS và VTE đến từ hai thử nghiệm ngẫu nhiên và các nghiên cứu quan sát bổ sung được trình bày dưới đây. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ huyết khối tái phát tổng thể thấp và không có vẻ thấp hơn ở những bệnh nhân dùng warfarin với phạm vi mục tiêu INR cao hơn:

Trong một thử nghiệm từ năm 2003, 114 bệnh nhân mắc aPL và có tiền sử VTE hoặc huyết khối động mạch đã được phân ngẫu nhiên để nhận warfarin cường độ tiêu chuẩn (ІNR 2 đến 3) hoặc warfarin cường độ cao (ΙNR 3.1 đến 4) và được theo dõi trong 2,7 năm 37. Sự khác biệt về tỷ lệ huyết khối tái phát không có ý nghĩa thống kê và cho thấy xu hướng nguy cơ huyết khối cao hơn với liệu pháp cường độ cao (3,4 phần trăm với cường độ tiêu chuẩn so với 10,7 phần trăm với cường độ cao; tỷ số nguy cơ [HR] cho nhóm warfarin cường độ cao là 3,1, 95% CI 0,6-15). Các đợt chảy máu xảy ra ở tỷ lệ tương tự ở cả hai nhóm (lần lượt là 2,2 và 3,6 phần trăm mỗi năm đối với nhóm điều trị cường độ trung bình và cao).

Trong một thử nghiệm từ năm 2005, 109 bệnh nhân mắc APS và tiền sử VTE hoặc huyết khối động mạch đã được phân ngẫu nhiên để nhận warfarin ở cường độ tiêu chuẩn (ІNR 2 đến 3) hoặc cường độ cao (ІNR 3 đến 4,5) trong 3,6 năm 38. Tỷ lệ huyết khối tái phát không khác biệt về mặt thống kê giữa các nhóm (5,5 đối với cường độ tiêu chuẩn và 11,1 phần trăm đối với cường độ cao; Tỷ số nguy cơ (HR) cho nhóm warfarin cường độ cao là 1,97, 95% CI 0,49-7,89). Có xu hướng xuất hiện nhiều đợt chảy máu hơn ở bệnh nhân nhận liệu pháp cường độ cao so với warfarin cường độ tiêu chuẩn (27,8 so với 14,6 phần trăm, tương ứng; HR 2,18, 95% CI 0,92-5,15).

Một nghiên cứu hồi cứu bao gồm 66 cá nhân mắc APS (một nửa trong số đó cũng mắc lupus ban đỏ hệ thống [SLE]) được điều trị bằng warfarin với mục tiêu INR là 3,5 (khoảng INR từ 3 đến 4) trong khoảng năm năm đã tìm thấy tỷ lệ chảy máu hàng năm là 6 phần trăm trên 100 năm bệnh nhân (95% CI 1,6-15,0) 39. Có bốn biến cố chảy máu lớn, không biến cố nào gây tử vong. Tỷ lệ chảy máu nội sọ là 1,5 phần trăm trên 100 năm bệnh nhân (95% CI 0,4-8,4). Các tỷ lệ chảy máu này tương tự hoặc cao hơn một chút so với những tỷ lệ được thấy trong các thử nghiệm thuốc chống đông hoặc ở các quần thể được điều trị bằng thuốc chống đông khác. Mặc dù mục tiêu chống đông tương đối cao, sáu bệnh nhân đã bị các biến cố huyết khối tái phát (9 phần trăm trên 100 năm bệnh nhân).

Các thảo luận chung về các yếu tố nguy cơ chảy máu khi dùng thuốc chống đông máu và các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát INR được trình bày riêng. (Xem “Nguy cơ và phòng ngừa chảy máu với thuốc chống đông máu đường uống” và “Sinh học của warfarin và các chất điều biến kiểm soát INR”, phần ‘Tổng quan về kiểm soát INR’.)

Thông tin bổ sung về liều lượng và cách dùng DOAC được trình bày riêng. (Xem “Thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOACs) và thuốc chống đông máu tác dụng trực tiếp qua đường tiêm: Liều lượng và tác dụng phụ”.)

Huyết khối động mạch

Việc quản lý tối ưu cho bệnh nhân APS bị biến cố động mạch (đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc nhồi máu cơ tim) chưa rõ ràng và chưa có sự đồng thuận giữa các chuyên gia 34,40. Các lựa chọn bao gồm warfarin cường độ tiêu chuẩn (khoảng INR 2 đến 3), warfarin cường độ tiêu chuẩn cộng với aspirin liều thấp, và warfarin cường độ cao hơn (INR >3). Những người có tiền sử huyết khối động mạch có nguy cơ cao huyết khối động mạch tái phát nếu được điều trị bằng DOAC thay vì warfarin. (Xem ‘Chống đông máu dài hạn’ ở trên.)

Đối với hầu hết bệnh nhân bị huyết khối động mạch, chúng tôi đề xuất warfarin cường độ tiêu chuẩn (khoảng INR 2 đến 3) cộng với aspirin liều thấp thay vì khoảng INR cao hơn và/hoặc chỉ một liệu pháp đơn lẻ. Nếu có, các yếu tố nguy cơ tim mạch khác như tăng huyết áp, tăng lipid máu và hút thuốc cũng cần được giải quyết. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị huyết khối động mạch không có các yếu tố nguy cơ tim mạch khác có thể được điều trị hợp lý bằng warfarin cường độ tiêu chuẩn đơn thuần.

Hướng dẫn từ Đại hội Quốc tế về Kháng thể Antiphospholipid lần thứ 13th và lần thứ 16th bao gồm khuyến nghị rằng bệnh nhân APS bị huyết khối động mạch nên dùng aspirin liều thấp cộng với warfarin cường độ tiêu chuẩn (khoảng INR 2 đến 3) hoặc warfarin ở mức INR >3 17,34. Tuy nhiên, một số chuyên gia tin rằng warfarin cường độ tiêu chuẩn cũng hiệu quả như nhau trong trường hợp này. Hướng dẫn của Liên minh Châu Âu về Các Hiệp hội Viêm khớp (EULAR) bao gồm tất cả các lựa chọn này để phòng ngừa thứ phát huyết khối động mạch, với lưu ý rằng nguy cơ chảy máu và huyết khối tái phát của từng bệnh nhân cần được xem xét 16.

Có những dữ liệu hạn chế để giúp hướng dẫn phương pháp chống đông máu tối ưu ở bệnh nhân APS bị biến cố động mạch:

Các dữ liệu hỗ trợ chống đông máu cường độ tiêu chuẩn bằng warfarin đã được mô tả ở trên trong các thử nghiệm ngẫu nhiên (xem ‘Huyết khối tĩnh mạch’ ở trên), trong đó gần 25 phần trăm huyết khối trong mỗi nghiên cứu là huyết khối động mạch 37,38. Tuy nhiên, các kết luận hạn chế có thể được rút ra do số lượng bệnh nhân bị biến cố động mạch ít.

Một đánh giá hệ thống các nghiên cứu chủ yếu hồi cứu đã quan sát thấy hiệu ứng liều lượng của chống đông máu, với ít biến cố huyết khối tái phát hơn ở mức INR >3 (3,8 phần trăm; 4 động mạch và 1 tĩnh mạch) so với mức INR <3 (23 phần trăm; 13 động mạch và 16 tĩnh mạch) 41. Những phát hiện này ủng hộ mức INR cao hơn cho bệnh nhân bị biến cố động mạch; tuy nhiên, hiệu quả của INR cao hơn chưa bao giờ được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên phân bổ 20 cá nhân bị APS và đột quỵ thiếu máu cục bộ để nhận aspirin đơn thuần (100 mg) hoặc aspirin cộng với warfarin (INR 2 đến 3) đã phát hiện tỷ lệ mắc đột quỵ tái phát tích lũy cao hơn ở nhóm chỉ dùng aspirin với thời gian theo dõi trung bình khoảng bốn năm 42. Tuy nhiên, thử nghiệm này không bao gồm nhóm chỉ dùng warfarin. Số lượng và loại biến cố trong mỗi nhóm không được xác định.

Một nghiên cứu hồi cứu nhỏ liên quan đến 90 bệnh nhân bị APS và tiền sử huyết khối động mạch đã đánh giá vai trò của liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép (DAPT) so với các phương pháp tiếp cận khác (một tác nhân chống kết tập tiểu cầu đơn lẻ, warfarin đơn thuần, hoặc warfarin cộng với tác nhân chống kết tập tiểu cầu) và báo cáo tỷ lệ huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch tái phát thấp hơn với DAPT 43. Tuy nhiên, số lượng cá nhân trong mỗi nhóm quá nhỏ để cho phép đưa ra kết luận có ý nghĩa hoặc ảnh hưởng đến thực hành.

Giám sát thuốc chống đông máu

Đánh giá chính xác mức độ chống đông máu là quan trọng đối với việc quản lý APS 44,45. Đối với những người có thời gian đông máu một phần hoạt hóa (aPTT) nền bình thường và được điều trị bằng heparin không phân đoạn, aPTT có thể được sử dụng để giám sát. Đối với những người có thời gian prothrombin (PT)/INR nền bình thường, warfarin có thể được giám sát bằng các phép đo INR tiêu chuẩn. Việc theo dõi thường quy liệu pháp warfarin thường được thực hiện tại phòng khám chống đông máu hoặc bằng sự kết hợp giữa tự theo dõi hoặc tự quản lý. (Xem “Warfarin và các VKA khác: Liều dùng và tác dụng phụ”, phần ‘Điều chỉnh liều ban đầu dựa trên INR’ và “Warfarin và các VKA khác: Liều dùng và tác dụng phụ”, phần ‘Thiết lập liều duy trì’.)

Thách thức trong giám sát PT/INR – Một số cá nhân có thể có PT nền bất thường; những cá nhân này phải được theo dõi bằng xét nghiệm khác với PT và INR tiêu chuẩn, như được liệt kê bên dưới. Mặc dù kéo dài PT nền ít phổ biến hơn nhiều so với kéo dài aPTT nền ở những người mắc APS, nhưng kéo dài PT nền có thể xảy ra ở khoảng 5 đến 10 phần trăm do tác dụng của kháng đông lupus (LA) 46,47.

Kéo dài nền xảy ra ít thường xuyên hơn với xét nghiệm PT vì hầu hết các thromboplastin được sử dụng thông thường không nhạy cảm với LA, và nồng độ phospholipid cao hơn được sử dụng trong xét nghiệm PT; các phospholipid này sẽ loại bỏ hoạt tính LA 48. Ở những cá nhân có kéo dài PT/INR nền, sự kéo dài nền này không nên được hiểu là bệnh nhân bị chống đông máu, vì sự kéo dài này hoàn toàn là một hiện tượng giả trong ống nghiệm (in vitro artifact). (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘Thời gian prothrombin (PT) và INR’.)

Ở những cá nhân có PT/INR nền kéo dài, có các lựa chọn khác để giám sát warfarin. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các phương pháp này có những hạn chế cần được thảo luận với phòng thí nghiệm xét nghiệm trước khi sử dụng 46,48,49.

Có thể sử dụng một thuốc thử thromboplastin thay thế, chẳng hạn như loại bao gồm sự kết hợp của các thromboplastin hoặc loại đã được chứng minh là không nhạy cảm với aPL hoặc LA của bệnh nhân 46,49,50. Các xác định INR cụ thể theo thiết bị cho loại thuốc thử này có thể không có sẵn.

Về nguyên tắc, có thể sử dụng xét nghiệm cho yếu tố X sử dụng cơ chất tạo màu (thay đổi màu sắc) thay vì thời gian hình thành cục máu đông; điều này được gọi là xét nghiệm yếu tố X tạo màu 46,49. Tuy nhiên, xét nghiệm như vậy chưa được phát triển và xác nhận cho việc giám sát warfarin, và cần liên hệ với phòng thí nghiệm xét nghiệm nếu xem xét phương pháp này. Thông tin bổ sung về xét nghiệm yếu tố X tạo màu được trình bày riêng. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘Xét nghiệm yếu tố X tạo màu’.)

Thách thức trong giám sát aPTT – aPTT được sử dụng để theo dõi tác dụng của heparin không phân đoạn liều điều trị; việc theo dõi thường quy không cần thiết đối với LMWH trừ khi có lo ngại về liều dùng do chỉ số khối lượng cơ thể rất cao hoặc bệnh thận mạn tính.

Đối với bệnh nhân có aPTT nền kéo dài cần heparin không phân đoạn, chẳng hạn như trong môi trường phẫu thuật, heparin có thể được theo dõi bằng xét nghiệm anti-factor Xa. (Xem “Ứng dụng lâm sàng của các xét nghiệm đông máu”, phần ‘Giám sát heparin’.)

Thời gian chống đông máu

Đối với hầu hết các cá nhân mắc APS và có biến cố huyết khối không kích hoạt, chúng tôi khuyến nghị chống đông máu suốt đời. Điều này dựa trên khả năng cao tái phát nếu không chống đông máu và bản chất có thể gây tổn thương nghiêm trọng của các biến cố huyết khối tắc mạch tái phát, đặc biệt là các biến cố động mạch.

Tuy nhiên, việc ngừng chống đông máu ở một số bệnh nhân APS được xác định rõ ràng có huyết khối kích hoạt, đặc biệt trong trường hợp aPL nồng độ thấp, có thể được xem xét sau khi thảo luận về rủi ro và lợi ích với bệnh nhân. Ở những bệnh nhân có xét nghiệm LA dương tính dai dẳng được thực hiện khi không dùng thuốc chống đông và/hoặc aCԼ/anti-beta2GPI nồng độ trung bình đến cao, aPL thường không biến mất trong quá trình theo dõi dài hạn. Do đó, aPL nên được lặp lại nếu có cân nhắc ngừng chống đông máu; tuy nhiên, kết quả xét nghiệm lặp lại không nên là yếu tố quyết định duy nhất cho quyết định này.

Bằng chứng từ các loạt nghiên cứu hồi cứu cho thấy tỷ lệ huyết khối tắc mạch tái phát cao ở những cá nhân mắc APS đã ngừng chống đông máu, với ước tính khoảng 50 đến 70 phần trăm, hoặc 30 phần trăm mỗi năm 51-53. Tuy nhiên, cũng có bằng chứng cho thấy nguy cơ thực tế của huyết khối tái phát ở bệnh nhân APS đã được dùng liệu trình chống đông ban đầu có thể không cao như trước đây nghĩ. Một đánh giá hệ thống để đánh giá nguy cơ tái phát sau VTE lần đầu (với 3114 bệnh nhân từ 6 thử nghiệm ngẫu nhiên và 2 nghiên cứu đoàn hệ) đã tìm thấy xu hướng tăng nguy cơ tái phát VTE sau khi ngừng chống đông máu nhưng không đạt ý nghĩa thống kê 54. Tuy nhiên, chất lượng bằng chứng thấp, và hai lần đo aPL riêng biệt đã không được thực hiện.

Có khả năng các yếu tố nguy cơ huyết khối không phải do aPL cũng góp phần gây ra các biến cố huyết khối tái phát. Một phân tích hồi cứu trên 11 bệnh nhân có tiền sử một biến cố mạch máu đơn lẻ (chủ yếu là VTE kích hoạt) cho thấy có thể ngừng chống đông máu thành công ở một số bệnh nhân dương tính với aPL sau mức trung bình 25 tháng 55. Trong 2 loạt ca bệnh nhỏ liên quan đến 10 và 11 bệnh nhân mắc APS có aPL trở nên âm tính dai dẳng, không ghi nhận tái phát huyết khối nào sau khi ngừng chống đông máu trong giai đoạn theo dõi từ một đến hai năm 56,57. Tuy nhiên, trong cả hai loạt nghiên cứu, không bệnh nhân nào bị huyết khối động mạch, và hầu hết các bệnh nhân có thêm yếu tố nguy cơ có thể đảo ngược cho VTE. Ngoài ra, các bệnh nhân chỉ mang một aPL dương tính, cho thấy họ có hồ sơ aPL nguy cơ thấp hơn, và thời gian theo dõi ngắn.

Vai trò hạn chế của các tác nhân thay thế

Các thuốc chống đông máu thay thế hoặc các lựa chọn điều trị bổ trợ đã được nghiên cứu, nhưng bằng chứng hiện có không ủng hộ việc sử dụng chúng thường xuyên.

Các chất chống đông máu khác – Tài liệu mô tả việc sử dụng các chất chống đông máu thay thế trong APS rất hạn chế.

DOACs – DOACs thường kém hiệu quả hơn trong việc phòng ngừa huyết khối ở APЅ, đặc biệt đối với những người bị huyết khối động mạch. Dữ liệu đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Chống đông máu dài hạn’ ở trên.)

Heparin – Heparin thường được dành cho các tình huống cụ thể như mang thai (LMWH) hoặc điều trị ban đầu VTE cấp tính. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Hàm ý sản khoa và quản lý trong thai kỳ”, phần ‘Quản lý thai kỳ’ và “Huyết khối tĩnh mạch: Khởi động chống đông máu”, phần ‘Thuốc chống đông’.)

Fondaparinux – Một nghiên cứu quan sát mô tả việc sử dụng fondaparinux như một chất chống đông máu từ tuyến thứ hai đến tuyến thứ tư ở 46 bệnh nhân bị APЅ huyết khối 58. Các lý do chuyển sang fondaparinux bao gồm huyết khối tái phát, chảy máu, thời gian không đủ trong phạm vi điều trị, hoặc sở thích của bệnh nhân. Loại huyết khối phổ biến nhất là VTE đơn thuần (48 phần trăm), tiếp theo là thuyên tắc huyết khối động mạch đơn thuần (28 phần trăm), thuyên tắc huyết khối động mạch và tĩnh mạch kết hợp (22 phần trăm), và, ít phổ biến hơn, bệnh vi mạch huyết khối (TMA; 7 phần trăm). Trong khoảng thời gian theo dõi trung vị 2,7 năm, tỷ lệ tái phát huyết khối thấp (1 bệnh nhân). Xuất huyết lớn hoặc chảy máu không lớn có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở ba và năm bệnh nhân, tương ứng; cả ba bệnh nhân bị xuất huyết lớn đều đang được điều trị bằng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu đồng thời. Cần thêm dữ liệu trước khi fondaparinux có thể được khuyến nghị là giải pháp thay thế cho warfarin hoặc ԼMWH.

Tác nhân điều biến miễn dịch – APЅ là một rối loạn tự miễn; vai trò của các tác nhân điều biến miễn dịch trong điều trị APЅ do đó đã được đề xuất 59. Tuy nhiên, còn thiếu dữ liệu chất lượng cao để hướng dẫn thực hành, và không có bằng chứng chất lượng tốt nào để hướng dẫn lựa chọn một tác nhân điều biến miễn dịch cụ thể. Chúng tôi thường bổ sung hydroxychloroquine (HCQ) và statin cho bệnh nhân bị huyết khối tái phát mặc dù đã có chống đông đầy đủ, và chúng tôi thường sử dụng rituximab cho bệnh nhân bị giảm tiểu cầu miễn dịch thứ phát hoặc TMA. (Xem ‘Giảm tiểu cầu’ bên dưới.)

Rituximab – Rituximab có thể được sử dụng ở bệnh nhân dương tính với aPL mắc bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch, thiếu máu tán huyết tự miễn, bệnh vi mạch, hoặc TMA (cùng với các liệu pháp khác cho TMA nguyên phát như chỉ định) 60; tuy nhiên, dữ liệu còn thiếu để khuyến nghị sử dụng rituximab thường quy trong APS huyết khối.

Rituximab thường được sử dụng trong các bệnh lý thấp khớp hệ thống khác, với các nghiên cứu cho thấy rituximab làm giảm nồng độ kháng thể trong nhiều bệnh tự miễn dịch qua trung gian kháng thể. Các báo cáo ca bệnh đã ủng hộ việc sử dụng rituximab trong các trường hợp APЅ khó 61-63. Một thử nghiệm giai đoạn 2 mở, giai đoạn thử nghiệm thí điểm để điều trị các biểu hiện ít phổ biến của APЅ (giảm tiểu cầu, loét da và rối loạn nhận thức) đã bao gồm 19 bệnh nhân và cho thấy rituximab được dung nạp tốt và hiệu quả ở một số bệnh nhân; rituximab không ảnh hưởng đến mức aPԼ trong nghiên cứu này 64. (Xem ‘Biểu hiện đặc hiệu theo hệ cơ quan’ bên dưới.)

Hydroxychloroquine – NCQ có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị bổ sung trong trường hợp APS khó điều trị. HCQ được sử dụng thường quy trong điều trị SLE, nhưng dữ liệu chưa đủ để khuyến nghị sử dụng nó trong bối cảnh APS hoặc aPԼ mà không có SLE. Ở những cá nhân mắc SLE và APS, HCQ dường như làm giảm tỷ lệ biến chứng huyết khối, nhưng không rõ liệu sự giảm này là do điều trị SLE hay APS 2,6,65.

Statin – Statin có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị bổ sung trong trường hợp APS khó điều trị. Dữ liệu hạn chế cho thấy statin có thể có tác dụng có lợi cho bệnh nhân APS bằng cách giảm các dấu ấn viêm và huyết khối 66-68. Tuy nhiên, vẫn chưa có đủ dữ liệu để khuyến nghị sử dụng statin thường quy ở bệnh nhân APS khi không có tăng lipid máu.

Eculizumab – Eculizumab đã được sử dụng ở bệnh nhân APS có biểu hiện TMA toàn thân và ở một bệnh nhân bị huyết khối tái phát mặc dù đã nhận nhiều thuốc chống đông máu (bệnh nhân này cũng bắt đầu fondaparinux, aspirin, clopidogrel, và hydroxychloroquine vào thời điểm bắt đầu eculizumab) 69. Việc sử dụng trong APS thảm khốc (CAPS) được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid thảm khốc (CAPS)”, phần về ‘Eculizumab’.)

Huyết khối tắc mạch tái phát mặc dù đã chống đông đầy đủ

Huyết khối tắc mạch tái phát mặc dù đã chống đông đầy đủ là tương đối hiếm gặp, và thường có những hoàn cảnh đặc biệt cần được xem xét. Có nhiều biện pháp can thiệp khả thi, và việc lựa chọn giữa chúng là cá nhân hóa.

Điều quan trọng là phải xác định rằng bệnh nhân đã được chống đông bằng warfarin về mặt điều trị tại thời điểm xảy ra sự kiện. Cũng quan trọng là phải đánh giá các yếu tố nguy cơ huyết khối hồi phục khác và xử lý chúng nếu có. (Xem “Theo dõi thuốc chống đông” ở trên.)

Nếu huyết khối tái phát xảy ra mặc dù chỉ số INR được ghi nhận là đầy đủ (khoảng 2 đến 3) và không có yếu tố nguy cơ huyết khối lớn bổ sung (ví dụ: phẫu thuật gần đây, bất động, sử dụng estrogen), một cách tiếp cận là tăng INR mục tiêu (ví dụ: khoảng 3 đến 4). Cách tiếp cận này có thể phù hợp hơn cho cá nhân có sự kiện tái phát khi INR ở mức thấp của phạm vi mục tiêu tại thời điểm xảy ra sự kiện (ví dụ: INR 2.1). Tuy nhiên, không có dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên nào ủng hộ việc sử dụng warfarin cường độ cao hơn. (Xem “Huyết khối tĩnh mạch” ở trên.)

Một cách tiếp cận thay thế là chuyển từ warfarin sang LMWN. Cách tiếp cận này có thể phù hợp hơn cho cá nhân có sự kiện tái phát khi INR ở mức cao của phạm vi mục tiêu tại thời điểm xảy ra sự kiện (ví dụ: INR 2.9). Cách tiếp cận này chủ yếu dựa trên kinh nghiệm và dữ liệu của chúng tôi từ một loạt nghiên cứu nhỏ cho thấy việc sử dụng LMWN thành công sau khi thất bại ban đầu với warfarin 70. (Xem “Heparin và LMW heparin: Liều dùng và tác dụng phụ”.)

Ngoài việc thay đổi thuốc chống đông (tăng INR mục tiêu hoặc chuyển sang LMWH), một số chuyên gia có thể thêm loại thuốc khác, chẳng hạn như aspirin liều thấp, HCQ và/hoặc statin, như đã thảo luận ở trên. (Xem “Vai trò hạn chế của các tác nhân thay thế” ở trên.)

CÁC XEM XÉT ĐIỀU TRỊ KHÁC

Theo dõi định kỳ

Những cá nhân không mắc các bệnh tự miễn hệ thống khác và dung nạp tốt thuốc chống đông máu thường được khám ngoại trú một hoặc hai lần một năm.

Theo dõi xét nghiệm định kỳ chỉ giới hạn ở các xét nghiệm đông máu (thực hiện trước khi bắt đầu thuốc chống đông máu và trong quá trình điều trị để hướng dẫn liều lượng), công thức máu toàn phần (CBC), và bảng xét nghiệm chuyển hóa để đánh giá chức năng thận. (Xem “Warfarin và các VKA khác: Liều lượng và tác dụng phụ”, mục ‘Quản lý ngoại trú’.)

Sau khi xác nhận dương tính kháng thể kháng phospholipid (aPԼ) dai dẳng trong chẩn đoán ban đầu hội chứng kháng phospholipid (APS), việc xét nghiệm aPԼ lặp lại thường không được chỉ định trừ khi nó giúp ích cho các quyết định điều trị trong tương lai. (Xem ‘Thời gian chống đông máu’ ở trên.)

Bệnh nhân có triệu chứng do tổn thương hệ cơ quan (ví dụ: triệu chứng tim, bệnh thận) nên được đánh giá thích hợp dựa trên các triệu chứng của họ. (Xem ‘Biểu hiện đặc hiệu của hệ cơ quan’ bên dưới.)

Giảm thiểu các yếu tố nguy cơ

Ngoài liệu pháp chống huyết khối, cần chú ý giảm thiểu các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi đối với tình trạng huyết khối tái phát. Trong thời kỳ phẫu thuật, giảm nguy cơ có thể bao gồm việc giảm thiểu thời gian ngưng chống đông máu, bắt đầu đi lại sớm, và các biện pháp khác để giảm tình trạng ứ huyết tĩnh mạch. (Xem “Quản lý bệnh nhân dùng thuốc chống đông trong thời kỳ phẫu thuật”.)

Các loại thuốc chứa estrogen nói chung nên được tránh khi có thể ở những người mắc APS. (Xem “Tránh thai: Tư vấn về tình trạng tăng đông máu di truyền”, phần ‘Tiền sử huyết khối tĩnh mạch cá nhân’.)

Quản lý trong thai kỳ

Warfarin không được sử dụng trong thai kỳ (đặc biệt là tam cá nguyệt thứ nhất) do nguy cơ gây dị tật. Bất kỳ cá nhân nào mắc APЅ mang thai đều được điều trị bằng heparin trọng lượng phân tử thấp (ԼMWH) thay vì warfarin, như đã thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid: Hàm ý sản khoa và quản lý trong thai kỳ” và “Chống đông máu trong thai kỳ và sau sinh: Lựa chọn tác nhân và liều dùng”.)

BIỂU HIỆN ĐẶC TRƯNG THEO HỆ QUAN

Ngoài huyết khối, các biểu hiện khác của hội chứng kháng phospholipid (APS) có thể cần quản lý bổ sung, bao gồm bệnh van tim, tổn thương hệ thần kinh trung ương, bệnh thận, thiếu máu tán huyết và giảm tiểu cầu. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng phospholipid”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Bệnh tim

Bệnh van tim do lắng đọng nội tâm màng mạch huyết khối không vi khuẩn (NBTE) có thể gây ra các biến chứng tắc mạch hệ thống. Chúng tôi thường không sàng lọc bệnh nhân mắc APS về bệnh van tim bằng siêu âm tim trừ khi họ có triệu chứng (ví dụ: đột quỵ do thuyên tắc tim mới hoặc suy tim) hoặc khi phát hiện tiếng thổi mới khi khám tim. (Xem “Viêm nội tâm mạc huyết khối không vi khuẩn”, mục ‘Chẩn đoán hình ảnh’ và “Viêm nội tâm mạc huyết khối không vi khuẩn”, mục ‘Siêu âm tim’.)

Ở những cá nhân mắc APS có tổn thương van, liệu pháp chống tiểu cầu và warfarin dường như không gây thoái triển các tổn thương van, nhưng các liệu pháp này có thể ngăn ngừa các biến cố huyết khối lâm sàng 71. Trong trường hợp không có dữ liệu chất lượng cao, cách tiếp cận của chúng tôi để quản lý bệnh nhân dương tính kháng thể kháng phospholipid (aPL) với bệnh van tim mà chưa bị huyết khối là như sau:

Phần lớn bệnh nhân dương tính aPL với dày van được điều trị bằng aspirin liều thấp (ví dụ: 81 mg hàng ngày), mặc dù còn thiếu dữ liệu chất lượng cao để hỗ trợ thực hành này.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh huyết khối (ví dụ: có các mảng bám), những người đã bị thuyên tắc hệ thống, hoặc những người đã bị nhồi máu cơ tim, cần phải bắt đầu chống đông máu. Chống đông máu thường được bắt đầu bằng heparin và chuyển sang warfarin (có hoặc không có aspirin), với tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) từ 2 đến 3.

Cách tiếp cận này phù hợp với báo cáo đồng thuận năm 2003 về bệnh tim ở APS, cũng như các hướng dẫn chung từ Trường Cao đẳng Bác sĩ Lồng ngực Hoa Kỳ (ACCP) khuyến nghị chống đông máu và kiểm soát bệnh nền ở những cá nhân có NBTE và thuyên tắc hệ thống hoặc phổi khi không có APS 72,73. Có vẻ hợp lý khi ngoại suy khuyến nghị này cho những cá nhân mắc APS, mặc dù những cá nhân này không được đưa vào phần lớn các nghiên cứu. Thông tin bổ sung liên quan đến việc quản lý NBTE có thể được tìm thấy ở nơi khác. (Xem “Viêm nội tâm mạc huyết khối không vi khuẩn”.)

Không có khuyến nghị rõ ràng nào cho bệnh nhân bị biến cố huyết khối thứ phát do các mảng bám tim trong khi đang được dùng thuốc chống đông máu. Trong những trường hợp như vậy, chúng tôi sẽ điều trị những bệnh nhân này theo cách tương tự như mô tả ở trên đối với bệnh nhân mắc APS bị huyết khối tái phát mặc dù đã dùng thuốc chống đông máu đầy đủ bằng warfarin (xem ‘Huyết khối tái phát mặc dù dùng thuốc chống đông máu đầy đủ’ ở trên). Có thể cần tham khảo ý kiến phẫu thuật đối với những người có biến chứng huyết khối của NBTE mặc dù đã dùng thuốc chống đông máu.

Biểu hiện của hệ thần kinh trung ương

Việc quản lý đột quỵ thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân APS huyết khối thường bao gồm liệu pháp chống huyết khối và các can thiệp khác, tùy thuộc vào việc bệnh nhân đã được dùng thuốc chống đông máu hay chưa. (Xem “Đánh giá và quản lý đột quỵ cấp tính ban đầu” và ‘Phòng ngừa huyết khối thứ phát’ ở trên.)

Ngoài đột quỵ, những người mắc APS có thể phát triển các tổn thương chất trắng trên chụp cộng hưởng từ (MRI). Những tổn thương này không đặc hiệu và cũng có thể phát triển trong các tình trạng khác như đau nửa đầu. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng phospholipid”, phần ‘Biểu hiện thần kinh’.)

Đối với một cá nhân mắc aPԼ có tổn thương chất trắng nhưng không nghi ngờ lâm sàng đột quỵ thiếu máu cục bộ, vai trò của aspirin liều thấp là gây tranh cãi; không có dữ liệu ủng hộ hay phản đối aspirin. Các quyết định về việc sử dụng aspirin liều thấp thường được đưa ra bằng cách đánh giá nguy cơ tim mạch tổng thể. (Xem “Aspirin trong phòng ngừa ban đầu bệnh tim mạch và ung thư”.)

Bệnh thận

Các biến chứng của hội chứng kháng phospholipid (APS) liên quan đến thận bao gồm bệnh thận do aPL (aPL-nephropathy), huyết khối của các ghép nối động-tĩnh mạch ở những người lọc máu bằng thẩm phân máu, và huyết khối sau ghép thận. Việc quản lý các biến chứng này được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid và thận”.)

Giảm tiểu cầu

Nhiều cá nhân mắc APЅ có tình trạng giảm tiểu cầu nhẹ không cần điều trị. Giảm tiểu cầu ở APS có thể xảy ra do nhiều cơ chế, bao gồm liên kết trực tiếp của aPL với phospholipid liên quan đến tiểu cầu, giảm tiểu cầu miễn dịch đồng thời (ΙTP), hoặc các rối loạn giảm tiểu cầu đồng thời khác.

Một tình trạng giống bệnh vi mạch huyết khối (TMA) có thể xảy ra ở những cá nhân mắc APS, với giảm tiểu cầu nặng và thiếu máu tán huyết vi mạch (MAHA), được suy ra từ sự hiện diện của các tế bào hồng cầu vỡ (schistocytes) (hình 3) trên phết máu ngoại vi.

Trong một số trường hợp, những cá nhân này bị thiếu hụt nghiêm trọng protease ADAMTS13, phù hợp với bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch (TTP) 74,75. Vẫn chưa rõ liệu APS có làm tăng nguy cơ TTP miễn dịch hay các báo cáo ca bệnh này chỉ đơn thuần chứng minh mối liên hệ giữa hai tình trạng tự miễn ở cùng một bệnh nhân 76,77. (Xem “Chẩn đoán TTP miễn dịch”.)

Trong các trường hợp khác, bệnh nhân có thể mắc APS thảm khốc (CAPS), đặc trưng bởi bệnh huyết khối lan tỏa với suy đa cơ quan. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid thảm khốc (CAPS)”.)

Hai vấn đề chính cần xem xét ở những cá nhân mắc APS và giảm tiểu cầu là điều trị thích hợp cho tình trạng giảm tiểu cầu và tính an toàn của thuốc chống đông máu đối với huyết khối tắc mạch ở cá nhân có số lượng tiểu cầu thấp.

Quản lý tình trạng giảm tiểu cầu – Nguyên nhân cơ bản gây giảm tiểu cầu cần được điều tra vì TMA được điều trị khác với các nguyên nhân giảm tiểu cầu khác như ΙTP, giảm tiểu cầu do thuốc, hoặc giảm tiểu cầu do heparin (HIT). Việc đánh giá được mô tả riêng. (Xem “Phương pháp chẩn đoán giảm tiểu cầu ở người lớn”.)

ΙTP là một chẩn đoán loại trừ và thường không được thực hiện trong bối cảnh APS, mặc dù những cá nhân có ΙTP đã biết có thể phát triển APS. Sự phá hủy tiểu cầu miễn dịch do ΙTP hoặc hiện tượng giống ΙTP không phải lúc nào cũng cần điều trị, đặc biệt nếu số lượng tiểu cầu >30.000/microL. Đối với những bệnh nhân cần điều trị, liệu pháp thường bao gồm glucocorticoid và/hoặc globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG), tương tự như những cá nhân không mắc APS. Quyết định sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, lựa chọn và trình tự các liệu pháp, và theo dõi đáp ứng được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị ban đầu giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP) ở người lớn”.)

TMA có thể xảy ra – Đối với những người có bằng chứng TMA, cần đánh giá khả năng mắc TTP hoặc TMA do thuốc; thay huyết tương điều trị cho chẩn đoán nghi ngờ TTP có thể thích hợp trong khi chờ kết quả xét nghiệm chẩn đoán. (Xem “Phương pháp chẩn đoán nghi ngờ TTP, HUS, hoặc bệnh vi mạch huyết khối khác (TMA)”.)

Giảm tiểu cầu do thuốc có thể xảy ra – Đối với những người có nguyên nhân giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc, cần ngưng các loại thuốc liên quan. Xét nghiệm kháng thể phụ thuộc thuốc có thể thích hợp. (Xem “Giảm tiểu cầu miễn dịch do thuốc”.)

HIT có thể xảy ra – Đối với những người nghi ngờ HIT, cần ngưng heparin và bắt đầu thuốc chống đông không chứa heparin trong khi chờ kết quả xét nghiệm phòng thí nghiệm. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán giảm tiểu cầu do heparin”.)

Tính an toàn của thuốc chống đông máu trong bối cảnh giảm tiểu cầu – Tất cả các thuốc chống đông máu đều làm tăng nguy cơ chảy máu, và quyết định sử dụng thuốc chống đông máu phải cân bằng giữa các nguy cơ tiềm ẩn và lợi ích tiềm năng.

Tính an toàn của thuốc chống đông máu ở những cá nhân mắc APS và giảm tiểu cầu chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng, nhưng việc ngoại suy từ các quần thể khác cho thấy thuốc chống đông máu là hợp lý ở những cá nhân có số lượng tiểu cầu >50.000 đến 60.000/microL, miễn là không có chảy máu hoạt động, có ý nghĩa lâm sàng và số lượng tiểu cầu ổn định. Thuốc chống đông máu có thể thích hợp ở những người có số lượng thấp hơn (ví dụ, thấp đến 30.000/microL), đặc biệt nếu cá nhân đang được điều trị dự kiến sẽ làm tăng số lượng tiểu cầu 78,79.

Đối với những người cần thuốc chống đông máu nhưng bị giảm tiểu cầu nặng hơn, có thể chỉ định các biện pháp can thiệp để tăng số lượng tiểu cầu, với biện pháp can thiệp được điều chỉnh theo nguyên nhân giảm tiểu cầu cụ thể. Chủ đề này được thảo luận chi tiết hơn ở nơi khác. (Xem “Thuốc chống đông máu ở những cá nhân giảm tiểu cầu”.)

Giảm tiểu cầu không làm giảm nguy cơ huyết khối tắc mạch ở những cá nhân mắc APS 80,81. Cần sử dụng phán đoán lâm sàng để cân nhắc rủi ro và lợi ích của thuốc chống đông máu cho từng bệnh nhân, đặc biệt đối với những người có số lượng tiểu cầu thấp hơn. (Xem ‘Phòng ngừa huyết khối thứ phát’ ở trên.)

TIÊN LƯỢNG

Tiên lượng cho bệnh nhân mắc APS phụ thuộc vào các biểu hiện lâm sàng. Ví dụ, tiên lượng đặc biệt xấu trong đợt ban đầu khi bệnh nhân có bệnh đa hệ thống như thấy trong hội chứng kháng phospholipid thảm khốc (CAPS). (Xem “Hội chứng kháng phospholipid thảm khốc (CAPS)”, phần ‘Tiên lượng’.)

Một trong những nghiên cứu quan sát dài nhất về các nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong bao gồm 1000 bệnh nhân được theo dõi từ năm 1999 đến năm 2009 82. Trong giai đoạn nghiên cứu 10 năm, hơn 40 phần trăm bệnh nhân trong nhóm ban đầu bị mất dấu theo dõi. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong như sau:

Các biến cố huyết khối hoặc thuyên tắc huyết khối tái phát xảy ra ở 166 bệnh nhân trong 5 năm đầu nghiên cứu và ở 118 bệnh nhân trong giai đoạn thứ hai; khoảng một nửa đang dùng warfarin. Các biến cố huyết khối phổ biến nhất bao gồm đột quỵ (5 phần trăm), cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA; 5 phần trăm), huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT; 4 phần trăm), và thuyên tắc phổi (3,5 phần trăm).

Các biểu hiện liên quan đến APS khác bao gồm giảm tiểu cầu (9 phần trăm), livedo reticularis (8 phần trăm), co giật (3 phần trăm), dày hoặc rối loạn van tim (5 phần trăm), thiếu máu tán huyết vi mạch (MAHA; 4 phần trăm), và loét da (3 phần trăm).

Có 188 lần mang thai ở 127 cá nhân, với 73 phần trăm dẫn đến một hoặc nhiều ca sinh sống. Các biến chứng sản khoa phổ biến nhất là mất thai sớm (17 phần trăm), sinh non (48 phần trăm), và hạn chế tăng trưởng trong tử cung (26 phần trăm).

Tỷ lệ tử vong là 9,3 phần trăm trong 10 năm. Nguyên nhân tử vong bao gồm các biến cố huyết khối động mạch và tĩnh mạch (đột quỵ, nhồi máu cơ tim, thuyên tắc phổi, CAPS), nhiễm trùng do vi khuẩn và chảy máu. Tỷ lệ tử vong không khác biệt đáng kể đối với bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống (SLE) so với những người không mắc.

Các dữ liệu này xác nhận rằng những bệnh nhân sống sót sau đợt ban đầu vẫn có nguy cơ tái phát các biến cố. Liệu pháp chống huyết khối bằng warfarin hoặc aspirin có thể giảm nguy cơ biến chứng huyết khối hoặc sản khoa tái phát nhưng không loại bỏ được những nguy cơ này, đôi khi có thể gây tử vong.

Có dữ liệu hạn chế để mô tả các yếu tố nguy cơ tử vong. Trong một nghiên cứu đa trung tâm quốc tế năm 2025 trên 967 bệnh nhân kháng thể kháng phospholipid (aPL), bao gồm 205 bệnh nhân không được phân loại là APS, có 43 trường hợp tử vong (4,4 phần trăm) trong thời gian theo dõi trung bình 5,3 năm 83. Nguyên nhân tử vong phổ biến nhất là nhiễm trùng, chiếm một phần ba, tiếp theo là huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch và ung thư. Sau khi điều chỉnh theo tuổi, các yếu tố nguy cơ lớn nhất gây tử vong là các bệnh tự miễn hệ thống khác (tỷ số nguy cơ [HR] 3,0, 95% CI 1,6-5,6), tiền sử huyết khối động mạch (HR 2,9, 95% CI 1,5-5,8), và bất kỳ yếu tố nguy cơ nào gây bệnh tim mạch, chẳng hạn như tăng huyết áp hoặc lối sống ít vận động (HR 2,4, 95% CI 1,1-5,7).

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN NGHỊ

Phòng ngừa huyết khối ban đầu – Kháng thể kháng phospholipid (aPL) có thể liên quan đến nguy cơ huyết khối tăng nhẹ, nhưng bằng chứng hỗ trợ liệu pháp chống huyết khối là hạn chế. (Xem ‘Nguy cơ huyết khối lần đầu với aPL’ ở trên.)

Đối với bệnh nhân có aPL nhưng chưa bị huyết khối hoặc chưa có bệnh lý thai kỳ xác định hội chứng kháng phospholipid (APЅ), chúng tôi đề nghị không thường xuyên sử dụng aspirin hoặc thuốc chống đông máu để phòng ngừa huyết khối nguyên phát (Cấp độ 2C). Tuy nhiên, một số cá nhân có thể được hưởng lợi hợp lý từ aspirin liều thấp dựa trên hướng dẫn chung của quần thể hoặc để phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch. Quyết định về việc có nên sử dụng aspirin hay thuốc chống đông máu ở bệnh nhân có aPԼ mà không có APS trong thai kỳ được thảo luận riêng. (Xem ‘Vai trò hạn chế của liệu pháp chống huyết khối trong phòng ngừa nguyên phát’ ở trên và “Hội chứng kháng phospholipid: Hàm ý sản khoa và quản lý trong thai kỳ”, phần ‘Quản lý thai kỳ’.)

Quản lý ban đầu huyết khối cấp tính – Ở những người bị huyết khối cấp tính và nghi ngờ APS, warfarin thường được ưu tiên, mặc dù thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) có thể được sử dụng hợp lý trong các trường hợp được chọn lọc. Chúng tôi thường cá nhân hóa các quyết định này dựa trên khả năng lâm sàng của APS so với huyết khối và aPL tăng tạm thời. (Xem ‘Tiếp cận chống đông máu’ ở trên.)

Phòng ngừa huyết khối thứ phát – Phòng ngừa huyết khối thứ phát bằng thuốc chống đông máu dài hạn là phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân APS do tỷ lệ huyết khối tái phát cao. Các nguyên tắc quản lý APS bao gồm:

Xét nghiệm đông máu cơ bản – Tất cả bệnh nhân nên có thời gian prothrombin (PT) cơ bản với tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (ІNR) và thời gian prothrombin một phần hoạt hóa (aPTT) trước khi bắt đầu chống đông máu. Việc kéo dài PT hoặc aPTT cơ bản là một hiện tượng nhân tạo trong phòng thí nghiệm và không chỉ ra tình trạng tự kháng đông. Một xét nghiệm bị kéo dài ở mức cơ bản không thể được sử dụng để theo dõi chống đông máu. (Xem ‘Tầm quan trọng của xét nghiệm đông máu cơ bản’ ở trên và ‘Theo dõi thuốc chống đông’ ở trên.)

Chống đông máu dài hạn – Đối với hầu hết các cá nhân mắc APS, chúng tôi đề xuất chống đông máu bằng warfarin thay vì DOAC (Grade 2B). Tuy nhiên, DOAC có thể hợp lý trong các trường hợp APS được chọn lọc, đặc biệt đối với bệnh nhân có các đặc điểm nguy cơ thấp như huyết khối tĩnh mạch (VTE) đơn lẻ và xét nghiệm aPԼ dương tính đơn lẻ, hoặc những người không dung nạp warfarin. Cá nhân cần được thông báo về bằng chứng hiện có và khả năng giảm hiệu quả của DOAC so với warfarin đối với APS. (Xem ‘Chống đông máu dài hạn’ ở trên.)

Phương pháp phòng ngừa huyết khối thứ phát khác nhau tùy thuộc vào việc huyết khối/thuyên tắc huyết khối là tĩnh mạch hay động mạch:

VTE – Đối với những người bị APЅ và VTE, chúng tôi đề xuất chống đông máu bằng liều tiêu chuẩn warfarin (khoảng INR 2 đến 3) thay vì khoảng INR cao hơn (Grade 2C). (Xem ‘Huyết khối tĩnh mạch’ ở trên.)

Động mạch – Đối với hầu hết bệnh nhân mắc APS và thuyên tắc huyết khối động mạch, chúng tôi đề xuất chống đông máu bằng warfarin liều tiêu chuẩn warfarin (khoảng INR 2 đến 3) cộng với aspirin thay vì khoảng INR cao hơn và/hoặc chỉ một liệu pháp đơn lẻ (Grade 2C). Một số bệnh nhân bị huyết khối động mạch nhưng không có yếu tố nguy cơ tim mạch có thể được điều trị hợp lý bằng warfarin liều tiêu chuẩn đơn thuần. (Xem ‘Huyết khối động mạch’ ở trên.)

Thời gian điều trị chống huyết khối – Đối với hầu hết các cá nhân bị APЅ và huyết khối không rõ nguyên nhân, chúng tôi khuyến nghị chống đông máu suốt đời (Cấp độ 1B). Điều này dựa trên khả năng tái phát cao nếu không dùng thuốc chống đông và tính chất có thể gây tử vong của các biến cố huyết khối tái phát, đặc biệt là các biến cố động mạch. Một số cá nhân bị VTE rõ ràng do kích thích, đặc biệt trong trường hợp aPԼ nồng độ thấp, có thể cân nhắc ngừng chống đông sau ba đến sáu tháng. (Xem ‘Thời gian chống đông’ ở trên.)

Thuyên tắc huyết khối tái phát – Thuyên tắc huyết khối tái phát mặc dù đã dùng thuốc chống đông máu là hiếm nhưng có thể xảy ra. Nếu xác nhận rằng cá nhân đã được chống đông máu điều trị tại thời điểm huyết khối tái phát, các lựa chọn bao gồm việc bổ sung aspirin hoặc hydroxychloroquine (NCQ), sử dụng khoảng IINR cao hơn, hoặc chuyển sang heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). (Xem ‘Thuyên tắc huyết khối tái phát mặc dù đã chống đông máu đầy đủ’ ở trên.)

Theo dõi – Theo dõi xét nghiệm thường quy chỉ giới hạn ở các xét nghiệm đông máu (thực hiện trước khi bắt đầu chống đông và trong quá trình điều trị để hướng dẫn liều lượng), công thức máu toàn phần (CBC), và bảng xét nghiệm chuyển hóa để đánh giá chức năng thận; việc này thường được thực hiện sau mỗi 6 đến 12 tháng. Không thực hiện xét nghiệm aPL lặp lại trừ khi nó làm thay đổi việc quản lý. (Xem ‘Các cân nhắc điều trị khác’ ở trên.)

Các biểu hiện khác – Các ổ viêm nội tâm mạc do lắng đọng huyết khối không vi khuẩn (NBTE) thường được điều trị bằng thuốc chống đông máu cộng với aspirin để giảm nguy cơ tắc mạch. Những người có tổn thương chất trắng không do đột quỵ thiếu máu có thể được điều trị bằng aspirin. Giảm tiểu cầu không phải là chống chỉ định đối với thuốc chống đông máu trong hầu hết các trường hợp, nhưng nguyên nhân nên được đánh giá nếu có chỉ định liệu pháp khác. Các biểu hiện ở thận của APS được thảo luận riêng. (Xem “Các biểu hiện đặc hiệu theo hệ cơ quan” ở trên và “Hội chứng kháng phospholipid và thận”.)

CAPЅ – Hội chứng APS thảm khốc (CAPS) là một dạng APS hiếm gặp và có khả năng đe dọa tính mạng, với tình trạng huyết khối lan rộng và tổn thương cơ quan. Việc quản lý được thảo luận riêng. (Xem “Hội chứng kháng phospholipid thảm khốc (CAPS)”, phần ‘Quản lý’.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Lim W. Antiphospholipid syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013; 2013:675.
  2. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB, Moutsopoulos HM. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2009; 61:29.
  3. Somers E, Magder LS, Petri M. Antiphospholipid antibodies and incidence of venous thrombosis in a cohort of patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2002; 29:2531.
  4. Wahl DG, Guillemin F, de Maistre E, et al. Risk for venous thrombosis related to antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus–a meta-analysis. Lupus 1997; 6:467.
  5. Mustonen P, Lehtonen KV, Javela K, Puurunen M. Persistent antiphospholipid antibody (aPL) in asymptomatic carriers as a risk factor for future thrombotic events: a nationwide prospective study. Lupus 2014; 23:1468.
  6. Barbhaiya M, Erkan D. Primary thrombosis prophylaxis in antiphospholipid antibody-positive patients: where do we stand? Curr Rheumatol Rep 2011; 13:59.
  7. Zuo Y, Barbhaiya M, Erkan D. Primary Thrombosis Prophylaxis in Persistently Antiphospholipid Antibody-Positive Individuals: Where Do We Stand in 2018? Curr Rheumatol Rep 2018; 20:66.
  8. Girón-González JA, García del Río E, Rodríguez C, et al. Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals. J Rheumatol 2004; 31:1560.
  9. Pengo V, Testa S, Martinelli I, et al. Incidence of a first thromboembolic event in carriers of isolated lupus anticoagulant. Thromb Res 2015; 135:46.
  10. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study. Blood 2011; 118:4714.
  11. Silver RM, Draper ML, Scott JR, et al. Clinical consequences of antiphospholipid antibodies: an historic cohort study. Obstet Gynecol 1994; 83:372.
  12. Quenby S, Farquharson RG, Dawood F, et al. Recurrent miscarriage and long-term thrombosis risk: a case-control study. Hum Reprod 2005; 20:1729.
  13. Lefèvre G, Lambert M, Bacri JL, et al. Thrombotic events during long-term follow-up of obstetric antiphospholipid syndrome patients. Lupus 2011; 20:861.
  14. Gris JC, Bouvier S, Molinari N, et al. Comparative incidence of a first thrombotic event in purely obstetric antiphospholipid syndrome with pregnancy loss: the NOH-APS observational study. Blood 2012; 119:2624.
  15. Drozdinsky G, Hadar E, Shmueli A, et al. Obstetric antiphospholipid syndrome and long term arterial thrombosis risk. J Thromb Thrombolysis 2017; 44:371.
  16. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis 2019; 78:1296.
  17. Cohen H, Cuadrado MJ, Erkan D, et al. 16th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends. Lupus 2020; 29:1571.
  18. Bala MM, Paszek E, Lesniak W, et al. Antiplatelet and anticoagulant agents for primary prevention of thrombosis in individuals with antiphospholipid antibodies. Cochrane Database Syst Rev 2018; 7:CD012534.
  19. Erkan D, Harrison MJ, Levy R, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis Rheum 2007; 56:2382.
  20. Arnaud L, Mathian A, Ruffatti A, et al. Efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies: an international and collaborative meta-analysis. Autoimmun Rev 2014; 13:281.
  21. Erkan D, Merrill JT, Yazici Y, et al. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin. Arthritis Rheum 2001; 44:1466.
  22. Arnaud L, Mathian A, Devilliers H, et al. Patient-level analysis of five international cohorts further confirms the efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies. Autoimmun Rev 2015; 14:192.
  23. Cuadrado MJ, Bertolaccini ML, Seed PT, et al. Low-dose aspirin vs low-dose aspirin plus low-intensity warfarin in thromboprophylaxis: a prospective, multicentre, randomized, open, controlled trial in patients positive for antiphospholipid antibodies (ALIWAPAS). Rheumatology (Oxford) 2014; 53:275.
  24. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2010; 8:237.
  25. Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, et al. Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 2/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2016; 3:e426.
  26. Dufrost V, Risse J, Zuily S, Wahl D. Direct Oral Anticoagulants Use in Antiphospholipid Syndrome: Are These Drugs an Effective and Safe Alternative to Warfarin? A Systematic Review of the Literature. Curr Rheumatol Rep 2016; 18:74.
  27. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018; 132:1365.
  28. Martinelli I, Abbattista M, Bucciarelli P, et al. Recurrent thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies treated with vitamin K antagonists or rivaroxaban. Haematologica 2018; 103:e315.
  29. Dufrost V, Risse J, Reshetnyak T, et al. Increased risk of thrombosis in antiphospholipid syndrome patients treated with direct oral anticoagulants. Results from an international patient-level data meta-analysis. Autoimmun Rev 2018; 17:1011.
  30. Arachchillage DR, Efthymiou M, Mackie IJ, et al. Rivaroxaban and warfarin achieve effective anticoagulation, as assessed by inhibition of TG and in-vivo markers of coagulation activation, in patients with venous thromboembolism. Thromb Res 2015; 135:388.
  31. Ordi-Ros J, Sáez-Comet L, Pérez-Conesa M, et al. Rivaroxaban Versus Vitamin K Antagonist in Antiphospholipid Syndrome: A Randomized Noninferiority Trial. Ann Intern Med 2019; 171:685.
  32. Woller SC, Stevens SM, Kaplan D, et al. Apixaban compared with warfarin to prevent thrombosis in thrombotic antiphospholipid syndrome: a randomized trial. Blood Adv 2022; 6:1661.
  33. Sato T, Nakamura H, Fujieda Y, et al. Factor Xa inhibitors for preventing recurrent thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome: a longitudinal cohort study. Lupus 2019; 28:1577.
  34. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: Report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus 2011; 20:206.
  35. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e152S.
  36. Keeling D, Mackie I, Moore GW, et al. Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2012; 157:47.
  37. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003; 349:1133.
  38. Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost 2005; 3:848.
  39. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Hunt BJ, et al. Bleeding and recurrent thrombosis in definite antiphospholipid syndrome: analysis of a series of 66 patients treated with oral anticoagulation to a target international normalized ratio of 3.5. Arch Intern Med 2002; 162:1164.
  40. Pengo V, Ruiz-Irastorza G, Denas G, et al. High intensity anticoagulation in the prevention of the recurrence of arterial thrombosis in antiphospholipid syndrome: 'PROS' and 'CONS'. Autoimmun Rev 2012; 11:577.
  41. Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2007; 57:1487.
  42. Okuma H, Kitagawa Y, Yasuda T, et al. Comparison between single antiplatelet therapy and combination of antiplatelet and anticoagulation therapy for secondary prevention in ischemic stroke patients with antiphospholipid syndrome. Int J Med Sci 2009; 7:15.
  43. Ohnishi N, Fujieda Y, Hisada R, et al. Efficacy of dual antiplatelet therapy for preventing recurrence of arterial thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2019; 58:969.
  44. Cohen H, Efthymiou M, Devreese KMJ. Monitoring of anticoagulation in thrombotic antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2021; 19:892.
  45. Mittal P, Sayar Z, Cohen H. Warfarin and heparin monitoring in antiphospholipid syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2024; 2024:192.
  46. Moll S, Ortel TL. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann Intern Med 1997; 127:177.
  47. Kasthuri RS, Roubey RA. Warfarin and the antiphospholipid syndrome: does one size fit all? Arthritis Rheum 2007; 57:1346.
  48. Tripodi A, de Laat B, Wahl D, et al. Monitoring patients with the lupus anticoagulant while treated with vitamin K antagonists: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14:2304.
  49. Robert A, Le Querrec A, Delahousse B, et al. Control of oral anticoagulation in patients with the antiphospholipid syndrome–influence of the lupus anticoagulant on International Normalized Ratio. Groupe Méthodologie en Hémostase du Groupe d'Etudes sur l'Hémostases et la Thrombose. Thromb Haemost 1998; 80:99.
  50. Tripodi A, Chantarangkul V, Clerici M, et al. Laboratory control of oral anticoagulant treatment by the INR system in patients with the antiphospholipid syndrome and lupus anticoagulant. Results of a collaborative study involving nine commercial thromboplastins. Br J Haematol 2001; 115:672.
  51. Khamashta M, Taraborelli M, Sciascia S, Tincani A. Antiphospholipid syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2016; 30:133.
  52. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332:993.
  53. Rosove MH, Brewer PM. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann Intern Med 1992; 117:303.
  54. Garcia D, Akl EA, Carr R, Kearon C. Antiphospholipid antibodies and the risk of recurrence after a first episode of venous thromboembolism: a systematic review. Blood 2013; 122:817.
  55. http://www.bloodjournal.org/content/122/5/817/tab-e-letters?sso-checked=trueIf (Accessed on May 22, 2017).
  56. Criado-García J, Fernández-Puebla RA, Jiménez LL, et al. [Anticoagulation treatment withdrawal in primary antiphospholipid syndrome when anticardiolipin antibodies become negative]. Rev Clin Esp 2008; 208:135.
  57. Coloma Bazán E, Donate López C, Moreno Lozano P, et al. Discontinuation of anticoagulation or antiaggregation treatment may be safe in patients with primary antiphospholipid syndrome when antiphospholipid antibodies became persistently negative. Immunol Res 2013; 56:358.
  58. Bor B, Doyle AJ, Bartoli-Abdou JK, et al. Clinical outcomes of patients receiving long-term fondaparinux for thrombotic antiphospholipid syndrome. Lupus 2024; 33:1446.
  59. Sciascia S, Khamashta MA, D'Cruz DP. Targeted therapy in antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:269.
  60. Andrade D, Cervera R, Cohen H, et al. 15th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force on Antiphospholipd Syndrome treatment trends report. In: Antiphospholipid Syndrome, 1, Erkan D, Lockshin M (Eds), Springer International Publishing, 2017. p.317.
  61. Bakshi J, Stevens R. Rituximab therapy for recurrent thromboembolic disease in antiphospholipid syndrome. Lupus 2013; 22:865.
  62. Kumar D, Roubey RA. Use of rituximab in the antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2010; 12:40.
  63. Erre GL, Pardini S, Faedda R, Passiu G. Effect of rituximab on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a case report and a review of literature. Lupus 2008; 17:50.
  64. Erkan D, Vega J, Ramón G, et al. A pilot open-label phase II trial of rituximab for non-criteria manifestations of antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2013; 65:464.
  65. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, et al. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 2002; 41:924.
  66. Meroni PL, Raschi E, Testoni C, et al. Statins prevent endothelial cell activation induced by antiphospholipid (anti-beta2-glycoprotein I) antibodies: effect on the proadhesive and proinflammatory phenotype. Arthritis Rheum 2001; 44:2870.
  67. Lopez-Pedrera C, Ruiz-Limon P, Aguirre MA, et al. Potential use of statins in the treatment of antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2012; 14:87.
  68. Erkan D, Willis R, Murthy VL, et al. A prospective open-label pilot study of fluvastatin on proinflammatory and prothrombotic biomarkers in antiphospholipid antibody positive patients. Ann Rheum Dis 2014; 73:1176.
  69. Hussain H, Tarantino MD, Chaturvedi S, et al. Eculizumab for refractory thrombosis in antiphospholipid syndrome. Blood Adv 2022; 6:1271.
  70. Dentali F, Manfredi E, Crowther M, Ageno W. Long-duration therapy with low molecular weight heparin in patients with antiphospholipid antibody syndrome resistant to warfarin therapy. J Thromb Haemost 2005; 3:2121.
  71. Zavaleta NE, Montes RM, Soto ME, et al. Primary antiphospholipid syndrome: a 5-year transesophageal echocardiographic followup study. J Rheumatol 2004; 31:2402.
  72. Lockshin M, Tenedios F, Petri M, et al. Cardiac disease in the antiphospholipid syndrome: recommendations for treatment. Committee consensus report. Lupus 2003; 12:518.
  73. Whitlock RP, Sun JC, Fremes SE, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for valvular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e576S.
  74. Amoura Z, Costedoat-Chalumeau N, Veyradier A, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura with severe ADAMTS-13 deficiency in two patients with primary antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2004; 50:3260.
  75. Muscal E, Edwards RM, Kearney DL, et al. Thrombotic microangiopathic hemolytic anemia with reduction of ADAMTS13 activity: initial manifestation of childhood-onset systemic lupus erythematosus. Am J Clin Pathol 2011; 135:406.
  76. Kravitz MS, Shoenfeld Y. Thrombocytopenic conditions-autoimmunity and hypercoagulability: commonalities and differences in ITP, TTP, HIT, and APS. Am J Hematol 2005; 80:232.
  77. Asherson RA. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: "PRE-APS" (probable APS) and microangiopathic antiphospholipid syndromes ("MAPS"). Autoimmun Rev 2006; 6:76.
  78. Matzdorff A, Beer JH. Immune thrombocytopenia patients requiring anticoagulation–maneuvering between Scylla and Charybdis. Semin Hematol 2013; 50 Suppl 1:S83.
  79. Khanal N, Bociek RG, Chen B, et al. Venous thromboembolism in patients with hematologic malignancy and thrombocytopenia. Am J Hematol 2016; 91:E468.
  80. Atsumi T, Furukawa S, Amengual O, Koike T. Antiphospholipid antibody associated thrombocytopenia and the paradoxical risk of thrombosis. Lupus 2005; 14:499.
  81. Leuzzi RA, Davis GH, Cowchock FS, et al. Management of immune thrombocytopenic purpura associated with the antiphospholipid antibody syndrome. Clin Exp Rheumatol 1997; 15:197.
  82. Cervera R, Serrano R, Pons-Estel GJ, et al. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis 2015; 74:1011.
  83. Ahmadzadeh Y, Magder LS, de Andrade DCO, et al. Predictors of Mortality in Antiphospholipid Antibody-Positive Patients: Prospective Results From Antiphospholipid Syndrome Alliance for Clinical Trials and International Networking Clinical Database and Repository. Arthritis Care Res (Hoboken) 2025; 77:760.