Sinh lý bệnh và đặc điểm lâm sàng của cường aldosteron nguyên phát

Tăng tiết aldosterone không ức chế được (cơ bản) là một nguyên nhân chưa được chẩn đoán đầy đủ gây tăng huyết áp. Các dấu hiệu lâm sàng điển hình của bệnh aldosteron nguyên phát là tăng huyết áp và hạ kali máu, nhưng mức kali thường bình thường trong các trường hợp aldosteronoma hiện đại.

Sinh lý bệnh và các đặc điểm lâm sàng của bệnh aldosteron nguyên phát sẽ được xem xét tại đây. Việc điều trị rối loạn này và cách tiếp cận chẩn đoán tăng huyết áp và hạ kali máu được thảo luận riêng. (Xem “Điều trị bệnh aldosteron nguyên phát” và “Chẩn đoán bệnh aldosteron nguyên phát”.)

Tăng tiết aldosterone nguyên phát, không phụ thuộc renin và không ức chế hoàn toàn, là một nguyên nhân gây tăng huyết áp ngày càng được công nhận nhưng vẫn chưa được chẩn đoán đầy đủ 1-4; ước tính nó chịu trách nhiệm cho 5 đến 20 phần trăm trường hợp tăng huyết áp ở người 4-6. Nhiều phân nhóm của tăng aldosteron nguyên phát đã được mô tả kể từ báo cáo ban đầu của Conn về u tuyến thượng thận sản xuất aldosterone (APA) vào năm 1954 7-10.

Các nguyên nhân thường gặp nhất của tăng aldosteron nguyên phát bao gồm:

Các dạng ít phổ biến hơn bao gồm:

Mặc dù ban đầu aldosterone gây giữ natri và nước, nhưng sau đó vài ngày sẽ xảy ra hiện tượng lợi tiểu tự phát (gọi là thoát aldosterone) đưa lượng bài tiết trở về mức nạp và làm giảm thể tích dịch ngoại bào về mức bình thường một phần (hình 2) 15-17. Phản ứng này được kích thích bởi sự giãn thể tích vì hiện tượng thoát thường xảy ra ở người sau khi tăng cân khoảng 3 kg 15. Các cơ chế chịu trách nhiệm cho hiện tượng thoát này chưa được hiểu đầy đủ, nhưng ít nhất ba yếu tố có thể quan trọng: tăng tiết peptide natriuretic tâm nhĩ (ANP) do tình trạng tăng thể tích 18, giảm sự phong phú của chất vận chuyển đồng natri-clorua nhạy cảm với thiazide, chất này trung gian tái hấp thu natri ở ống xa 19, và natri niệu do áp lực 17,20. Ngược lại, dường như không có thay đổi nào về sự phong phú của kênh natri ống góp nhạy cảm với aldosterone 19.

Những cân nhắc tương tự cũng áp dụng cho tình trạng hạ kali máu. Tác dụng thải kali của lượng aldosterone dư thừa được cân bằng bởi tác dụng giữ kali của chính tình trạng hạ kali máu. Kết quả là, nồng độ kali huyết tương ổn định ở mức thấp hơn, nhưng tình trạng hạ kali máu tiến triển sẽ không xảy ra trừ khi có thêm yếu tố nào khác, chẳng hạn như tăng sản xuất aldosterone hoặc sử dụng liệu pháp lợi tiểu. Các cơ chế mà qua đó tình trạng hạ kali máu giới hạn việc thải kali thêm được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Nguyên nhân hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Tăng mất qua nước tiểu’.)

Với cả việc xử lý natri và kali, một trạng thái ổn định mới được thiết lập, trong đó thể tích dịch ngoại bào và nồng độ kali huyết tương ổn định, mặc dù lần lượt tăng và giảm do các tác dụng ban đầu của aldosterone. Ở trạng thái ổn định, cả lượng natri và kali bài tiết qua nước tiểu xấp xỉ bằng lượng nạp qua chế độ ăn, tương tự như ở các đối tượng bình thường. Các nguyên tắc tương tự cũng áp dụng cho việc dùng thuốc lợi tiểu vì một trạng thái ổn định mới đạt được trong vòng hai đến ba tuần. (Xem “Nguyên tắc chung về rối loạn cân bằng nước (hạ natri máu và tăng natri máu) và cân bằng natri (giảm thể tích và phù nề)”, phần ‘Trạng thái ổn định’ và “Diễn biến thời gian của các biến chứng điện giải do lợi tiểu vòng và thiazide”.)

Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 351 tổn thương sản xuất aldosterone từ bệnh nhân tăng aldosterone nguyên phát và 130 tổn thương vỏ thượng thận khác, hai biến thể soma trong KCNJ5 (G151R hoặc L168R) đã được xác định ở 47 phần trăm APAs 23. Các biến thể soma KCNJ5 vắng mặt ở bệnh nhân tăng aldosterone nguyên phát do tăng sản một bên và ở 130 tổn thương tuyến thượng thận không tiết aldosterone. Các biến thể KCNJ5 được tìm thấy nhiều hơn ở APAs từ phụ nữ so với nam giới (63 so với 24 phần trăm), và các APAs có biến thể KCNJ5 lớn hơn những APAs không có (27,1 so với 17,1 mm) 23.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm riêng biệt, trình tự KCNJ5 đã được thực hiện trên DNA soma (APA, n = 380) và DNA ngoại vi (APA, n = 344; tăng sản tuyến thượng thận hai bên, n = 174) của bệnh nhân tăng aldosterone nguyên phát 24. Các biến thể soma KCNJ5 (G151R hoặc L168R) được tìm thấy ở 34 phần trăm (129 trên 380) APAs. Chúng phổ biến hơn đáng kể ở phụ nữ (49 phần trăm) so với nam giới (19 phần trăm, p<0.001) và có liên quan đến mức aldosterone trước phẫu thuật cao hơn nhưng không liên quan đến kết quả điều trị sau phẫu thuật 24. Các biến thể KCNJ5 dòng mầm không được tìm thấy ở bệnh nhân tăng sản tuyến thượng thận hai bên 24.

Trong bệnh tăng aldosteron nguyên phát, việc tiết aldosterone tương đối độc lập với hệ thống renin-angiotensin bị ức chế nhưng có thể được điều chỉnh bởi nhiều hormone kích hoạt các mức độ thụ thể hormone bình thường hoặc bất thường khác nhau, bao gồm cả thụ thể luteinizing hormone (LH)/human chorionic gonadotropin (hCG) hoặc gonadotropin-releasing hormone (GnRH) 34-37. Vai trò của các thụ thể hormone bất thường trong bệnh tuyến thượng thận được xem xét riêng. (Xem “Hội chứng Cushing do tăng sản tuyến thượng thận hạt hai bên nguyên phát”, phần ‘Thụ thể hormone bất thường’ và “Trình bày lâm sàng và đánh giá các khối u vỏ thượng thận”.)

Các biến thể soma CTNNB1 hoạt hóa đã được xác định trong khối u của ba phụ nữ mắc APA, hai người trong số họ xuất hiện trong thai kỳ và một người sau mãn kinh 38. Cả ba người đều có các biến thể hoạt hóa dị hợp tử của CTNNB1 và tăng biểu hiện lớn các thụ thể LH/hCG và GnRH bất thường (cao hơn 100 lần so với các APA khác). Điều này cho thấy các biến thể CTNNB1 kích thích hoạt hóa Wnt và khiến các tế bào vỏ thượng thận mất biệt hóa về kiểu tế bào tiền thân tuyến thượng thận-tuyến sinh dục chung của chúng. Người ta cho rằng mức cao của hCG nội sinh trong thai kỳ và GnRH và LH sau mãn kinh đã dẫn đến việc xác định APA ở những bệnh nhân này.

Trong một nhóm 15 tuyến thượng thận IHA, hoạt tính miễn dịch CYP11B2 ở vùng glomerulosa không có nốt chỉ được quan sát thấy ở 4 trên 15 tuyến thượng thận, một phát hiện cho thấy rằng tăng sản của các tế bào biểu hiện CYP11B2 có thể không phải là nguyên nhân chính gây ra IHA 41. Vỏ thượng thận của cả 15 tuyến thượng thận IHA đều chứa ít nhất một g nhỏ sản xuất aldosterone dương tính với CYP11B2 (<10 mm đường kính) 21,41. Các biến thể soma trong gen mã hóa CACNA1D đã được tìm thấy ở 58 phần trăm các g nhỏ. Những dữ liệu này cho thấy rằng IHA có thể là kết quả không chỉ từ tăng sản mà còn từ các g nhỏ sản xuất aldosterone mang đột biến gen điều khiển aldosterone soma.

Tăng tiết aldosterone nguyên phát và không bị ức chế là một nguyên nhân ngày càng được công nhận nhưng vẫn chưa được chẩn đoán đầy đủ gây tăng huyết áp 4. Các dấu hiệu điển hình của bệnh tăng aldosterone nguyên phát là tăng huyết áp và hạ kali máu, nhưng mức kali thường bình thường trong các trường hợp tăng aldosterone nguyên phát hiện đại. Nói chung, khi so sánh với bệnh nhân bị tăng sản vô căn (IHA), bệnh nhân có u tuyến sản xuất aldosterone (APA) có xu hướng bị tăng huyết áp nặng hơn và có khả năng bị hạ kali máu hơn. Tuy nhiên, những phát hiện lâm sàng này không thể phân biệt đáng tin cậy giữa APA và IHA.

Tăng aldosterone gây ra các tác động tim mạch có hại độc lập với nồng độ kali huyết tương. Mục tiêu điều trị chung ở bệnh nhân tăng aldosterone nguyên phát là ngăn ngừa các biến chứng bất lợi liên quan đến dư thừa aldosterone, bao gồm tăng huyết áp, hạ kali máu, độc tính thận và tổn thương tim mạch. (Xem bên dưới ‘Tác động lên thận’ và ‘Nguy cơ tim mạch’.)

Ngoài việc thúc đẩy sự phát triển của tăng huyết áp, tăng thể tích còn chịu trách nhiệm cho một phát hiện đặc trưng khác trong bệnh aldosteron dư nguyên phát: sự ức chế đáng kể việc giải phóng renin, dẫn đến hoạt độ renin huyết tương và nồng độ renin huyết tương rất thấp 8-10. Việc phát hiện các phép đo renin bị ức chế có tầm quan trọng chẩn đoán trong việc phân biệt các dạng tăng aldosteron dư nguyên phát với thứ phát tăng renin, như xảy ra với tăng huyết áp mạch thận, hẹp động mạch chủ, khối u tiết renin, hoặc liệu pháp lợi tiểu. (Xem “Chẩn đoán bệnh aldosteron dư nguyên phát”.)

Huyết áp trong bệnh aldosteron dư nguyên phát thường tăng đáng kể. Trong một loạt ca bệnh, ví dụ, huyết áp trung bình là 184/112 và 161/105 mmHg ở những bệnh nhân có u tuyến thượng thận và tăng sản, tương ứng 44. Mặc dù mức huyết áp cao này, tăng huyết áp ác tính là một trường hợp hiếm gặp 45.

Bệnh aldosteron dư nguyên phát có thể liên quan đến tăng huyết áp kháng trị, được định nghĩa là việc không đạt được huyết áp mục tiêu mặc dù tuân thủ phác đồ ba loại thuốc phù hợp bao gồm cả thuốc lợi tiểu. Trong một đánh giá 1616 bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị, 11 phần trăm đáp ứng tiêu chí bệnh aldosteron dư nguyên phát; hạ kali máu chỉ được thấy ở 45 phần trăm 46. (Xem “Định nghĩa, yếu tố nguy cơ và đánh giá tăng huyết áp kháng trị”, phần ‘Bệnh aldosteron dư nguyên phát’.)

Hiếm khi, bệnh nhân mắc bệnh aldosteron dư nguyên phát không bị tăng huyết áp 4,47,48. Trong trường hợp này, huyết áp có thể trở nên rất thấp khi tình trạng dư thừa aldosterone được giải quyết, cho thấy sự dư thừa aldosterone đã gây ra sự gia tăng huyết áp đáng kể như mong đợi so với mức cơ bản.

Ngay cả mức aldosterone huyết thanh trong phạm vi bình cao cũng có thể liên quan đến tăng huyết áp. Điều này đã được minh họa trong một báo cáo từ nghiên cứu Framingham Offspring, trong đó các mức aldosterone huyết thanh cơ bản đã được thu thập từ 1688 người tham gia ban đầu không bị tăng huyết áp (huyết áp trung bình lần lượt là 121/75 và 117/71 mmHg đối với nam và nữ) 49. Tại lần theo dõi sau bốn năm, việc tăng hạng huyết áp hoặc phát triển tăng huyết áp đã xảy ra ở lần lượt 34 và 15 phần trăm cá nhân. So với tứ phân vị thấp nhất của aldosterone huyết thanh (khoảng 2 đến 7 ng/dL), tứ phân vị cao nhất (khoảng 14 đến 60 và 72 ng/dL) có liên quan đến nguy cơ tăng huyết áp cao hơn (tỷ số chênh [OR] 1.60, 95% CI 1.19-2.14) và tăng huyết áp (OR 1.61, 95% CI 1.05-2.46). Mặc dù những kết quả này

Trong một báo cáo quốc tế hồi cứu kết hợp dữ liệu từ năm trung tâm (Ý, Hoa Kỳ, Singapore, Chile và Úc), ít hơn 50 phần trăm bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh aldosteron nguyên phát bị hạ kali máu khi nhập viện 50. Trong một loạt nghiên cứu thứ hai, hạ kali máu được tìm thấy ở 50 phần trăm bệnh nhân với APA và 17 phần trăm bệnh nhân với tăng sản hai bên 51. (Xem “Chẩn đoán bệnh aldosteron nguyên phát”.)

Hạ kali máu thường xuất hiện ở bệnh nhân mắc bệnh aldosteron nguyên phát có lượng natri nạp đủ 9,10,44. Hai yếu tố góp phần gây mất kali qua nước tiểu trong tình trạng này: sự tăng tiết aldosterone, trực tiếp thúc đẩy bài tiết kali ở ống góp vỏ, và việc cung cấp đủ natri và nước đến vị trí tiết xa 52. Ví dụ, việc tăng lượng natri nạp vào và do đó là việc cung cấp xa sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng hạ kali máu trong bối cảnh này vì sự tiết aldosterone sẽ không được ức chế thích hợp bởi sự giãn thể tích 53.

Sự giảm nồng độ kali huyết tương trong bệnh aldosteron nguyên phát đi kèm với nhiềm kiềm chuyển hóa. Rối loạn này chủ yếu là do tăng bài tiết hydro qua nước tiểu được trung gian bởi cả hạ kali máu và tác dụng kích thích trực tiếp của aldosterone lên quá trình axit hóa xa. (Xem “Sinh lý bệnh của nhiễm kiềm chuyển hóa”.)

Đối với những bệnh nhân bị hạ kali máu, kali huyết tương có xu hướng tương đối ổn định, ít nhất là trong thời gian ngắn, vì tác dụng gây mất kali của aldosterone dư thừa được cân bằng bởi tác dụng giữ kali của chính tình trạng hạ kali máu. Hạ kali máu tiến triển không xảy ra trừ khi có thêm một yếu tố nào khác, chẳng hạn như tăng sản xuất aldosterone hoặc sử dụng liệu pháp lợi tiểu (xem ‘Tác dụng của aldosterone lên thận’ ở trên). Các cơ chế mà hạ kali máu giới hạn sự mất kali thêm được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Nguyên nhân gây hạ kali máu ở người lớn”, phần ‘Tăng mất qua nước tiểu’.)

Bệnh nhân mắc bệnh aldosteron dư nguyên phát có chỉ số khối tâm thất trái (LV) lớn hơn và chức năng LV giảm khi so sánh với bệnh nhân có các loại tăng huyết áp khác được điều chỉnh theo tuổi, giới tính và huyết áp 56,58. Các nguy cơ tim mạch khác bao gồm đột quỵ, nhồi máu cơ tim và rung nhĩ.

Bằng chứng tốt nhất về tỷ lệ mắc tim mạch dư thừa đến từ phân tích tổng hợp 31 nghiên cứu, bao gồm 3838 bệnh nhân mắc bệnh aldosteron dư nguyên phát và 9284 bệnh nhân tăng huyết áp vô căn. Bệnh nhân mắc APA và IHA có nguy cơ cao hơn bị đột quỵ (OR 2.58), bệnh động mạch vành (OR 1.77), rung nhĩ (OR 3.52) và suy tim (OR 2.05) 59. Ngoài ra, chẩn đoán bệnh aldosteron dư nguyên phát có liên quan đến nguy cơ cao hơn mắc bệnh đái tháo đường (OR 1.33), hội chứng chuyển hóa (OR 1.53) và phì đại tâm thất trái (OR 2.29).

Muối ăn có thể ảnh hưởng đến tác động của bệnh aldosteron dư nguyên phát lên tổn thương tim. Trong một nghiên cứu bệnh chứng trên 21 bệnh nhân mắc bệnh aldosteron dư nguyên phát và 21 bệnh nhân đối chứng mắc tăng huyết áp nguyên phát, lượng natri niệu 24 giờ là yếu tố dự đoán độc lập về độ dày và khối thành tâm thất trái ở bệnh nhân mắc bệnh aldosteron dư nguyên phát nhưng không phải tăng huyết áp nguyên phát 60. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, việc hạn chế muối ăn có thể giúp giảm nguy cơ tim mạch ở những bệnh nhân này.

Bằng chứng bổ sung về tác dụng tim mạch bất lợi của aldosteron dư đến từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh cải thiện khả năng sống sót bằng các chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid spironolactone (ở bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối) và eplerenone (ở bệnh nhân rối loạn chức năng tâm thất trái sau nhồi máu cơ tim) 61,62. (Xem “Điều trị dược lý nguyên phát cho suy tim giảm phân suất tống máu”, phần ‘Các thành phần chính của liệu pháp’.)

Những quan sát này phù hợp với các nghiên cứu trên động vật và người cho thấy tình trạng tăng aldosteron máu gây ra các tác động tim mạch có hại độc lập với nồng độ kali huyết tương. Những tác động này có thể được trung gian ít nhất một phần bởi các thụ thể mineralocorticoid trong tim và mạch máu (bao gồm động mạch vành và động mạch chủ) 63-65. Sự kích hoạt thụ thể mineralocorticoid có thể hoạt động một phần bằng cách làm suy giảm chức năng nội mô, một tác dụng có thể được trung gian bởi việc giảm hoạt động enzyme glucose 6-phosphate dehydrogenase 66. Những tác động này có thể được loại bỏ phần lớn hoặc hoàn toàn bằng cách dùng chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid hoặc bằng cách giảm nồng độ aldosteron huyết tương bằng phẫu thuật cắt tuyến thượng thận 64,66.

1. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889.
2. Young WF Jr. Diagnosis and treatment of primary aldosteronism: practical clinical perspectives. J Intern Med 2019; 285:126.
3. Mulatero P, Monticone S, Burrello J, et al. Guidelines for primary aldosteronism: uptake by primary care physicians in Europe. J Hypertens 2016; 34:2253.
4. Brown JM, Siddiqui M, Calhoun DA, et al. The Unrecognized Prevalence of Primary Aldosteronism: A Cross-sectional Study. Ann Intern Med 2020; 173:10.
5. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, et al. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:2826.
6. Monticone S, Burrello J, Tizzani D, et al. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. J Am Coll Cardiol 2017; 69:1811.
7. CONN JW. Aldosterone in clinical medicine; past, present, and future. AMA Arch Intern Med 1956; 97:135.
8. Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, et al. The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med 1983; 74:641.
9. Mattsson C, Young WF Jr. Primary aldosteronism: diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2:198.
10. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:607.
11. Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, et al. Adrenal histologic findings show no difference in clinical presentation and outcome in primary hyperaldosteronism. Ann Surg Oncol 2013; 20:753.
12. Shariq OA, Mehta K, Thompson GB, et al. Primary Aldosteronism: Does Underlying Pathology Impact Clinical Presentation and Outcomes Following Unilateral Adrenalectomy? World J Surg 2019; 43:2469.
13. Masilamani S, Kim GH, Mitchell C, et al. Aldosterone-mediated regulation of ENaC alpha, beta, and gamma subunit proteins in rat kidney. J Clin Invest 1999; 104:R19.
14. Bastl CP, Hayslett JP. The cellular action of aldosterone in target epithelia. Kidney Int 1992; 42:250.
15. AUGUST JT, NELSON DH, THORN GW. Response of normal subjects to large amounts of aldosterone. J Clin Invest 1958; 37:1549.
16. Gonzalez-Campoy JM, Romero JC, Knox FG. Escape from the sodium-retaining effects of mineralocorticoids: role of ANF and intrarenal hormone systems. Kidney Int 1989; 35:767.
17. Hall JE, Granger JP, Smith MJ Jr, Premen AJ. Role of renal hemodynamics and arterial pressure in aldosterone "escape". Hypertension 1984; 6:I183.
18. Yokota N, Bruneau BG, Kuroski de Bold ML, de Bold AJ. Atrial natriuretic factor significantly contributes to the mineralocorticoid escape phenomenon. Evidence for a guanylate cyclase-mediated pathway. J Clin Invest 1994; 94:1938.
19. Wang XY, Masilamani S, Nielsen J, et al. The renal thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter as mediator of the aldosterone-escape phenomenon. J Clin Invest 2001; 108:215.
20. Guyton AC. Blood pressure control–special role of the kidneys and body fluids. Science 1991; 252:1813.
21. Williams TA, Gomez-Sanchez CE, Rainey WE, et al. International Histopathology Consensus for Unilateral Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2021; 106:42.
22. Nanba K, Omata K, Else T, et al. Targeted Molecular Characterization of Aldosterone-Producing Adenomas in White Americans. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:3869.
23. Åkerström T, Crona J, Delgado Verdugo A, et al. Comprehensive re-sequencing of adrenal aldosterone producing lesions reveal three somatic mutations near the KCNJ5 potassium channel selectivity filter. PLoS One 2012; 7:e41926.
24. Boulkroun S, Beuschlein F, Rossi GP, et al. Prevalence, clinical, and molecular correlates of KCNJ5 mutations in primary aldosteronism. Hypertension 2012; 59:592.
25. Azizan EA, Murthy M, Stowasser M, et al. Somatic mutations affecting the selectivity filter of KCNJ5 are frequent in 2 large unselected collections of adrenal aldosteronomas. Hypertension 2012; 59:587.
26. Xekouki P, Hatch MM, Lin L, et al. KCNJ5 mutations in the National Institutes of Health cohort of patients with primary hyperaldosteronism: an infrequent genetic cause of Conn's syndrome. Endocr Relat Cancer 2012; 19:255.
27. Monticone S, Hattangady NG, Nishimoto K, et al. Effect of KCNJ5 mutations on gene expression in aldosterone-producing adenomas and adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E1567.
28. Azizan EA, Lam BY, Newhouse SJ, et al. Microarray, qPCR, and KCNJ5 sequencing of aldosterone-producing adenomas reveal differences in genotype and phenotype between zona glomerulosa- and zona fasciculata-like tumors. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E819.
29. Nanba K, Omata K, Gomez-Sanchez CE, et al. Genetic Characteristics of Aldosterone-Producing Adenomas in Blacks. Hypertension 2019; 73:885.
30. Beuschlein F, Boulkroun S, Osswald A, et al. Somatic mutations in ATP1A1 and ATP2B3 lead to aldosterone-producing adenomas and secondary hypertension. Nat Genet 2013; 45:440.
31. Williams TA, Monticone S, Schack VR, et al. Somatic ATP1A1, ATP2B3, and KCNJ5 mutations in aldosterone-producing adenomas. Hypertension 2014; 63:188.
32. Azizan EA, Poulsen H, Tuluc P, et al. Somatic mutations in ATP1A1 and CACNA1D underlie a common subtype of adrenal hypertension. Nat Genet 2013; 45:1055.
33. Scholl UI, Goh G, Stölting G, et al. Somatic and germline CACNA1D calcium channel mutations in aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism. Nat Genet 2013; 45:1050.
34. Albiger NM, Sartorato P, Mariniello B, et al. A case of primary aldosteronism in pregnancy: do LH and GNRH receptors have a potential role in regulating aldosterone secretion? Eur J Endocrinol 2011; 164:405.
35. Zwermann O, Suttmann Y, Bidlingmaier M, et al. Screening for membrane hormone receptor expression in primary aldosteronism. Eur J Endocrinol 2009; 160:443.
36. Saner-Amigh K, Mayhew BA, Mantero F, et al. Elevated expression of luteinizing hormone receptor in aldosterone-producing adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1136.
37. Lacroix A, Bourdeau I, Lampron A, et al. Aberrant G-protein coupled receptor expression in relation to adrenocortical overfunction. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:1.
38. Teo AE, Garg S, Shaikh LH, et al. Pregnancy, Primary Aldosteronism, and Adrenal CTNNB1 Mutations. N Engl J Med 2015; 373:1429.
39. Iacobone M, Citton M, Viel G, et al. Unilateral adrenal hyperplasia: a novel cause of surgically correctable primary hyperaldosteronism. Surgery 2012; 152:1248.
40. Wisgerhof M, Carpenter PC, Brown RD. Increased adrenal sensitivity to angiotensin II in idiopathic hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 1978; 47:938.
41. Omata K, Satoh F, Morimoto R, et al. Cellular and Genetic Causes of Idiopathic Hyperaldosteronism. Hypertension 2018; 72:874.
42. Clore J, Schoolwerth A, Watlington CO. When is cortisol a mineralocorticoid? Kidney Int 1992; 42:1297.
43. Pedrinelli R, Bruschi G, Graziadei L, et al. Dietary sodium change in primary aldosteronism. Atrial natriuretic factor, hormonal, and vascular responses. Hypertension 1988; 12:192.
44. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Intern Med 1994; 121:877.
45. Zarifis J, Lip GY, Leatherdale B, Beevers G. Malignant hypertension in association with primary aldosteronism. Blood Press 1996; 5:250.
46. Douma S, Petidis K, Doumas M, et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet 2008; 371:1921.
47. Vantyghem MC, Ronci N, Provost F, et al. Aldosterone-producing adenoma without hypertension: a report of two cases. Eur J Endocrinol 1999; 141:279.
48. Markou A, Pappa T, Kaltsas G, et al. Evidence of primary aldosteronism in a predominantly female cohort of normotensive individuals: a very high odds ratio for progression into arterial hypertension. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1409.
49. Vasan RS, Evans JC, Larson MG, et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med 2004; 351:33.
50. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1045.
51. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2293.
52. Young DB. Quantitative analysis of aldosterone's role in potassium regulation. Am J Physiol 1988; 255:F811.
53. George JM, Wright L, Bell NH, Bartter FC. The syndrome of primary aldosteronism. Am J Med 1970; 48:343.
54. Shigematsu Y, Hamada M, Okayama H, et al. Left ventricular hypertrophy precedes other target-organ damage in primary aldosteronism. Hypertension 1997; 29:723.
55. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, et al. Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension 1996; 27:1039.
56. Yoshihara F, Nishikimi T, Yoshitomi Y, et al. Left ventricular structural and functional characteristics in patients with renovascular hypertension, primary aldosteronism and essential hypertension. Am J Hypertens 1996; 9:523.
57. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1243.
58. Stowasser M, Sharman J, Leano R, et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5070.
59. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:41.
60. Pimenta E, Gordon RD, Ahmed AH, et al. Cardiac dimensions are largely determined by dietary salt in patients with primary aldosteronism: results of a case-control study. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:2813.
61. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709.
62. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309.
63. Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2364.
64. Young WF Jr. Minireview: primary aldosteronism–changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 2003; 144:2208.
65. Jaffe IZ, Mendelsohn ME. Angiotensin II and aldosterone regulate gene transcription via functional mineralocortocoid receptors in human coronary artery smooth muscle cells. Circ Res 2005; 96:643.
66. Leopold JA, Dam A, Maron BA, et al. Aldosterone impairs vascular reactivity by decreasing glucose-6-phosphate dehydrogenase activity. Nat Med 2007; 13:189.
67. Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with primary aldosteronism of the German Conn's Registry. Eur J Endocrinol 2015; 173:665.
68. Ribstein J, Du Cailar G, Fesler P, Mimran A. Relative glomerular hyperfiltration in primary aldosteronism. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1320.
69. Sechi LA, Novello M, Lapenna R, et al. Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism. JAMA 2006; 295:2638.
70. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk factors associated with a low glomerular filtration rate in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:869.
71. Sukor N, Kogovsek C, Gordon RD, et al. Improved quality of life, blood pressure, and biochemical status following laparoscopic adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1360.
72. Velema MS, de Nooijer AH, Burgers VWG, et al. Health-Related Quality of Life and Mental Health in Primary Aldosteronism: A Systematic Review. Horm Metab Res 2017; 49:943.
73. Velema M, Dekkers T, Hermus A, et al. Quality of Life in Primary Aldosteronism: A Comparative Effectiveness Study of Adrenalectomy and Medical Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:16.
74. Gregoire JR. Adjustment of the osmostat in primary aldosteronism. Mayo Clin Proc 1994; 69:1108.
75. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb. Am J Physiol 1989; 256:F197.
76. Taguchi R, Yamada M, Nakajima Y, et al. Expression and mutations of KCNJ5 mRNA in Japanese patients with aldosterone-producing adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:1311.
77. Zheng FF, Zhu LM, Nie AF, et al. Clinical characteristics of somatic mutations in Chinese patients with aldosterone-producing adenoma. Hypertension 2015; 65:622.
78. Cheng CJ, Sung CC, Wu ST, et al. Novel KCNJ5 mutations in sporadic aldosterone-producing adenoma reduce Kir3.4 membrane abundance. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:E155.
79. Nanba K, Rainey WE. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Impact of race and sex on genetic causes of aldosterone-producing adenomas. Eur J Endocrinol 2021; 185:R1.