Tổng quan về điều trị hội chứng Cushing

Tình trạng tăng cortisol máu trong hội chứng Cushing thường là do khối u tuyến yên sản xuất corticotropin (ACTH) (bệnh Cushing), tiết ACTH lạc chỗ bởi khối u ngoài tuyến yên, hoặc tiết cortisol bởi u tuyến thượng thận dạng u tuyến hoặc ung thư. Cũng có những khối u rất hiếm tiết hormone giải phóng corticotropin (CRH) lạc chỗ, và các trường hợp thỉnh thoảng là do tiết cortisol bởi tăng sản dạng hạt lớn hoặc hạt nhỏ của vỏ thượng thận độc lập với ACTH.

Việc điều trị nên nhắm vào nguyên nhân chính gây ra hội chứng này, bất cứ khi nào có thể. Chủ đề này cung cấp cái nhìn tổng quan về các lựa chọn điều trị khác nhau trong việc điều trị hội chứng Cushing. Một đánh giá chi tiết về liệu pháp cho bệnh Cushing và một số nguyên nhân thượng thận chính gây tăng cortisol máu được trình bày riêng.

Tuy nhiên, ở từng bệnh nhân, một hoặc nhiều mục tiêu cuối cùng có thể phải hy sinh để đạt được mục tiêu đầu tiên thiết yếu. Các phác đồ điều trị được mô tả dưới đây bắt đầu từ việc chữa khỏi vĩnh viễn rối loạn bằng cách cắt bỏ hoặc loại bỏ nguyên nhân gây bệnh, cho đến việc chỉ kiểm soát tình trạng tăng cortisol ở những bệnh nhân không thể chữa khỏi. Mỗi giai đoạn điều trị phải mang lại xác suất chữa khỏi tối đa với khả năng thiếu hụt nội tiết vĩnh viễn hoặc các tác dụng phụ không mong muốn khác là ít nhất.

Hội chứng Cushing tạo ra tình trạng tăng đông máu do sự kích hoạt của chuỗi đông máu và giảm tiêu sợi huyết, và bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh huyết khối tĩnh mạch cao hơn hơn 10 lần, đặc biệt nếu trải qua phẫu thuật 5-7. Do đó, chúng tôi đề xuất xem xét dự phòng huyết khối ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing đang trải qua phẫu thuật 4. Cách tiếp cận phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân phẫu thuật được xem xét riêng. (Xem “Dịch tễ học và biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing”, phần ‘Sự kiện huyết khối’ và “Phòng ngừa bệnh huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân phẫu thuật người lớn không chỉnh hình”.)

Phương pháp điều trị bệnh Cushing được nêu ở đây phù hợp với các hướng dẫn đồng thuận về điều trị hội chứng Cushing phụ thuộc corticotropin (ACTH) 4,8.

Rất khó để dự đoán chức năng tuyến yên còn lại sau khi cắt tuyến yên một phần; một số bệnh nhân vẫn có chức năng tuyến yên bình thường ngay cả sau khi cắt tuyến yên bán phần. Tuy nhiên, việc cắt càng rộng thì nguy cơ mất chức năng tuyến yên càng lớn. (Xem “Điều trị ban đầu bệnh Cushing: Phẫu thuật qua lỗ sàng và xạ trị tuyến yên”.)

Trong số các bác sĩ phẫu thuật thần kinh tuyến yên chuyên nghiệp, tỷ lệ chữa khỏi xấp xỉ 70 đến 80 phần trăm, nhưng tái phát muộn làm giảm tỷ lệ chữa khỏi vĩnh viễn xuống khoảng 60 đến 70 phần trăm. (Xem “Phẫu thuật qua lỗ sàng đối với u tuyến yên và các khối u sàng khác”.)

Điều trị bằng thuốc nhắm vào khối u corticotroph như cabergoline hoặc pasireotide có thể giúp bình thường hóa cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ ở 20 đến 40 phần trăm bệnh nhân, đặc biệt nếu họ chỉ bị tăng cortisol máu nhẹ. Chất đối kháng glucocorticoid (cũng như progesterone) mifepristone đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ để điều trị tình trạng không dung nạp glucose ở bệnh nhân hội chứng Cushing không đủ điều kiện phẫu thuật 9. Chủ đề này được xem xét chi tiết ở nơi khác. (Xem “Điều trị bằng thuốc tăng cortisol máu (Hội chứng Cushing)”.)

Lợi ích tối đa thường đạt được trong vòng 6 đến 12 tháng, nhưng có thể cần hai đến ba năm, và trong khoảng thời gian này, tình trạng tăng cortisol nên được kiểm soát bằng một hoặc nhiều chất ức chế enzyme thượng thận. Xạ trị tuyến yên cũng có thể giảm sự xuất hiện của hội chứng Nelson ở những bệnh nhân không được chữa khỏi bằng xạ trị mà cần phải cắt bỏ tuyến thượng thận, nhưng điều này chưa được thử nghiệm trong thử nghiệm ngẫu nhiên tiền cứu.

Phẫu thuật xạ trị lập thể (SRS) là việc truyền một liều xạ trị cao duy nhất bằng cách sử dụng hệ thống định vị có độ chính xác cao để điều trị một mục tiêu nhỏ. SRS tiện lợi hơn (một lần điều trị) so với xạ trị phân đoạn (nhiều lần điều trị) và cung cấp ít bức xạ hơn cho các mô thần kinh. Nó cũng có thể cung cấp sự kiểm soát sinh hóa nhanh hơn tình trạng dư thừa cortisol so với bức xạ thông thường, nhưng điều này chưa được thiết lập rõ ràng.

Tuy nhiên, các u tuyến giáp (adenoma) quá gần, từ 3 đến 5 mm, với các mô nhạy cảm với bức xạ, chẳng hạn như giao thoa thị giác hoặc các bộ phận khác của đường thị giác, nên được điều trị an toàn hơn bằng xạ trị phân đoạn vì một liều bức xạ lớn, duy nhất đến các mô này có thể gây mù lòa. Ngoài ra, các u tuyến giáp lớn nên được điều trị bằng xạ trị thông thường.

Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 278 bệnh nhân trải qua SRS cho bệnh Cushing, với thời gian theo dõi trung bình là 5,6 năm, mức độ kiểm soát tích lũy tình trạng tăng cortisol sau 10 năm là 80% (thời gian trung bình để bình thường hóa là 14,5 tháng) 15. Tuy nhiên, 18% bệnh nhân bị tái phát sau khi cortisol trở lại bình thường. Nghiên cứu này cho thấy một tỷ lệ phần trăm tương tự bệnh nhân trải qua SRS hoặc RT thông thường cuối cùng đạt mức cortisol bình thường. Tuy nhiên, SRS tiện lợi hơn và thời gian chữa khỏi có thể nhanh hơn.

Phẫu thuật tuyến thượng thận hai bên hoặc điều trị dài hạn bằng chất ức chế steroidogenesis có thể được sử dụng như một giải pháp thay thế cho mitotane (hình 1) 17-19.

Bệnh nhân có tình trạng tăng cortisol được kiểm soát bằng bất kỳ phương tiện nào đôi khi có thể bị tăng sản tuyến ức hồi phát. Việc nhận biết tình trạng này là quan trọng vì nó có thể bị nhầm lẫn bằng hình ảnh học với tái phát khối u hoặc di căn ở trung thất trước 21.

Các lựa chọn điều trị tiềm năng khác đã được thử bao gồm mifepristone và octreotide:

Nhiều bệnh tuyến thượng thận khác nhau có thể gây hội chứng Cushing; cách tiếp cận đối với những bệnh nhân này thường là loại bỏ tuyến thượng thận. U tuyến thượng thận nên được loại bỏ bằng phẫu thuật cắt tuyến thượng thận một bên, trong khi phẫu thuật cắt tuyến thượng thận hai bên là cần thiết đối với trường hợp micronodular hai bên và hầu hết các bệnh nhân bị tăng sản tuyến thượng thận dạng maconodular. Việc quản lý ung thư tuyến thượng thận được xem xét riêng. (Xem “Điều trị ung thư vỏ thượng thận”.)

Ở bệnh nhân mắc hội chứng Cushing do u tuyến thượng thận, việc phục hồi tiết ACTH bình thường từ các tế bào corticotropes tuyến yên sau thời gian ức chế kéo dài có thể bị chậm trễ. Sẽ có hiện tượng teo thứ phát của các tế bào zona fasciculata và reticularis tuyến thượng thận không u ở tuyến thượng thận đối diện. Kết quả là, bệnh nhân thường cần liệu pháp thay thế glucocorticoid trong vài tháng đến một năm, và đôi khi còn lâu hơn sau khi cắt bỏ khối u. Các nguyên tắc thay thế glucocorticoid tương tự như đối với bệnh nhân mắc bệnh Cushing được chữa khỏi bằng cách cắt bỏ u tuyến yên.

Nói chung, bệnh nhân được thay thế glucocorticoid cao hơn mức bình thường trong và sau phẫu thuật để tránh các triệu chứng và dấu hiệu cai steroid cấp tính. Liều 150 đến 200 mg hydrocortisone (hoặc tương đương dexamethasone nếu không thực hiện phẫu thuật tuyến thượng thận hai bên) có thể được truyền bằng cách truyền liên tục hoặc bằng liều chia qua đường tĩnh mạch trong 24 giờ đầu sau khi gây mê. Sau đó là quá trình giảm liều nhanh trong vài ngày cho đến khi có thể dùng hydrocortisone bằng đường uống. Việc giảm liều có thể đạt được bằng cách giảm liều hàng ngày liên tiếp xuống còn 50 phần trăm liều của ngày trước đó.

Bệnh nhân có tiết cortisol tự chủ nhẹ với sự ức chế một phần trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận cũng nên được điều trị bằng việc bổ sung glucocorticoid quanh phẫu thuật vì nguy cơ suy thượng thận; quá trình hồi phục thường sẽ nhanh hơn so với bệnh nhân mắc hội chứng Cushing nặng. (Xem “Đánh giá và quản lý u tuyến thượng thận ngẫu nhiên”, phần ‘Hội chứng Cushing dưới lâm sàng’.)

Loãng xương do hội chứng Cushing bắt đầu cải thiện khoảng sáu tháng sau khi tình trạng tăng cortisol được chữa khỏi, cải thiện nhanh chóng trong hai năm tiếp theo và dần dần sau đó, nhưng có thể không trở lại bình thường 33-35. Đối với bệnh nhân bị mất xương đáng kể, nên dùng liệu pháp bisphosphonate đường uống; bổ sung canxi, vitamin D và thay thế steroid tuyến sinh dục cũng có thể hữu ích 36. (Xem “Phòng ngừa và điều trị loãng xương do glucocorticoid”.)

Ở người lớn, các triệu chứng tâm thần cải thiện, nhưng nhu cầu về bệnh lý tâm thần có thể vẫn tồn tại, và một nghiên cứu đã phát hiện sự gia tăng tần suất ý nghĩ tự sát và hoảng loạn 37. Thiếu hụt nhận thức vẫn tồn tại mặc dù thể tích não bộ rõ ràng đã cải thiện, nhưng chưa trở lại bình thường 38,39. Một nghiên cứu trên 11 trẻ em cho thấy sự suy giảm chỉ số thông minh (IQ) và hiệu suất nhận thức sau một năm phẫu thuật chữa bệnh, không có bệnh lý tâm thần, mặc dù đã đảo ngược teo não 40.

Ở trẻ em, mật độ xương và tốc độ tăng trưởng đều tăng sau điều trị, mặc dù cả hai đều không trở lại bình thường 41.

Các kết quả tương tự đã được quan sát thấy trong một phân tích tổng hợp của 47 nghiên cứu trên 2643 bệnh nhân điều trị hội chứng Cushing 43. Phần lớn bệnh nhân mắc bệnh Cushing, nhưng bệnh nhân có tiết ACTH ngoại tiết và Cushing tuyến thượng thận cũng được đưa vào. So với quần thể đối chứng khỏe mạnh (n = 2335), tất cả các lĩnh vực chất lượng cuộc sống đều cải thiện, nhưng không trở lại mức bình thường. Một lĩnh vực chức năng nhận thức đã trở lại bình thường sau điều trị (trí thông minh), trong khi sự chú ý và chức năng điều hành thì không. Các kết quả tương tự đã được thấy trong phân tích nhóm phụ của bệnh nhân mắc bệnh Cushing. Cần có các chiến lược bổ sung để cải thiện kết quả cho bệnh nhân bị suy giảm chất lượng cuộc sống và/hoặc chức năng nhận thức dai dẳng sau điều trị.

Các bác sĩ lâm sàng thường đánh giá thấp thời gian bệnh nhân cần để hồi phục sau phẫu thuật 44. Ngoài ra, các bác sĩ lâm sàng nhận thấy rằng công việc và tập thể dục là những cơ chế đối phó quan trọng nhất trong quá trình hồi phục. Ngược lại, hầu hết bệnh nhân coi việc dành thời gian cho gia đình và nghỉ ngơi là những hoạt động quan trọng nhất để hồi phục.

Hội chứng Cushing không được điều trị thường gây tử vong, với hầu hết các trường hợp tử vong là do các biến chứng tim mạch, huyết khối, hoặc tăng huyết áp, hoặc nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc nấm. Nhiều năm trước, tỷ lệ tử vong là 50% sau năm năm phát triển triệu chứng 45, nhưng tiên lượng hiện nay đã tốt hơn nhiều. Không bệnh nhân nào mắc hội chứng Cushing với bất kỳ nguyên nhân nào nên chết vì tình trạng tăng cortisol dai dẳng, vì việc sản xuất cortisol luôn có thể được kiểm soát bằng các chất ức chế enzyme tuyến thượng thận, mitotane, hoặc phẫu thuật cắt tuyến thượng thận.

Bệnh Cushing gần như luôn có thể chữa khỏi, mặc dù hiếm khi bệnh nhân có thể tử vong do các biến chứng phẫu thuật hoặc các biến chứng khác 46.

Bệnh nhân bị tiết corticotropin (ACTH) ngoại lai hoặc ung thư tuyến thượng thận có thể có tiên lượng xấu liên quan đến khối u nền. Tiên lượng được quyết định bởi bản chất của khối u và mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng cortisol. Hầu hết các bệnh nhân có di căn rõ ràng tại thời điểm khám bệnh tử vong vì ung thư trong vòng một năm, mặc dù bệnh nhân có khối u chậm phát triển có thể sống sót trong nhiều năm. Bệnh nhân mắc ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư tuyến giáp thể tủy và gastrinoma có tiên lượng đặc biệt xấu 18,19. Bất kể tiên lượng thế nào, không bệnh nhân nào nên bị ảnh hưởng bởi tình trạng tăng cortisol dai dẳng, bởi vì nó có thể được kiểm soát dễ dàng.

Bệnh nhân mắc hội chứng Cushing nặng có thể tử vong do nhiễm trùng cơ hội trước khi hoàn thành các nghiên cứu chẩn đoán 47-49. Tăng khả năng đông máu cũng liên quan đến huyết khối tĩnh mạch sâu, phù phổi và nhồi máu cơ tim 5.

1. Orth DN. Cushing's syndrome. N Engl J Med 1995; 332:791.
2. Orth DN, Liddle GW. Results of treatment in 108 patients with Cushing's syndrome. N Engl J Med 1971; 285:243.
3. Nieman LK. Hypertension and Cardiovascular Mortality in Patients with Cushing Syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2019; 48:717.
4. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:2807.
5. Van Zaane B, Nur E, Squizzato A, et al. Hypercoagulable state in Cushing's syndrome: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2743.
6. Trementino L, Arnaldi G, Appolloni G, et al. Coagulopathy in Cushing's syndrome. Neuroendocrinology 2010; 92 Suppl 1:55.
7. Isand K, Arima H, Bertherat J, et al. Delphi panel consensus on recommendations for thromboprophylaxis of venous thromboembolism in endogenous Cushing's syndrome: a position statement. Eur J Endocrinol 2025; 192:R17.
8. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9:847.
9. Fleseriu M, Biller BM, Findling JW, et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2039.
10. Kaltsas GA, Mukherjee JJ, Plowman PN, et al. The role of cytotoxic chemotherapy in the management of aggressive and malignant pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:4233.
11. Annamalai AK, Dean AF, Kandasamy N, et al. Temozolomide responsiveness in aggressive corticotroph tumours: a case report and review of the literature. Pituitary 2012; 15:276.
12. Lasolle H, Vasiljevic A, Jouanneau E, et al. Aggressive corticotroph tumors and carcinomas. J Neuroendocrinol 2022; 34:e13169.
13. Estrada J, Boronat M, Mielgo M, et al. The long-term outcome of pituitary irradiation after unsuccessful transsphenoidal surgery in Cushing's disease. N Engl J Med 1997; 336:172.
14. Jennings AS, Liddle GW, Orth DN. Results of treating childhood Cushing's disease with pituitary irradiation. N Engl J Med 1977; 297:957.
15. Mehta GU, Ding D, Patibandla MR, et al. Stereotactic Radiosurgery for Cushing Disease: Results of an International, Multicenter Study. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:4284.
16. Chow JT, Thompson GB, Grant CS, et al. Bilateral laparoscopic adrenalectomy for corticotrophin-dependent Cushing's syndrome: a review of the Mayo Clinic experience. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68:513.
17. Aniszewski JP, Young WF Jr, Thompson GB, et al. Cushing syndrome due to ectopic adrenocorticotropic hormone secretion. World J Surg 2001; 25:934.
18. Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. Cushing's syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years' experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4955.
19. Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:371.
20. Wannachalee T, Turcu AF, Bancos I, et al. The Clinical Impact of [68 Ga]-DOTATATE PET/CT for the Diagnosis and Management of Ectopic Adrenocorticotropic Hormone – Secreting Tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2019; 91:288.
21. Tabarin A, Catargi B, Chanson P, et al. Pseudo-tumours of the thymus after correction of hypercortisolism in patients with ectopic ACTH syndrome: a report of five cases. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42:207.
22. von Werder K, Muller OA, Stalla GK. Somatostatin analogs in ectopic corticotropin production. Metabolism 1996; 45:129.
23. Bertagna X, Favrod-Coune C, Escourolle H, et al. Suppression of ectopic adrenocorticotropin secretion by the long-acting somatostatin analog octreotide. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:988.
24. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993; 20:716.
25. Oberg K. Established clinical use of octreotide and lanreotide in oncology. Chemotherapy 2001; 47 Suppl 2:40.
26. Ur E, Grossman A. Corticotropin-releasing hormone in health and disease: an update. Acta Endocrinol (Copenh) 1992; 127:193.
27. Iacobone M, Citton M, Viel G, et al. Adrenalectomy may improve cardiovascular and metabolic impairment and ameliorate quality of life in patients with adrenal incidentalomas and subclinical Cushing's syndrome. Surgery 2012; 152:991.
28. Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol 2023; 189:G1.
29. Duh QY, Siperstein AE, Clark OH, et al. Laparoscopic adrenalectomy. Comparison of the lateral and posterior approaches. Arch Surg 1996; 131:870.
30. Bertagna C, Orth DN. Clinical and laboratory findings and results of therapy in 58 patients with adrenocortical tumors admitted to a single medical center (1951 to 1978). Am J Med 1981; 71:855.
31. Välimäki M, Pelkonen R, Porkka L, et al. Long-term results of adrenal surgery in patients with Cushing's syndrome due to adrenocortical adenoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1984; 20:229.
32. Paes T, Feelders RA, Hofland LJ. Epigenetic Mechanisms Modulated by Glucocorticoids With a Focus on Cushing Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2024; 109:e1424.
33. Lufkin EG, Wahner HW, Bergstralh EJ. Reversibility of steroid-induced osteoporosis. Am J Med 1988; 85:887.
34. Hermus AR, Smals AG, Swinkels LM, et al. Bone mineral density and bone turnover before and after surgical cure of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2859.
35. Di Somma C, Pivonello R, Loche S, et al. Effect of 2 years of cortisol normalization on the impaired bone mass and turnover in adolescent and adult patients with Cushing's disease: a prospective study. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:302.
36. Canalis E, Giustina A. Glucocorticoid-induced osteoporosis: summary of a workshop. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5681.
37. Dorn LD, Burgess ES, Friedman TC, et al. The longitudinal course of psychopathology in Cushing's syndrome after correction of hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:912.
38. Bourdeau I, Bard C, Noël B, et al. Loss of brain volume in endogenous Cushing's syndrome and its reversibility after correction of hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1949.
39. Forget H, Lacroix A, Cohen H. Persistent cognitive impairment following surgical treatment of Cushing's syndrome. Psychoneuroendocrinology 2002; 27:367.
40. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, et al. Children experience cognitive decline despite reversal of brain atrophy one year after resolution of Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2531.
41. Devoe DJ, Miller WL, Conte FA, et al. Long-term outcome in children and adolescents after transsphenoidal surgery for Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3196.
42. Lindsay JR, Nansel T, Baid S, et al. Long-term impaired quality of life in Cushing's syndrome despite initial improvement after surgical remission. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:447.
43. Broersen LHA, Andela CD, Dekkers OM, et al. Improvement but No Normalization of Quality of Life and Cognitive Functioning After Treatment of Cushing Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104:5325.
44. Acree R, Miller CM, Abel BS, et al. Patient and Provider Perspectives on Postsurgical Recovery of Cushing Syndrome. J Endocr Soc 2021; 5:bvab109.
45. PLOTZ CM, KNOWLTON AI, RAGAN C. The natural history of Cushing's syndrome. Am J Med 1952; 13:597.
46. Jäger F, Heintz A, Junginger T. Synchronous bilateral endoscopic adrenalectomy: experiences after 18 operations. Surg Endosc 2004; 18:314.
47. Anthony LB, Greco FA. Pneumocystis carinii pneumonia: a complication of Cushing's syndrome. Ann Intern Med 1981; 94:488.
48. Graham BS, Tucker WS Jr. Opportunistic infections in endogenous Cushing's syndrome. Ann Intern Med 1984; 101:334.
49. Sarlis NJ, Chanock SJ, Nieman LK. Cortisolemic indices predict severe infections in Cushing syndrome due to ectopic production of adrenocorticotropin. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:42.