dontbemed

Hướng dẫn lâm sàng theo y học chứng cứ

Các dấu ấn sinh học đang nghiên cứu và đánh giá tổn thương thận cấp

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU

Tổn thương thận cấp (AKI) là một vấn đề lâm sàng phổ biến 1-7. Mặc dù việc đo nồng độ creatinine huyết thanh được sử dụng rộng rãi để phát hiện AKI, nhưng nó không cho phép chẩn đoán sớm hoại tử ống thận cấp (ATN), vì tổn thương ống xảy ra trước khi nồng độ creatinine huyết thanh tăng đáng kể. Các dấu ấn sinh học nghiên cứu đã được đánh giá ở bệnh nhân nghi ngờ ATN nhằm cố gắng phát hiện tổn thương ống ở giai đoạn sớm hơn.

Chúng tôi thảo luận ở đây về các dấu ấn sinh học đang được nghiên cứu để chẩn đoán ATN. Sinh lý bệnh, nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng, cũng như đánh giá và chẩn đoán bệnh tiền thận và ATN được thảo luận ở nơi khác. (Xem “Nguyên nhân và chẩn đoán bệnh tiền thận và hoại tử ống thận cấp trong tổn thương thận cấp ở người lớn”.)

Cách tiếp cận chẩn đoán đối với bệnh nhân mắc bệnh thận cấp hoặc mạn tính (CKD), các biện pháp phòng ngừa và quản lý ATN có thể, và kết quả thận cũng như bệnh nhân sau ATN cũng được thảo luận ở nơi khác:

(Xem “Cách tiếp cận chẩn đoán đối với bệnh nhân người lớn bị tổn thương thận bán cấp tại cơ sở ngoại trú”.)

(Xem “Phòng ngừa và điều trị hoại tử ống thận cấp do thiếu máu cục bộ có thể”.)

(Xem “Kết quả thận và bệnh nhân sau tổn thương thận cấp ở người lớn”.)

TỔNG QUAN

Việc mất chức năng thận trong tổn thương thận cấp (AKI) được phát hiện dễ dàng nhất bằng cách đo nồng độ creatinine huyết thanh, chất này được sử dụng để ước tính tốc độ lọc cầu thận (GFR). Mặc dù creatinine huyết thanh được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán sự hiện diện của AKI, nhưng nó là một dấu ấn sinh học dưới mức tối ưu. Nó là một chỉ số chậm phản ánh sự thay đổi chức năng thận; do đó, nó có độ nhạy kém đối với chẩn đoán sớm AKI, và, với vai trò là chỉ số lọc cầu thận, nó không thể phân biệt giữa các nguyên nhân khác nhau gây AKI 8. Ví dụ, sự tăng creatinine huyết thanh diễn ra chậm sau khi khởi phát AKI. Đến khi quan sát thấy sự thay đổi trong creatinine huyết thanh, một cửa sổ điều trị quan trọng có thể đã bị bỏ lỡ, đặc biệt ở những người bị ATN. Một số yếu tố có thể góp phần vào sự chậm tăng creatinine huyết thanh sau AKI, bao gồm hiệu ứng pha loãng do truyền dịch 9 và giảm sinh tạo creatinine 10. (Xem “Đánh giá chức năng thận”.)

Do đó, các protein niệu và huyết thanh khác nhau đã được nghiên cứu chuyên sâu như các dấu ấn sinh học tiềm năng để chẩn đoán sớm ATN. Có những dấu ấn sinh học ứng viên đầy hứa hẹn báo cáo về chức năng thận và ống thận, phát hiện sự tăng sớm và tăng dần tổn thương tế bào biểu mô ống thận, và phân biệt bệnh tiền thận với ATN 8,11-13. Các dấu ấn sinh học mới này có tiềm năng phản ánh các quá trình sinh lý và bệnh lý của thận bị tổn thương. Một số dấu ấn sinh học được phát hiện trong nước tiểu của bệnh nhân mà không có sự tăng chẩn đoán creatinine huyết thanh, điều này xác định một nhóm bệnh nhân “AKI dưới lâm sàng” có nguy cơ gặp các biến chứng bất lợi 14. Các dấu ấn sinh học được sử dụng trong nghiên cứu lâm sàng để tạo điều kiện ngẫu nhiên hóa sớm sang các nhóm điều trị khác nhau 15. Các nghiên cứu tiên phong sử dụng dấu ấn sinh học này có thể dẫn đến việc xác định các liệu pháp mới và ứng dụng thực tế của dấu ấn sinh học trong chăm sóc bệnh nhân thường quy 8,11,16-18. Các nghiên cứu trong tương lai cũng cần được thực hiện để điều tra xem hồ sơ dấu ấn sinh học có phản ánh các tổn thương độc đáo và xác định vị trí tổn thương hay không. Ví dụ, AKI liên quan đến nhiễm trùng huyết có thể có hồ sơ dấu ấn sinh học khác biệt rõ rệt so với AKI liên quan đến nephrotoxin. Viện Y tế Quốc gia (NIH)/Viện Bệnh đái tháo đường và Tiêu hóa và Thận (NIDDK) đã khởi xướng Dự án Y học Chính xác Thận (KPMP). Mục tiêu của KPMP là thu thập các mẫu sinh thiết thận người từ những người tham gia bị AKI và bệnh thận mạn tính (CKD) một cách có đạo đức, với mục tiêu xác định các tế bào, con đường và mục tiêu quan trọng cho liệu pháp 19. Định nghĩa AKI dựa trên mô sẽ cho phép xác định các thể phụ AKI có thể đáp ứng với các liệu pháp nhắm mục tiêu cụ thể.

Nhiều dấu ấn sinh học ứng viên đã được xác định. Tuy nhiên, các bước sau đây là cần thiết trước khi chúng được sử dụng lâm sàng:

Xác nhận giá trị ở các bối cảnh AKI khác nhau (phẫu thuật tim, nhiễm trùng huyết, thận bệnh do thuốc cản quang, y học cấp cứu và nhi khoa) và tại các trung tâm lâm sàng khác nhau.

Phát triển và thử nghiệm các xét nghiệm nhanh.

Phát triển một bảng các dấu ấn sinh học ống thận có thể được sử dụng kết hợp với các dấu ấn sinh học lâm sàng (ví dụ: quá tải dịch) và/hoặc các dấu ấn sinh học chức năng (ví dụ: động học eGFR ước tính). Khó có khả năng một dấu ấn sinh học duy nhất là đủ; thay vào đó, một bảng các dấu ấn sinh học sẽ là cần thiết 18.

Tồn tại các rào cản bổ sung để triển khai các dấu ấn sinh học mới 20. Ví dụ, phương pháp tối ưu để báo cáo sự bài tiết dấu ấn sinh học vẫn chưa được xác định. Sự bài tiết dấu ấn sinh học trong nước tiểu có thể được báo cáo dưới dạng nồng độ tuyệt đối hoặc được chuẩn hóa theo sự bài tiết creatinine. Một nghiên cứu so sánh các phương pháp này cho thấy dấu ấn sinh học được chuẩn hóa theo creatinine dự đoán tốt nhất tỷ lệ tử vong, lọc máu hoặc sự phát triển của AKI, mặc dù nồng độ tuyệt đối chẩn đoán AKI tốt nhất khi nhập viện 21.

CHỈ DẤU SINH HỌC CHẨN ĐOÁN

Các enzyme ống thận trong nước tiểu

Các enzyme ống thận trong nước tiểu bao gồm kháng nguyên biểu mô ống thận gần (HRTE-1), alpha-glutathione S-transferase (alpha-GST), pi-glutathione S-transferase (pi-GST), gamma-glutamyltranspeptidase (gamma-GT), alanine aminopeptidase (AAP), lactate dehydrogenase (LDH), N-acetyl-beta-glucosaminidase (NAG), và alkaline phosphatase (ALP). Hầu hết các enzyme này được giải phóng từ các tế bào biểu mô ống gần trong vòng 12 giờ và sớm hơn bốn ngày so với sự gia tăng có thể phát hiện được của creatinine huyết thanh 11,22. Hiện tại không có điểm cắt xác nhận nào để giúp phân biệt bệnh tiền thận với ATN.

Protein trọng lượng phân tử thấp trong nước tiểu

Alpha1-microglobulin (alpha1-m), beta2-microglobulin (beta2-m), retinol-binding protein (RBP), adenosine deaminase-binding protein (ABP), và cystatin C niệu là các protein trọng lượng phân tử thấp trong nước tiểu. Chúng được sản xuất ở các vị trí khác nhau, được lọc tại cầu thận và được tái hấp thu tại ống gần mà không được bài tiết. Mặc dù có triển vọng về tiên lượng và giúp phân biệt bệnh tiền thận với ATN, mức tăng có thể được quan sát thấy sau rối loạn chức năng nhẹ và hồi phục và không nhất thiết liên quan đến tổn thương dai dẳng hoặc không hồi phục 11,22,23.

Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)

NGAL được điều hòa tăng đáng kể và được biểu hiện dồi dào ở thận sau thiếu máu thận 24. Trong bối cảnh này, NGAL có thể hoạt động để giảm độc tính bằng cách giảm apoptosis và tăng sinh sản bình thường của các tế bào ống thận. Ngoài ra, bằng cách tăng cường vận chuyển sắt, NGAԼ điều hòa tăng heme oxygenase-1, từ đó giúp bảo vệ các tế bào ống thận 24-28. Mặc dù vai trò của nó trong chăm sóc lâm sàng vẫn chưa chắc chắn, NGAL hiện đã được phê duyệt để sử dụng làm dấu ấn sinh học của tổn thương thận cấp (AKI) ở một số quốc gia, bao gồm cả Hoa Kỳ. (Xem “Sinh lý bệnh và nguyên nhân gây hoại tử ống thận cấp do thiếu máu”.)

NGAL cho thấy tiềm năng là một dấu ấn sinh học giúp chẩn đoán sớm ATN và phân tầng nguy cơ AKI 14,29-39. Sử dụng chuột báo cáo NGAL, chất báo cáo NGAL-Luc2-mC phản ứng với các tín hiệu nội sinh làm sáng các vị trí tổn thương (biểu hiện NGAԼ) trong cơ thể sống và theo thời gian thực. Trong mô hình chuột này, thận phát sáng sau thiếu máu, cho thấy sự sản xuất NGAL tại vị trí tổn thương. Điều thú vị là, sau các thao tác dẫn đến bệnh tiền thận đáng kể, không có sự phát sáng NGAԼ, cho thấy bệnh tiền thận không gây ra biểu hiện NGAԼ. Do đó, NGAԼ có thể hữu ích trong việc phân biệt bệnh tiền thận với ATN 40.

NGAL đã được thử nghiệm trong nhiều nghiên cứu trên bệnh nhân có nguy cơ AKI do nhiễm trùng huyết, phẫu thuật tim, tiếp xúc với chất cản quang, hoặc sau khi ghép thận. Trong các nghiên cứu này, độ nhạy và độ đặc hiệu trung bình của NGAԼ được đo từ một đến ba ngày trước khi chẩn đoán AKI lần lượt là 76 và 77 phần trăm đối với bệnh nhân phẫu thuật tim và 73 và 80 phần trăm đối với bệnh nhân nhập viện tại đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) 38. Trong một phân tích tổng hợp nghiên cứu đánh giá hiệu suất của nhiều dấu ấn sinh học AKI mới trong 110 nghiên cứu với hơn 38.000 bệnh nhân, các dấu ấn sinh học sử dụng NGAԼ nước tiểu và/hoặc huyết thanh là chính xác nhất trong việc dự đoán AKI 41.

Các ví dụ về các nghiên cứu cụ thể như sau:

Mức NGAL nước tiểu đã được xác định ở 196 trẻ em sau khi bắc cầu tim phổi 32. Chín mươi chín bệnh nhân bị AKI, được định nghĩa là tăng hơn 50 phần trăm creatinine huyết thanh. Mức NGAԼ nước tiểu thu được sau hai giờ sau thủ thuật có tương quan với mức độ nghiêm trọng và thời gian của AKI, thời gian nằm viện, yêu cầu lọc máu và tử vong.

Mức NGAԼ nước tiểu đã được xác định ở 635 bệnh nhân liên tiếp được đánh giá tại khoa cấp cứu 33. Ba mươi bệnh nhân bị AKI, được định nghĩa là khởi phát mới tăng 50 phần trăm mức creatinine huyết thanh (so với mức cơ bản lịch sử) hoặc giảm 25 phần trăm tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR). Mức NGAԼ nước tiểu trung bình cao hơn đáng kể ở bệnh nhân bị AKI so với những người có chức năng thận bình thường, bệnh thận mạn tính (CKD), hoặc nhiễm toan tiền thận.

NGAԼ nước tiểu cùng với các dấu ấn sinh học khác đã được đo ở bệnh nhân đến khoa cấp cứu và tại các thời điểm sau ở ICU 42. NGAԼ nước tiểu đã chẩn đoán AKI lên đến 48 giờ. Xét nghiệm muộn hơn không ảnh hưởng đến hiệu suất chẩn đoán AKI.

NGAԼ nước tiểu, NGAL monomeric (mNGAL), interleukin (IL)-18, và các dấu ấn sinh học nước tiểu thông thường khác cho AKI (albumin, beta-2 microglobulin, thải trừ phân đoạn natri) đã được đo tại thời điểm chẩn đoán và vào ngày 3, 7 và 14 ở 320 bệnh nhân bị AKI và xơ gan mất bù. Trong tất cả các dấu ấn sinh học, NGAԼ nước tiểu đo vào ngày 3 có độ chính xác cao nhất để phân biệt ATN với tất cả các loại AKI khác 43.

Phân tử tổn thương thận trong nước tiểu-1

Phân tử tổn thương thận-1 (KIM-1), còn được gọi là T cell immunoglobulin mucin domain-1 (TIM-1) 44, là một glycoprotein xuyên màng loại 1 có nồng độ thấp ở thận bình thường nhưng ở mức cao ở các tế bào ống gần của thận bị tổn thương do thiếu máu cục bộ hoặc độc tố 45,46. KIM-1 là thụ thể của phosphatidylserine, một tín hiệu “ăn tôi”, được biểu hiện trên bề mặt tế bào của các tế bào chết theo chương trình (apoptotic cells) xác định chúng để loại bỏ bằng quá trình efferocytosis 47.

Miền ngoại bào của KIM-1 là một đoạn hòa tan có thể được đo trong nước tiểu bằng phương pháp miễn dịch. KIM-1 đã được thử nghiệm trong nhiều nhóm nghiên cứu, đóng vai trò là dấu ấn sinh học nhạy và đặc hiệu cho AKI 35,37,46,48,49.

Trong một nghiên cứu tiền cứu bao gồm 123 người lớn trải qua phẫu thuật tim, nồng độ KIM-1, NGAL, cystatin C, yếu tố tăng trưởng tế bào gan, pi-GST, alpha-GST và lượng bài tiết phân đoạn natri và urea đã được đo trước phẫu thuật, sau phẫu thuật và tại thời điểm chẩn đoán lâm sàng AKI 37. Tại các thời điểm sau phẫu thuật khác nhau, cystatin C, NGAԼ, KIM-1, alpha-GST và pi-GST đều cho thấy khả năng chẩn đoán AKI giai đoạn 3. KIM-1 và alpha-GST trước phẫu thuật đã dự đoán sự phát triển của AKI giai đoạn 1 và giai đoạn 3, có thể phản ánh tổn thương ống gần dưới lâm sàng hiện có tại thời điểm này.

Trong một nghiên cứu trên 38 bệnh nhân, KIM-1 đã phân biệt ATN với các dạng AKI và CKD khác 46. Mức KIM-1 nước tiểu được chuẩn hóa cao hơn đáng kể ở bệnh nhân ATN thiếu máu cục bộ (2.92) so với mức ở bệnh nhân AKI (0.63) hoặc CKD (0.72) các dạng khác. Sau khi điều chỉnh theo tuổi, giới tính, thời gian giữa tổn thương ban đầu và lấy mẫu nước tiểu, việc tăng một đơn vị KIM-1 được chuẩn hóa có liên quan đến nguy cơ hiện diện ATN hơn 12 lần (tỷ số chênh [OR] 12.4, 95% CI 1.2-119).

KIM-1 đã được thử nghiệm trong một nghiên cứu bệnh chứng trên 20 trẻ em trải qua phẫu thuật bắc cầu tim phổi, cả có và không có biến chứng AKI 49. KIM-1 nước tiểu tăng từ 6 đến 12 giờ sau phẫu thuật bắc cầu tim phổi và vẫn ở mức cao cho đến 48 giờ ở những bệnh nhân có mức tăng creatinin huyết thanh >50% trong vòng 48 giờ đầu nhưng không ở trẻ em có chức năng thận bình thường. Sự gia tăng của KIM-1 đi kèm với sự gia tăng của NGAL.

Interleukin-18 nước tiểu

Interleukin nước tiểu (IL)-18 đã được chứng minh là tăng cao ở bệnh nhân ATN so với bệnh nhân bị thiếu máu thận tiền thận, nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI), hoặc CKD 50-52. Tiềm năng dự đoán của nó đối với AKI sau phẫu thuật tim không thể được chứng minh trong một nghiên cứu quan sát, tiền cứu trên 100 bệnh nhân trưởng thành 53. Ngoài ra, trong một quần thể nghiên cứu lớn gồm 1439 bệnh nhân nguy kịch, IL-18 có khả năng dự đoán AKI, liệu pháp thay thế thận, hoặc tỷ lệ tử vong trong 90 ngày ở mức kém đến trung bình 54. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để làm rõ vai trò của IL-18 nước tiểu như một dấu ấn sinh học.

Protein liên kết axit béo kiểu gan trong nước tiểu trong tổn thương thận cấp

Sự bài tiết qua nước tiểu của protein liên kết axit béo kiểu gan (L-FABP) phản ánh tình trạng căng thẳng của các tế bào biểu mô ống xa và tương quan với mức độ nghiêm trọng của tổn thương ống do thiếu máu cục bộ 55. Một phân tích tổng hợp (meta-analysis) của 15 nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu cho thấy rằng, trong các nhóm bệnh nhân tại bệnh viện có nguy cơ AKI, L-FABP có thể giúp chẩn đoán AKI và dự đoán nhu cầu lọc máu cũng như tỷ lệ tử vong tại bệnh viện 56. Cần có thêm xác nhận trong các nghiên cứu đoàn hệ lớn.

Sự kết hợp của các dấu ấn sinh học

Hiện nay, nhiều dấu ấn sinh học đang được nghiên cứu trong các bảng xét nghiệm 35,57,58, một số bao gồm các dấu ấn có sẵn lâm sàng như điểm soi kính hiển vi nước tiểu 59. Trong một nghiên cứu tiền cứu trên 90 người lớn phẫu thuật tim, KIM-1, NAG và NGAL đã được đánh giá để phát hiện sớm TTCT trong giai đoạn sau phẫu thuật. Phân tích kết hợp ba dấu ấn này đã tăng cường độ nhạy trong việc phát hiện sớm TTCT sau phẫu thuật 35.

Trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu khác, NGAL, cystatin C và các dấu ấn thông thường như creatinine và urea đã được đo tại các thời điểm khác nhau trước và sau phẫu thuật tim ở 100 bệnh nhân lớn. NGAL và cystatin C (ở bệnh nhân có eGFR ban đầu >60 mL/min/1.73 m2) là các yếu tố dự đoán độc lập của TTCT 58. Những phát hiện tương tự cũng được báo cáo trong một nghiên cứu khác trên bệnh nhân nhi 60.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu đa trung tâm, năm dấu ấn sinh học đã được đo ở 1635 bệnh nhân khoa cấp cứu không chọn lọc tại thời điểm nhập viện. NGAL nước tiểu và KIM-1 nước tiểu đã dự đoán một kết quả tổng hợp là bắt đầu lọc máu hoặc tử vong trong thời gian nằm viện. Các dấu ấn sinh học này có thể phát hiện một nhóm phụ có creatinine huyết thanh thấp khi nhập viện và có nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi 61.

So sánh năm dấu ấn sinh học khác nhau trong một nghiên cứu quan sát tiền cứu trên 529 bệnh nhân tại hai ICU, hiệu suất của các dấu ấn sinh học có thể được cải thiện bằng cách phân tầng theo thời điểm thu thập so với tổn thương thận và chức năng thận cơ bản trước khi bị tổn thương 62.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu đa trung tâm về bệnh nhân xơ gan và TTCT, nhiều dấu ấn sinh học đã được sử dụng để đánh giá chẩn đoán phân biệt của TTCT 63. Bệnh nhân bị ATN có giá trị NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP và albumin cao hơn đáng kể.

Trong khi các dấu ấn sinh học mới đang được xác nhận, một số dấu ấn sinh học chức năng cũ hơn (creatinine huyết thanh, urea huyết thanh và lượng nước tiểu) vẫn tiếp tục được sử dụng trong chẩn đoán và phân giai đoạn TTCT. Trong tương lai, việc sử dụng các dấu ấn sinh học tổn thương hiện có hoặc mới hơn (ví dụ: KIM-1) có khả năng sẽ được kết hợp với việc sử dụng các dấu ấn sinh học chức năng mới và cũ để tăng cường khả năng của các tiêu chí RIFLE, Mạng lưới Tổn thương Thận Cấp (AKIN), hoặc Bệnh thận: Cải thiện Kết quả Toàn cầu (KDIGO) trong việc xác định TTCT và xác định kiểu hình TTCT chính xác hơn 13,64. (Xem “Định nghĩa và tiêu chí phân giai đoạn tổn thương thận cấp ở người lớn”.)

Các dấu ấn sinh học chức năng và tổn thương này cũng có thể được xét nghiệm cùng với các dấu ấn sinh học toàn thân và đặc hiệu cơ quan khác để đánh giá kiểu hình TTCT của bệnh nhân, từ đó có thể hướng dẫn can thiệp điều trị phù hợp.

Một số nhà nghiên cứu đã nghiên cứu sự kết hợp của dữ liệu dấu ấn sinh học với dữ liệu lâm sàng để phát triển các mô hình dự đoán cho TTCT và các biến cố bất lợi khác. Một mô hình ba biến bao gồm tuổi, xơ gan và nồng độ thụ thể yếu tố hoại tử khối u hòa tan (TNF) đã được thử nghiệm trong các nhóm xác nhận nội bộ và bên ngoài và có giá trị dự đoán âm tính cao (0,94 đến 0,95) đối với sự xuất hiện TTCT nặng trong vòng 72 giờ sau khi nhập ICU 65. Trong một nghiên cứu khác, bốn kiểu hình TTCT riêng biệt đã được xác định bằng cách sử dụng dữ liệu lâm sàng và dấu ấn sinh học bao gồm KIM-1, NGAL, peptide natriuretic loại B (BNP), mức troponin T, uromodulin và các dấu ấn viêm mạch máu (KL-40 và MCP-1). Các kiểu hình TTCT này có liên quan đến các kết quả theo thời gian như nguy cơ bệnh thận mạn tính, biến cố tim mạch và tử vong 66.

Các lĩnh vực nghiên cứu khác về dấu ấn sinh học của AKI

Proteomics – Vai trò của hồ sơ protein bằng phổ khối laser trong mẫu nước tiểu của bệnh nhân AKI đang được nghiên cứu. Phương pháp này cho phép xác định các dấu ấn mới và sớm của AKI 67. Ở một nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu tim, một bảng gồm 204 peptide nước tiểu liên quan đến tan máu, viêm, tế bào miễn dịch, tăng trưởng tế bào và sự sống sót đã được xác định là yếu tố dự đoán tiềm năng của AKI 68. Trong hai nhóm xác nhận, dấu ấn peptide mới này đã vượt trội hơn nhiều dấu ấn sinh học đơn lẻ và điểm lâm sàng.

Metabolomics – Metabolomics là nghiên cứu về các chất chuyển hóa phân tử nhỏ được cơ thể sản xuất và cung cấp cái nhìn sâu sắc về các tình trạng sinh lý và bệnh lý. Phân tích metabolomic có thể được thực hiện dễ dàng trong các dịch sinh học như máu và nước tiểu, và vì có ít chất chuyển hóa hơn so với gen, mRNA và protein, nên các phân tích đơn giản hơn. Phương pháp này có thể cho phép xác định các dấu ấn mới trong AKI 69,70.

Các túi ngoại bào (EVs) – EVs là một quần thể không đồng nhất các mảnh màng dưới micron nhỏ được giải phóng từ các thể đa túi (exosomes, <100 nm) hoặc bị bong ra từ nhiều loại tế bào khác nhau vào các dịch cơ thể khác nhau (microvesicles, 100 đến 1000 nm). Chúng mang các dấu ấn của các tế bào mẹ và được sử dụng để xác định nguồn gốc của chúng. Đặc biệt, EVs nước tiểu chứa các protein từ nhiều đoạn nephron, cung cấp thông tin đặc hiệu nephron 71. Ngoài ra, EVs đại diện cho một phương thức giao tiếp giữa các tế bào quan trọng bằng cách đóng vai trò là phương tiện vận chuyển các protein màng và tế bào chất, lipid và thông tin di truyền giữa các tế bào. Do đó, các EVs này có ý nghĩa quan trọng đối với các dấu ấn sinh học và cơ chế bệnh 72.

MicroRNAs – MicroRNAs huyết thanh đang được khám phá ở bệnh nhân AKI 73. MicroRNAs đã được phân tích ở 77 bệnh nhân AKI và 18 bệnh nhân nguy kịch bị nhồi máu cơ tim cấp 74. MicroRNAs lưu thông đã bị thay đổi ở bệnh nhân AKI. MicroRNA-210 đã dự đoán tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này.

Các nghiên cứu thí điểm khác cho thấy các bộ microRNAs khác bị thay đổi vài ngày trước khi tăng creatinine huyết thanh 75,76.

Các dấu ấn viêm – IL-6 và IL-10 huyết tương đã được đo ở người lớn trải qua phẫu thuật tim. IL-6 và IL-10 tăng cao sau phẫu thuật và liên quan đến nguy cơ AKI cao hơn 77. Trong một nghiên cứu phụ của nhóm AKI Nghiên cứu Chuyển đổi Điều tra Điểm cuối Dấu ấn Sinh học (TRIBE-AKI), IL-6 và IL-10 huyết tương đã được đo ở 106 trẻ em trải qua bắc cầu tim phổi. Nồng độ IL-6 huyết tương trước phẫu thuật có liên quan đến sự phát triển của AKI giai đoạn 2 và 3 78.

Khác – Các dấu ấn mới bổ sung đã được đánh giá bao gồm nồng độ cystatin C huyết thanh, isoform 3 của bộ trao đổi natri-hydrogen (NHE3), perforin và granzyme B, chemokine liên kết CXCR3, endothelin, ProANP (1Y 98), tryptophan glycoconjugate và protein giàu cysteine 61 (CYR61), protein gắn acid béo, TNF receptor-I, plasminogen activator inhibitor-1, netrin-1 79, yếu tố phiên mã hoạt hóa 3 (ATF3), và MCP-1 8,11,80-83. Cần thực hiện các nghiên cứu tiền cứu để đánh giá tính hữu ích của các dấu ấn sinh học này.

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC TIÊN LƯỢNG

Hầu hết các dấu ấn sinh học được mô tả ở trên cho phép phát hiện sớm AKI nhưng không dự đoán tổn thương thận cấp tính nặng (AKI).

Thụ thể hoạt hóa plasminogen urokinase hòa tan (suPAR)

suPAR là dạng lưu thông của uPAR gắn màng, một protein neo glycosyl-phosphatidylinositol thường được biểu hiện trên tế bào nội mô, podocytes, và, khi biểu hiện cảm ứng, trên monocyte và lymphocyte 84,85. Nó có thể được đo trong huyết tương bằng các xét nghiệm thương mại có sẵn. Trong tình trạng viêm, uPAR được các tế bào miễn dịch giải phóng sau khi bị cắt bằng protease và di chuyển dưới dạng hòa tan, suPAR. suPAR được cho là đại diện cho một dấu ấn sinh học của sự kích hoạt miễn dịch và viêm 86. suPAR được cho là tương tác với các tế bào trong thận (ví dụ: podocytes, tế bào cầu thận và tế bào biểu mô ống) để kích hoạt tạo superoxide ty thể và nhu cầu năng lượng tăng cao, cuối cùng dẫn đến tổn thương thận 87-90.

Là một dấu ấn sinh học, suPAR đã dự đoán sự suy giảm tiến triển chức năng thận trong một số nghiên cứu bao gồm cả những người tham gia khỏe mạnh và bệnh nhân mắc Bệnh thận mạn tính (CKD) với nhiều nguyên nhân khác nhau 87,91-95. Mức suPAR toàn thân cũng được chứng minh là tương quan với các dấu ấn rối loạn chức năng cơ quan và có thể hỗ trợ tiên lượng ở bệnh nhân nguy kịch 86.

suPAR cũng dự đoán AKI ở nhiều nhóm nghiên cứu 88,96,97. Ví dụ, trong một nghiên cứu, mức suPAR cao có liên quan đến nguy cơ AKI từ nhẹ đến trung bình trong vòng bảy ngày đầu sau phẫu thuật tim, chụp mạch vành hoặc nhập viện ICU 88. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa suPAR và AKI bị nhiễu bởi sự liên quan của nó với các tình trạng như nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết, bệnh tim mạch, đái tháo đường, ung thư và suy gan, vốn tự chúng là các yếu tố nguy cơ gây AKI 86,89.

Dickkopf-3

Nồng độ niệu dickkopf-3 (DKK3) tiền phẫu, một cytokine và dấu ấn sinh học stress ống thận trong nước tiểu, đã được sử dụng để xác định bệnh nhân phẫu thuật có nguy cơ cao mắc AKI 98. Ở hơn 700 bệnh nhân được lên lịch phẫu thuật tim, tỷ lệ DKK3 niệu/creatinine tăng cao có liên quan đến nguy cơ AKI sau phẫu thuật tăng lên, độc lập với chức năng thận cơ bản. Hơn nữa, so với dữ liệu lâm sàng và các dữ liệu phòng thí nghiệm khác, tỷ lệ DKK3 niệu/creatinine đã cải thiện việc dự đoán AKI.

Uromodulin (protein Tamm-Horsfall)

Uromodulin là một glycoprotein 95-kD được sản xuất bởi nhánh lên dày và ống lượn xa 99 và được cho là có khả năng liên kết với vi khuẩn gây bệnh và ngăn ngừa hình thành sỏi 100,101. Chuột thiếu uromodulin dễ bị tổn thương thận do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu hơn 102. Trong phân tích hậu nghiệm của một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu trên 218 bệnh nhân trưởng thành phẫu thuật tim, tỷ lệ uromodulin/creatinine niệu thấp hơn có liên quan đến nguy cơ cao hơn mắc AKI 103. Ở trẻ em phẫu thuật bắc cầu tim phổi, uromodulin niệu tiền phẫu cũng đã được đánh giá là một dấu ấn sinh học dự đoán 104. Trẻ em ở tứ phân vị thấp nhất mức uromodulin niệu có nguy cơ AKI sau phẫu thuật tăng đáng kể so với những trẻ ở tứ phân vị cao nhất.

NGAL huyết tương

Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu, trong đó 616 bệnh nhân nhập viện từ phòng cấp cứu được phân loại theo tiêu chí lâm sàng là AKI, azotemia thoáng qua, bệnh thận mạn tính ổn định (CKD), hoặc chức năng thận bình thường, NGAL huyết tương đã phân biệt được AKI với chức năng bình thường và với azotemia thoáng qua 105. Nồng độ NGAL cao hơn có liên quan đến AKI nặng hơn.

Protein gắn yếu tố tăng trưởng giống insulin 7 (IGFBP7) và chất ức chế mô của metalloproteinase-2 (TIMP-2) trong nước tiểu

Tổn thương và sửa chữa tế bào do nhiễm trùng huyết và thiếu máu cục bộ có liên quan đến điều hòa chu kỳ tế bào 106,107. IGFBP7 và TIMP-2, hai dấu ấn sinh học trong nước tiểu được xác định trong một nghiên cứu khám phá, được biểu hiện trong các tế bào biểu mô và hoạt động theo cơ chế tự tiết và cận tiết để ngăn chặn chu kỳ tế bào ở AKI.

Trong nghiên cứu xác nhận Sapphire trên hơn 700 bệnh nhân nguy kịch, điểm cuối chính là AKI từ mức độ trung bình đến nặng (Bệnh thận: Cải thiện Kết quả Toàn cầu [KDIGO] giai đoạn 2 đến 3) trong vòng 12 giờ sau khi thu mẫu. Các dấu ấn này hoạt động tốt ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết (với diện tích dưới đường cong đặc trưng của bộ thu nhận [AUC] là 0.82) và sau phẫu thuật (AUC 0.85) so với các dấu ấn sinh học truyền thống và cải thiện phân tầng nguy cơ cho AKI trước các biểu hiện lâm sàng (azotemia và oliguria) 108. Phân tích nghiên cứu xác nhận Sapphire cho thấy việc sử dụng TIMP-2/IGFBP7 đã xác định được những bệnh nhân có nguy cơ tử vong hoặc lọc máu trong chín tháng tiếp theo sau khi ghi danh nghiên cứu.

Một thiết bị tại điểm chăm sóc đo hai dấu ấn sinh học này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 2014, mặc dù việc xác định thời điểm và tần suất thích hợp để đo dấu ấn sinh học và diễn giải các kết quả này ở từng bệnh nhân vẫn là trọng tâm của các nghiên cứu trong tương lai 109. Giá trị tiên đoán dương tính để chẩn đoán CKD giai đoạn 2 và 3 (tức là, tốc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] 30 đến 89 mL/phút/1.73 m2) là 49 phần trăm, và giá trị tiên đoán âm tính là 97 phần trăm 110,111. Giá trị lâm sàng của thiết bị tại điểm chăm sóc này đang được đánh giá trong các môi trường lâm sàng khác nhau của AKI 112. (Xem “Định nghĩa và phân giai đoạn bệnh thận mạn tính ở người lớn”, phần ‘GFR’.)

Hai thử nghiệm ngẫu nhiên đã sử dụng giá trị TIMP-2/IGFBP7 nước tiểu sau phẫu thuật để xác định bệnh nhân có nguy cơ cao mắc AKI sau phẫu thuật tim 113,114.

Bài kiểm tra stress furosemide

Bài kiểm tra stress furosemide (FST) được phát triển như một công cụ lâm sàng để đánh giá nguy cơ tiến triển AKI 115. FST bao gồm việc truyền furosemide tĩnh mạch (1 mg/kg ở bệnh nhân chưa quen furosemide và 1.5 mg/kg ở bệnh nhân đã quen) cho bệnh nhân euvolemic bị AKI giai đoạn 1 hoặc 2. Lượng nước tiểu >200 mL trong vòng hai giờ sau khi dùng furosemide cho thấy khả năng đáp ứng của FST. Trong các nghiên cứu quan sát, việc FST không đáp ứng là yếu tố dự đoán tiến triển đến AKI giai đoạn 3, nhu cầu điều trị thay thận, và tỷ lệ tử vong nội trú cao hơn 115-118>.

TÓM TẮT

Các dấu ấn sinh học nghiên cứu về tổn thương thận cấp tính – Tổn thương thận cấp tính (AKI) là một vấn đề lâm sàng phổ biến. Mặc dù việc đo nồng độ creatinine huyết thanh được sử dụng rộng rãi để phát hiện AKI, nhưng nó không cho phép chẩn đoán sớm hoại tử ống thận cấp (ATN), vì tổn thương ống thận xảy ra trước khi nồng độ creatinine huyết thanh tăng đáng kể. Các dấu ấn sinh học nghiên cứu đã được đánh giá ở bệnh nhân nghi ngờ ATN nhằm cố gắng phát hiện tổn thương ống thận ở giai đoạn sớm hơn. (Xem ‘Giới thiệu’ ở trên.)

Các bước cần thiết để sử dụng lâm sàng – Nhiều protein nước tiểu và huyết thanh khác nhau đã được nghiên cứu chuyên sâu như các dấu ấn sinh học tiềm năng để chẩn đoán sớm ATN. Trước khi bất kỳ protein nào như vậy được sử dụng lâm sàng, cần phải xác nhận giá trị trong các bối cảnh AKI khác nhau và phát triển cũng như thử nghiệm các xét nghiệm nhanh. Ngoài ra, cần phải chứng minh liệu có mối liên hệ nào giữa mức độ của các dấu ấn sinh học và kết quả hay không. (Xem ‘Tổng quan’ ở trên.)

Dấu ấn sinh học chẩn đoán – Các dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn để chẩn đoán AKI bao gồm lipocalin liên kết gelatin neutrophil (NGAL), phân tử tổn thương thận-1 (KIM-1), interleukin niệu (IL)-18 và protein liên kết axit béo kiểu gan (L-FABP), cùng nhiều chất khác. (Xem ‘Dấu ấn sinh học chẩn đoán’ ở trên.)

Dấu ấn sinh học tiên lượng – Việc phát triển các dấu ấn sinh học dự đoán sự xuất hiện và/hoặc mức độ nghiêm trọng của AKI sẽ cho phép các can thiệp cá nhân hóa để ngăn ngừa hoặc giảm thiểu AKI. Các xét nghiệm được đề xuất để xác định bệnh nhân có nguy cơ cao mắc AKI, chẳng hạn như sản phẩm của protein liên kết yếu tố tăng trưởng giống insulin niệu 7 (IGFBP7) và chất ức chế metalloproteinase mô-2 (TIMP-2), là trọng tâm của các nghiên cứu đang diễn ra. (Xem ‘Dấu ấn sinh học tiên lượng’ ở trên.)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract 2012; 120:c179.
  2. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet 2005; 365:417.
  3. Hsu CY, McCulloch CE, Fan D, et al. Community-based incidence of acute renal failure. Kidney Int 2007; 72:208.
  4. Waikar SS, Curhan GC, Wald R, et al. Declining mortality in patients with acute renal failure, 1988 to 2002. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1143.
  5. Xue JL, Daniels F, Star RA, et al. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 to 2001. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1135.
  6. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, et al. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA 2005; 294:813.
  7. Liangos O, Wald R, O'Bell JW, et al. Epidemiology and outcomes of acute renal failure in hospitalized patients: a national survey. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:43.
  8. Bonventre JV. Diagnosis of acute kidney injury: from classic parameters to new biomarkers. Contrib Nephrol 2007; 156:213.
  9. Macedo E, Bouchard J, Soroko SH, et al. Fluid accumulation, recognition and staging of acute kidney injury in critically-ill patients. Crit Care 2010; 14:R82.
  10. Pickering JW, Ralib AM, Endre ZH. Combining creatinine and volume kinetics identifies missed cases of acute kidney injury following cardiac arrest. Crit Care 2013; 17:R7.
  11. Trof RJ, Di Maggio F, Leemreis J, Groeneveld AB. Biomarkers of acute renal injury and renal failure. Shock 2006; 26:245.
  12. Vanmassenhove J, Vanholder R, Nagler E, Van Biesen W. Urinary and serum biomarkers for the diagnosis of acute kidney injury: an in-depth review of the literature. Nephrol Dial Transplant 2013; 28:254.
  13. Charlton JR, Portilla D, Okusa MD. A basic science view of acute kidney injury biomarkers. Nephrol Dial Transplant 2014; 29:1301.
  14. Haase M, Devarajan P, Haase-Fielitz A, et al. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol 2011; 57:1752.
  15. Endre ZH, Walker RJ, Pickering JW, et al. Early intervention with erythropoietin does not affect the outcome of acute kidney injury (the EARLYARF trial). Kidney Int 2010; 77:1020.
  16. Bagshaw SM, Langenberg C, Haase M, et al. Urinary biomarkers in septic acute kidney injury. Intensive Care Med 2007; 33:1285.
  17. Devarajan P. Emerging biomarkers of acute kidney injury. Contrib Nephrol 2007; 156:203.
  18. Nguyen MT, Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury. Pediatr Nephrol 2008; 23:2151.
  19. National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Kidney Precision Medicine Project (KPMP), 2016. https://www.niddk.nih.gov/research-funding/research-programs/Documents/KPMP_Diagram_508.pdf. (Accessed on September 30, 2016).
  20. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S, et al. Recommendations on Acute Kidney Injury Biomarkers From the Acute Disease Quality Initiative Consensus Conference: A Consensus Statement. JAMA Netw Open 2020; 3:e2019209.
  21. Ralib AM, Pickering JW, Shaw GM, et al. Test characteristics of urinary biomarkers depend on quantitation method in acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2012; 23:322.
  22. Herget-Rosenthal S, Poppen D, Hüsing J, et al. Prognostic value of tubular proteinuria and enzymuria in nonoliguric acute tubular necrosis. Clin Chem 2004; 50:552.
  23. Uchida K, Gotoh A. Measurement of cystatin-C and creatinine in urine. Clin Chim Acta 2002; 323:121.
  24. Herget-Rosenthal S. One step forward in the early detection of acute renal failure. Lancet 2005; 365:1205.
  25. Kjeldsen L, Johnsen AH, Sengeløv H, Borregaard N. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase. J Biol Chem 1993; 268:10425.
  26. Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2534.
  27. Mishra J, Mori K, Ma Q, et al. Amelioration of ischemic acute renal injury by neutrophil gelatinase-associated lipocalin. J Am Soc Nephrol 2004; 15:3073.
  28. Mori K, Lee HT, Rapoport D, et al. Endocytic delivery of lipocalin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury. J Clin Invest 2005; 115:610.
  29. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet 2005; 365:1231.
  30. Wagener G, Jan M, Kim M, et al. Association between increases in urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute renal dysfunction after adult cardiac surgery. Anesthesiology 2006; 105:485.
  31. Zappitelli M, Washburn KK, Arikan AA, et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early marker of acute kidney injury in critically ill children: a prospective cohort study. Crit Care 2007; 11:R84.
  32. Bennett M, Dent CL, Ma Q, et al. Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: a prospective study. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:665.
  33. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med 2008; 148:810.
  34. Wagener G, Gubitosa G, Wang S, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute kidney injury after cardiac surgery. Am J Kidney Dis 2008; 52:425.
  35. Han WK, Wagener G, Zhu Y, et al. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:873.
  36. Siew ED, Ware LB, Gebretsadik T, et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin moderately predicts acute kidney injury in critically ill adults. J Am Soc Nephrol 2009; 20:1823.
  37. Koyner JL, Vaidya VS, Bennett MR, et al. Urinary biomarkers in the clinical prognosis and early detection of acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:2154.
  38. Haase M, Haase-Fielitz A, Bellomo R, Mertens PR. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of acute renal disease. Curr Opin Hematol 2011; 18:11.
  39. Goldstein SL, Krallman KA, Roy JP, et al. Real-Time Acute Kidney Injury Risk Stratification-Biomarker Directed Fluid Management Improves Outcomes in Critically Ill Children and Young Adults. Kidney Int Rep 2023; 8:2690.
  40. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, et al. The Ngal reporter mouse detects the response of the kidney to injury in real time. Nat Med 2011; 17:216.
  41. Pan HC, Yang SY, Chiou TT, et al. Comparative accuracy of biomarkers for the prediction of hospital-acquired acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2022; 26:349.
  42. Ralib AM, Pickering JW, Shaw GM, et al. The clinical utility window for acute kidney injury biomarkers in the critically ill. Crit Care 2014; 18:601.
  43. Huelin P, Solà E, Elia C, et al. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin for Assessment of Acute Kidney Injury in Cirrhosis: A Prospective Study. Hepatology 2019; 70:319.
  44. McIntire JJ, Umetsu SE, Akbari O, et al. Identification of Tapr (an airway hyperreactivity regulatory locus) and the linked Tim gene family. Nat Immunol 2001; 2:1109.
  45. Vaidya VS, Ramirez V, Ichimura T, et al. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290:F517.
  46. Han WK, Bailly V, Abichandani R, et al. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int 2002; 62:237.
  47. Morioka S, Maueröder C, Ravichandran KS. Living on the Edge: Efferocytosis at the Interface of Homeostasis and Pathology. Immunity 2019; 50:1149.
  48. Steiner RW. Interpreting the fractional excretion of sodium. Am J Med 1984; 77:699.
  49. Han WK, Waikar SS, Johnson A, et al. Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury. Kidney Int 2008; 73:863.
  50. Zhou H, Hewitt SM, Yuen PS, Star RA. Acute Kidney Injury Biomarkers – Needs, Present Status, and Future Promise. Nephrol Self Assess Program 2006; 5:63.
  51. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H, et al. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2006; 70:199.
  52. Parikh CR, Abraham E, Ancukiewicz M, Edelstein CL. Urine IL-18 is an early diagnostic marker for acute kidney injury and predicts mortality in the intensive care unit. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3046.
  53. Haase M, Bellomo R, Story D, et al. Urinary interleukin-18 does not predict acute kidney injury after adult cardiac surgery: a prospective observational cohort study. Crit Care 2008; 12:R96.
  54. Nisula S, Yang R, Poukkanen M, et al. Predictive value of urine interleukin-18 in the evolution and outcome of acute kidney injury in critically ill adult patients. Br J Anaesth 2015; 114:460.
  55. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, et al. Urinary excretion of fatty acid-binding protein reflects stress overload on the proximal tubules. Am J Pathol 2004; 165:1243.
  56. Susantitaphong P, Siribamrungwong M, Doi K, et al. Performance of urinary liver-type fatty acid-binding protein in acute kidney injury: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2013; 61:430.
  57. Liangos O, Tighiouart H, Perianayagam MC, et al. Comparative analysis of urinary biomarkers for early detection of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass. Biomarkers 2009; 14:423.
  58. Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery–a prospective cohort study. Crit Care Med 2009; 37:553.
  59. Hall IE, Coca SG, Perazella MA, et al. Risk of poor outcomes with novel and traditional biomarkers at clinical AKI diagnosis. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:2740.
  60. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD, et al. Combining functional and tubular damage biomarkers improves diagnostic precision for acute kidney injury after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2014; 64:2753.
  61. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. Diagnostic and prognostic stratification in the emergency department using urinary biomarkers of nephron damage: a multicenter prospective cohort study. J Am Coll Cardiol 2012; 59:246.
  62. Endre ZH, Pickering JW, Walker RJ, et al. Improved performance of urinary biomarkers of acute kidney injury in the critically ill by stratification for injury duration and baseline renal function. Kidney Int 2011; 79:1119.
  63. Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, et al. Kidney biomarkers and differential diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury. Hepatology 2014; 60:622.
  64. McCullough PA, Shaw AD, Haase M, et al. Diagnosis of acute kidney injury using functional and injury biomarkers: workgroup statements from the tenth Acute Dialysis Quality Initiative Consensus Conference. Contrib Nephrol 2013; 182:13.
  65. Bhatraju PK, Zelnick LR, Katz R, et al. A Prediction Model for Severe AKI in Critically Ill Adults That Incorporates Clinical and Biomarker Data. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:506.
  66. Vasquez-Rios G, Oh W, Lee S, et al. Joint Modeling of Clinical and Biomarker Data in Acute Kidney Injury Defines Unique Subphenotypes with Differing Outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2023; 18:716.
  67. Ho J, Lucy M, Krokhin O, et al. Mass spectrometry-based proteomic analysis of urine in acute kidney injury following cardiopulmonary bypass: a nested case-control study. Am J Kidney Dis 2009; 53:584.
  68. Piedrafita A, Siwy J, Klein J, et al. A universal predictive and mechanistic urinary peptide signature in acute kidney injury. Crit Care 2022; 26:344.
  69. Weiss RH, Kim K. Metabolomics in the study of kidney diseases. Nat Rev Nephrol 2011; 8:22.
  70. Wei Q, Xiao X, Fogle P, Dong Z. Changes in metabolic profiles during acute kidney injury and recovery following ischemia/reperfusion. PLoS One 2014; 9:e106647.
  71. Erdbrügger U, Le TH. Extracellular Vesicles in Renal Diseases: More than Novel Biomarkers? J Am Soc Nephrol 2016; 27:12.
  72. Yavuz H, Weder MM, Erdbrügger U. Extracellular Vesicles in Acute Kidney Injury. Nephron 2023; 147:48.
  73. Liu Z, Wang Y, Shu S, et al. Non-coding RNAs in kidney injury and repair. Am J Physiol Cell Physiol 2019; 317:C177.
  74. Lorenzen JM, Kielstein JT, Hafer C, et al. Circulating miR-210 predicts survival in critically ill patients with acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1540.
  75. Aguado-Fraile E, Ramos E, Conde E, et al. A Pilot Study Identifying a Set of microRNAs As Precise Diagnostic Biomarkers of Acute Kidney Injury. PLoS One 2015; 10:e0127175.
  76. Mahtal N, Lenoir O, Tinel C, et al. MicroRNAs in kidney injury and disease. Nat Rev Nephrol 2022; 18:643.
  77. Zhang WR, Garg AX, Coca SG, et al. Plasma IL-6 and IL-10 Concentrations Predict AKI and Long-Term Mortality in Adults after Cardiac Surgery. J Am Soc Nephrol 2015; 26:3123.
  78. Greenberg JH, Whitlock R, Zhang WR, et al. Interleukin-6 and interleukin-10 as acute kidney injury biomarkers in pediatric cardiac surgery. Pediatr Nephrol 2015; 30:1519.
  79. Ramesh G, Krawczeski CD, Woo JG, et al. Urinary netrin-1 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:395.
  80. Yamamoto T, Noiri E, Ono Y, et al. Renal L-type fatty acid–binding protein in acute ischemic injury. J Am Soc Nephrol 2007; 18:2894.
  81. Liu KD, Glidden DV, Eisner MD, et al. Predictive and pathogenetic value of plasma biomarkers for acute kidney injury in patients with acute lung injury. Crit Care Med 2007; 35:2755.
  82. Zhou H, Cheruvanky A, Hu X, et al. Urinary exosomal transcription factors, a new class of biomarkers for renal disease. Kidney Int 2008; 74:613.
  83. Munshi R, Johnson A, Siew ED, et al. MCP-1 gene activation marks acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2011; 22:165.
  84. Wei C, Möller CC, Altintas MM, et al. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor. Nat Med 2008; 14:55.
  85. Huai Q, Mazar AP, Kuo A, et al. Structure of human urokinase plasminogen activator in complex with its receptor. Science 2006; 311:656.
  86. Backes Y, van der Sluijs KF, Mackie DP, et al. Usefulness of suPAR as a biological marker in patients with systemic inflammation or infection: a systematic review. Intensive Care Med 2012; 38:1418.
  87. Hahm E, Wei C, Fernandez I, et al. Bone marrow-derived immature myeloid cells are a main source of circulating suPAR contributing to proteinuric kidney disease. Nat Med 2017; 23:100.
  88. Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, et al. Soluble Urokinase Receptor and Acute Kidney Injury. N Engl J Med 2020; 382:416.
  89. Tacke F. Risk Prediction for Acute Kidney Injury – Super Important, Now suPAR Easy? N Engl J Med 2020; 382:470.
  90. Hayek SS, Sever S, Ko YA, et al. Soluble Urokinase Receptor and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2015; 373:1916.
  91. Hayek SS, Ko YA, Awad M, et al. Cardiovascular Disease Biomarkers and suPAR in Predicting Decline in Renal Function: A Prospective Cohort Study. Kidney Int Rep 2017; 2:425.
  92. Luo S, Coresh J, Tin A, et al. Soluble Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor in Black Americans with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13:1013.
  93. Schaefer F, Trachtman H, Wühl E, et al. Association of Serum Soluble Urokinase Receptor Levels With Progression of Kidney Disease in Children. JAMA Pediatr 2017; 171:e172914.
  94. Schulz CA, Persson M, Christensson A, et al. Soluble Urokinase-type Plasminogen Activator Receptor (suPAR) and Impaired Kidney Function in the Population-based Malmö Diet and Cancer Study. Kidney Int Rep 2017; 2:239.
  95. Hayek SS, Landsittel DP, Wei C, et al. Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor and Decline in Kidney Function in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2019; 30:1305.
  96. Mossanen JC, Pracht J, Jansen TU, et al. Elevated Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor and Proenkephalin Serum Levels Predict the Development of Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery. Int J Mol Sci 2017; 18.
  97. Nusshag C, Rupp C, Schmitt F, et al. Cell Cycle Biomarkers and Soluble Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor for the Prediction of Sepsis-Induced Acute Kidney Injury Requiring Renal Replacement Therapy: A Prospective, Exploratory Study. Crit Care Med 2019; 47:e999.
  98. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, et al. Association between urinary dickkopf-3, acute kidney injury, and subsequent loss of kidney function in patients undergoing cardiac surgery: an observational cohort study. Lancet 2019; 394:488.
  99. Lhotta K. Uromodulin and chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2010; 33:393.
  100. Glauser A, Hochreiter W, Jaeger P, Hess B. Determinants of urinary excretion of Tamm-Horsfall protein in non-selected kidney stone formers and healthy subjects. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1580.
  101. Pak J, Pu Y, Zhang ZT, et al. Tamm-Horsfall protein binds to type 1 fimbriated Escherichia coli and prevents E. coli from binding to uroplakin Ia and Ib receptors. J Biol Chem 2001; 276:9924.
  102. El-Achkar TM, Wu XR, Rauchman M, et al. Tamm-Horsfall protein protects the kidney from ischemic injury by decreasing inflammation and altering TLR4 expression. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 295:F534.
  103. Garimella PS, Jaber BL, Tighiouart H, et al. Association of Preoperative Urinary Uromodulin with AKI after Cardiac Surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12:10.
  104. Bennett MR, Pyles O, Ma Q, Devarajan P. Preoperative levels of urinary uromodulin predict acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass surgery. Pediatr Nephrol 2018; 33:521.
  105. Soto K, Papoila AL, Coelho S, et al. Plasma NGAL for the diagnosis of AKI in patients admitted from the emergency department setting. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:2053.
  106. Witzgall R, Brown D, Schwarz C, Bonventre JV. Localization of proliferating cell nuclear antigen, vimentin, c-Fos, and clusterin in the postischemic kidney. Evidence for a heterogenous genetic response among nephron segments, and a large pool of mitotically active and dedifferentiated cells. J Clin Invest 1994; 93:2175.
  107. Yang QH, Liu DW, Long Y, et al. Acute renal failure during sepsis: potential role of cell cycle regulation. J Infect 2009; 58:459.
  108. Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, et al. Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury. Crit Care 2013; 17:R25.
  109. Koyner JL, Shaw AD, Chawla LS, et al. Tissue Inhibitor Metalloproteinase-2 (TIMP-2)⋅IGF-Binding Protein-7 (IGFBP7) Levels Are Associated with Adverse Long-Term Outcomes in Patients with AKI. J Am Soc Nephrol 2015; 26:1747.
  110. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012; 2:1.
  111. Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, et al. Validation of cell-cycle arrest biomarkers for acute kidney injury using clinical adjudication. Am J Respir Crit Care Med 2014; 189:932.
  112. Fan W, Ankawi G, Zhang J, et al. Current understanding and future directions in the application of TIMP-2 and IGFBP7 in AKI clinical practice. Clin Chem Lab Med 2019; 57:567.
  113. Meersch M, Schmidt C, Hoffmeier A, et al. Prevention of cardiac surgery-associated AKI by implementing the KDIGO guidelines in high risk patients identified by biomarkers: the PrevAKI randomized controlled trial. Intensive Care Med 2017; 43:1551.
  114. Zarbock A, Küllmar M, Ostermann M, et al. Prevention of Cardiac Surgery-Associated Acute Kidney Injury by Implementing the KDIGO Guidelines in High-Risk Patients Identified by Biomarkers: The PrevAKI-Multicenter Randomized Controlled Trial. Anesth Analg 2021; 133:292.
  115. Chawla LS, Davison DL, Brasha-Mitchell E, et al. Development and standardization of a furosemide stress test to predict the severity of acute kidney injury. Crit Care 2013; 17:R207.
  116. Lumlertgul N, Peerapornratana S, Trakarnvanich T, et al. Early versus standard initiation of renal replacement therapy in furosemide stress test non-responsive acute kidney injury patients (the FST trial). Crit Care 2018; 22:101.
  117. Rewa OG, Bagshaw SM, Wang X, et al. The furosemide stress test for prediction of worsening acute kidney injury in critically ill patients: A multicenter, prospective, observational study. J Crit Care 2019; 52:109.
  118. Koyner JL, Davison DL, Brasha-Mitchell E, et al. Furosemide Stress Test and Biomarkers for the Prediction of AKI Severity. J Am Soc Nephrol 2015; 26:2023.