dontbemed

Y học chứng cứ song ngữ

, ,

Một kháng thể liên hợp oligonucleotide cho bệnh loạn trương lực cơ tuýp 1

An Antibody-Oligonucleotide Conjugate for Myotonic Dystrophy Type 1

N Engl J Med. 2026 Feb 19;394(8):763-772. doi: 10.1056/NEJMoa2407326.
Nicholas E Johnson; Li-Jung Tai; Johanna I Hamel; John W Day; Jeffrey M Statland; Payam Soltanzadeh; Sankarasubramoney H Subramony; Charles A Thornton; W David Arnold; Matthew Wicklund; Miriam L Freim… Nicholas E Johnson; Li-Jung Tai; Johanna I Hamel; John W Day; Jeffrey M Statland; Payam Soltanzadeh; Sankarasubramoney H Subramony; Charles A Thornton; W David Arnold; Matthew Wicklund; Miriam L Freimer; Kate Eichinger; Jeanne Dekdebrun; Chao-Yin Chen; Varun Goel; Bradley McEvoy; Yiming Zhu; Steven G Hughes; Elizabeth J Ackermann; Arthur A Levin; Nicholas E Johnson; Li-Jung Tai; Johanna I Hamel; John W Day; Jeffrey M Statland; Payam Soltanzadeh; Sankarasubramoney H Subramony; Charles A Thornton; W David Arnold; Matthew Wicklund; Miriam L Freimer; Kate Eichinger; Jeanne Dekdebrun; Chao-Yin Chen; Varun Goel; Bradley McEvoy; Yiming Zhu; Steven G Hughes; Elizabeth J Ackermann; Arthur A Levin
Show
Hide
EN – VI
VI – EN

Đừng để vàng rơi!

Summary: This phase 1-2 randomized controlled trial evaluated the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of delpacibart etedesiran (del-desiran) in patients with myotonic dystrophy type 1. The study demonstrated that del-desiran successfully reduced DMPK mRNA levels in muscle biopsy samples and led to dose-proportional increases in plasma siRNA concentrations. Furthermore, participants in the higher dose groups exhibited a meaningful reduction in mean composite missplicing scores, suggesting an amelioration of aberrant alternative splicing. While mild-to-moderate adverse events were frequent, two serious adverse events occurred, prompting the need for further clinical evaluation.

Tóm tắt: Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng pha 1-2 này đã đánh giá tính an toàn, dược động học và dược lực học của delpacibart etedesiran (del-desiran) ở bệnh nhân mắc loạn trương lực cơ tuýp 1. Nghiên cứu đã chứng minh rằng del-desiran làm giảm thành công nồng độ mRNA của gen DMPK trong các mẫu sinh thiết cơ và dẫn đến sự gia tăng nồng độ siRNA trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều lượng. Hơn nữa, những người tham gia ở các nhóm liều cao hơn đã cho thấy sự sụt giảm rõ rệt về điểm số gộp trung bình của tình trạng cắt ghép sai, gợi ý một sự cải thiện tình trạng cắt ghép thay thế bất thường. Mặc dù các biến cố bất lợi từ nhẹ đến trung bình xảy ra thường xuyên, hai biến cố bất lợi nghiêm trọng đã xuất hiện, thúc đẩy nhu cầu cần có thêm các đánh giá lâm sàng tiếp theo.

Clinical bottom line: Delpacibart etedesiran shows clinical promise as a novel antibody-oligonucleotide conjugate capable of reducing toxic DMPK mRNA and improving missplicing patterns in myotonic dystrophy type 1. However, further clinical investigation is necessary to fully clarify its safety profile due to the occurrence of two serious adverse events.

Mấu chốt lâm sàng: Delpacibart etedesiran cho thấy triển vọng lâm sàng như một kháng thể liên hợp oligonucleotide mới có khả năng làm giảm mRNA độc hại của gen DMPK và cải thiện các mô hình cắt ghép sai trong bệnh loạn trương lực cơ tuýp 1. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn là cần thiết để làm sáng tỏ hoàn toàn hồ sơ an toàn của thuốc do sự xuất hiện của hai biến cố bất lợi nghiêm trọng.

Background

Tổng quan

Myotonic dystrophy type 1 is a rare, dominantly inherited, progressive, disabling, neuromuscular disease that leads to decreased life expectancy and has no approved therapies. The disease is caused by a trinucleotide repeat expansion inDMPK, which encodes myotonic dystrophy type 1 protein kinase and imparts a toxic gain of function to the transcribed messenger RNA (mRNA), resulting in dysregulated alternative splicing (missplicing). Delpacibart etedesiran (del-desiran [AOC 1001]) is a monoclonal antibody-oligonucleotide conjugate. The antibody component targets transferrin receptor 1, and the oligonucleotide component targetsDMPKmRNA.

Loạn trương lực cơ tuýp 1 là một bệnh lý thần kinh cơ hiếm gặp, di truyền trội, tiến triển và gây tàn phế, dẫn đến giảm kỳ vọng sống và hiện chưa có liệu pháp điều trị nào được phê duyệt. Bệnh được gây ra bởi sự mở rộng lặp lại của bộ ba nucleotide trong gen DMPK, gen mã hóa protein kinase của bệnh loạn trương lực cơ tuýp 1 và tạo ra một sự tăng chức năng độc hại cho RNA thông tin (mRNA) được phiên mã, dẫn đến sự rối loạn điều hòa cắt ghép thay thế (cắt ghép sai). Delpacibart etedesiran (del-desiran [AOC 1001]) là một kháng thể đơn dòng liên hợp oligonucleotide. Thành phần kháng thể nhắm vào thụ thể transferrin 1, và thành phần oligonucleotide nhắm vào mRNA của gen DMPK.

Methods

Phương pháp

In this phase 1-2, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial, we assigned participants with myotonic dystrophy type 1 to receive del-desiran intravenously in a single dose (1 mg per kilogram of body weight) or three doses (2 mg or 4 mg per kilogram) or placebo. The primary end point was safety, and secondary end points were the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of del-desiran and changes in downstream aberrant splicing patterns at 43 days in the 1-mg group and at 92 days (49 days after the second dose) in the 2-mg and 4-mg groups.

Trong thử nghiệm lâm sàng pha 1-2, đa trung tâm, làm mù đôi, ngẫu nhiên, kiểm chứng bằng giả dược này, chúng tôi đã phân bổ các đối tượng tham gia mắc bệnh loạn trương lực cơ tuýp 1 để nhận del-desiran qua đường tĩnh mạch với liều đơn (1 mg trên mỗi kg cân nặng) hoặc ba liều (2 mg hoặc 4 mg trên mỗi kg) hoặc giả dược. Tiêu chí đánh giá chính là tính an toàn, và các tiêu chí đánh giá phụ là hồ sơ dược động học và dược lực học của del-desiran cùng với những thay đổi trong mô hình cắt ghép bất thường ở hạ nguồn vào ngày thứ 43 ở nhóm 1-mg và ngày thứ 92 (49 ngày sau liều thứ hai) ở các nhóm 2-mg và 4-mg.

Results

Kết quả

Six participants received del-desiran at a dose of 1 mg per kilogram, 9 at a dose of 2 mg per kilogram, and 13 at a dose of 4 mg per kilogram; 10 participants received placebo. Mild or moderate adverse events occurred in 35 of the 38 participants who received an infusion. Two severe, serious adverse events occurred in 2 participants in the 2-mg and 4-mg groups; 1 of these participants discontinued participation in the trial. The percent change inDMPKmRNA levels in muscle-biopsy samples was -46% in the 1-mg group, -44% in the 2-mg group, -37% in the 4-mg group, and 0.9% in the placebo group. Maximum plasma concentrations of small interfering RNA (siRNA) and the area under the curve increased proportionally with dose escalation, and a minor fraction of siRNA was recovered in urine. Reductions in the mean composite missplicing score from baseline were 3%, 17%, 16%, and 7%, respectively, consistent with amelioration of missplicing in the 2-mg and 4-mg groups.

Sáu đối tượng tham gia đã nhận del-desiran ở mức liều 1 mg trên mỗi kg, 9 người ở mức liều 2 mg trên mỗi kg, và 13 người ở mức liều 4 mg trên mỗi kg; 10 đối tượng tham gia đã nhận giả dược. Các biến cố bất lợi nhẹ hoặc trung bình đã xảy ra ở 35 trong số 38 đối tượng tham gia có nhận dịch truyền. Hai biến cố bất lợi nghiêm trọng, mức độ nặng đã xảy ra ở 2 đối tượng tham gia thuộc nhóm 2-mg và 4-mg; 1 trong số những đối tượng tham gia này đã ngừng tham gia thử nghiệm. Phần trăm thay đổi của nồng độ mRNA gen DMPK trong các mẫu sinh thiết cơ lần lượt là -46% ở nhóm 1-mg, -44% ở nhóm 2-mg, -37% ở nhóm 4-mg, và 0,9% ở nhóm giả dược. Nồng độ tối đa trong huyết tương của RNA can thiệp nhỏ (siRNA) và diện tích dưới đường cong tăng tỷ lệ thuận với việc tăng liều, và một phần nhỏ siRNA được tìm thấy lại trong nước tiểu. Mức giảm điểm số gộp trung bình của tình trạng cắt ghép sai so với thời điểm nền lần lượt là 3%, 17%, 16%, và 7%, phù hợp với sự cải thiện tình trạng cắt ghép sai ở các nhóm 2-mg và 4-mg.

Conclusions

Kết luận

Our results are consistent with delivery of del-desiran to muscle and amelioration of aberrant alternative splicing in some patients with myotonic dystrophy type 1; two serious adverse events occurred. These data support further clinical investigation. (Funded by Avidity Biosciences; ClinicalTrials.gov number,NCT05027269.).

Các kết quả của chúng tôi phù hợp với việc del-desiran được đưa đến cơ và sự cải thiện tình trạng cắt ghép thay thế bất thường ở một số bệnh nhân mắc loạn trương lực cơ tuýp 1; có hai biến cố bất lợi nghiêm trọng đã xảy ra. Những dữ liệu này ủng hộ việc tiến hành các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn. (Được tài trợ bởi Avidity Biosciences; số ClinicalTrials.gov là NCT05027269.).

Có thể bạn quan tâm