Sốt do thuốc

Các bác sĩ lâm sàng nhận thức chung rằng thuốc có thể gây sốt, mặc dù không có dữ liệu đáng tin cậy về tỷ lệ mắc. Sốt có thể là biểu hiện duy nhất trong 3 đến 5 phần trăm các phản ứng có hại của thuốc 1,2. Nguy cơ phát triển sốt do thuốc tăng lên khi số lượng thuốc được kê đơn tăng, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi.

Việc nhận biết sốt do thuốc là quan trọng về mặt lâm sàng. Việc không nhận ra mối quan hệ nguyên nhân giữa thuốc và sốt thường dẫn đến những hậu quả không mong muốn bao gồm xét nghiệm bổ sung, điều trị không cần thiết và thời gian nằm viện kéo dài hơn.

Chủ đề này xem xét cách tiếp cận lâm sàng đối với sốt do thuốc. Việc điều trị chung cho sốt, cách tiếp cận sốt nguồn gốc không rõ, và sốt ở các nhóm bệnh nhân cụ thể được thảo luận chi tiết ở nơi khác:

Với mục đích thảo luận này, sốt thuốc là một rối loạn đặc trưng bởi cơn sốt trùng hợp với việc dùng thuốc và biến mất sau khi ngừng thuốc, khi không có nguyên nhân nào khác gây sốt sau khi có tiền sử lâm sàng, khám thực thể và xét nghiệm phòng thí nghiệm cẩn thận 3.

Các định nghĩa khác, chẳng hạn như “phản ứng sốt với thuốc mà không có biểu hiện trên da” 4, đã được sử dụng, nhưng theo quan điểm của chúng tôi, chúng quá hạn chế. Dữ liệu về sốt thuốc chủ yếu được rút ra từ hàng trăm báo cáo ca bệnh đơn lẻ và một vài loạt ca nhỏ. Không có thử nghiệm có kiểm soát nào về chủ đề này, và sự thiên vị báo cáo có thể làm sai lệch đáng kể quan điểm.

Cơ chế của sốt do thuốc là đa dạng và, trong nhiều trường hợp, chưa được hiểu rõ hoặc chưa đầy đủ. Tuy nhiên, hầu hết các chuyên gia phân loại sốt liên quan đến thuốc thành năm nhóm lớn: 1,2,4-6

Các phản ứng quá mẫn cảm do thuốc gây ra có ý nghĩa lâm sàng xảy ra do phản ứng quá mẫn cảm tức thì (loại I, phản ứng qua trung gian IgE, chẳng hạn như sốc phản vệ) và phản ứng loại chậm (loại IV, phản ứng qua trung gian tế bào T) 8. Nhiều giả thuyết khác nhau, bao gồm giả thuyết hapten và giả thuyết tương tác dược lý (p-i), đã được đề xuất để giải thích các cơ chế cơ bản của phản ứng loại chậm. (Xem “Quá mẫn cảm do thuốc: Phân loại và đặc điểm lâm sàng”.)

Nhiễm virus, đặc biệt là nhiễm NIV, cũng có thể làm tăng nguy cơ quá mẫn thuốc 2. Các nhiễm virus khác có liên quan đến tăng nguy cơ quá mẫn thuốc là cytomegalovirus, virus Epstein-Barr và virus herpes người 6 12.

Thuốc chống co giật cũng liên quan đến hội chứng phản ứng thuốc với eosinophilia và các triệu chứng toàn thân (DRESS). (Xem “Phản ứng thuốc với eosinophilia và các triệu chứng toàn thân (DRESS)”.)

Sốt thuốc do tác nhân kháng khuẩn có thể gây nhầm lẫn lâm sàng; sự tái phát của cơn sốt ở bệnh nhân đã hết sốt sau khi điều trị bằng kháng sinh cho một bệnh nhiễm trùng có thể bị hiểu nhầm là tái phát của bệnh ban đầu.

Allopurinol nên được tránh ở những cá nhân có kiểu gen HLA-B*58:01, làm tăng nguy cơ phản ứng thuốc allopurinol; mối liên hệ này đã được quan sát thấy ở một số nhóm dân tộc Đông Á 26,27. Các yếu tố nguy cơ khác gây phản ứng allopurinol bao gồm liều cao, tích tụ thuốc, suy thận, và/hoặc sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu 25,27.

Yếu tố nguy cơ mắc tăng thân nhiệt ác tính được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể tự thể trong 50 phần trăm trường hợp và có thể ảnh hưởng đến bất kỳ nhóm dân tộc nào. Tình trạng này phổ biến hơn ở nam giới so với nữ giới và phổ biến nhất ở trẻ em dưới 15 tuổi. Khiếm khuyết chính là đột biến gen của thụ thể ryanodine cơ xương (RyR1), là một kênh canxi được tìm thấy trong lưới nội chất cơ. (Xem “Tính nhạy cảm với tăng thân nhiệt ác tính: Đánh giá và quản lý”.)

Hơn 25 loại thuốc khác nhau đã bị nghi ngờ, nổi bật là các thuốc an thần chính, chẳng hạn như haloperidol; tất cả các loại thuốc liên quan đều là các tác nhân làm giảm dopamine của hệ thần kinh trung ương. Khả năng phát triển NMS liên quan trực tiếp đến hiệu lực và liều lượng kháng dopamine của tác nhân độc tố thần kinh 34.

Việc ngưng đột ngột các tác nhân dopaminergic, chẳng hạn như carbidopa-levodopa, và các chất chủ vận dopamine, chẳng hạn như dopamine, amantadine, bromocriptine, ropinirole, và pramipexole, cũng có thể gây ra NMS. Loại NMS này được gọi là hội chứng Parkinsonism-hyperpyrexia. Việc tái đưa các loại thuốc này dẫn đến sự giải quyết của hội chứng này 37.

NMS có liên quan đến tỷ lệ tử vong đáng kể trừ khi nó được nhận biết và thuốc được rút ra. Việc điều trị NMS được thảo luận chi tiết ở nơi khác. (Xem “Hội chứng độc tố thần kinh”, phần ‘Quản lý’.)

Các loại thuốc làm thay đổi hoặc điều chỉnh một hoặc tất cả các cơ chế trên có thể gây sốt. Các ví dụ cụ thể bao gồm:

Trong quá khứ, sốt đôi khi là do tạp chất của thuốc; đây là một vấn đề đặc biệt với các công thức cũ của vancomycin và gentamicin 25,50.

Mặc dù bất kỳ loại thuốc nào cũng có thể liên quan đến sốt, việc xem xét danh sách thuốc nên tập trung vào các tác nhân hoặc nhóm thuốc thường bị liên quan hơn. Các nhóm này bao gồm:

Tiền sử sốt do thuốc trước đây, đặc biệt là với loại thuốc liên quan đến loại thuốc bệnh nhân đang dùng, nên làm tăng nghi ngờ về sốt do thuốc.

Thời gian trung vị được báo cáo về khởi phát sốt do thuốc là khoảng tám ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc 23. Tuy nhiên, thời gian khởi phát điển hình thay đổi rất nhiều tùy thuộc vào loại thuốc (bảng 1) 6,23,25,39,51-67. Ngoài ra, hầu hết các ước tính thời gian đều dựa trên dữ liệu hạn chế từ các báo cáo ca bệnh hoặc loạt ca bệnh riêng lẻ.

Các dấu ấn viêm, bao gồm protein phản ứng C (CRP) và tốc độ lắng hồng cầu (ESR), không đặc biệt hữu ích vì chúng không đặc hiệu và có thể bình thường hoặc tăng trong sốt thuốc.

Cách tiếp cận thông thường là ngưng loại thuốc gây bệnh có khả năng nhất trước. Xác định tác nhân gây bệnh có khả năng nhất bao gồm việc xem xét lịch sử dùng thuốc để tìm các loại thuốc thường liên quan đến sốt thuốc và tổng hợp các thông tin khác, bao gồm thời điểm bắt đầu dùng thuốc so với khi sốt xuất hiện (bảng 1), các đặc điểm lâm sàng liên quan, việc bệnh nhân đã từng dùng loại thuốc này trước đó hay chưa, và các bất thường xét nghiệm gợi ý, như đã thảo luận ở trên. (Xem ‘Đánh giá khả năng sốt thuốc’ ở trên.)

Sau khi ngưng loại thuốc đó, nếu cơn sốt giảm trong vòng vài chu kỳ bán thải, có thể suy đoán hợp lý rằng thuốc men là nguyên nhân gây sốt. Nếu không, chúng ta tiến hành ngưng tuần tự các loại thuốc khác. Loại thuốc đầu tiên có thể được bắt đầu lại, nếu cần thiết và các loại thuốc từ nhóm khác không phù hợp.

Việc ngưng tất cả các loại thuốc cùng một lúc có thể loại bỏ cơn sốt nhưng cũng có thể khiến bệnh nhân có nguy cơ từ bệnh nền và ngăn cản việc xác định thuốc gây bệnh.

Trong trường hợp nghi ngờ sốt thuốc do kháng sinh gây ra khi cần điều trị kháng sinh liên tục, nên sử dụng các tác nhân thay thế từ một nhóm kháng sinh khác. Tuy nhiên, chưa có đủ bằng chứng để xác định liệu có sự phản ứng chéo gây sốt thuốc giữa các loại thuốc trong cùng một nhóm kháng sinh hay không.

Nếu sốt tái phát khi thử lại tác nhân, chẩn đoán sốt thuốc và tác nhân gây bệnh được xác nhận. Nếu vậy, thuốc thường được tránh.

Trong một nghiên cứu, việc thử lại với tác nhân gây bệnh nghi ngờ đã được thực hiện trong 63/167 trường hợp sốt thuốc 74. Sốt tái phát trong tất cả các trường hợp, với trung vị là hai ngày, và kết quả thuận lợi sau khi ngừng thuốc ở 97 phần trăm bệnh nhân trải qua thử lại.

1. Roush MK, Nelson KM. Understanding drug-induced febrile reactions. Am Pharm 1993; NS33:39.
2. Tabor PA. Drug-induced fever. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20:413.
3. Mackowiak PA, LeMaistre CF. Drug fever: a critical appraisal of conventional concepts. An analysis of 51 episodes in two Dallas hospitals and 97 episodes reported in the English literature. Ann Intern Med 1987; 106:728.
4. Johnson DH, Cunha BA. Drug fever. Infect Dis Clin North Am 1996; 10:85.
5. Hanson MA. Drug fever. Remember to consider it in diagnosis. Postgrad Med 1991; 89:167.
6. Patel RA, Gallagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy 2010; 30:57.
7. Bayard PJ, Berger TG, Jacobson MA. Drug hypersensitivity reactions and human immunodeficiency virus disease. J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5:1237.
8. Meng X, Ariza A, Waddington J, et al. Immunological Mechanisms of Drug Hypersensitivity. Curr Pharm Des 2016; 22:6734.
9. Warrington R, Silviu-Dan F, Wong T. Drug allergy. Allergy Asthma Clin Immunol 2018; 14:60.
10. Hughes DA, Vilar FJ, Ward CC, et al. Cost-effectiveness analysis of HLA B*5701 genotyping in preventing abacavir hypersensitivity. Pharmacogenetics 2004; 14:335.
11. Alfirevic A, Durocher J, Elati A, et al. Misoprostol-induced fever and genetic polymorphisms in drug transporters SLCO1B1 and ABCC4 in women of Latin American and European ancestry. Pharmacogenomics 2015; 16:919.
12. Shiohara T, Kano Y. A complex interaction between drug allergy and viral infection. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 33:124.
13. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 26-1996. A seven-year-old boy with fever, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, and prominent eosinophilia. N Engl J Med 1996; 335:577.
14. De Vriese AS, Philippe J, Van Renterghem DM, et al. Carbamazepine hypersensitivity syndrome: report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1995; 74:144.
15. Vittorio CC, Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med 1995; 155:2285.
16. Gebauer K, Holgate C, Navaratnam A. Toxic pustuloderma. A drug induced pustulating glandular fever-like syndrome. Australas J Dermatol 1990; 31:89.
17. Hosoda N, Sunaoshi W, Shirai H, et al. Anticarbamazepine antibody induced by carbamazepine in a patient with severe serum sickness. Arch Dis Child 1991; 66:722.
18. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331:1272.
19. Elkayam O, Yaron M, Caspi D. Minocycline induced arthritis associated with fever, livedo reticularis, and pANCA. Ann Rheum Dis 1996; 55:769.
20. MacNeil M, Haase DA, Tremaine R, Marrie TJ. Fever, lymphadenopathy, eosinophilia, lymphocytosis, hepatitis, and dermatitis: a severe adverse reaction to minocycline. J Am Acad Dermatol 1997; 36:347.
21. Gorard DA. Late-onset drug fever associated with minocycline. Postgrad Med J 1990; 66:404.
22. Sitbon O, Bidel N, Dussopt C, et al. Minocycline pneumonitis and eosinophilia. A report on eight patients. Arch Intern Med 1994; 154:1633.
23. Mackowiak PA. Drug fever: mechanisms, maxims and misconceptions. Am J Med Sci 1987; 294:275.
24. Pleasants RA, Walker TR, Samuelson WM. Allergic reactions to parenteral beta-lactam antibiotics in patients with cystic fibrosis. Chest 1994; 106:1124.
25. Stamp LK, Barclay ML. How to prevent allopurinol hypersensitivity reactions? Rheumatology (Oxford) 2018; 57:i35.
26. Ramasamy SN, Korb-Wells CS, Kannangara DR, et al. Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950-2012. Drug Saf 2013; 36:953.
27. Arellano F, Sacristán JA. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a review. Ann Pharmacother 1993; 27:337.
28. Forni AL, Murray HW. Drug fever induced by heparin. Am J Med 1992; 92:107.
29. Ng QX, Seng C, Ho CYX, Yeo WS. Enoxaparin: A cause of postoperative fever? Med Hypotheses 2018; 121:47.
30. Shivaji UN, Jeffery L, Gui X, et al. Immune checkpoint inhibitor-associated gastrointestinal and hepatic adverse events and their management. Therap Adv Gastroenterol 2019; 12:1756284819884196.
31. Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2016; 27:1362.
32. Nimmo SM, Kennedy BW, Tullett WM, et al. Drug-induced hyperthermia. Anaesthesia 1993; 48:892.
33. Heiman-Patterson TD. Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia. Important issues for the medical consultant. Med Clin North Am 1993; 77:477.
34. Tisdale JE, Miller DA. Drug-Induced Diseases, 3rd ed, American Society of Health-System Pharmacists, 2018.
35. Caroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome. Med Clin North Am 1993; 77:185.
36. Bristow MF, Kohen D. Neuroleptic malignant syndrome. Br J Hosp Med 1996; 55:517.
37. Hocker S, Kenney DL, Ramar K. Parkinsonism-hyperpyrexia syndrome: Broadening our differential diagnosis in the ICU. Neurol Clin Pract 2013; 3:535.
38. Eyer F, Zilker T. Bench-to-bedside review: mechanisms and management of hyperthermia due to toxicity. Crit Care 2007; 11:236.
39. Ogawara D, Fukuda M, Ueno S, et al. Drug fever after cancer chemotherapy is most commonly observed on posttreatment days 3 and 4. Support Care Cancer 2016; 24:615.
40. Menzies AM, Ashworth MT, Swann S, et al. Characteristics of pyrexia in BRAFV600E/K metastatic melanoma patients treated with combined dabrafenib and trametinib in a phase I/II clinical trial. Ann Oncol 2015; 26:415.
41. Beutler B, Munford RS. Tumor necrosis factor and the Jarisch-Herxheimer reaction. N Engl J Med 1996; 335:347.
42. Hung YP, Wang CS, Yen CN, et al. Role of cytokine changes in clozapine-induced fever: A cohort prospective study. Psychiatry Clin Neurosci 2017; 71:395.
43. Bruno V, Valiente-Gómez A, Alcoverro O. Clozapine and Fever: A Case of Continued Therapy With Clozapine. Clin Neuropharmacol 2015; 38:151.
44. Saper CB, Breder CD. The neurologic basis of fever. N Engl J Med 1994; 330:1880.
45. Knudsen JF, Thambi LR, Kapcala LP, Racoosin JA. Oligohydrosis and fever in pediatric patients treated with zonisamide. Pediatr Neurol 2003; 28:184.
46. Dar KJ, McBrien ME. MDMA induced hyperthermia: report of a fatality and review of current therapy. Intensive Care Med 1996; 22:995.
47. Mills EM, Rusyniak DE, Sprague JE. The role of the sympathetic nervous system and uncoupling proteins in the thermogenesis induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine. J Mol Med (Berl) 2004; 82:787.
48. Feng QZ, Ma XJ. Pyrogen reaction and conversion of sustained ventricular tachycardia to sinus rhythm: two case reports. Cases J 2009; 2:6637.
49. Cuddy ML. The effects of drugs on thermoregulation. AACN Clin Issues 2004; 15:238.
50. Cunha BA. Vancomycin. Med Clin North Am 1995; 79:817.
51. Suresh R, Gupta S, Sathananthan R. Sulphasalazine induced three-week syndrome. J Clin Rheumatol 2009; 15:311.
52. Ghannam M, Mansour S, Nabulsi A, Abdoh Q. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome after phenytoin administration in an adolescent patient: a case report and review of literature. Clin Mol Allergy 2017; 15:14.
53. Kumar KL, Reuler JB. Drug fever. West J Med 1986; 144:753.
54. Davis RS, Stoler BS. Febrile reactions to INH. N Engl J Med 1977; 297:337.
55. Jacobs NF Jr, Thompson SE 3rd. Spiking fever from isoniazid simulating a septic process. JAMA 1977; 238:1759.
56. Dasta JF, Prior JA, Kurzrok S. Isoniazid-induced fever. Chest 1979; 75:196.
57. Stewart CR, Vengrow MI, Riley TL. Double quotidian fever caused by carbamazepine. N Engl J Med 1980; 302:1262.
58. Sheridan WP, King RW, Gerstman M. Fever as an adverse reaction to carbamazepine. Aust N Z J Med 1982; 12:520.
59. Savran SV, Flamm MD Jr. Letter: fever as a toxic reaction to quinidine. N Engl J Med 1975; 292:427.
60. Schlutz M, Zinneman HH, Hall WH. Drug fever caused by quinine and quinidine. Minn Med 1973; 56:668.
61. Abrams J. Quinidine fever: an unusual manifestation of quinidine allergy. Chest 1973; 64:120.
62. Glontz GE, Saslaw S. Methyldopa fever. Arch Intern Med 1968; 122:445.
63. Grim SA, Romanelli F, Jennings PR, Ofotokun I. Late-onset drug fever associated with minocycline: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2003; 23:1659.
64. Khoury T, Ollech JE, Chen S, et al. Azathioprine-induced fever in autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2013; 19:4083.
65. Jeurissen ME, Boerbooms AM, van de Putte LB, Kruijsen MW. Azathioprine induced fever, chills, rash, and hepatotoxicity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1990; 49:25.
66. van der Klooster JM, Sucec PM, Stiegelis WF, Hagenbeek A. Fever caused by hydroxyurea: a report of three cases and review of the literature. Neth J Med 1997; 51:114.
67. Starmans-Kool MJ, Fickers MM, Pannebakker MA. An unwanted side effect of hydroxyurea in a patient with idiopathic myelofibrosis. Ann Hematol 1995; 70:279.
68. Feldmeyer L, Heidemeyer K, Yawalkar N. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Pathogenesis, Genetic Background, Clinical Variants and Therapy. Int J Mol Sci 2016; 17.
69. Jeung YJ, Lee JY, Oh MJ, et al. Comparison of the causes and clinical features of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms and stevens-johnson syndrome. Allergy Asthma Immunol Res 2010; 2:123.
70. Olaison L, Belin L, Hogevik H, Alestig K. Incidence of beta-lactam-induced delayed hypersensitivity and neutropenia during treatment of infective endocarditis. Arch Intern Med 1999; 159:607.
71. Gans MD, Tejera DS, Jerschow E. Evaluating drug fever to beta-lactam antibiotics. Ann Allergy Asthma Immunol 2020; 124:401.
72. Meyboom R. Intentional rechallenge and the clinical management of drug-related problems. Drug Saf 2013; 36:163.
73. Zhang C, Van DN, Hieu C, Craig T. Drug-induced severe cutaneous adverse reactions: Determine the cause and prevention. Ann Allergy Asthma Immunol 2019; 123:483.
74. Vodovar D, LeBeller C, Mégarbane B, et al. Drug Fever: a descriptive cohort study from the French national pharmacovigilance database. Drug Saf 2012; 35:759.