Hội chứng Bloom

Một số rối loạn di truyền ở người gây ra đứt gãy nhiễm sắc thể, được đặc trưng bởi sự mất ổn định bộ gen xảy ra ở trạng thái cơ bản (tự phát) hoặc phản ứng với các tác nhân gây tổn thương axit deoxyribonucleic (DNA) (bảng 1). Những rối loạn này gây ra khiếm khuyết trong việc nhận biết và/hoặc sửa chữa tổn thương DNA do các tác nhân khác nhau gây ra. Trong hầu hết các trường hợp, sự mất ổn định bộ gen liên quan đến suy giảm miễn dịch, khuynh hướng phát triển ung thư và lão hóa sớm 1.

Bài đánh giá chủ đề này sẽ thảo luận về hội chứng Bloom (BЅ; MIM #210900), một trong những hội chứng đứt gãy nhiễm sắc thể liên quan đến suy giảm miễn dịch. Các thảo luận liên quan đến các rối loạn khác được trình bày riêng. (Xem “Ataxia-telangiectasia” và “Nijmegen breakage syndrome”.)

BЅ là một rối loạn hiếm gặp, với gần 300 trường hợp được báo cáo trong Sổ đăng ký Hội chứng Bloom cho đến năm 2021 2, cũng như các báo cáo ca bệnh khác. Tỷ lệ mắc chính xác chưa được biết. Nó đã được báo cáo ở nhiều nhóm dân tộc khác nhau. Tuy nhiên, nó phổ biến hơn ở dân số người Do Thái Đông Âu (Ashkenazi) (khoảng 25 phần trăm các gia đình bị ảnh hưởng trong sổ đăng ký BЅ), với tỷ lệ mang gen đột biến Ashkenazi khoảng 1 phần trăm và tỷ lệ lưu hành bệnh khoảng 1:48.000 3-6. Kết hôn nội cộng đồng là phổ biến ở nhóm dân số này.

BЅ (MIM #210900) là một rối loạn mất ổn định nhiễm sắc thể lặn tự thể, gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen BLM (MIM#604610) tại 15q26.1 7-9. Gen này mã hóa một helicase RecQ, RECQL3, được gọi là protein hội chứng Bloom (Blm), giúp duy trì sự ổn định của DNA khi các duplex DNA được tháo xoắn trong quá trình sửa chữa tái tổ hợp và nhân đôi 10. Sự gia tăng đáng kể về mất ổn định cụm gen và trao đổi nhiễm sắc tử chị em (SCE; tái tổ hợp tương đồng liên quan đến điểm chéo) được quan sát thấy trong quá trình tái tổ hợp nguyên nhiễm ở bệnh nhân BЅ 11-14. Do đó, Blm được cho là hoạt động chủ yếu như một chất chống tái tổ hợp (antirecombinase), chủ yếu bằng cách hoạt động như một chất tiêu hủy điểm nối Holliday 15,16. Nó cũng tương tác với các phân tử khác liên quan đến việc cảm nhận và sửa chữa tổn thương DNA 17-19.

BS được đặc trưng bởi 7,8,20,21:

Thai nhi bị ảnh hưởng thường nhỏ so với tuổi thai, và tình trạng chậm tăng trưởng trong tử cung có thể nghiêm trọng 21. Có đặc điểm là mô mỡ dưới da thưa, khiến trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có vẻ ngoài gầy gò.

Đặc điểm vật lý chính của BS thường đưa bệnh nhân đến khám là chiều cao nhỏ với tỷ lệ cơ thể tương đối bình thường. Do đó, BS có thể bị nhầm lẫn với một số dạng còi xương 22. Nguyên nhân gây thấp lùn trong BS chưa rõ, mặc dù nó không phải do thiếu hormone tăng trưởng. (Xem “Cách tiếp cận chẩn đoán ở trẻ em và thanh thiếu niên bị thấp lùn”.)

Các đặc điểm lâm sàng khác có thể có hoặc không có và thay đổi về mức độ nghiêm trọng. Có khuôn mặt đặc trưng hình eo với hộp sọ hơi nhỏ dạng dài, giảm phát xương gò má, nổi mũi, hàm nhỏ, tai nhô ra và mất răng cửa trên bên.

Các cá nhân nhạy cảm với ánh nắng mặt trời và phát triển các tổn thương đỏ ở các vùng mặt tiếp xúc, thường theo kiểu phân bố cánh bướm giống lupus 23,24. Ban đỏ có thể xuất hiện dưới dạng má ửng đỏ nhạt, nhưng trong trường hợp cực đoan, nó có thể biểu hiện dưới dạng tổn thương đỏ tươi, biến dạng 7. Phát ban cũng có thể xảy ra ở các vùng da khác thường xuyên tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, chẳng hạn như mu bàn tay. Ngoài ra, bệnh nhân có thể phát triển các vùng giảm sắc tố và tăng sắc tố dạng mảng rõ rệt (đốm phù nâu sữa và đôi khi là poikiloderma 24), đặc biệt ở thân, và giãn mạch da và kết mạc.

Các bất thường khác bao gồm giọng nói cao, vô sinh nam (suy tinh hoàn kèm suy sản xuất tinh trùng) và giảm khả năng sinh sản nữ (mãn kinh sớm), khả năng trí tuệ hạn chế, và khuynh hướng phát triển bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin khởi phát muộn. Có tần suất cao rối loạn dung nạp glucose và kháng insulin, và những vấn đề này tăng lên theo tuổi 22. Khoảng 15 phần trăm bệnh nhân BS phát triển đái tháo đường type 2 25.

Các vấn đề về nôn mửa và tiêu chảy dẫn đến mất nước đe dọa tính mạng là phổ biến ở trẻ sơ sinh. Trào ngược dạ dày thực quản có thể đóng vai trò trong các vấn đề về ăn uống và nhiễm trùng xoang phổi tái phát. Bệnh nhân BS có tỷ lệ mắc viêm tai giữa và viêm phổi tăng cao. Bệnh phổi mạn tính là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ hai 22,26.

Bệnh nhân BS có khuynh hướng đáng kể phát triển ung thư sớm 26. Khoảng 80 phần trăm bệnh nhân sẽ mắc ung thư khi đến năm 40 tuổi, và nhiều người sẽ có hai hoặc nhiều khối u ác tính nguyên phát 2. Các loại ung thư hầu như mọi loại và ở mọi vị trí đã được báo cáo, mặc dù ung thư máu (bạch máu và u lympho) phổ biến hơn các khối u rắn 2. Trong hai thập kỷ đầu đời, các loại chủ yếu là bệnh bạch cầu và u lympho non Hodgkin. Loạn sản tủy là phổ biến và có thể đi trước bệnh bạch cầu. Sau này trong đời, có nhiều loại ung thư biểu mô, đặc biệt là ung thư đại tràng, da và vú. Bất ổn bộ gen có thể giải thích phần lớn các khối u ác tính, mặc dù suy giảm miễn dịch có thể giải thích một số ung thư được thấy trong hội chứng này.

Khả năng trí tuệ dao động từ bình thường đến hạn chế. Khuyết tật học tập khó xác định, biểu hiện bằng việc thiếu hứng thú học tập và khó khăn với các bài tập yêu cầu tư duy trừu tượng, là phổ biến 21.

Người mang gen BLM bị dị hợp tử không biểu hiện bất kỳ kiểu hình lâm sàng BS nào. Ngoài ra, họ dường như không có nguy cơ ung thư tăng cao 27.

Bằng chứng về suy giảm miễn dịch đã được báo cáo ở nhiều bệnh nhân BЅ, nhưng nó rất khác nhau và thường không nghiêm trọng 28,29. Hầu hết bị nhiễm trùng vi khuẩn sinopulmonary. Nhiễm trùng cơ hội không phải là đặc điểm. Cơ sở phân tử của suy giảm miễn dịch chưa rõ ràng. Phần lớn bệnh nhân có mức giảm một hoặc nhiều loại immunoglobulin huyết thanh (immunoglobulin M [IgM], immunoglobulin A [IgA], và ít phổ biến hơn là immunoglobulin G [IgG]), mặc dù phần lớn có phản ứng kháng thể bình thường với vắc-xin. Bệnh nhân có số lượng tế bào lympho bình thường thấp với sự lệch về tế bào T trí nhớ hiệu ứng. Số lượng tế bào B trí nhớ giảm, và có sự suy giảm chuyển đổi lớp sang các yếu tố vùng hằng số hạ nguồn, mặc dù không có khiếm khuyết nào trong tái tổ hợp V(D)J hoặc siêu đột biến thể soma 30.

Sự hiện diện của bằng chứng phòng thí nghiệm về suy giảm miễn dịch không dự đoán cao nguy cơ nhiễm trùng. Các yếu tố khác dẫn đến sự phát triển của bệnh phổi mạn tính chưa được xác định.

Chẩn đoán BЅ dựa trên các đặc điểm đặc trưng của chiều cao thấp nhưng kích thước cơ thể cân đối và tổn thương da đỏ, nhạy cảm với ánh nắng mặt trời ảnh hưởng đến vùng cánh bướm trên mặt. BЅ có thể không được nhận ra, hoặc trẻ bị ảnh hưởng có thể bị chẩn đoán sai khi không có tổn thương trên mặt.

Khi nghi ngờ dựa trên các cơ sở lâm sàng, chẩn đoán được xác nhận bằng cách tìm thấy số lượng lớn (cao gấp 10 lần) các trao đổi nhiễm sắc thể chị em (SCEs) trên karyotype tiêu chuẩn hoặc thực hiện phân tích đột biến có mục tiêu 31, các xét nghiệm giúp phân biệt BS với các rối loạn đứt gãy nhiễm sắc thể khác có kiểu hình lâm sàng tương tự.

Danh sách các phòng thí nghiệm cung cấp xét nghiệm lâm sàng cho BЅ có sẵn: Sổ đăng ký Xét nghiệm Di truyền (GTR).

Các rối loạn khác có thể biểu hiện dưới dạng thấp bé nhưng cân nặng bình thường so với chiều cao ở trẻ em hoặc người lớn bao gồm loạn sản xương, thiếu hormone tăng trưởng, hoặc chậm phát triển thể chất, cùng với các lời giải thích khả thi khác. Sự kết hợp các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm nên giúp phân biệt BS với các rối loạn khác này. Cụ thể, sự kết hợp của thấp bé tỷ lệ tiền sản, nhạy cảm với ánh nắng mặt trời và nhiễm trùng xoang-phổi tái phát liên quan đến sự dư thừa trao đổi nhiễm sắc thể chị em (SCEs) nên làm tăng nghi ngờ BS hơn là một rối loạn thấp bé khác. (Xem “Phương pháp chẩn đoán ở trẻ em và thanh thiếu niên bị thấp bé”.)

Các đặc điểm lâm sàng đơn thuần không thể phân biệt BS với các rối loạn đứt gãy nhiễm sắc thể khác, bao gồm hội chứng đứt gãy Nijmegen, thiếu hụt DNA ligase IV, hoặc thiếu hụt Cernunnos. Cần có các xét nghiệm bổ sung trong phòng thí nghiệm để phân biệt các rối loạn này. (Xem “Hội chứng đứt gãy Nijmegen” và “SCID T-B-NK+: Sinh sự, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán” và ‘Chẩn đoán’ ở trên.)

Sàng lọc trước sinh ở người Do Thái Ashkenazi được thảo luận riêng. (Xem “Sàng lọc mang gen trước thụ thai và trước sinh đối với các rối loạn di truyền phổ biến hơn ở người có nguồn gốc Do Thái Ashkenazi và những người khác có tiền sử gia đình mắc các rối loạn này”, phần về ‘Hội chứng Bloom’.)

Các biện pháp sau nên được áp dụng 21:

Các khuyến nghị về sàng lọc, chẩn đoán và điều trị các khối u ác tính có sẵn 32. Khuyến cáo sàng lọc sớm ung thư vú và đại tràng.

Sau khi được chẩn đoán, liều lượng các tác nhân hóa trị ung thư có thể cần được điều chỉnh do xu hướng cơ bản gây đứt gãy và tái tổ hợp nhiễm sắc thể. Liệu pháp chùm proton đã được sử dụng thành công thay thế xạ trị 33. Tuy nhiên, các báo cáo cho thấy bệnh nhân có thể dung nạp xạ trị tốt hơn dự kiến 34. Cuộc tranh luận xung quanh việc sử dụng điều kiện hóa cho ghép tế bào máu (HCT) vẫn tiếp diễn, với phác đồ tối ưu chưa được phát triển, vì điều kiện hóa cường độ giảm có thể được dung nạp nhưng không cho phép kiểm soát bệnh 35.

Thiếu miễn dịch ở BЅ không đủ nghiêm trọng ở hầu hết bệnh nhân để cần ghép tế bào máu (HCT), và HCT có khả năng gây ung thư thứ phát. Do đó, HCT hiếm khi được sử dụng cho bệnh nhân mắc BЅ.

Phần lớn bệnh nhân mắc BS sống đến tuổi trưởng thành. Sổ đăng ký Hội chứng Bloom báo cáo tuổi trung bình tử vong là 26 tuổi (khoảng từ <1 đến 49 tuổi) vào năm 2009 21. Nguyên nhân tử vong thường là ung thư, phổ biến là bệnh bạch cầu hoặc khối u ác tính có nguồn gốc từ đường tiêu hóa. Kích thước nhỏ của họ thường gây cản trở nghiêm trọng đến việc làm, cũng như các khuyết tật học tập ở một số bệnh nhân 7.

1. Kamenisch Y, Berneburg M. Progeroid syndromes and UV-induced oxidative DNA damage. J Investig Dermatol Symp Proc 2009; 14:8.
2. Sugrañes TA, Flanagan M, Thomas C, et al. Age of first cancer diagnosis and survival in Bloom syndrome. Genet Med 2022; 24:1476.
3. Shahrabani-Gargir L, Shomrat R, Yaron Y, et al. High frequency of a common Bloom syndrome Ashkenazi mutation among Jews of Polish origin. Genet Test 1998; 2:293.
4. Li L, Eng C, Desnick RJ, et al. Carrier frequency of the Bloom syndrome blmAsh mutation in the Ashkenazi Jewish population. Mol Genet Metab 1998; 64:286.
5. Roa BB, Savino CV, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequency of the Bloom syndrome gene 2281 delta 6ins7 mutation. Genet Test 1999; 3:219.
6. German J, Sanz MM, Ciocci S, et al. Syndrome-causing mutations of the BLM gene in persons in the Bloom's Syndrome Registry. Hum Mutat 2007; 28:743.
7. German J. Bloom syndrome: a mendelian prototype of somatic mutational disease. Medicine (Baltimore) 1993; 72:393.
8. Ellis NA, German J. Molecular genetics of Bloom's syndrome. Hum Mol Genet 1996; 5 Spec No:1457.
9. Amor-Guéret M, Dubois-d'Enghien C, Laugé A, et al. Three new BLM gene mutations associated with Bloom syndrome. Genet Test 2008; 12:257.
10. Ellis NA, Groden J, Ye TZ, et al. The Bloom's syndrome gene product is homologous to RecQ helicases. Cell 1995; 83:655.
11. Killen MW, Stults DM, Adachi N, et al. Loss of Bloom syndrome protein destabilizes human gene cluster architecture. Hum Mol Genet 2009; 18:3417.
12. Chan KL, Palmai-Pallag T, Ying S, Hickson ID. Replication stress induces sister-chromatid bridging at fragile site loci in mitosis. Nat Cell Biol 2009; 11:753.
13. Naim V, Rosselli F. The FANC pathway and BLM collaborate during mitosis to prevent micro-nucleation and chromosome abnormalities. Nat Cell Biol 2009; 11:761.
14. Payne M, Hickson ID. Genomic instability and cancer: lessons from analysis of Bloom's syndrome. Biochem Soc Trans 2009; 37:553.
15. Bachrati CZ, Hickson ID. Dissolution of double Holliday junctions by the concerted action of BLM and topoisomerase IIIalpha. Methods Mol Biol 2009; 582:91.
16. Wechsler T, Newman S, West SC. Aberrant chromosome morphology in human cells defective for Holliday junction resolution. Nature 2011; 471:642.
17. Tikoo S, Sengupta S. Time to bloom. Genome Integr 2010; 1:14.
18. Russell B, Bhattacharyya S, Keirsey J, et al. Chromosome breakage is regulated by the interaction of the BLM helicase and topoisomerase IIalpha. Cancer Res 2011; 71:561.
19. Wang Y, Smith K, Waldman BC, Waldman AS. Depletion of the bloom syndrome helicase stimulates homology-dependent repair at double-strand breaks in human chromosomes. DNA Repair (Amst) 2011; 10:416.
20. Karalis A, Tischkowitz M, Millington GW. Dermatological manifestations of inherited cancer syndromes in children. Br J Dermatol 2011; 164:245.
21. Flanagan M, Cunniff CM. Bloom Syndrome. In: GeneReviews [Internet], Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al (Eds), University of Washington, Seattle 2019.
22. Diaz A, Vogiatzi MG, Sanz MM, German J. Evaluation of short stature, carbohydrate metabolism and other endocrinopathies in Bloom's syndrome. Horm Res 2006; 66:111.
23. McGowan J, Maize J, Cook J. Lupus-like histopathology in bloom syndrome: reexamining the clinical and histologic implications of photosensitivity. Am J Dermatopathol 2009; 31:786.
24. Arora H, Chacon AH, Choudhary S, et al. Bloom syndrome. Int J Dermatol 2014; 53:798.
25. German J. The immunodeficiency of Bloom syndrome. In: Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach, Ochs HD, Smith CIE, Puck JM (Eds), Oxford University Press, New York 1999. p.335.
26. German J. Bloom's syndrome. XX. The first 100 cancers. Cancer Genet Cytogenet 1997; 93:100.
27. Laitman Y, Boker-Keinan L, Berkenstadt M, et al. The risk for developing cancer in Israeli ATM, BLM, and FANCC heterozygous mutation carriers. Cancer Genet 2016; 209:70.
28. Taniguchi N, Mukai M, Nagaoki T, et al. Impaired B-cell differentiation and T-cell regulatory function in four patients with Bloom's syndrome. Clin Immunol Immunopathol 1982; 22:247.
29. Van Kerckhove CW, Ceuppens JL, Vanderschueren-Lodeweyckx M, et al. Bloom's syndrome. Clinical features and immunologic abnormalities of four patients. Am J Dis Child 1988; 142:1089.
30. Schoenaker MHD, Henriet SS, Zonderland J, et al. Immunodeficiency in Bloom's Syndrome. J Clin Immunol 2018; 38:35.
31. Gene Test. www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/lab/clinical_disease_id/2709?db=genetests (Accessed on April 05, 2010).
32. Thomas ER, Shanley S, Walker L, Eeles R. Surveillance and treatment of malignancy in Bloom syndrome. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008; 20:375.
33. Mizumoto M, Hashii H, Senarita M, et al. Proton beam therapy for malignancy in Bloom syndrome. Strahlenther Onkol 2013; 189:335.
34. Schoenaker MHD, Takada S, van Deuren M, et al. Considerations for radiotherapy in Bloom Syndrome: A case series. Eur J Med Genet 2021; 64:104293.
35. Nishiyama Y, Mizuki K, Hoshino A, et al. Hematopoietic cell transplantation for hematological malignancies in Bloom syndrome. Pediatr Blood Cancer 2023; 70:e30655.